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Angstverhalten bei der Panikstörung mit Agoraphobie wird hauptsächlich unter dem Aspekt des „safety seekings“ betrachtet. Kontrovers diskutiert wird, ob diese Verhaltensweisen für eine erfolgreiche Behandlung abgebaut werden sollen. Es wurde bisher kaum nach der ethologischen Bedeutung bestimmter Verhaltensweisen unter Angst gefragt. Dies ist erstaunlich, weil die Panikstörung mit Agoraphobie häufig als gesteigerte Form extraterritorialer Angst gesehen wird. Extraterritoriale Angst tritt typischerweise bei Tieren auf, wenn sie ihr vertrautes Gebiet verlassen. Im Tiermodell liegen zahlreiche ethoexperimentelle Paradigmen vor, mit denen man das natürliche Angstverhalten von Tieren untersucht. Letztlich klärt man am Tiermodell aber Fragestellungen, die am Menschen nicht umsetzbar sind. Die experimentelle Untersuchung menschlichen Angstverhaltens unter ethologischer Perspektive erfordert eine Situation, die solches Verhalten ethisch unbedenklich auslöst und geeignete messbare Parameter liefert. Der Open-Field Test als bekanntes Paradigma aus der Tierforschung erfüllt diese Voraussetzungen. Es war Ziel des Promotionsvorhabens, in einem realen Open-Field Test bei Agoraphobiepatien-ten und hochängstlichen Probanden Thigmotaxis als ethologisches Angstverhalten nachzuweisen und mit dem Verhalten einer Kontrollgruppe bzw. niedrigängstlichen Personen zu vergleichen (Studie I). Thigmotaxis ist eine Bewegungstendenz entlang des Randes und wird im Tiermodell als Index für Angst benutzt. Es sollte die Frage geklärt werden, ob agoraphobes Verhalten evolutionär verankert werden kann. Ziel von Studie II war die Untersuchung der Wege in einer typischen Alltagstopographie. Dazu wurden Unterschiede im Raum-Zeit-Verhalten von Agora-phobiepatienten vs. Kontrollgruppe, sowie hoch- vs. niedrigängstlichen Probanden beim Gehen durch die Stadt verglichen. Die Aufzeichnung des Raum-Zeit-Verhaltens erfolgte in beiden Studien per GPS-Tracking. Studie I zeigte an insgesamt 69 Studienteilnehmern, dass Angstverhalten mit ethologischer Bedeutung bei Menschen im Open-Field Test eindeutig messbar ist. Agoraphobiepatienten zeigten während der Exploration eines ungefährlichen freien Fußballfeldes deutlich mehr Thigmotaxis und Vermeidung der Mitte als die Kontrollgruppe. Hochängstliche im Vergleich zu niedrigängstlichen gesunden Probanden zeigten dies ebenfalls. So konnte die Vermutung unterstützt werden, dass die Agoraphobie möglicherweise eine evolutionäre Entsprechung in der tierischen Extraterritorialangst hat. Die Befunde sprechen auch für eine gemeinsame Prädisposition zu Sicherheitsverhalten bei pathologischer Angst und hoher Ängstlichkeit. Die Bedeutung gemeinsamer Verhaltensdispositionen bei klinischen und nicht-klinischen Gruppen kann im Hinblick auf gemeinsame Endophänotypen für die neuronale Angstverarbeitung diskutiert werden. Zuletzt konnte mit dem Open-Field Test ein aus der Tierforschung bekanntes ethoexperimentelles Paradigma auf den Menschen übertragen werden, was die Gültigkeit des Tiermodells unterstützt. Studie II lieferte Unterschiede in den Wegen der Agoraphobiepatienten vs. Kontrollpersonen bei der Passage des Marktplatzes. Die Patienten überquerten den Marktplatz seltener als die Kon-trollgruppe, und tangierten ihn häufiger am Rand. Die Daten konnten in korrelativen Zusammenhang mit der Vermeidung der Mitte im Open-Field Test gebracht werden. Dies deutet auf eine starke Auswirkung der agoraphoben Symptomatik auf das Raum-Zeit-Verhalten in unterschiedlichen Situationen hin. Im Weiteren zeigte Studie II, dass sich GPS Tracking als Assessment-Methode in der klinischen Psychologie eignet. Bei den hoch-und niedrigängstlichen Probanden fand sich bei der Passage des Marktplatzes kein Unterschied, aber der weitere Streckenverlauf lieferte Hinweise darauf, dass bei hoher Ängstlichkeit die Navigation entlang häufig zurückgelegter Strecken bevorzugt werden könnte. Schlussfolgerung des explorativen Vorgehens bei Studie II ist, dass es sich lohnt, den Zusammenhang zwischen Emotion und Navigation in komplexer Umgebung weiter zu untersuchen
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is the most prevalent neurodevelopmental disorder described in psychiatry today. ADHD arises during early childhood and is characterized by an age-inappropriate level of inattention, hyperactivity, impulsivity, and partially emotional dysregulation. Besides, substantial psychiatric comorbidity further broadens the symptomatic spectrum. Despite advances in ADHD research by genetic- and imaging studies, the etiopathogenesis of ADHD remains largely unclear. Twin studies suggest a heritability of 70-80 % that, based on genome-wide investigations, is assumed to be polygenic and a mixed composite of small and large, common and rare genetic variants. In recent years the number of genetic risk candidates is continuously increased. However, for most, a biological link to neuropathology and symptomatology of the patient is still missing. Uncovering this link is vital for a better understanding of the disorder, the identification of new treatment targets, and therefore the development of a more targeted and possibly personalized therapy.
The present thesis addresses the issue for the ADHD risk candidates GRM8, FOXP2, and GAD1. By establishing loss of function zebrafish models, using CRISPR/Cas9 derived mutagenesis and antisense oligonucleotides, and studying them for morphological, functional, and behavioral alterations, it provides novel insights into the candidate's contribution to neuropathology and ADHD associated phenotypes. Using locomotor activity as behavioral read-out, the present work identified a genetic and functional implication of Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b in ADHD associated hyperactivity. Further, it provides substantial evidence that the function of Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b in activity regulation involves GABAergic signaling. Preliminary indications suggest that the three candidates interfere with GABAergic signaling in the ventral forebrain/striatum. However, according to present and previous data, via different biological mechanisms such as GABA synthesis, transmitter release regulation, synapse formation and/or transcriptional regulation of synaptic components. Intriguingly, this work further demonstrates that the activity regulating circuit, affected upon Foxp2 and Gad1b loss of function, is involved in the therapeutic effect mechanism of methylphenidate. Altogether, the present thesis identified altered GABAergic signaling in activity regulating circuits in, presumably, the ventral forebrain as neuropathological underpinning of ADHD associated hyperactivity. Further, it demonstrates altered GABAergic signaling as mechanistic link between the genetic disruption of Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b and ADHD symptomatology like hyperactivity. Thus, this thesis highlights GABAergic signaling in activity regulating circuits and, in this context, Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b as exciting targets for future investigations on ADHD etiopathogenesis and the development of novel therapeutic interventions for ADHD related hyperactivity. Additionally, thigmotaxis measurements suggest Grm8a, Grm8b, and Gad1b as interesting candidates for prospective studies on comorbid anxiety in ADHD. Furthermore, expression analysis in foxp2 mutants demonstrates Foxp2 as regulator of ADHD associated gene sets and neurodevelopmental disorder (NDD) overarching genetic and functional networks with possible implications for ADHD polygenicity and comorbidity. Finally, with the characterization of gene expression patterns and the generation and validation of genetic zebrafish models for Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b, the present thesis laid the groundwork for future research efforts, for instance, the identification of the functional circuit(s) and biological mechanism(s) by which Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b loss of function interfere with GABAergic signaling and ultimately induce hyperactivity.