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In der vorliegenden Arbeit wurden Patienten einer deutschen Rehabilitationsklinik in den Jahren 1993 bis 2002 untersucht, die einer Knochendichtemessung während ihres stationären Aufenthaltes unterzogen wurden. Es wurden 795 Patienten erfasst, darunter 658 (82,8%) Frauen und 168 (17,2%) Männer. Bei 31% der Patienten wurde die Diagnose Osteoporose im Entlassungsbericht der Rehabilitationsklinik erwähnt. Die Alterspanne erstreckte sich von 35-88 Jahre, wobei 55% der Patienten älter als 60 Jahre waren. Bei 59% dieser Patienten mit der Diagnose Osteoporose im Entlassungsbericht der Rehabilitationsklinik lag messtechnisch nach WHO-Kriterien eine Osteoporose vor. Patienten mit Osteoporose hatten in der Anamnese deutlich häufiger Frakturen an typischer Lokalisation. Nach gesicherter Diagnose „Osteoporose“ entsprechend der Leitlinien, erhielten in der Rehabilitationsklinik 62% der Patienten eine medikamentöse Therapie im Vergleich zu nur 19% bei Einweisung. Bei genauerer Betrachtung entsprach die medikamentöse Therapie der Rehabilitationsklinik jedoch nicht den Leitlinien des DVO (Dachverband Osteologie) und stellte sich in 90% der Fälle als unzureichend dar. Der Schwerpunkt der medikamentösen Therapie konzentrierte sich mit 80% auf die Altersklasse der 61-70 jährigen Patienten. Ein geschlechtsspezifischer Unterschied in der Häufigkeit einer Osteoporosetherapie bestand nicht. 75% der Patienten mit zuvor bekannter Diagnose erhielten eine Therapie im Vergleich zu 57% mit neu gestellter Diagnose. Anamnestische Frakturen an typischer Lokalisation beeinflussten das Verschreibungsverhalten positiv. Der Frakturtyp spielte keine Rolle. In 63% der Fälle war auch hier die Therapie nicht leitlinienkonform und 30% der Patienten mit anamnestisch festgestellter Fraktur erhielten keine Therapie. Deutliche Defizite in der Versorgungssituation der Patienten lagen in der vorliegenden Untersuchung vor allem in der Umsetzung einer adäquaten Therapie nach Leitlinien entsprechender Diagnostik sowie in der primärärztlichen Versorgung. Die medikamentöse Versorgung konnte in der Rehabilitationsklinik um 200% gesteigert werden, wobei in nur 3% der Fälle eine leitliniengerechte Kombinationstherapie verordnet wurde. Es bleibt zu untersuchen, ob die Leitlinien des DVO in die Behandlung von Osteoporosepatienten in Zukunft integriert werden.
Osteoporose wird definiert als erworbene, generalisierte Skeletterkrankung, die durch eine verminderte Knochenfestigkeit und einen pathologischen Knochenverlust charakterisiert wird. Durch die Störung der Mikroarchitektur kommt es zu strukturellen und funktionellen Defiziten im Sinne von Fragilitätsfrakturen. Mechanische Stimulation erhält die Gewebemasse und stimuliert deren kontinuierliche Anpassung. Östrogene spielen bei der Entwicklung, dem Wachstum und der Regeneration des Knochens eine bedeutende Rolle und wirken über Bindung an die Östrogenrezeptoren ER und ER in bestimmten Zielgeweben. Östrogenrezeptoren sind unverändert sehr geeignete Targets für die Entwicklung von Medikamenten im Rahmen der Osteoporosetherapie wie z.B. die selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs). Die molekulare Klärung der Einflüsse von ER und ER ist unverändert von großer klinischer Bedeutung. Die Herstellung stabiler Zelllinien mit Überexpression von Reportergenkonstrukten und Rezeptoren kann dabei hilfreich sein. In dieser Arbeit wurde eine stabile Zelllinie mit Überexpression von ERβ etabliert, die unterschiedliche Wirkung von ER und ER wurden analysiert und die Effekte von zyklischer Dehnung auf Reportergenexpression unter der Kontrolle von mechanosensitiven responsiven Elementen wurden charakterisiert.
Die Knochendichte ist ein Maß für die Bruchfestigkeit eines Knochens. Ihre Erfassung spielt eine wichtige Rolle in Prävention und Diagnostik der Osteoporose. Um die gemessenen Knochendichtewerte eines Patienten beurteilen zu können, sind Referenzwerte notwendig, die das Geschlecht, das Alter und bei den Frauen den Menopausenstatus mitberücksichtigen. Da geographisch bedingte Unterschiede in der Knochendichte bestehen, ist es sinnvoll Referenzdaten aus dem Gebiet zu rekrutieren, für das sie später auch gelten sollen. In der vorliegenden Studie wurde die Knochendichte an 3 Lokalisationen des proximalen Femur gemessen, am Schenkelhals, am Trochanter und am Ward´s Triangle. Das Kollektiv bestand aus 695 gesunden deutschen Männern und Frauen zwischen 18 und 80 Jahren, mit einer Gewichtung im mittleren Altersbereich. Anhand eines Fragebogens wurden das Alter, die Körpermaße und die wichtigsten anamnestischen Daten erfasst und nach Anwendung von Ausschlußkriterien nur gesunde, weder medikamentös, noch familiär belastete Probanden in die Auswertungen miteinbezogen. Die Probanden stammen aus 3 deutschen Städten, aus Halle, Chemnitz und Köln. Die Knochendichtemessungen wurden durch einen DXA Osteodensitometer (QDR 1000, Hologic) vorgenommen, der in einem Meßfahrzeug installiert war. Somit war der Einsatz desselben Osteodensitometers an verschiedenen Orten möglich und das Zusammenfügen der gemessenen Daten unproblematisch. Bei einem Teil des Kollektivs wurden Griffstärkemessungen durchgeführt. Die Probanden wurden getrenntgeschlechtlich in Dekaden unterteilt und für jede Altersgruppe die durchschnittliche Knochendichte mit Standardabweichung dargestellt. Für die Knochendichte am Schenkelhals und am Ward´s triangle wurden zusätzlich die Spannweiten zwischen plus/minus 1 Standardabweichung und plus/minus 2 Standardabweichungen ermittelt und tabellarisch aufgelistet. Untersucht wurde der Einfluß von Alter, Größe, Gewicht, bei einem Teilkollektiv der Griffstärke und bei den Frauen des Menopausenstatus auf die Knochendichte. Die Untersuchung führte zu folgenden Ergebnissen: - Die Analyse über den Altersgang der Knochendichte zeigt eine - mit zunehmendem Alter einhergehende - Abnahme der Konochendichte, insbesondere bei den Frauen. Stark betroffen ist dabei die Knochendichte am Ward´s Triangle, etwas geringer betroffen die Knochendichte am Schenkelhals. - Das Körpergewicht hat eine deutliche und begünstigende Wirkung auf die Knochendichte am proximalen Femur bei Männern und Frauen, insbesondere auf den Schenkelhals. Dieser Einfluß übertrifft in unserem, eher jüngeren Kollektiv auch die altersbedingte Wirkung an der Knochendichte. - Die Griffstärke repräsentiert die Muskelkraft, die bei den Männern und prämenopausalen Frauen eine positive und signifikante Korrelation zur Knochendichte zeigt. - Die Körpergröße hat verglichen mit den anderen anthropometrischen Werten eine geringe Auswirkung auf die Knochendichte am proximalen Femur. - Der Menopausenstatus beeinflußt die altersabhängigen Veränderungen an der Knochendichte, v.a. am Ward´s Triangle. So ist bei den postmenopausalen Frauen der jährliche Knochendichteverlust höher, als bei den Frauen vor der Menopause. - Wir fanden keine relevanten Unterschiede zwischen unseren Knochendichtewerten und den Werten von weißen US-Amerikanern aus einer anderen Studie. Das läßt auf eine Vergleichbarkeit von deutschen und nordamerikanischen Knochendichtewerten schließen.
Humane mesenchymale Stromazellen sind in der Lage in osteogene Zellen zu differenzieren, und für diese osteogene Differenzierung ist mechanische Belastung ein relevanter Kostimulus. Mechanotransduktion hat zur Folge, dass second messenger wie cAMP und cGMP gebildet werden und sich die Ca2+-Konzentration erhöht, welche wiederum Transkriptionsfaktoren aktivieren, die die Regulation von Genen osteogener Marker vermitteln. Die second messenger cAMP und cGMP werden abgebaut durch Phosphodiesterasen, jedoch ist die Rolle dieser Phosphodiesterasen während der osteogenen Differenzierung oder Mechanotransduktion weiterhin unklar.
Das Ziel dieser Arbeit war es, herauszufinden, inwieweit im Besonderen die Phosphodiesterase 10A einen Einfluss nimmt auf die osteogene Differenzierung und die Mechanotransduktion von mesenchymalen Stromazellen und inwiefern sie dabei die cAMP-abhängigen Signalwege moduliert. Langfristig soll hiermit herausgefunden wer-den, welche Bedeutung die PDE10A auf altersinduzierte Krankheiten hat, wobei der Fokus zunächst auf der Osteoporose liegen soll.
Um dies zu erreichen, wurden experimentelle Versuche zunächst mit HEK293- und hMSC-TERT-Zellen als Modell für mesenchymale Stromazellen durchgeführt, dann auch mit den mesenchymalen Stromazellen selbst. Untersucht wurde der Einfluss des PDE10A-Inhibitors Papaverin auf die Zellen und auf deren mechanische Induzierbarkeit, sowieso auf die osteogene Differenzierung der hMSC. Außerdem wurden weitere mechanische Versuche durchgeführt, zur Überprüfung des Effekts der Phosphodiesterase 10A.
Es wurde beobachtet, dass die Inhibierung von PDE10A mit Papaverin die osteogene Differenzierung und Mineralisierung vermindert. Außerdem gab es einen ersten Hinweis, dass eine Überexpression von PDE10A schwächenden Einfluss nimmt auf die Expression mechanoresponsiver Gene.
Nachfolgend auf diese Arbeit wurde erkannt, dass die Expression von mechanoresponsiven Genen durch die PDE10A-Inhibition unterdrückt wird.
Regulating and reverting the adipo-osteogenic lineage decision of trabecular human bone marrow stromal cells (hBMSCs) represents a promising approach for osteoporosis therapy and prevention. Fibroblast growth factor 1 (FGF1) and its subfamily member FGF2 were scored as lead candidates to exercise control over lineage switching processes (conversion) in favor of osteogenesis previously. However, their impact on differentiation events is controversially discussed in literature. Hence, the present study aimed to investigate the effects of these FGFs on the adipogenic and osteogenic differentiation and conversion of primary hBMSCs. Moreover, involved downstream signaling mechanisms should be elucidated and, finally, the results should be evaluated with regard to the possible therapeutic approach.
This study clearly revealed that culture in the presence of FGF1 strongly prevented the adipogenic differentiation of hBMSCs as well as the adipogenic conversion of pre-differentiated osteoblastic cells. Lipid droplet formation was completely inhibited by a concentration of 25 ng/µL. Meanwhile, the expression of genetic markers for adipogenic initiation, peroxisome proliferator-activated receptor gamma 2 (PPARg2) and CCAAT/enhancer binding protein alpha (C/EBPa), as well as subsequent adipocyte maturation, fatty acid binding protein 4 (FABP4) and lipoprotein lipase (LPL), were significantly downregulated. Yet, the genetic markers of osteogenic commitment and differentiation were not upregulated during adipogenic differentiation and conversion under FGF supplementation, not supporting an event of osteogenic lineage switching.
Moreover, when examining the effects on the osteogenic differentiation of hBMSCs and the osteogenic conversion of pre-differentiated adipocytic cells, culture in the presence of FGF1 markedly decreased extracellular matrix (ECM) mineralization. Additionally, the gene expression of the osteogenic marker alkaline phosphatase (ALP) was significantly reduced and ALP enzyme activity was decreased. Furthermore, genetic markers of osteogenic commitment, like the master regulator runt-related transcription factor 2 (RUNX2) and bone morphogenetic protein 4 (BMP4), as well as markers of osteogenic differentiation and ECM formation, like collagen 1 A1 (COL1A1) and integrin-binding sialoprotein (IBSP), were downregulated. In contrast, genes known to inhibit ECM mineralization, like ANKH inorganic pyrophosphate transport regulator (ANKH) and osteopontin (OPN), were upregulated. ANKH inhibition revealed that its transcriptional elevation was not crucial for the reduced matrix mineralization, perhaps due to decreased expression of ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1) that likely annulled ANKH upregulation. Like FGF1, also the culture in the presence of FGF2 displayed a marked anti-adipogenic and anti-osteogenic effect.
The FGF receptor 1 (FGFR1) was found to be crucial for mediating the described FGF effects in adipogenic and osteogenic differentiation and conversion. Yet, adipogenic conversion displayed a lower involvement of the FGFR1. For adipogenic differentiation and osteogenic differentiation/conversion, downstream signal transduction involved the extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 (ERK1/2) and the mitogen-activated protein kinase (MAPK)/ERK kinases 1 and 2 (MEK1/2), probably via the phosphorylation of FGFR docking protein FGFR substrate 2a (FRS2a) and its effector Ras/MAPK. The c-Jun N-terminal kinase (JNK), p38-MAPK, and protein kinase C (PKC) were not crucial for the signal transduction, yet were in part responsible for the rate of adipogenic and/or osteogenic differentiation itself, in line with current literature.
Taken together, to the best of our knowledge, our study was the first to describe the strong impact of FGF1 and FGF2 on both the adipogenic and osteogenic differentiation and conversion processes of primary hBMSCs in parallel. It clearly revealed that although both FGFs were not able to promote the differentiation and lineage switching towards the osteogenic fate, they strongly prevented adipogenic differentiation and lineage switching, which seem to be elevated during osteoporosis. Our findings indicate that FGF1 and FGF2 entrapped hBMSCs in a pre-committed state. In conclusion, these agents could be applied to potently prevent unwanted adipogenesis in vitro. Moreover, our results might aid in unraveling a pharmacological control point to eliminate the increased adipogenic differentiation and conversion as potential cause of adipose tissue accumulation and decreased osteoblastogenesis in bone marrow during aging and especially in osteoporosis.
Aufgrund der immer älterwerdenden Bevölkerung kommt der Prävention von altersbedingten muskuloskelettalen Erkrankungen wie der Osteoporose und der Sarkopenie eine herausragende Bedeutung zu. Insbesondere für die Sarkopenie gibt es heute und auf absehbare Zeit keine kausale medikamentöse Therapie. Somit stellt der Erhalt einer intakten Muskulatur durch körperliche Aktivität die zentrale Säule für eine langfristig muskuloskelettale Gesundheit dar. Die aktuelle, wissenschaftliche Datenlage zeigt hierbei für progressives Krafttraining im Alter valide Ergebnisse. Durch die gezielte Beanspruchung der Muskulatur kann bis ins hohe Alter dem natürlichen Verlust der Muskelmasse und -qualität entgegengewirkt werden. Ein gezieltes Training der Wirbelsäule-umgebenden Muskulatur ist vor allem bei Menschen mit Osteoporose sinnvoll. Durch starke Rückenmuskeln werden wichtige Alltagsbewegungen unterstützt und das Sturzrisiko kann reduziert werden. Ein klassisches progressives Krafttraining ist jedoch bei älteren Menschen nicht immer durchführbar, da diese oft an zusätzlichen Erkrankungen leiden, welche ein intensives Krafttraining verbieten, oder allgemein zu schwach für eine solche Trainingsmodalität sind. Ziel dieser Studie war zusätzlich zum Krafttraining alternative Trainingsmethoden zu testen, welche einfach und sicher im Alter integrierbar sind und keine sportlichen Vorkenntnisse der Teilnehmer erfordern. Im Fokus stand dabei die Kräftigung der Rumpfmuskulatur. Alternativ zum klassischen, progressivem Krafttraining (KT) wurden daher sogenannte Low-Impact-Methoden getestet, konkret handelte es sich dabei um Ganzkörpervibrationstraining (WBV), das tägliche Tragen einer federnden Rückenorthese (OT) und Qi Gong (QG) als atmungs- und bewegungsorientiertes Konzept.
Das Krafttraining zeigte dabei die größten Verbesserungen in der Rumpfkraft, dem primären Endpunkt der Studie. Bei der Extensionskraft zeigte sich eine Zunahme von 28,0%. (p=0,008) und bei der Flexionskraft von 17,2% (p=0,008). Doch auch das WBV-Training und das Tragen der Rückenorthese zeigten Verbesserungen der Rumpfkraft. Das QG-Training zeigte kaum Veränderungen der Rumpfkraft. Im Gruppenvergleich war die KT-Gruppe der QG-Gruppe in der Entwicklung der Extensionskraft signifikant überlegen. Auch wenn die alternativen Trainingsmethoden keine signifikanten Ergebnisse im primären Endpunkt dieser Studie zeigten, kam es zu signifikanten Verbesserungen in den sekundären Endpunkten. In der WBV-Gruppe kam es zu einem signifikanten Anstieg der Handkraft (p=0,023) und im CRT (p=0,007). In der OT-Gruppe war der CRT signifikant besser geworden (p=0,003). In der QG-Gruppe kam es zu tendenziellen Verbesserungen einiger Leistungsparameter, jedoch waren diese statistisch überwiegend nicht signifikant. Ein wesentlicher Aspekt dieser Arbeit war jedoch, dass unabhängig von der jeweiligen Trainingsmodalität, vor allem die Teilnehmer, die ein erhöhtes Risiko für muskuläre Defizite hatten, also Probanden ≥80 Jahre, Menschen mit präsarkopenem Muskelstatus, oder multimorbide Teilnehmer, am meisten von den Trainingsinterventionen profitierten. Hier fiel vor allem die signifikante Zunahme der Rumpfflexion in allen drei Subgruppen auf. Bei den Probanden ≥80 Jahren kam es in der Rumpfflexion zu einer Zunahme von 10,3% (p=0,017), bei den präsarkopenen Probanden von 2,9% (p=0,035) und bei den Multimorbiden von 16,3% (p=0,001). Eine starke Rumpfvorderseite führt zu einer aufrechten Haltung, ermöglicht Alltagsaktivitäten wie Treppensteigen oder das Aufstehen von einem Stuhl und kann durch eine verbesserte Balance das Sturzrisiko vermindern. Bedeutsam ist auch, dass die Muskelmasse bei den präsarkopenen Probanden, unabhängig vom Training, signifikant gestiegen war und somit Sport auch bei einer reduzierten Muskelmasse sehr effektiv sein kann. Zudem verbesserte sich der CRT bei den präsarkopenen und multimorbiden Probanden signifikant, was umso erfreulicher ist, bedenkt man die Assoziation mit einer reduzierten Fähigkeit von einem Stuhl aufzustehen und einer erhöhten Mortalität. Schlussendlich zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass Trainingsmodalitäten, die gezielt die Rumpfmuskulatur adressieren, wie z.B. ein speziell zusammengestelltes Krafttraining, auch in höherem Alter und bei Vorliegen eines erhöhten Frakturrisikos positive Effekte erzielen und zu signifikanten Verbesserungen der Rumpfkraft führen können. Allerdings zeigen auch weniger spezifische low-impact Trainingskonzepte durchaus positive Entwicklungen und stellen vor allem eine sichere Alternative mit nur geringem Anforderungsprofil dar. Besonders erfreulich scheint vor allem die Verbesserung der Parameter der Probanden mit einem erhöhten Risiko für muskuläre Defizite unabhängig von der zugelosten Trainingsintervention. Diese Ergebnisse stellen eine wertvolle Grundlage für zukünftige Forschungsvorhaben dar, welchen unter Berücksichtigung der globalen demographischen Entwicklungen sicherlich erhebliche Bedeutung zukommen wird.
Für den Funktionserhalt nach einer Fragilitätsfraktur ist eine stabile Osteosynthese, welche eine frühfunktionelle Nachbehandlung zur Vermeidung längerer Immobilität erlaubt, mit suffizienter Reposition essenziell. Die stabile Osteosynthese kann in osteoporotischem Knochen jedoch durch dessen schwache biomechanische Eigenschaften limitiert sein. Indem die in-situ-Implantataugmentation mit Knochenzement die Belastbarkeit des Knochens in Implantatnähe verbessert, kann auch in osteoporotischem Knochen eine stabile Osteosynthese erreicht werden.
Ziel dieser Studie war es, eine vielversprechende Formulierung eines Magnesiumphosphatzementes so weiterzuentwickeln, dass deren Anwendung bei der in-situ-Implantataugmentation möglich wurde. In einem zweiten Schritt sollte die Formulierung gegenüber kommerziell erhältlichen Knochenzementen durch die Materialprüfung im Druckversuch und mithilfe eines biomechanischen Testmodells evaluiert werden.
Die Vorversuche offenbarten die Nachteile der konventionellen, wasserbasierten Magnesiumphosphatzementformulierung bei der in-situ-Implantataugmentation: „Filter Pressing“ und eine unpassende Viskosität limitierten die Anwendung. Erst die Formulierung als vorgemischte Magnesiumphosphat-Paste mit Propan-1,2,3,-triol als Bindemittel verbesserte die Injizierbarkeit und ermöglichte eine verlässliche in-situ- Implantataugmentation.
Bei der Zementevaluation zeigte Traumacem™ V+ als PMMA-Zement die höchste Kompressionsfestigkeit im Druckversuch, die höchste Rotationsstabilität in der Torsionsprüfung und eine sehr gute Injizierbarkeit. Paste-CPC und MgPO-Paste zeigten sich in Druckversuch und Torsionsprüfung untereinander vergleichbar, wobei die MgPO-Paste tendenziell eine initial höhere Stabilität aufweist. Für den Parameter Normalisiertes Drehmoment zeigten alle Zementgruppen einen statistisch signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe, was den stabilitätssteigernden Effekt aller verwendeten Knochenzemente demonstriert. Es konnte kein Effekt der in-situ-Implantataugmentation auf Phimax, also auf den, bis zum maximalen Drehmoment gefahrenen Winkel, gefunden werden. Die Korrelation zwischen Drehmoment und Knochendichte zeigte den Zusammenhang zwischen Rotationsstabilität und Knochendichte für die Kontrollgruppe, welcher jedoch bei Zementaugmentation mit Traumacem™ V+ und MgPO-Paste verschwand.
Zusammengefasst wurde in dieser Studie erstmals eine biologisch vorteilhafte MgPO- Paste für den Einsatz bei der in-situ-Implantataugmentation entwickelt und verwendet. Weiter konnte der stabilitätssteigernde Effekt der Zementaugmentation mit dieser MgPO-Paste, sowie mit den Knochenzementen Traumacem™ V+ und Paste-CPC, für TFNA-Schenkelhalsklingen im isolierten Femurkopf-Modell gezeigt werden. Der Einsatz der MgPO-Paste bei der in-situ-Implantataugmentation bedarf bis zur eventuellen Marktreife einer Verbesserung der Injizierbarkeit sowie der Evaluation in klinischen Studien.
Funktionelle Analyse des Polymorphismus im Promotor des 24-Hydroxylase-Gens Ziel dieser Arbeit war es, in der Arbeitsgruppe eindeutig nachgewiesene Polymorphismen im Promotor des 24Hydroxylasegens, auf eine funktionelle Relevanz zu untersuchen. Die Substrate des Enzyms CYP24 sind 1,25(OH)2D3 und 25(OH)D3. Die entsprechenden Produkte der Katalyse sind 1,24,25(OH)3D3 und 24,25(OH)2D3. Über das erste Produkt wird das hochpotente 1,25(OH)2D3 im Sinne einer negativen Rückkopplung abgebaut. Dem zweiten Produkt 24,25(OH)2D3, konnte die Funktion als Botenstoff in der Knochenheilung und -entstehung nachgewiesen werden. Detailliertere Ergebnisse gibt es insbesondere für Chondrozyten in der Ruhezone der Epiphysefuge. Der Promotor des CYP24-Gens ist mit zwei Vitamin D-responsiven Elementen (VDREs) ausgestattet, welche die Transkriptionsrate des Gens in Anwesenheit von 1,25(OH)2D3 schnell und deutlich steigern. In einer poly-A-Strecke, die 488bp upstream des Transkriptionsstarts auffiel, konnte ein Polymorphismus nachgewiesen werden, die häufigsten Allele wurden als +A, +2A, und +C5AC bezeichnet. Mittels PCR wurden aus humaner, genomischer DNA, 672-680bp lange Promotorfragmente mit TATA-box, den beiden bekannten VDREs und dem polymorphen Bereich hergestellt. Diese Promotorfragmente wurden in den pGL3 Basic Vektor (ein für Luziferase kodierendes Plasmid ohne Promotor) kloniert und die Sequenz dieser Vektor-Promotorkonstrukte durch Fragmentanalyse und Sequenzierung kontrolliert. Die Vektor-Promotorkonstrukte wurden dann mittels Elektroporation in hFOB und T/C28 Zellen transfiziert. Es wurden Versuchsreihen unter basalen Bedingungen und unter Stimulation mit1,25(OH)2D3 durchgeführt. Anhand von Kontrollkonstrukten konnte die Spezifität der Promotoraktivität gezeigt werden. Für die Promotoren, die das Allel +A enthielten, konnte eine Verdoppelung und für die mit dem Allel +2A eine Verdreifachung der Luziferaseaktivität gezeigt werden. Das Allel +C5AC wies ähnliche Promotoraktivitäten wie der Wildtyp auf. Unter Stimulation mit 1,25(OH)2D3 war in allen Konstrukten mit einem Promotor in korrekter Orientierung eine mindestens dreifache Steigerung der Luziferaseaktivität zu messen. Sowohl Abwesenheit als auch in Anwesenheit von 1,25(OH)2D3 wird die Aktivität des Promotors des CYP24-Gens durch die Allele +A und +2A signifikant (p<0,001) gesteigert. Demzufolge könnte der Polymorphismus auch unter physiologischen Bedingungen Einfluss auf die Transkriptionsrate des CYP24-Gens haben. Da die CYP24-Aktivität vor allem über die Transkription reguliert wird, müsste durch den beschriebenen Polymorphismus die Aktivität des Enzyms in vivo gesteigert werden. In Folge könnte es lokal oder systemisch zu niedrigeren 1,25(OH)2D3- oder erhöhten 24,25(OH)2D3-Spiegeln kommen. Potentielle Bedeutung hat dieser Befund in der Pathogenese von Osteoporose, dem Prostatakarzinom oder anderen Erkrankungen die mit veränderten 1,25(OH)2D3 Aktivitäten einhergehen. Gegenwärtig wird bereits nach SNPs gefahndet die mit dem beschriebenen Polymorphismus assoziiert sind, um Untersuchungen von größeren Kollektiven auf diesen Polymorphismus hin zu erleichtern. Bell et al. konnten Veränderungen von CYP24-aktivitäten in Fibroblastenkulturen in Abhängigkeit von ethnischer Herkunft zeigen. Möglicherweise könnte das CYP24-Gen eines von zahlreichen Kandidatengenen sein, die bei der Entstehung von Osteoporose von Relevanz sind, und in ein System zur Risikoanalyse mit einfließen. Es könnten zum Beispiel über den Einsatz von zu entwickelnden „Single Nucleotid Polymorphims Gen-Chips“ solche Risikoprofile relativ einfach erstellt werden. In Folge könnten sowohl in der Prophylaxe als auch in der Therapie von Osteoporose neue Möglichkeiten geschaffen und neue Perspektiven eröffnen werden.
Die Osteoporose des Mannes ist eine unterdiagnostizierte Erkrankung. Die Zahl der betroffenen Männer in Deutschland wird auf 0,8 bis 1 Million geschätzt, aber die reale Inzidenz ist wahrscheinlich höher. Die Osteoporose des Mannes ist Schätzungen zufolge in bis zu 60% mit Begleiterkrankungen assoziiert. Hypophysäre Störungen wie Hypogonadismus und Wachstumshormonmangel sind starke Risikofaktoren für die Entwicklung einer Osteoporose. Es gibt in der Literatur nur wenige Daten über Hypophysenerkrankungen und Osteoporose, abgesehen davon, dass bei bestehendem Wachstumshormonmangel die Assoziation der Osteopenie / Osteoporose gesichert ist. Für die nicht diagnostizierten Fälle von GH-Defizienz kann jedoch die Manifestation einer Osteoporose ein erstes und führendes Symptom sein. Es gibt Evidenzen dafür, dass IGF-1 im Serum in gesunden Populationen positiv mit der Knochendichte korreliert. Das Ziel dieser Studie ist, eine große Anzahl an Patienten mit Osteoporose auf die Inzidenz niedriger IGF-1-Spiegel hin zu untersuchen.