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Zur Untersuchung des Einflusses des klassischen Komplementaktivierungsweges auf das Remodelling nach Myokardinfarkt wurden C1qKO-Tiere mit Wildtyp-Tieren (WT) vor und nach Myokardinfarkt echokardiographisch und hämodynamisch untersucht. Nach Myokardinfarkt erfolgten außerdem eine Infarktgrößenbestimmung sowie eine fluoreszenzmikroskopische Messung des Kollagengehaltes. Die Anzahl neutrophiler Granulozyten, Makrophagen sowie apoptotischer Zellen wurde drei Tage nach Myokardinfarkt bestimmt. In der C1qKO-Gruppe zeigten sich vor Myokardinfarkt signifikant höhere Ejektionsfraktionen im Vergleich zur WT-Gruppe. Dies ließ sich nach Myokardinfarkt nicht mehr beobachten. Hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen C1qKO-Gruppe und WT-Gruppe. Ebenso zeigten sich keine Unterschiede in den Parametern Mortalität, Infarktgrößen, Organgewichte, Kollagengehalt des Gewebes, Makrophagenanzahl und Neutrophilenanzahl. Allerdings zeigte sich drei Tage nach Myokardinfarkt eine deutlich geringere Anzahl apoptotischer Zellen in der C1qKO- Gruppe im Vergleich zur WT-Gruppe. Insgesamt lassen sich die beobachteten Effekte aus einer vorherigen Studie bei C3-Defizienz nicht in den C1qKO- Tieren reproduzieren. Die Komplementaktivierung nach Myokardinfarkt ist somit nicht ausschließlich auf eine Aktivität des klassischen Komplementaktivierungsweges zurückzuführen. Vielmehr scheint ein Zusammenspiel aller drei Komplementaktivierungswege sowie zusätzlich eine Komplementaktivierung durch komplementunabhängige Proteasen zum linksventrikulären Remodelling nach Myokardinfarkt beizutragen.
Thiazolidindione, die zunehmend als gut wirkende Insulinsensitizer in der Diabetestherapie im Einsatz sind, besitzen als indikationslimitierende Nebenwirkung eine starke Flüssigkeitsretention mit Kontraindikation bei Herzinsuffizienz. Andererseits wird ihnen in der derzeitigen experimentellen Studienlage auf Zellebene ein positiver Effekt auf kardiale und vaskulär bedingte Erkrankungen zugesprochen. In der vorliegenden Arbeit wird die Hypothese untersucht, inwieweit Pioglitazon einen positiven oder negativen Einfluss auf das Remodeling nach Myokardinfarkt hat und ob sich Folgen für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz ergeben. Dazu wird eine Untersuchung an Mäusen nach Myokardinfarktoperation unter Pioglitazonbehandlung, (ab dem siebten Tag nach OP) und einer entsprechenden Sham- Kontrollgruppe durchgeführt. Die Verabreichung von Pioglitazon versus Placebo erfolgt täglich körpergewichtsbezogen per Schlundsonde. Im Verlauf der Studie werden die Tiere am siebten, 21. und 42. Tag in apikaler Ebene und in Höhe des Papillarmuskels echokardiographiert und die Daten als M- und B-Mode aufgezeichnet und ausgewertet. Weiterhin wird das Gewicht der Tiere am Operationstag und nachfolgend wöchentlich erfasst. Nach Studienende werden die entfernten Herzen der Tiere gewogen sowie der Glucose- und GOT-Wert des Blutes erfasst. Weiterhin erfolgt die Messung der Aortenrelaxation, die Infarktgrößenbestimmung und Kollagenmessung sowie die Bestimmung von TNFα, NF-κB, IL-1β und Endothelin-1. Wie erwartet, kann infarktbedingt eine Dilatation des Ventrikels und eine Zunahme des Kollagengehaltes echokardiographisch und polarisationsmikroskopisch dokumentiert werden. Vergleichend lassen sich weder bezüglich des Gewichtes der Herzen und der Tiere, der Myokardinfarktgröße, des Kollagengehalts im gesunden und infarzierten Myokardgewebe, des Remodeling, der proinflammatorischen Enzyme und Endothelin-1, noch in der Gefäßreaktion signifikante Unterschiede feststellen. Während der Serumglukosewert bei den verwendeten nicht an Diabetes mellitus erkrankten Tieren keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen zeigt, lässt sich in der pioglitazon©behandelten Gruppe eine deutliche Senkung der Triglyceridspiegel feststellen. Auf Basis der vorliegenden Messungen zeigt die Pioglitazonbehandlung keinen positiven oder negativen Effekt auf das Remodeling von infarzierten Mäusen.
Die Wirkung einer hochdosierten Langzeittherapie mit Cerivastatin auf Letalität, Hämodynamik und linksventrikuläres Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten Um die Wirkung einer hochdosierten Statintherapie auf das linksventrikuläre Remodeling und Überleben nach Myokardinfarkt zu studieren, behandelten wir weibliche Ratten nach Koronarligatur mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Cerivastatin (0.6 mg/kg Körpergewicht). Zusätzlich wurde einigen Tieren der NO-Synthase Inhibitor N-Nitro-L-Argininmethylesther (L-NAME, 76 mg/100 ml) in Kombination mit Hydralazin (8 mg/100 ml) um den durch L-NAME induzierten Blutdruckanstieg zu verhindern im Trinkwasser gegeben, um die Rolle von NO bewerten zu können. Nach 12 Wochen wurden die linksventrikuläre Hämodynamik, die maximale Pumpfunktion unter akuter intravenöser Volumenbelastung, die maximale isovolumetrische Druckentwicklung, die passiven Druck-Volumen-Beziehungen und die Herzmorphologie untersucht. Durch die experimentelle Koronarligatur wurden Infarktgrößen von 0% bis 62% erreicht. Das pathophysiologische Spektrum reichte von Herzen mit normaler Hämodynamik bis hin zu extrem dilatierten Ventrikeln mit allen hämodynamischen Zeichen einer schweren linksventrikulären Dysfunktion. Die Cerivastatintheraphie führte zu einer erhöhten Letalität, verschlechterten Herzfunktion und gesteigertem Remodeling. In dieser Studie konnten wir sowohl bei den mit Cerivastatin behandelten Tieren als auch bei den mit Cerivastatin in Kombination mit L-NAME und Hydralazin behandelten Tieren eine immens gesteigerte Letalität beobachten, die ihr Maximum um den 20. Tag post Myokardinfarkt aufzeigte. Die toten Tiere dieser beiden Behandlungsgruppen zeigten histologisch variable Infarktgrößen, während bei toten Placebotieren nur große Infarkte nachgewiesen wurden. Dies lässt auf toxische Effekte von Cerivastatin in dieser Dosierung schließen. Darauf weisen auch die geringeren Körpergewichte der behandelten Tiere hin. Ebenfalls scheint das weibliche Geschlecht eine große Rolle zu spielen. Es wird angenommen, dass weibliche Ratten empfänglicher für toxische Effekte von Cerivastatin sind.
In den letzten Jahren rückten Androgene verstärkt ins Zentrum der Diskussion, weil sie mit negativen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System assoziiert wurden. Ein methodisches Problem vieler Studien bestand jedoch darin, dass individuelle Eigenschaften (genetische Prädisposition, Alter, Ernährungs- bzw. Trainingszustand) und Umweltfaktoren (Art des Androgenderivats, eiweißreiche Kost, gleichzeitige Einnahme anderer Hormonpräparate) unberücksichtigt blieben. Zudem wurde oftmals keine Trennung nach dem Geschlecht vorgenommen. Zur Erforschung der kardiovaskulären Bedeutung von Testosteron wurden daher Untersuchungen an männlichen Ratten durchgeführt, die neutrale bis positive Effekte des Hormons Testosteron auf das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt ergaben. Dagegen ist über den Einfluss von Testosteron auf das postinfarzielle Remodeling beim weiblichen Geschlecht bis heute nicht viel bekannt. Deshalb war es das Ziel dieser Arbeit, die Effekte von Testosteron auf das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten zu untersuchen. Dazu wurden weibliche Wistar-Ratten nach Ovarektomie physiologisch mit Östradiol substituiert, selektiv mit supraphysiologischen Dosierungen von Testosteronundecanoat behandelt oder mit einer Kombination aus Östradiol und Testosteronundecanoat therapiert. In Woche 2 nach Beginn der Hormonbehandlung wurde eine Scheininfarzierung bzw. Infarzierung durchgeführt, in Woche 10 erfolgte eine Echokardiographie und in Woche 11 fanden hämodynamische Untersuchungen sowie die Perfusion der Herzen nach Langendorff statt. Im Anschluss wurden molekularbiologische Bestimmungen des α/β-MHC-Quotienten, von IGF-I und des Kollagengehalts am Herzen vorgenommen. Der Hauptbefund dieser Studie war, dass die chronisch-anabole Gabe des Hormons Testosteron bei weiblichen Ratten ein geschlechtsspezifisches Remodeling mit führender linksventrikulärer Dilatation nach Myokardinfarkt induzierte. Diese zusätzliche postinfarzielle Dilatation des linken Ventrikels unter der Behandlung mit Testosteron wurde in der Echokardiographie und der Rechtsverschiebung der linksventrikulären Druck-Volumen-Kurven bei der Langendorff-Perfusion sichtbar, die mit einer signifikant erhöhten Vorlast bis zum Erreichen der maximalen Druckamplitude des linken Ventrikels verbunden war. Unabhängig davon zeigte sich die zusätzliche testosteroninduzierte Dilatation nach Myokardinfarkt in der Planimetrie durch eine signifikante Zunahme der Innenquerschnittsfläche des linken Ventrikels. Studien in der Vergangenheit haben bereits einen Zusammenhang zwischen einer postinfarziellen Dilatation des linken Ventrikels und einer Verschlechterung der Langzeitprognose nach Myokardinfarkt belegt, weshalb die zusätzliche testosteroninduzierte Dilatation des linken Ventrikels nach Myokardinfarkt als Indiz für einen negativen Testosteroneffekt auf den Prozess des postinfarziellen Remodelings bei weiblichen Ratten gewertet werden könnte. Zudem wurden unter der Behandlung mit Testosteron versus Östradiol bei weiblichen Ratten eine signifikant stärkere Zunahme des absoluten Körper- und Herzgewichts nach Myokardinfarkt sowie eine Hypertrophie des linken Ventrikels nachgewiesen. Einen weiteren Hinweis auf einen nachteiligen Effekt von Testosteron auf das postinfarzielle Remodeling bei weiblichen Ratten gab die signifikant reduzierte Verkürzungsfraktion nach Gabe von Testosteron versus Östradiol in der Echokardiographie, wodurch eine testosteroninduzierte Verschlechterung der kardialen Funktion nach Myokardinfarkt angezeigt wurde. Zudem konnte bereits an den scheininfarzierten Versuchsreihen auf Proteinebene eine tendenzielle Abnahme des α/β-MHC-Quotienten unter der Therapie mit Testosteron im Vergleich zu Östradiol nachgewiesen werden, wodurch ein weiterer Beleg für eine Einschränkung der kardialen Leistungsfähigkeit unter supraphysiologischem Testosteroneinfluss geliefert wurde. Mittels Northern-Blot wurde bei den weiblichen scheininfarzierten Versuchsreihen unter der Behandlung mit Testosteron ein Anstieg von IGF-1 registriert, während der Kollagengehalt des linken Ventrikels durch den Hormonstatus nicht beeinflusst wurde. Zusammenfassend scheint Testosteron am Herzen von weiblichen Ratten geschlechtsspezifische Wirkungen zu entfalten, die das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt möglicherweise auch langfristig negativ beeinflussen.