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Putative Biomarker neuropsychiatrischer Entwicklungskomorbiditäten beim Deletionssyndrom 22q11.2
(2022)
Vom Deletionssyndrom 22q11.2 Betroffene sind einem überdurchschnittlich hohen Risiko ausgesetzt im Entwicklungsverlauf psychisch zu erkranken. Häufige Störungsbilder sind unter anderem ADHS, Angsterkrankungen, affektive Störungen, Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis und Morbus Parkinson. Ziel der Studie war es, phänotypische Auffälligkeiten beim DS22q11 zu identifizieren, die dabei helfen könnten, Hochrisikogruppen innerhalb des Syndroms frühzeitig identifizieren zu können und in Form von Biomarkern messbar sind. Hierzu wurden die bereits in Forschung und teilweise auch in der Klinik etablierten Verfahren der transkraniellen Sonographie und der standardisierten Riechtestung eingesetzt.
Hintergrund: Bei erwachsenen Patient*innen mit Erkrankungen aus dem Schizophrenie-Spektrum konnte im transkraniellen Ultraschall im Vergleich zu gesunden Proband*innen eine signifikant erhöhte Echogenität der Substantia Nigra (SN) nachgewiesen werden. Zudem bestand ein Zusammenhang zwischen der SN-Fläche und stärker ausgeprägten extrapyramidalmotorischen Bewegungsstörungen unter Antipsychotikatherapie. In der vorliegenden Arbeit wurde überprüft, inwiefern die Echogenität der SN auch bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen als Biomarker für Erkrankungen aus dem psychotischen Formenkreis und als Korrelat psychopharmakologischer Nebenwirkungen herangezogen werden kann. Des Weiteren wurde der Einfluss von Alter, Krankheitsdauer sowie Antipsychotika-Lebenszeitdosis auf die SN-Echogenität untersucht sowie Zusammenhänge mit peripheren Eisenparametern.
Methoden: Hierfür wurden insgesamt 16 stationär behandelte Patient*innen zwischen 14 – 22 Jahren mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis sowie nach Alter und Geschlecht gematchte gesunde Kontrollen mittels TCS untersucht. Aus peripher entnommenem Blut wurden Parameter des Eisenhaushalts bestimmt.
Ergebnisse: Es konnten entgegen der Hypothese keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Echogenität der SN im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe festgestellt werden. Bezüglich der Schwere der beobachteten EPMS ergab sich entgegen der Hypothese und im Kontrast zu Befunden bei Erwachsenen kein Zusammenhang mit der SN-Echogenität. Das Alter der Proband*innen, die Krankheitsdauer sowie die Dosis der eingenommenen Antipsychotika zeigten keine Zusammenhänge mit der SN-Echogenität. Interessanterweise zeigte sich eine signifikant negative Korrelation zwischen der echogenen Fläche der SN und Eisen sowie Transferrin.
Schlussfolgerung: Im Jugend- und jungen Erwachsenenalter eignet sich die SN-Echogenität vermutlich nicht als Biomarker für Erkrankungen aus dem Schizophrenie-Spektrum oder für die Prädiktion von Nebenwirkungen antipsychotischer Medikation. Möglicherweise manifestiert sich eine erhöhte Echogenität der SN, welche als Zeichen für eine Schädigung der dopaminergen Neurone gesehen wird, bei schizophrenen Psychosen erst im Verlauf der Krankheit. Da wir die Studienteilnehmer*innen nur zu einem einzigen Zeitpunkt im Laufe ihrer Krankheitsgeschichte untersuchten, kann keine Aussage über den weiteren Verlauf der SN-Echogenität getroffen werden. Hierfür wären longitudinale Untersuchungen zielführend, da nur so mögliche entwicklungsbedingte Veränderungen festgestellt werden können.
Eine Prognoseeinschätzung bei Patienten mit hypoxischer Enzephalopathie (HIE) nach Reanimation wird frühestens 72 Stunden nach Reanimation empfohlen. Bis zu diesem Zeitpunkt besteht eine für Ärzte und Angehörige belastende prognostische Lücke. Und auch nach 72 Stunden bestehen nur ungenaue Angaben zum weiteren Vorgehen, sodass eine fundierte Prognoseeinschätzung aktuell eine deutliche Herausforderung im Alltag klinisch tätiger Ärzte darstellt.
Der Nervus opticus ist als Bestandteil des zentralen Nervensystems mit dem Liquorsystem verbunden. Intrazerebrale Druckerhöhungen wirken sich daher unmittelbar auf die ihn ummantelnde Nervenscheide und deren Durchmesser aus, sodass sich die Bestimmung des Optikusnervenscheidendurchmessers (ONSD) mittels transorbitaler Sonographie in der Diagnostik unterschiedlicher intrakranieller Erkrankungen bereits bewährt hat. Das Krankheitsbild der HIE wurde als weiteres mögliches Einsatzgebiet des ONSD jedoch bisher nicht untersucht.
Ziel dieser Dissertation war es daher, den ONSD grundsätzlich auf seine Verlässlichkeit als Prognoseparameter bei HIE nach Reanimation zu überprüfen. Besonderes Augenmerk lag hierbei auf der Ermöglichung einer frühzeitigen Prognoseeinschätzung innerhalb von 24 Stunden sowie auf der Definition eines prognostischen Cut-Off-Wertes als klare Entscheidungshilfe für weitere therapeutische Strategien.
24, 48 und 72 Stunden nach Reanimation werden signifikant unterschiedliche ONSD unter überlebenden und verstorbenen Patienten nachgewiesen. Letztere weisen dabei im Vergleich sowohl höhere als auch im zeitlichen Verlauf signifikant ansteigende ONSD-Werte auf. Als prognostischer Cut-Off-Wert konnte eine Grenze bei 5,75mm festgelegt werden.
Zusammenfassend stellt die sonographische Bestimmung des ONSD eine sinnvolle Zusatzdiagnostik in der Prognoseeinschätzung bei Patienten mit HIE nach Reanimation dar.
Die Rolle der B-Linien gestützten Lungensonographie in der Differentialdiagnostik der akuten Dyspnoe
(2018)
Die akute Dyspnoe ist ein häufiger Aufnahmegrund für Patienten in einer internistischen Notaufnahme. Die für eine schnelle Behandlung notwendige Differenzierung zwischen pulmonalen Ursachen wie einer akut exazerbierten COPD und kardialen Ursachen wie der akuten, dekompensierten Herzinsuffizienz ist dabei initial oftmals nicht sicher möglich. Weit verbreitet in der Diagnostik ist das Röntgenbild des Thorax, welches jedoch einige Zeit in Anspruch nimmt und oftmals nicht unmittelbar nach Aufnahme durchgeführt werden kann. Weitere Instrumente, wie die körperliche Untersuchung und genaue Anamnese sind wichtig, oft aber auch nicht eindeutig. Nicht zuletzt leiden zahlreiche Patienten an mehreren Krankheiten gleichzeitig. Insbesondere bei COPD- Patienten zeigen sich häufig gleichzeitig auch kardiale Symptomatiken.
Eine Möglichkeit zur schnellen Differenzierung zwischen pulmonalen und kardialen Dyspnoeursachen stellt die Lungensonographie mit der Frage nach dem Vorhandensein und der Anzahl von B-Linien dar. Dabei handelt es sich um Ultraschallartefakte, die vermutlich an den Grenzflächen von Wasser und Luft entstehen und ein Hinweis auf Flüssigkeit in der Lunge darstellen. In der hier vorliegenden Untersuchung konnten durch den Autor in der internistischen Notaufnahme der Universitätsklinik Würzburg 39 Patienten, die mit einer Dyspnoesymptomatik aufgenommen wurden, mittels Lungensonographie untersucht werden. Dafür wurde ein kleines, tragbares Gerät mit Sektorschallkopf benutzt. Die Ergebnisse der Lungensonographie wurden mit den Ergebnissen der Röntgenbilder und der Abschlussdiagnose im Entlassbrief verglichen. Es zeigte sich, dass Patienten mit pulmonaler Dyspnoeursache in der Regel keine bzw. nur sehr vereinzelt auftretende B-Linien aufweisen, während kardial dekompensierte Patienten meist zahlreiche und in verschiedenen Schallpositionen vorkommende Artefakte zeigen.
Daneben handelt es sich bei der Lungensonographie um eine leicht zu erlernende, schnell und einfach durchführbare Methode, die schon in der internistischen Notaufnahme direkt beim Patienten anwendbar ist.
Über die Nervensonographie wurde bereits in den 1980er Jahren erstmals berichtet. Die rasche Weiterentwicklung der Technik hat dazu geführt, dass es inzwischen zahlreiche Fallberichte und einige Studien gibt, die sich mit der Darstellung peripherer Nerven durch Ultraschall als Mittel zur Diagnose verschiedener Nervpathologien beschäftigen. Besonders bei der Diagnostik des epidemiologisch häufigen Karpaltunnelsyndroms ist die sonographische Beurteilung des N. medianus in dieser Lokalisation vielerorts bereits etablierter Bestandteil der Diagnostik.
In der hier vorgelegten Studie sollte der Stellenwert der B-Bild-Sonographie peripherer Nerven am Unterschenkel für die Diagnose einer Vaskulitischen Neuropathie geprüft werden. Dazu musste zunächst die Ultraschalluntersuchung spezieller Nerven am Unterschenkel etabliert werden. Diese ist technisch deutlich anspruchsvoller als die Darstellung von Karpaltunnelsyndrom oder Armplexus.
Durch die fünfmalige Untersuchung zehn junger Personen wurden ultraschalltechnisch leicht reproduzierbar anatomisch auffindbare und Anisotropie-vermeidende Abschnitte von N. suralis, N. peroneus communis, profundus, superfcialis und N. tibialis definiert und als Messpunkte der Studie zu Grunde gelegt.
In die von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät positiv beschiedene Studie wurden 26 Patienten/-innen, die klinisch und elektrophysiologisch nachgewiesen eine Polyneuropathie hatten und bei denen zur Ursachendiagnostik eine Biopsie und histologische Aufarbeitung des N. suralis durchgeführt wurde (Abteilung für Neuropathologie des Pathologischen Instituts der Universität sowie Histologielabor der Neurologischen Universitätsklinik), sowie 26 Kontrollpersonen ohne klinischen Hinweis auf eine Polyneuropathie nach informiertem Einverständnis aufgenommen. Für jede/-n Patienten/-in wurde ein/-e Proband/-in gleichen Geschlechts mit einem Altersunterschied von höchstens fünf Jahren in die Kontrollgruppe aufgenommen. Alle 52 Untersuchten mussten erwachsen und 160 – 180 cm groß sein.
Bei allen Patienten/-innen und Kontrollpersonen wurden jeweils der GD, der KD, der LD und die QSF des N. suralis am unteren Drittel der Wade und distal im Bereich des Außenknöchels, des N. tibialis nahe des Innenknöchels, des N. peroneus communis im Bereich des Fibulaköpfchens, des N. peroneus profundus am Fußrücken und nahe der Großzehen und des N. peroneus superficialis im Bereich des distalen Schienbeins bestimmt.
Alle gesuchten Nerven waren bei allen Versuchspersonen eindeutig identifizierbar. Die Untersuchungen wurden durch eine Untersucherin mit demselben Gerät, geblindet für das Ergebnis der Histologie, durchgeführt. Das gewährleistete eine Konstanz in der schwierigen und mit Unsicherheiten behafteten Messung der Nervenstrukturen, was ausführlich diskutiert wird.
Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den sonographisch erhobenen Messdaten der PNP-Gruppe und der Kontrollgruppe konnte bei 20 der 28 Parameter gezeigt werden. Bei 11 der 28 Parameter konnte zwischen Vaskulitis-Patienten/-innen und allen anderen, also PNP-Patienten/-innen und der Kontrollgruppe, ein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt werden. Außerdem ergab die statistische Analyse bei drei der 28 Messgrößen einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Patienten/-innen mit und ohne Demyelinisierung des N. suralis in der feingeweblichen Untersuchung.
Die sonographischen Ergebnisse der Vakulitis-Patienten/-innen unterschieden sich nicht von denen der PNP-Patienten/-innen mit anderer Ätiologie. Es wurde auch kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Werten der PNP-Patienten/-innen mit und ohne histologisch gesicherte entzündliche Komponente beobachtet.
Gemäß der histologischen Untersuchung der Biopsate wurde bei sechs Patienten/-innen eine Vaskulitis diagnostiziert. Bei fünf dieser Patienten/-innen fielen teilweise Kalibersprünge im Sinne einer Zunahme der QSF oder Abflachung im Verlauf des N. suralis, N. peroneus superficialis und N. peroneus communis auf. Aber auch bei Patienten/-innen mit einer anderen Form der Polyneuropathie und einigen Kontrollpersonen waren Besonderheiten im sonographischen Bild einzelner Nerven zu beobachten.
Mit der vorgelegten Untersuchung konnte zwar nicht gezeigt werden, dass die Nervensonographie einen Beitrag zur differentialdiagnostischen Abgrenzung Vaskulitischer Polyneuropathien leisten kann, der den Goldstandard invasiver Nervenbiopse entbehrlich machen könnte. Das war bei der histologischen Unterschiedlichkeit der beschädigten Nervenanatomie bei Vaskulitis aber auch nicht ernsthaft zu erwarten.
Die vorgelegte Arbeit zeigt aber auch, dass kranke periphere Nerven von gesunden Nerven im Ultraschall unterscheidbar sind, wenn man wie hier systematisch mit 28 Parametern an sieben Messpunkten untersucht. Dies allerdings dauert auch für einen Geübten 40 bis 60 Minuten, so dass die Polyneuropathiediagnostik oder gar Differentialdiagnostik mittels Ultraschall aktuell noch als Forschungsinstrument an großen Fallzahlen anzusehen ist.
Dabei wird es künftig für die Gruppenbildung der sonographisch Untersuchten neben ätiologischer und histologischer Gruppenbildung darauf ankommen, das Krankheitsbild besser zu definieren, d.h. Ausmaß von Demyelinisierung, Remyelinisierung und axonalem Untergang in geeignete Skalen zu fassen.
Auch die Magnetresonanztomographie stellt eine Option als diagnostischer Baustein bei Vaskulitischer Polyneuropathie dar. Dieses bildgebende Verfahren kann bereits zur Diagnostik von traumatischen Nervverletzungen, Kompressionensyndromen, Raumforderungen im Bereich der Nerven und Plexusneuritis eingesetzt werden.
Dementia, or any form of degenerative cognitive decline, is one of the major problems in present, and even more will be in future medicine. With Alzheimer's disease (AD) being the most prevalent, Vascular Dementia is the second most entity of dementing processes in the elderly. As diagnostic criteria are still imprecise and in many cases do not embrace early stages of the disease, recent studies have proposed more detailed classifications of the newly created condition Vascular Cognitive Impairment (VCI). Of all conditions subsumed under this term, subcortical small-vessel alterations are the most common cause for cognitive decline. The diagnosis of dementia / cognitive impairment is presently often made in late stages of the disease, when therapeutical options are poor. Thus, early detection of changes of the subcortical small vessels is desirable, when there is still time to identify and aggressively treat risk factors and underlying conditions like diabetes, hyper- or hypotension, and hyperlipidemia. This study aimed to evaluate whether cTT correlates to cognitive dysfunction, i.e. if cTT is fit as an early diagnostic tool for VCI. The study cohort included 38 patients from the Neurological Clinic of the Würzburg University hospital admitted due to diagnoses other than dementia or stroke. As a result of this study it turned out that cTT is certainly capable of fulfilling the task to easily and effectively detect and evaluate possible microvascular lesions of the brain with respect to the actual clinical relevance for the patient. When compared to the other proposed diagnostic tools, neuropsychological testing and MRI, the advantages of cTT are obvious: its measurement is a low-cost and quick procedure which would spare both patients and examiners a long neuropsychological exam or complement it. cTT is safe to assess as the only possible risks derive from the use of the contrast agent, which are rare and easily manageable. It has also proven to be more accurate in showing the extent of cognitive impairment than MRI. Finally, it is widely available. The only prerequisite is an ultrasound machine capable of transcranial color-coded duplex sonography. No cost-intensive procedures like MRI are needed. So, with neuropsychological testing remaining the gold standard, cTT here proved to be a reliable alternative which is more time- and cost-effective than MRI.
Ziel dieser Studie war die Beurteilung der diagnostischen Wertigkeit der PDS bei endoprothetischen Wechseloperationen von Hüft- und Kniegelenk. Dabei stand im Vordergrund die vergleichende Betrachtung der Darstellung der periprothetischen Synovialitis mittels PDS, der histologischen Beurteilung entsprechend der Konsensus-Klassifikation nach Morawietz und der Hygiene. Ein weiterer Aspekt war die Prüfung der Reliabilität der neu etablierten Konsensus- Klassifikation nach Morawietz. Es wurden dazu 83 Patienten, 33 Männer und 50 Frauen, mit einem Durchschnittsalter von 70 Jahren (43 – 88 Jahre) jeweils vor endoprothetischer Revision mittels PDS untersucht sowie eine präoperative Labordiagnostik und intraoperative Probenentnahme zur Bestimmung der Hygiene und histologischen Beurteilung nach Morawietz durchgeführt. Es folgte ein Vergleich der PDS mit den Ergebnissen aus der Histologie und den intraoperativ gewonnenen Hygienebefunden. In dieser Studie zeigte sich keine signifikante Korrelation zwischen der PDS und den histologischen Ergebnissen. Auch konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen der PDS und Infektionen mit septischer Genese (intraoperativer Keimnachweis, erhöhte Entzündungsparameter) ermittelt werden. Somit erweist sich in dieser Studie, dass die PDS keinen geeigneten Beitrag im Verfahren zur präoperativen Diagnostik von endoprothetischen Revisionen liefert. Am höchsten fiel der positive Prädiktivwert in unserer Studie beim Vergleich von histologischen Ergebnissen und mikrobiologischen Ergebnissen aus. Eine Untersuchung zum Einsatz von kontrastmittel-verstärkter PDS in der Beurteilung von endoprothetischen Revisionen wäre sinnvoll. Nahezu identische Ergebnisse brachte der Vergleich unserer histopathologischen Daten der Konsensus-Klassifikation mit den von Morawietz et al. publizierten Daten. Diese Ergebnisse sprechen für eine gute Festlegung der Kriterien von Morawietz et al. und damit einer reliablen Methode zur histopathologischen Auswertung der Synovialmembran.
Einleitung: Ultraschall wird seit mehr als 50 Jahren in der Medizin eingesetzt und ist mittlerweile ein unverzichtbares diagnostisches Verfahren, es erlaubt eine nicht-invasive Darstellung der Morphologie und Funktion von Organen in Echtzeit. In der Kleintierbildgebung dominieren bisher zur morphologischen Bildgebung Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT). Daher wurde in der vorliegenden Arbeit die Idee entwickelt, die morphologischen Informationen des 3D-Ultraschalls (3D-US) für Untersuchungen an Kleintieren zu verwenden, außerdem sollten Methoden zur multimodalen Bildgebung und Bildfusion von 3D-US und Kleintier-Positronenemissionstomographie (PET) entwickelt werden. Der Vorteil des Ultraschalls gegenüber dem Kleintier-CT liegt in der fehlenden Strahlenbelastung und der guten Verfügbarkeit, was besonders für Verlaufsstudien von Interesse ist. Methoden und Ergebnisse: Zur Bildoptimierung wurde ein Fadenphantom entwickelt, welches aufgrund der feinen Strukturen die qualitative als auch quantitative Bestimmung der Auflösung ermöglicht. Die Vorarbeiten am Fadenphantom konnten exzellent die Probleme des 3D-Ultraschalls mit der achsenabhängigen Auflösung zeigen und ermöglichten eine schnelle Beurteilung der Bildqualität. Hier bestehen Einsatzmöglichkeiten in der Bewertung verschiedener Ultraschallgeräte bezüglich der Tauglichkeit für 3D-Datenaquisition. Zur reproduzierbaren Lagerung von Mäusen wurde eine Schallkopfführung ein sowohl für 3D-US als auch Kleintier-PET kompatibler Tierhalter entwickelt. Die Maus lag zur Untersuchung im angewärmten Wasserbad auf dem Tierhalter fixiert, mit Inhalationsanästhesie und Sauerstoff über eine Atemmaske versorgt. Der Zeitaufwand für eine 3D-US-Untersuchung betrug für die Akquisition etwa eine Minute. Die generierten Ultraschalldatensätze waren von guter Qualität, Strukturen wie Leber, Nieren, Blase, Wirbelsäule und Lunge konnten selbst bei kleinen Mäusen von unter 20 Gramm Körpergewicht gut dargestellt werden. Zur Validierung des 3D-Ultraschalls wurde das Volumen verschiedener Organe und Tumore bestimmt und mit dem Goldstandard verglichen. Um die Koregistrierung mit der Kleintier-PET zu ermöglichen, wurden auf dem Tierhalter drei „fiducial markers“ angebracht, die Position und Orientierung eindeutig definieren. Die Kleintier-PET-Untersuchungen wurden nach standardisierten Protokollen durchgeführt. Die anschließende Bildfusion erfolgte mittels der frei verfügbaren Software "Amide". Diskussion: Mit dem in dieser Arbeit beschriebenen Verfahren ist eine standardisierte Gewinnung von 3D-US-Datensätzen an Kleintieren möglich; zusätzlich konnte die Machbarkeit der Bildfusion mit PET-Datensätzen gezeigt werden. Der Einsatz des 3D-Ultraschalls in longitudinalen Studien, zum Beispiel zur Beurteilung der Tumorprogression, ist vorstellbar. Die Zuverlässigkeit der volumetrischen Berechnungen ist für größere Organvolumina gut, bei kleineren Volumina besteht noch Optimierungsbedarf. Weitere Verbesserungen könnten durch den Einsatz von speziellen Schallköpfen und höheren Schallfrequenzen erzielt werden.