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Bei 63 Patienten mit DAT (entsprechend den NINCDS-ADRDA- und ICD 10-Kriterien) und 162 nicht-dementen psychiatrischen Patienten (insgesamt 143 Frauen und 82 Männern, also 225 Probanden) wurden die Gene für Apolipoprotein E (Apo E), Apolipoprotein CI (Apo CI), α1-Antichymtrypsin (ACT), Low-density Lipoprotein Rezeptor Exon 8 und 13 (8-LDL und 13-LDL) und die Lipoproteinlipase Intron 6 und 8 (PvuII-Lip und HindIII-Lip) nach PCR-Amplifikation, Enzymrestriktion und elektrophoretischer Auftrennung auf Restriktionsfragment-Längenpolymorphismen untersucht. Das Apo-E-Allel 4, mittlerweile als Risikofaktor für die DAT etabliert, und das Apo-CI-Allel A2 zeigten sich in der Indexgruppe signifikant erhöht. In Bezug auf den Polymorphismus im Exon 8 des LDL-Rezeptors (Alanin/Threonin) ergab sich ebenfalls der Trend einer Prädominanz des Thr-Allels in der Indexgruppe. Die Verteilung der Polymorphismen von ACT und Lipoproteinlipase war in beiden beobachteten Gruppen ähnlich. Aus den vorliegenden Daten geht hervor, dass der Polymorphismus des Apo E4 als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer sporadischen DAT angesehen werden kann und auch Apo CI möglicherweise einen Suszeptibilitätsmarker darstellt, der in der Pathogenese der DAT durch die Verhinderung der Bindung von Apo E4 an das LDL-assoziierte Protein möglicherweise eine wichtige Rolle spielt. Darüber hinaus ergibt sich aus der vorliegenden Studie ein Hinweis auf eine mögliche Rolle des LDL-Rezeptorgens. Weiterführende Untersuchungen mit größeren Stichproben erscheinen jedoch dringend erforderlich. Insgesamt sprechen die Ergebnisse dafür, dass der Lipidstoffwechsel in der Pathogenese der sporadischen DAT von erheblicher Bedeutung ist.
Forensische DNA-Analytik
(2002)
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Möglichkeiten, die die mitochondriale DNA-Analytik für die Spurenkunde und die Populationsgenetik eröffnet, ausgelotet. Polymorphismen der beiden nichtcodierenden hypervariablen Regionen HV1 und HV2 wurden durch Sequenzierung erschlossen und ergaben zusammen für eine deutsche Populationsstichprobe (Unterfranken, n = 180) einen Diskriminationsindex (DI) von 0,99. Der DI betrug bei alleiniger Betrachtung der HV1 für eine deutsche (n = 198), türkische (n = 37), äthiopische (n = 65) und chinesische (n = 60) Populationsstichprobe jeweils 0,97, 0,97, 0,96 und 0,98. Lösungen für spezifische Sequenzierungsprobleme der mitochondrialen DNA wurden gefunden, so dass ein reibungsloser Einsatz in der Laborroutine gewährleistet ist. Die Mutationshäufigkeit in der HV1 und HV2 wurde mit einem Wert von ca. einem Basenaustausch bei 50 Generationswechseln festgestellt. Die Nützlichkeit der mitochondrialen DNA für rechtsmedizinische Belange hat sich bereits mehrfach bestätigt. Insbesondere bei der Untersuchung von Haarschäften und telogenen Haaren zeigte sich, dass mit Hilfe mitochondrialer DNA noch erfolgreiche Amplifikationen durchgeführt werden können, wenn die klassischen STR-Systeme bereits versagen. Die für spurenkundliche Analysen sinnvolle Sequenz-Analyse der HVs wurde für populationsgenetische Untersuchungen als ungeeignet erkannt. Untersuchungen auf Grund einer Einteilung in Haplogruppen erbrachten hingegen verwertbare Ergebnisse. Beim Vergleich der verschiedenen Populationen unter Zuhilfenahme weiterer, andernorts untersuchter Bevölkerungsgruppen zeigte sich, dass es durchaus möglich ist, an Hand der mitochondrialen DNA Populationen verschiedener Kontinente voneinander abzugrenzen. Innerhalb Europas (Kaukasier) ist eine derartige Abgrenzung hingegen nicht möglich, geschweige denn, dass Wanderungsbewegungen o.ä. nachweisbar wären. Dies gilt sowohl für Untersuchungen auf Grund der Sequenzen der hypervariablen Regionen, als auch basierend auf Untersuchungen der Haplogruppen. Andere variable Regionen der mitochondrialen DNA erwiesen sich als zu wenig aussagekräftig, als dass sie in der rechtsmedizinischen Praxis von besonderer Relevanz wären. Die Analyse des hochkonservierten Cytochrom b Genes kann dagegen als geeignetes Mittel zur Speziesidentifikation betrachtet werden. Unsicherheiten bei der RFLP-Darstellung machen jedoch unter Umständen eine Sequenzierung des Genes nötig. Ein im ersten Intron des X-Y homologen Amelogenin-Gens liegendes, geschlechtspezifisch polymorphes STR-System wurde eingeführt, welches auch für die automatisierte Auftrennung im Sequenz-Analysator geeignet ist. Die vier autosomalen STR-Systeme D3S1358, D8S1179, D18S51 und D21S11 wurden für die forensische Praxis als Einzelsysteme etabliert. Zu diesen Systemen wurden jeweils unterfränkische Populationsstichproben typisiert, um für diese Region relevantes Datenmaterial zu erhalten. Zur Erweiterung der bereits vorhandenen Y-chromosomalen STR-Spektrums wurde das aussagekräftige Mikrosatellitensystem DYS385 eingeführt. Auch mit diesem System wurde eine unterfränkische Populationsstichprobe typisiert. Die Mutationshäufigkeit verschiedener STR-Systeme wurde untersucht und die gefundenen Ergebnisse lagen im Vergleich mit anderen Arbeiten im erwarteten Rahmen. Für die DNA-Extraktion aus in Formalin fixiertem und in Paraffin eingebettetem Gewebe wurde eine geeignete Methode gefunden, auch aus Geweben, die sehr lange in Formalin fixiert wurden, noch typisierbare DNA zu extrahieren. Die untersuchten Extraktionsprotokolle für unbehandelte Gewebeproben zeigten untereinander keine gravierenden Unterschiede. Der begrenzende Faktor für eine erfolgreiche DNA-Extraktion ist hier vielmehr der Zersetzungsgrad des behandelten Gewebes und die damit einhergehende Degradation der DNA. Insofern ist es sinnvoll in Fällen, in denen unbehandeltes Gewebematerial längere Zeit unwirtlichen Bedingungen ausgesetzt war, gleich auf eine DNA-Extraktionsmethode aus Knochenmaterial, wie die in dieser Arbeit beschriebene, zurückzugreifen.