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Charakteristisch für die Lösbarkeit von elliptischen partiellen Differentialgleichungssystemen mit Nebenbedingungen ist das Auftreten einer inf-sup-Bedingung. Im prototypischen Fall der Stokes-Gleichungen ist diese auch als Ladyzhenskaya-Bedingung bekannt. Die Gültigkeit dieser Bedingung, bzw. die Existenz der zugehörigen Konstante ist eine Eigenschaft des Gebietes, innerhalb dessen die Differentialgleichung gelöst werden soll. Während die Existenz schon die Lösbarkeit garantiert, ist beispielsweise für Fehleraussagen bei der numerischen Approximation auch die Größe der Konstanten sehr wichtig. Insbesondere auch deshalb, weil eine ähnliche inf-sup-Bedingung auch bei der Diskretisierung mittel Finiter-Elemente-Methoden auftaucht, die hier Babuska-Brezzi-Bedingung heißt. Die Arbeit befaßt sich auf der einen Seite mit einer analytischen Abschätzung der Ladyzhenskaya-Konstante für verschiedene Gebiete, wobei Äquivalenzen mit verwandten Problemen aus der komplexen Analysis (Friedrichs-Ungleichung) und der Strukturmechanik (Kornsche Ungleichung) benutzt werden. Ein weiterer Teil befaßt sich mit dem Zusammenhang zwischen kontinuierlicher Ladyzhenskaya- Konstante und diskreter Babuska-Brezzi-Konstante. Die dabei gefundenen Ergebnisse werden mit Hilfe eines dazu entwickelten leistungsfähigen Finite-Elemente-Programmsystems numerisch verifiziert. Damit können erstmals genaue Abschätzungen der Konstanten in zwei und drei Dimensionen gefunden werden. Aufbauend auf diesen Resultaten wird ein schneller Lösungsalgorithmus für die Stokes-Gleichungen vorgeschlagen und anhand von problematischen Gebieten dessen Überlegenheit gegenüber klassischen Verfahren wie beispielsweise der Uzawa-Iteration demonstriert. Während selbst bei einfachen Geometrien eine Konvergenzbeschleunigung um einen Faktor 5 erwartet werden kann, sind in kritischen Fällen Faktoren bis zu 1000 möglich.
Ziel dieser Arbeit war, den subjektiven und objektiven Wert der kieferorthopädischen Behandlung zu erfassen. Es wurden zwei Gruppen von Patienten untersucht: 1. 30 ehemalige Patienten, die aufgrund einer Angle-Kl.II/1-Anomalie in ihrer Kindheit kieferorthopädisch behandelt wurden und 2. 16 unbehandelte Erwachsene, die zum Untersuchungszeitpunkt eine Kl.II/1-Dysgnathie aufwiesen. Das durchschnittliche Alter betrug etwa 29,5 Jahre. Geprüft wurden Mundgesundheitszustand,Funktionsbefund und die Patientenzufriedenheit mit der dentofazialen Ästhetik und der Funktion des Kauorgans (anhand von Fragebögen), bei den behandelten Patienten auch die Stabilität der Behandlungsergebnisse. Die Untersuchungsergebnisse wurden nach dem Helkimo-Index, dem DMF-T-Index und dem CPITN-Index ausgewertet.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Zusammenhänge zwischen biomechanischen Parametern von Laufschuhen und dem subjektiven Tragekomfort zu ermitteln. Dazu wurden kinetische und kinematische Parameter von sogenannten Lieblingslaufschuhen mit denen zweier Referenz-Schuhmodelle verglichen und mit der individuellen plantaren Druckverteilung und der Fußform assoziiert. Die experimentellen Daten zeigen, daß die Bodenreaktionskräfte eines Schuhs von der Form des Leistens, den Materialeigenschaften der Zwischensohle und dem spezifischen Laufmuster des Läufers abhängen. Durch einen neurophysiologischen, muskelgesteuerten Dämpfungsmechanismus kommt es zu einer Anpassung des Laufstils an unterschiedliche Dämpfungs- und Stabilitätseigenschaften des Laufschuhs. Dadurch werden Belastungen für den aktiven und passiven Bewegungsapparat innerhalb eines bestimmten Bereiches konstant gehalten. Ein optimaler Laufschuh sollte eine ähnliche Kinematik aufweisen wie der individuelle Barfußlauf. Diese Forderung wurde teilweise durch den Lieblingslaufschuh erfüllt. Es ist anzunehmen, daß der Komfort aus einem komplexen Zusammenspiel von Körper, Laufschuh und Laufoberfläche resultiert. Für die Optimierung von Komfort, Performance und Verletzungsprophylaxe müssen Paßform und Materialeigenschaften des Laufschuhs sowie die individuelle Situation des Läufers gleichermaßen berücksichtigt werden. Deshalb sollten Laufschuhe nach den spezifischen kinetischen und kinematischen Gegebenheiten des einzelnen Läufers konzipiert werden, denn der Komfort ist ein vom Läufer abhängiges Phänomen.
Identifizierung und Strukturaufklärung von Anthocyanen und ihrer Metabolite erfolgten mit Hilfe der mittels Hochleistungsflüssigchromatographie-Diodenarray-Detektion-Elektro-spray-Tan¬dem¬massen¬spektrometrie (HPLC-DAD-ESI-MS/MS). Quantitative Analysen wurden via HPLC-DAD durchgeführt. Die hierzu erforderlichen Referenzverbindungen wurden mittels präparativer HPLC aus Heidelbeeren isoliert (Reinheit zwischen 85,8% und 99,4%). Der Gehalt an Anthocyanen in den untersuchten Heidelbeerfrüchten lag bei 6 g/kg. Bezüglich der mengen¬mäßigen Verteilung dominierten Delphinidin- und Cyanidin¬glykoside vor den Glykosiden von Malvidin, Petunidin und Peonidin. Als konjugierte Zucker¬reste kamen vor allem Glukose und Galaktose vor, der Gehalt an Arabinosiden war weit geringer. Bei oraler Aufnahme erfolgt ein erster Kontakt der Anthocyane mit Speichel. Daher wurde dessen Wirkung auf die Heidelbeeranthocyane in ex vivo-Studien über einen (unphysio-logisch langen) Zeitraum von bis zu 30 Minuten untersucht. Dabei konnte wurde ins-besondere der Einfluß des pH-Wertes auf die Stabilität der Anthocyane aufgezeigt werden. Zur Simulation des Verhaltens von Anthocyanen im Magen wurden die einzelnen Heidelbeeranthocyane mit künstlichem Magensaft (pH 1,81) über vier Stunden inkubiert. Hier erwiesen sich alle untersuchten Verbindungen als stabil. Die anschließend von uns mit simuliertem Duodenalsekret (pH 7,2) über einen Zeitraum von 24 Stunden durchgeführten Studien zeigten, dass die Anthocyane unterschiedlich starken Modifizierungen unterlagen. Unter den schwach alkalischen Bedingungen wurden vor allem die Glykoside des Delphinidins schnell abgebaut, aber auch die übrigen Anthocyane erwiesen sich unter diesen Bedingungen als nicht stabil; nach 24 h war kein Anthocyan mehr nachweisbar. Um die Metabolisierungsvorgänge der Anthocyane im Dünn- und Dickdarm zu untersuchen, wurden ex vivo-Inkubationen jeweils mit frischem Ileo- bzw. Kolo¬stoma-beutel¬inhalt durchgeführt. Während die Abbaugeschwindigkeit in der ilealen Flüssigkeit vor allem von der pH-Stabilität des Aglykons abhänig war, konnten im Dickdarm einzig die Arabinoside nach einer Stunde noch alle in geringen Konzentrationen identifiziert werden. Die meisten Glukoside und Galaktoside waren zu diesem Zeitpunkt schon vollständig abgebaut. Da im Darm von einer hydrolytischen Spaltung der Anthocyane in Anthocyanidin und Zucker ausgegangen wird, wurde die Metabolisierung von Anthocyanidinen unter physio-logischen pH-Bedingungen untersucht. Neben der jeweiligen Spaltung in das Benzoe¬säure-derivat des B-Ringes sowie Phloroglucinessigsäure traten verschiedene Poly¬merisierungs¬-produkte auf, deren Strukturen nicht aufgeklärt werden konnten. In einer weiteren Versuchsreihe wurde die renale Ausscheidung von Anthocyanen bei Ileostomieprobanden nach oraler Applikation von 300 g Heidelbeeren über einen Zeitraum von acht Stunden untersucht. Es zeigte sich, dass ein Stoma des terminalen Ileums keinen Einfluss auf die Absorption und Metabolisierung der Anthocyane hatte. Die Bilanzierung der Anthocyane im Urin erfolgte als Äquvalente von Malvidin-3-O-glukosid, da nicht alle Anthocyanmetabolite zur Verfügung standen. Der Zeitpunkt der maximalen renalen Anthocyanausscheidung sowie die Menge der ausgeschiedenen Anthocyane waren starken interindividuellen Schwankungen unterworfen. Das Aus¬sscheidungs¬maximum (tmax) lag zwischen 0,5 und zwei Stunden. Bei der ausge¬schiedenen Menge wurden Werte zwischen 0,007% und 0.019% der auf¬ge¬nommenen Anthocyane ermittelt. Aufgrund der literaturbekannten Unterschiede zwischen den in Serum und Urin gefunden Anthocyanmengen ist davon auszugehen, dass es nach Anthocyanverzehr zu Inter-aktionen mit Proteinen in Blut oder Geweben kommt. Mittels Blutfraktionierung wurde das humane Serumalbumin (HSA) als wichtigster Bindungspartner der Anthocyane im Blut identifiziert. Anhand spektroskopischer Methoden war es möglich, die Bindungs¬parameter zu berechnen. Als Bindungsort wurde der hydrophile Eingang der lipophilen Warfarin-Bindungstasche in der Subdomäne IIA des HSA-Moleküls mittels "molecular modelling" identifiziert. Nasschemische Untersuchungen ergaben, dass die Bindung der Anthocyane an HSA diese vor ihrem pH-abhängigen Abbau schützt. Eine signifikante Herab¬setzung der chemischen Abbaugeschwindig¬keit konnte auch für bovines Serumalbumin beobachtet werden. Diese Erkenntnis ließ sich auf andere, mit dem HSA-Molekül nicht strukurverwandte lebensmittelrelevante Albumine übertragen. So zeigten Anthocyane große Stabilität in Milch und Eiklar, wobei die Stabilisierung auf eine Wechselwirkung mit den Proteinen Laktalbumin und Ovalbumin zurückgeführt werden konnte. Die in dieser Arbeit erlangten Erkenntnisse hinsichtlich Absorption, Metabolisierung und systemischer Verfügbarkeit im menschlichen Organismus leisten einen Beitrag zum besseren Verständnis der Wirkungen von Anthocyanen. Die neuen Erkenntnisse der Protein¬bindung sind vor allem für die Bewertung der Verfügbarkeit der Anthocyane in humanem Gewebe relevant.
Catechine gehören als Flavan-3-ole zur Gruppe der Polyphenole. Aufgrund deren vielfältiger positiver Effekte auf den menschlichen Organismus nehmen sie in der Ernährungsforschung einen hohen Stellenwert ein. Dabei hat man bei den Flavan-3-olen meist nur die in der Natur vorherrschenden Isomere (+)-Catechin und (-)-Epicatechin untersucht, doch auch (-)-Catechin und (+)-Epicatechin sind Naturstoffe. Letztere findet man z.B. in Guarana oder in verarbeiteten Lebensmitteln, wie z.B. Kakao- und Kakaoerzeugnissen. Sie entstehen durch Epimerisierung unter den technologischen Bedingungen beim Rösten der Kakaobohnen und der Alkalisierung der Kakaomasse. Bei der Kakao-Verarbeitung werden ferner auch Catechin-C-Glykoside gebildet. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden Stabilitätsstudien mit (+)-Catechin bei unterschiedlichen pH-Werten und Temperaturen durchgeführt. Der zweite Teil dieser Arbeit umfasst Untersuchungen von Catechin-Isomeren und zwei Catechin-C-Glykosiden auf ihren Einfluß auf die Lipoxygenase (LOX)- und Xanthinoxidase (XOD)-Aktivität. Für die Catechin-C-Glykosidbildung ist von uns eine neue Vorstellung zu deren Entstehungsmechanismus im Laufe der Lebensmittelverarbeitung entwickelt worden. Abschließend wurden anhand von Modelling-Studien die Effekte auf die Enzymsysteme erklärt.
In the verification of positive Harris recurrence of multiclass queueing networks the stability analysis for the class of fluid networks is of vital interest. This thesis addresses stability of fluid networks from a Lyapunov point of view. In particular, the focus is on converse Lyapunov theorems. To gain an unified approach the considerations are based on generic properties that fluid networks under widely used disciplines have in common. It is shown that the class of closed generic fluid network models (closed GFNs) is too wide to provide a reasonable Lyapunov theory. To overcome this fact the class of strict generic fluid network models (strict GFNs) is introduced. In this class it is required that closed GFNs satisfy additionally a concatenation and a lower semicontinuity condition. We show that for strict GFNs a converse Lyapunov theorem is true which provides a continuous Lyapunov function. Moreover, it is shown that for strict GFNs satisfying a trajectory estimate a smooth converse Lyapunov theorem holds. To see that widely used queueing disciplines fulfill the additional conditions, fluid networks are considered from a differential inclusions perspective. Within this approach it turns out that fluid networks under general work-conserving, priority and proportional processor-sharing disciplines define strict GFNs. Furthermore, we provide an alternative proof for the fact that the Markov process underlying a multiclass queueing network is positive Harris recurrent if the associate fluid network defining a strict GFN is stable. The proof explicitely uses the Lyapunov function admitted by the stable strict GFN. Also, the differential inclusions approach shows that first-in-first-out disciplines play a special role.
In this thesis it is shown how the spread of infectious diseases can be described via mathematical models that show the dynamic behavior of epidemics. Ordinary differential equations are used for the modeling process. SIR and SIRS models are distinguished, depending on whether a disease confers immunity to individuals after recovery or not. There are characteristic parameters for each disease like the infection rate or the recovery rate. These parameters indicate how aggressive a disease acts and how long it takes for an individual to recover, respectively. In general the parameters are time-varying and depend on population groups. For this reason, models with multiple subgroups are introduced, and switched systems are used to carry out time-variant parameters.
When investigating such models, the so called disease-free equilibrium is of interest, where no infectives appear within the population. The question is whether there are conditions, under which this equilibrium is stable. Necessary mathematical tools for the stability analysis are presented. The theory of ordinary differential equations, including Lyapunov stability theory, is fundamental. Moreover, convex and nonsmooth analysis, positive systems and differential inclusions are introduced. With these tools, sufficient conditions are given for the disease-free equilibrium of SIS, SIR and SIRS systems to be asymptotically stable.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte des neurotrophen Faktors GDNF auf die Struktur und Funktion der intestinalen Epithelbarriere untersucht. Zellkulturen mit Caco2 beziehungsweise HT29B6 dienten als Modellsysteme für die Epithelschicht der Darmschleimhaut. Transwellsassays und TER-Messungen mittels ECIS-Gerät fungierten als zentrale Untersuchungsmethoden zur Evaluation der funktionellen Barriereeigenschaft der Zellmonolayer. Die morphologischen und quantitativen Veränderungen von Zelljunktionsproteinen wurden mittels indirekter Immunfluoreszenzfärbungen beziehungsweise Western Blot-Untersuchungen dargestellt. Um Migration- und Proliferationsverhalten nach Verletzung des Zellmonolayers zu untersuchen, führten wir in vitro-Scratch-Assays durch.
Zunächst wurde bestätigt, dass intestinale Epithelzellen die GDNF-Rezeptoren GFRα1, GFRα2 und RET exprimieren. Es zeigte sich sowohl in Immunfärbungen gegen Junktionsproteine als auch in Permeabilitätsmessungen, dass GDNF zu einer verstärkten Differenzierung der intestinalen Epithelbarriere führt. In Inhibitions- und Aktivierungsexperimenten mit verschiedenen Mediatoren wurde als zugrunde liegender Mechanismus die Inaktiverung der p38 MAPK durch GDNF identifiziert. Weiterhin zeigten Versuche mit epithelialen Wundheilungsassays, dass GDNF, über eine cAMP/PKA-abhängige Induktion der Proliferation, zu einer Verbesserung der Wundheilung führt. In Immunfärbungen und Western Blot-Analysen wurde beobachtet, dass auch intestinale Epithelzelllinien in der Lage sind GDNF zu synthetisieren.
Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit erstmals gezeigt werden, dass der neurotrophe Faktor GDNF direkt auf die Differenzierung und Proliferation von kultivierten Enterozyten Einfluss nehmen kann. Die Tatsache, dass intestinale Epithelzellen selbst GDNF synthetisieren und sezernieren können, weist auf einen neuen autokrinen- oder parakrinen Wirkmechanismus des neurotrophen Faktors hin.
In this thesis stability and robustness properties of systems of functional differential equations which dynamics depends on the maximum of a solution over a prehistory time interval is studied. Max-operator is analyzed and it is proved that due to its presence such kind of systems are particular case of state dependent delay differential equations with piecewise continuous delay function. They are nonlinear, infinite-dimensional and may reduce to one-dimensional along its solution. Stability analysis with respect to input is accomplished by trajectory estimate and via averaging method. Numerical method is proposed.
Upon approval of a drug, the stability of the API and the FPP has to be studied intensively because it determines the shelf-life. If a drug is found to be stable, the expiry date is arbitrary set to five years at the maximum, if a drug tends to undergo degradation, the expiry date is set shorter. The drug product must comply with predefined specifications in accordance with the ICH guidelines Q6A and Q6B during its entire market life. The content of the active substance is required to be within a specification of 95–105% of its labeled claim until expiry corresponding to the ICH guideline Q1A(R2). However, there is little or scattered literature information addressing the stability of drug products beyond their expiry dates. The objective of this thesis was to study and assess the long-term stability of a collection involving numerous pure drug substances and ampoules manufactured in the 20th century. The content and the impurity profile were examined by means of appropriate analytical methods, mainly using liquid chromatography. The results were compared to data being available in the literature. Assessing the stability regarding the dosage form and the affiliation of the drug class was conducted.
The experimental studies comprise the examination of 50 drug substances manufactured 20–30 years ago and 14 long expired ampoules which were older than 40 years in the time of analysis, exceeding many times the maximum shelf life of five years.
For investigation of the solid drug substances, pharmacopoeial methods were applied as far as possible. Indeed, results of the study showed that 44 tested substances still complied with the specification of the Ph. Eur. with regard to the content and impurity profile, even after more than two decades of storage.
For analysis of the injection solutions, HPLC-UV and HPLC-ESI/MS techniques were applied, commonly based on liquid chromatography methods of the Ph. Eur. for determination of related substances. Each method was further validated for its application to ensure accurate API quantification corresponding to ICH Q2(R1). Quite a few ampoules were identified to show surprisingly high stability. In spite of their age of 53–72 years, APIs such as caffeine, etilefrine, synephrine, metamizole sodium, furosemide, and sodium salicylate complied with the specified content that is valid nowadays, respectively. Nevertheless, typical degradation reaction, e.g. hydrolysis, oxidation, or isomerization, was observed in all remaining ampoules. Various degrees of hydrolysis were revealed for scopolamine, procaine, and adenosine triphosphate, the contents were decreased to 71%, 70%, and 15% of the declared concentrations, respectively. In the epinephrine and dipyridamole ampoules, oxidative degradation has been occurred, finding respective API contents of more or less 70%. For dihydroergotamine, excessive decomposition by epimerization was observed, resulting in an API content of 21% and degradation by isomerization was found in lobeline, still containing 64% of the labeled claim.
In conclusion, supported by the data of the present studies and the literature, defining and authorizing a longer shelf-life may be applicable to numerous pharmaceuticals which should be considered by pharmaceutical manufacturers and regulatory authorities, if justified based on stability studies. A general extension of the shelf-lives of drug products and the abolishment or extension of the maximum shelf-life limit of five years would prevent disposing of still potent medications and save a lot of money to the entire health care system.