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Hochleistungssportler verschiedener Sportarten (Sprinter, Marathonläufer, Radrennfahrer) und Nichtsportler wurden mittels Ergospirometrie miteinander verglichen. Dabei wurde v.a. der Quotient aus maximaler Sauerstoffaufnahme und maximalem Laktatwert genauer betrachtet. Dabei fanden wir Ergebnisse, um die Sportler verschiedener Sportarten voneinander zu unterscheiden.
DNA-Schädigungen durch Sauerstoff-Radikale werden als bedeutende pathogene Faktoren der kolorektalen Karzinogenese angesehen. Als ein antioxidativer Schutzmechanismus im Gastrointestinaltrakt wird u. a. das Selenoprotein P vermutet, dessen mRNA-Expression in Kolonadenomen im Vergleich zu angrenzender gesunder Darmmukosa stark vermindert nachgewiesen wurde. Interessant ist zudem die Lokalisation des SePP-Gens auf Chromosom 5q31 in der Nähe des APC-Gens, eines schon in frühen Stadien der kolorektalren Karzinogenese alterierten Gens, auf Chromosom 5q21. Die mRNA-Expression wurde an elf Kolonkarzinomen und einem Kolonadenom mittels Northern-Blot jeweilig im Vergleich zu unauffälliger Darmmukosa untersucht. Daneben wurde DNA aus 74 mikrodissezierten Kolonkarzinomgeweben mit korrespondierender Normalmukosa, DNA aus Blutproben von 193 Kolonkarzinompatienten sowie 227 gesunder Probanten mittels PCR, Sequenzierung und Restriktionsanalyse auf genetische Veränderungen untersucht. Sowohl SePP-mRNA- als auch SePP-DNA-Untersuchungen erfolgten an fünf etablierten Kolonkarzinozelllinien. Auch im Kolonkarzinom ist die Expression der SePP-mRNA vermindert, bzw. z.T. nicht mehr nachweisbar. Auf DNA-Ebene fanden sich keine Alterationen des SePP-Gens, die einen Expressionsverlust erklären würden. Ein Polymorphismus mit konsekutivem Aminosäuren-Austausch wurde im Exon 5 des SePP detektiert. Es fand sich keine signifikante Assoziation zwischen diesem und dem Auftreten eines Kolonkarzinomes, klinischen Parametern oder einer Mikrosatelliten-Instabilität. Ein LOH des SePP-Gens wurde nicht gefunden. Der auch im Kolonkarzinom nachweisbare Verlust der SePP-Expresssion beruht nicht auf genetische Veränderungen im SePP-Gen. Eine funktionelle Analyse des SePP-Promotors ergab eine negative Regulierung durch TGF b, welches in Kolonkarzinomen verstärkt nachgewiesen wurde und eine mögliche Erklärung für die verminderte Expression sein könnte neben anderen regulatorischen Einflüssen.
Die Differentialdiagnose Morbus Crohn – Colitis ulcerosa kann gelegentlich Schwierigkeiten bereiten. Bislang gibt es keine serologischen Marker, die ausreichend spezifisch und sensitiv sind, um eine sichere Diagnosestellung dieser Erkrankungen zu ermöglichen. In der vorliegenden Studie wurde die Bedeutung der Antikörper gegen neutrophile Granulozyten (pANCA), Antikörper gegen Pankreas (PAK) und Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae (ASCA) für die Differentialdiagnose dieser chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) untersucht. Als Detektionsverfahren wurde die indirekte Immunfluoreszenzmikroskopie (IIF) verwendet und zum Nachweis von ASCA auch ein ELISA-Test etabliert. Im Gegensatz zu anderen bisher bei CED beschriebenen Antikörpern zeichneten sich die drei untersuchten Antikörper durch eine hohe Krankheitsspezifität aus (pANCA = 91%; PAK = rund 97%; ASCA = rund 97% (IIF), 98,6% (ELISA)). Aufgrund der eingeschränkten Sensitivität, besonders bei PAK (32,5%) und pANCA (ca. 61%), scheinen diese Marker zur Erstdiagnose eines Morbus Crohn bzw. einer Colitis ulcerosa bei Erkrankungsverdacht weniger geeignet zu sein, da bei antikörpernegativen Patienten nicht sicher eine CED ausgeschlossen werden kann. Lediglich der ASCA-Test, vor allem im ELISA-Verfahren, könnte mit einer recht hohen Sensitivität von 76% im ELISA und 72% in der IIF auch zu diesem Zweck geeignet sein. Die Ergebnisse der beiden Detektionsverfahren korrelierten insgesamt gut miteinander (Korrelationskoeffizient = 0,99), allerdings erlaubte der ELISA eine semiquantitative Analyse und zeigte sich der indirekten Immunfluoreszenztechnik in den Testergebnissen leicht überlegen und ist deshalb zur Detektion von ASCA zu präferieren. ASCA stellte sich somit, im Gegensatz zu PAK, nicht nur als hochspezifischer, sondern auch als vergleichsweise sensitiver serologischer Marker für Morbus Crohn heraus. Bei einem positivem Antikörpernachweis ließ sich mit den untersuchten serologischen Markern, besonders mit PAK und ASCA, bei den meisten Patienten eine korrekte Zuordnung der Diagnose erzielen (pANCA = 73,6%; PAK = rund 97%; ASCA = 96,8% (IIF), 99% (ELISA)). Die gleichzeitige Bestimmung von zwei (pANCA und ASCA) bzw. aller drei Antikörper führte zu einer weiteren Verbesserung der Spezifität und des positiven Vorhersagewerts bezüglich einer der beiden Erkrankungen. Mit Hilfe der kombinierten serologischen Untersuchungen auf Morbus Crohn konnte eine Spezifität und ein positiver Vorhersagewert von jeweils 100% bezüglich dieser Krankheit erreicht werden. Mit der vorliegende Arbeit konnte gezeigt werden, daß die untersuchten Antikörper eine klinisch relevante Bedeutung für die Differentialdiagnose chronisch entzündlicher Darmerkrankungen haben.
Die Therapie der HIV-Infektion hat im Zeitraum um 1996 erhebliche Fortschritte gemacht. Entscheidend hierfür war insbesondere die Einführung von Proteaseinhibitoren und die dadurch ermöglichte Hochaktive Antiretrovirale Therapie (HAART). Wir untersuchten in einer Intent-to-Treat-Analyse im Rahmen der Behandlung in einer spezialisierten Ambulanz die Effekte der antiretroviralen Therapie bei HIV-Infizierten hinsichtlich virologischer, immunologischer und klinischer Effekte. Maßgeblich war der Zeitraum von Januar 1997 bis Juni 1998. Bei der Behandlungspraxis wurde deutlich, dass die bis 1996 übliche Therapiepraxis, die Behandlung mit Zweifachkombinationen einzuleiten, im untersuchten Zeitraum sukzessive zu Gunsten der initialen Behandlung mit einem hochaktiven Regime mit drei oder mehr Medikamenten aufgegeben wurde. Die generell gute Verträglichkeit der Therapien und die gute Patientenführung zeigte sich in einer geringen Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen einer guten Compliance. Eine Querschnittsuntersuchung am Endpunkt der Erhebung ergab eine durchschnittliche Viruslastsenkung um den Faktor 40 und einen durchschnittlichen Anstieg der CD4-Zellzahlen um 99 Zellen/µl. Dies belegt eine gute virologische und immunologische Wirksamkeit. Bei der Untersuchung des Einflusses der Anzahl der Medikamente auf die Veränderung der Viruslast zeigte sich mit zunehmender Anzahl simultan verabreichter Medikamente eine ansteigende Tendenz der Wirksamkeit. Der Zuwachs ist innerhalb der ersten drei Monate nach Ansetzen einer Therapie bei therapienaiven Patienten zwischen Zweifach- und Dreifachkombinationen signifikant, bei vorbehandelten Patienten zwischen Dreifach- und Vierfachkombinationen. Die Grenzziehung zwischen konventionellen und hochaktiven Therapien zwischen 2 und 3 Medikamenten findet sich in diesen Ergebnissen nur bei therapienaive Patienten. Für die immunologische Wirksamkeit fanden wir innerhalb der ersten drei Monate keinen signifikanten Zusammenhang mit der Anzahl der Medikamente. In unserer Untersuchung entfalteten vergleichbare Therapien bei therapienaiven Patienten eine signifikant bessere virologische und immunologische Wirkung als bei vorbehandelten. Ebenfalls signifikant war der Zusammenhang zwischen immunologischer Ausgangssituation und virologischer Wirksamkeit. Die Häufigkeit relevanter klinischer Ereignisse – opportunistische Infektionen, AIDS-Neuerkrankungen und Todesfälle – sank seit 1997 auf einen Bruchteil der zuvor beobachteten Häufigkeiten, jeweils um 74 Prozent, 86 Prozent und 87 Prozent. Obwohl der virologische und immunologische Unterschied zwischen konventionellen und hochaktiven Regimen statistisch teilweise nicht signifikant war, führte doch die seit Mitte 1996 bestehende Option der HAART zu einem bemerkenswerten klinischen Fortschritt. Gemessen an diesem entscheidenden Parameter stellen die neuen Möglichkeiten der Behandlung einen Meilenstein in der Therapie der HIV-Infektion und eine neue Perspektive für die Betroffenen dar.
Ziel der Arbeit ist es, die Bedeutung der C282Y und H63D Mutation in der Pathogenese der hereditären Hämochromatose und ihre Verteilung, insbesondere in der Region Unterfranken darzustellen. Die oben genannten Mutationen des HFE-Gens beeinflussen den Transferrinrezeptor an der vasalen Seite der Enterozyten. Über vermehrte Eisennabschöpfung wird diesen ein scheinbarer Eisenmangel vorgetäuscht, dem sie durch maximale Steigerung ihrer Eisenresorption entgegenwirken. Das überschüssige Eisen reichert sich in allen parenchymalen Zellen an und bewirkt durch Beeinträchtigung der funktionellen / strukturellen Zelleigenschaften die bekannten Auswirkungen des Krankheitsbildes mit letztendlich letalem Ausgang. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie sprechen in Einklang mit internationalen Studien für die große Bedeutung der C292Y-Mutation in der Pathogenese der primären Hämochromatose, vor allem in homozygoter, aber auch in compound heterozygoter Form mit der H63D-Mutation. Die C282Y Mutation war im Erbgut Hämochromatosekranker (76,3%) signifikant häufiger anzutreffen als in der klinisch gesunden Kontrollgruppe (4,5%). Die Compound Heterozygotie scheint in Unterfranken eine besondere Rolle zu spielen. Über 20% der histologisch gesicherten Erkrankten trugen diese Mutationskombination in ihrem Erbgut. Während die Penetranz global zwischen 0,5 und 1,5% liegt, überraschte sie in Unterfranken mit 4,5%. Sowohl die Homozygotie C282Y als auch die Compound Heterozygotie mit H63D korrelierte mit Klinik, Symptomatik und den bekannten Laborparametern des Eisenstoffwechsels. Die vorliegende Arbeit bekräftigt durch den hohen Anteil der C282Y Mutation bei Hämochromatosekranken und Gesunden in Unterfranken den Verdacht auf einen keltischen Ursrung der C282Y Mutation. Anhand von Familienuntersuchungen konnte der bekannte autosomal rezessive Erbgang nachvollzogen werden. Therapie der Wahl ist eine frühzeitige Eisenentspeicherung durch konsequente Aderlaßtherapie. Der entscheidende Wert der Genotypisierung liegt in der frühen Diagnose und somit Behandlungsmöglichkeit der Erkrankung vor der Entwicklung ihrer fatalen Komplikationen.
Experimentelle Stimulierung der humanen DNS-Topoisomerase I durch den Spleißfaktor PSF/p54nrb. Hierbei wurde aus A431-Zellextrakten ein Trimer aus Topoisomerase I und zwei weiteren Proteinen koisoliert. Nach Identifizierung der zwei weiteren Proteine als Spleißfaktor PSF und dessen kleinerem Homolog, dem nukleären Protein p54nrb, wurden deren Auswirkungen auf die Aktivität der Topoisomerase I untersucht.