Refine
Has Fulltext
- yes (7)
Is part of the Bibliography
- yes (7)
Document Type
- Doctoral Thesis (7) (remove)
Keywords
- Schilddrüsenkrebs (7) (remove)
Hintergrund: Die therapeutischen Optionen für das gering differenzierte (PDTC) und anaplastische (ATC) Schilddrüsenkarzinom sind limitiert, weshalb diese Erkrankungen überwiegend mit einer schlechten Prognose einhergehen. Lenvatinib (LEN) ist ein Multityrosinkinase-Inhibitor, der unter anderem die Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) 1-4 inhibiert und zur Therapie des fortgeschrittenen radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinoms zugelassen ist. Es zeigt sich nur ein geringes Ansprechen auf die Monotherapie bei ATCs, wobei neuere Studien eine therapeutische Überlegenheit der Kombination aus LEN und dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (PEM) beschreiben.
Material und Methoden: Die Expression von PD-L1 wurde in ATC (n=93)- und PDTC (n=47)-Primärtumorgewebe von 1997-2019 aus fünf deutschen (Universitäts-)Kliniken mittels Immunhistochemie analysiert und mit dem Tumor Proportion Score (TPS) quantifiziert. Der Nachweis von FGFR1-4-mRNA wurde bei 31 ATC- und 14 PDTC-Gewebeproben mittels RNAscope In-situ-Hybridisierung quantifiziert. Als Kontrollgruppe wurde normales Schilddrüsengewebe (NT) und Gewebe von papillären Schilddrüsenkarzinomen (PTC) verwendet. Der primäre Endpunkt war das krankheitsspezifische Überleben (DSS).
Ergebnisse: Eine PD-L1-Expression mit einem TPS ≥50% konnte in 42% der ATC- und in 26% der PDTC-Proben nachgewiesen werden. Die mediane PD-L1-Expression war in ATC-(TPS 30%) signifikant höher im Vergleich zu PDTC-Proben (5%; p<0,01) und NT (0%; p<0,001). 53% der PDTC-Proben zeigten eine PD-L1-Expression ≤5%. Die Expression von FGFR-mRNA war in allen Proben sehr gering, wobei die kombinierte FGFR1-4-Expression in PDTC- und ATC-Gewebe im Vergleich zu normalem Schilddrüsengewebe signifikant höher war (jeweils p<0,001). Es ergab sich keine Assoziation zwischen der PD-L1- und FGFR1-4-Expression mit dem krankheitsspezifischen Überleben.
Schlussfolgerung: Eine hohe PD-L1-Expression in einem großen Anteil der ATCs und einem Viertel der PDTCs, könnte auf eine Rationale zur Therapieentscheidung für Immuncheckpoint-Inhibioren hinweisen. Die FGFR-Expression war in allen Schilddrüsenkarzinomen sehr gering. Der klinisch beobachtete Synergismus von PEM und LEN könnte durch immunmodulatorische Effekte hervorgerufen werden.
Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom ist eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose. Standardtherapieempfehlungen sind nicht etabliert.
Das Ziel dieser Arbeit war eine multizentrische Datenbank für seltene maligne Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsentumoren in Deutschland zu entwerfen und in einem zweiten Schritt sowohl die klinische Präsentation, gegenwärtig eingesetzte Therapieregime und das Überleben des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms in Deutschland zu beschreiben, als auch klinische und therapieassoziierte Faktoren zu identifizieren, welche mit besserer Prognose verbunden waren.
Insgesamt wurden 129 Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom, die zwischen 2000 und 2018 an fünf deutschen Kliniken mit Schwerpunktversorgung diagnostiziert wurden, in die Analyse eingeschlossen. Das krankheitsspezifische Überleben (KSÜ) wurde mit Kaplan-Meier-Kurven und dem log-rank-Test verglichen; Risikofaktoren wurden mit Cox-Regression identifiziert.
Retrospektiv betrug das 6-Monats-, 1-Jahres- und 5-Jahres KSÜ 33, 23 und 5%. Das 6-Monats-KSÜ betrug 70, 52 und 22% für Stadium IVA, B und C. 26% der Patienten überleben ein Jahr und länger. In einer multivariaten Analyse des KSÜ zeigten sich Alter ≥70 Jahre, die lokal inkomplette Resektion, das Fehlen eines differenzierten Tumoranteils und das Vorhandensein von Fernmetastasen bei Erstdiagnose als signifikant mit längerem Überleben assoziiert. Bezüglich therapieassoziierter Faktoren zeigten sich in einer univariaten Analyse die lokale Strahlentherapie ≥40 Gy im Stadium IVB (p=0,020) sowie ebendiese und jegliche Form der medikamentösen Therapie in Stadium IVC (p=0,028 und <0,0001) signifikant mit längerem Überleben assoziiert. Ein multimodales Therapieregime war signifikant mit einem Überlebensvorteil in Stadium IVB und IVC (IVC: HR 0,1; 95%-KI 0,04-0,27; p<0,0001) verbunden.
Die Prognose des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms ist weiterhin schlecht. Die gefundenen Assoziationen von Therapieregimen mit verlängertem KSÜ liefern eine Rationale für deren Einsatz in der Standardbehandlung dieser Patienten. Multizentrische Forschungsstrukturen sollten weiter angestrebt werden um die Therapie des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms zu verbessern.
Eine seltene und bisher kaum untersuchte Komplikation der Radioiodbehandlung bei differenziertem (metastasiertem) Schilddrüsenkarzinom ist die Lungenfibrose, deren Häufigkeit in der Literatur mit 1-10 % angegeben wird. Ziel dieser Längsschnittstudie war es, den Zusammenhang zwischen der zunehmenden Anzahl an Radioiodtherapien bzw. steigenden I131-Gesamtdosis und der Inzidenz sowie dem Schweregrad der Lungenfibrose zu untersuchen. Insbesondere der Einfluss von Lungenmetastasen wurde betrachtet. Des Weiteren wurde der aus den radiologischen Veränderungen im CT („Fibrosegrad“) bestimmte Schweregrad der Fibrose mit funktionellen Einschränkungen in der Lungenfunktion und im pulmonalen Gasaustausch korreliert. In die Längsschnittstudie wurden 54 Kinder und Jugendliche aus Weißrussland einbezogen, die nach dem Reaktorunfall von Tschernobyl an einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom erkrankt waren und bei denen nach einer Thyreoidektomie bis zu 11 Radioiodtherapien durchgeführt wurden. Die Lungenfunktion sowie Parameter zur Bestimmung der pulmonalen Belastbarkeit wurden mittels Bodyplethysmographie und Fahrradergometrie ermittelt. Bei der Validitätsprüfung der von uns gebrauchten Normwerte der Funktionsparameter zeigte sich bei den 11-17-Jährigen eine altersabhängige Abnahme der alveolo-arteriellen Partialdruckdifferenz für Sauerstoff in Ruhe und unter Belastung. Mit steigender Anzahl an I131-Therapien bzw. zunehmender I131-Gesamtdosis kam es zu einer signifikanten Verschlechterung der Lungenfunktionsparameter VCmax und lnTLC sowie des Fibrosegrades. Die vor Beginn der Therapien für AaDO2 in Ruhe und unter Belastung festgestellte altersabhängige Verringerung der alveolo-arteriellen Partialdruckdifferenz blieb als mögliches Zeichen einer therapiebedingten Schädigung der Lunge im Verlauf der Therapien aus. Unter Berücksichtigung des personellen und zeitlichen Aufwands sowie der Strapazen einer fahrradergometrischen Untersuchung mit Blutgasanalysen für die Patienten ist der Nutzen allerdings fraglich. Beim Vergleich von 32 Patienten jeweils vor und nach erstmaliger Radiodtherapie gab es in keinem der bestimmten Parameter (VCmax, TLC, FEV1, TLCOsb, aaDO2 in Ruhe und unter Belastung, SpO2min und DSpO2) einen Unterschied zwischen den Patienten mit bzw. ohne Metastasen. In beiden Gruppen wurde aber zwischen beiden Zeitpunkten eine signifikante Abnahme von VCmax, lnTLC und TLCOsb offensichtlich. Eine Abhängigkeit der Entwicklung einer Lungenfibrose und den daraus resultierenden funktionellen Verschlechterungen von dem Vorhandensein von Lungenmetastasen konnten wir nicht finden. Auch nach beendeter Radioiodbehandlung zeigte sich bei Patienten mit pulmonalen Metastasen für lnTLC und aaDO2 in Ruhe und unter Belastung eine signifikante, für VCmax und SpO2min tendenzielle Verschlechterung der Werte. Wir gehen daher von einem Voranschreiten der durch wiederholte Radioiodtherapien induzierten fibrotischen Entwicklungen auch mehrere Monate nach dem Therapieende aus. Eine fortwährende Überwachung der Entwicklung einer Lungenfibrose durch regelmäßige Lungenfunktionsuntersuchungen während und nach den Radioiodbehandlungen erscheint daher sinnvoll und wichtig.
Ziel: Im Mittelpunkt dieser prospektiven Studie steht die Neubestimmung eines geschlechtspezifischen Referenzbereiches für Calcitonin-Konzentrationen, sowohl basal als auch nach Stimulation mit Pentagastrin bzw. Calcium unter Verwendung eines vollautomatischen Assays (Analyseautomat IMMULITE®2000). Aufgrund des gewählten Studiendesigns ist es möglich, die Wertigkeit des etablierten Pentagastrin-Stimulationstests im Vergleich zu einem alternativen Calcium-Stimulationstest zu beurteilen. Methodik: Insgesamt wurden 50 schilddrüsengesunde, nichtrauchende Versuchspersonen (davon 25 weiblich) im Alter von 20 bis 60 Jahren (Mittelwert: 33 Jahre) in die Studie eingeschlossen. Im Vorfeld wurde bei jedem Probanden mittels sonographischer und labortechnischer Untersuchungen (fT3, FT4, TSH, TPO-Antikörper, TG-Antikörper) das Vorliegen krankhafter Veränderungen der Schilddrüse ausgeschlossen. Um einen intraindividuellen Vergleich der intravenösen Stimulationsverfahren zu ermöglichen, erfolgten die Stimulationsversuche unter gleichen Bedingungen (Nahrungskarenz >4h) in einem zeitlichen Abstand von mehreren Wochen. Die Anzahl der Probanden, die an beiden Versuchen teilnahmen, lag bei 42 (davon 18 Frauen). Die Durchführung des Pentagastrin-Tests erfolgte nach dem in unserer Klinik etablierten Protokoll: 0,5 μg Pentagastrin/ kg Körpergewicht Injektion innerhalb von 10 sec.. Die Dosierung des Stimulans Calcium richtete sich nach Angaben der Literatur. Die Stimulation mit Calcium wurde mit Calciumgluconatlösung durchgeführt (2,5 mg Calcium/kg Körpergewicht, mit einer Injektionsgeschwindigkeit von etwa 10ml/min). Vor der Stimulation wurde jeweils der basale Calcitoninspiegel bestimmt. Weitere Blutabnahmen erfolgten direkt im Anschluss an die Injektion sowie 2, 5 und 15 Minuten nach Injektionsende. Sämtliche Calcitoninkonzentrationen wurden mit Hilfe eines Festphasen, Enzym-markierten, Sandwich, immunometrischen Chemilunineszenz Assay (IMMULITE®2000 Calcitonin) bestimmt. Ergebnisse Bei der Betrachtung der 95. Perzentile des basalen Calcitoninspiegels zeigte sich kein deutlicher geschlechtspezifischer Unterschied (95. Perzentile: Männer: 5,0 pg/ml vs. Frauen: 5,7 pg/ml; Mittelwert: Männer: 2,6±1,3 pg/ml vs. Frauen 1,6±1,3 pg/ml). Bei den Stimulationsverfahren hingegen lagen die Calcitoninkonzentrationen in der Gruppe der Männer im Vergleich zur Gruppe der Frauen jeweils signifikant höher (Pentagastrin-Test: p=0,001; Calcium-Test: p=0,004; Mann-Whitney Test). In beiden Testverfahren wurde der Calcitonin Peak nach 2 bis 5 Minuten erreicht. Bei der Gegenüberstellung des Pentagastrin-Tests und des Calcium-Tests bewirkte letzterer den größeren Calcitoninanstieg (Männer: p<0,001, Frauen: p<0,001). Im Einzelnen lag der Wert der 95. Perzentile – zum Zeitpunkt der 2-Minuten-Messung - für Männer im Pentagastrin-Test bei 37,8 pg/ml (Frauen: 26,2 pg/ml) und im Calcium Test bei 95,4 pg/ml (Frauen: 90,2 pg/ml). Die Daten zeigten keinen Anhalt für einen Einfluss von Alter oder Gewicht. Schlussfolgerung Die mit Hilfe eines verbreiteten Analyseautomaten ermittelten geschlechtsspezifischen Referenzbereiche für Calcitonin liegen unterhalb der bisherigen für andere Messverfahren erarbeiteten Angaben. Bei einem schilddrüsengesunden Kollektiv bewirkte die Stimulation mit Calcium im Vergleich zu Pentagastrin einen stärkeren Calcitoninanstieg.
In der vorliegenden retrospektiven Analyse wurden Prognosefaktoren des differenzierten Schilddrüsenkarzinomes untersucht anhand eines Patientenkollektiv von 1174 Patienten, die im Zeitraum von 01.01.1980 bis 31.12.2004 an der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg eine Behandlung erhielten bzw. betreut wurden. Analysiert wurden sowohl tumorbezogene Prognosefaktoren wie Histologie, Tumorstadien, Lymphknotenstatus und Fernmetastasierung, zudem patientenspezifische Faktoren wie Alter und Geschlecht. Bezüglich dieser Prognosefaktoren konnten wir die Daten früherer Jahre am Patientengut der Würzburger nuklearmedizinischen Klinik bestätigen. Außerdem wurde die Auswirkung auf das krankheitsfreie Überleben in Abhängigkeit der postoperativen Tumorfreiheit und nach einer erfolgten Radioiodtherapie untersucht. Die Ergebnisse werden kritisch in den Kontext der aktuellen Studienlage gestellt.
In radiation accidents biological methods are used in dosimetry, if the radiation dose could not be measured by physical methods. The knowledge of individual dose is a prerequisite for planning a medical treatment and for health risk evaluations. In the present work two biodosimetrical assays were calibrated in young patients who were treated with radioiodine for thyroid cancer. Patients were from Belarus. They suffered from radiation induced thyroid cancer as a consequence of the Chernobyl reactor accident. In radioiodine therapy (RIT) bone marrow and lymphatic organs are exposed to ionizing radiation at doses of 0.1 to 0.75 Sv within about 2 days. Since several RIT have to be applied with interval between each of them from 6 months up to approximately 1 year, total dose can be up to 2 Sv within 2 to 3 years. The dose for thyroid tissue is approximately 1000 times higher. The dose-response relationship was measured by the T-cell receptor test (TCR test) in T4 lymphocytes with and without in vitro incubation or by the micronucleus assay in transferrin receptor positive reticulocytes (MN-Tf-Ret test). In all these assays, the frequency of radiation-induced mutants of blood cells is measured using flow cytometry. The TCR test is a cumulative biodosimeter, which measures the total radiation dose within the last 5 to 10 years, whereas the result of the MN-Tf-Ret test reflects the radiation dose of approximately 24 hours interval. It takes 8 hours and 3 days to perform TCR and MN-Tf-Ret tests respectively. Calibration curves based on radioiodine treated patients can be used for dose estimation in humans, if the radiation conditions correspond to those in RIT. This limits their applicability to low dose-rate β- and γ-irradiation and to doses per session not higher than about 0.5 Sv. If higher doses or dose-rates as well as the other types of ionizing radiation are involved, calibration curves in animals are indispensable. In the case MN-Tf-Ret test mouse models are established and may be used. The TCR assay was performed in 72 thyroid cancer patients aged between 14 and 25. T-cell mutant frequency (Mf) reaches its maximum only after half a year following the RIT. Then it declines exponentially. This decline could be described by the 3 parameter single exponential decay function. Based on this equation, the radiation dose could be calculated when the Mf and the time interval since exposure are known. Furthermore, the experimentally measured Mf value, which significantly exceeds the corresponding calculated Mf value would indicate an individual with higher radiosensitivity. However, among our patients there were none. The reticulocytes micronuclei test (MN-Tf-Ret) was performed in 46 radioiodine treated patients. When measuring the MN frequency (f(MN-Tf-Ret)) the measured cell fraction should be limited only to the youngest cohort of reticulocytes, because all the micronucleated erythrocytes are quickly removed from the peripheral blood by spleen. Thus, the MN test was performed only in CD71 positive (having transferring receptor) reticulocytes. These reticulocytes just entered the peripheral blood flow from red marrow. The MN frequency was measured before the therapy and then every day after the irradiation until day 7. MN frequency curve has typical shape with latent period for days 0 to 3. Then there is a sharp increase in MN frequency which lasts for 24 hours and could start between days 3 and 4. In the following days the MN frequency is dropping to its base level that equals the one before the treatment. The decay of MN frequency is depending on the half-life of radioiodine in the patient organism. If the half-life is low, then the increased f(MN-Tf-Ret) lasts shorter and vice versa. It was shown that the MN frequency curve could be described by the model where all the micronuclei arise only through the last mitosis of erythroblasts in the red marrow and the MN frequency is proportional to the radiation dose in the last cell cycle. The shape of this curve depends on the cell kinetics of erythropoiesis on one side and the exponential decay of radioiodine activity on the other. To the best of our knowledge, the MN-Tf-Ret test was applied in the present study for the first time in biological dosimetry.
Objective: The objective of this study was to study recurrence in patients with differentiated thyroid carcinoma who after initial therapy consisting of total thyroidectomy and I-131 ablation, were cured defined as a negative TSH-stimulated Tg-levels and a negative I-131 whole body scan (WBS) at the first follow-up after ablation. Methods: Retrospective data for differentiated thyroid carcinoma patients from three university hospitals were pooled. Out of 1993 patients, 526 cured patients were included. All patients received at least one more TSH-stimulated WBS and Tg-measurement within 5 years after initial treatment. Results: 12 patients (2.1%) developed a recurrence after an average interval of 35 months (range: 12-59 months) following administration I-131 ablation. Overall disease-free survival according to the method of Kaplan-Meier was 96.6%. There was no difference in disease-free survival between high- and low-risk patients (p=0.61). Recurrence was first discovered by Tg-measurement during levothyroxin therapy in 7 patients, and by TSH-stimulated Tg-measurement in 5 patients. I-131 WBS did not contribute to the detection of recurrences. Multivariate analysis showed that age TNM-stage (p=0.015) and histology (p=0.032) were independent predictors of disease-free survival. Conclusion: Recurrence is a rare event in patients with DTC who received total thyroidectomy with subsequent I-131 ablation, and who had a negative first follow-up TSH-stimulated I-131 WBS and negative concurrent Tg. In the study population there were no recurrences after more than 5 years of follow-up.