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In der vorliegenden Arbeit wurde das Vorkommen neu erworbener N-Glykosylierungsmotive in t(14;18)-positiven und -negativen FL der lokalisierten (FL I/II) und fortgeschrittenen Stadien (FL III/IV), sowie zum Zeitpunkt der Primärdiagnose und des Rezidivs untersucht. Dabei wurde der jeweilige Haupttumorklon mit Hilfe von „Next Generation Sequencing“ und unter Verwendung des „LymphoTrack® Assays“ in einer Serie von 68 kryoasservierten FL identifiziert 36 t(14;18)-negative und 32 t(14;18)-positive FL. Die Frequenz neu erworbener N-Glykosylierungsmotive unterschied sich signifikant zwischen t(14;18)-positiven und -negativen PD/R-FL III/IV, während man zwischen t(14;18)-positiven und -negativen PD/R-FL I/II keinen Unterschied beobachten konnte. Des Weiteren zeigten t(14;18)-negative PD/R-FL I-IV im Vergleich zu t(14;18)-positiven PD/R-FL I-IV signifikant häufiger einen Zugewinn neuer N-Glykosylierungsmotive in der FR3 Region des BCL2 Gens, sowie eine vermehrte Nutzung des IGHV4-34 Keimbahngens. Interessanterweise beschränkte sich die Nutzung des IGHV4-34 Gens auf PD-FL und konnte in R-FL nicht nachgewiesen werden. Da sowohl das Vorkommen neu erworbener N-Glykosylierungsmotive in FR3 als auch die Nutzung von IGHV4-34 im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen beschrieben wurden, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Subgruppe der t(14;18)-negativen FL im pathologischen Prozess der Onkogenese mehr auf die Stimulation durch (Auto)-Antigene als durch die Stimulation des B-Zell Rezeptors mit Lektinen (DC-SIGN) angewiesen sein könnte.
Ibrutinib serves as an efficient second-line therapy in relapsed/refractory mantle cell lymphoma. However, resistance to the BTK inhibitor results in a poor prognosis for patients. Since the mechanisms leading to resistance in initially responding tumor cells are poorly understood, this work aimed to decipher acquired features in ibrutinib-surviving cells of a sensitive mantle cell lymphoma cell line and evaluate these potential therapeutic targets in ibrutinib-treated mantle cell lymphoma.
Time-resolved single-cell RNA sequencing was performed to track the transcriptomic evolution of REC-1 cells across 6 and 48 hours of treatment. Single-cell analysis uncovered a subpopulation of REC-1 with potentially greater aggressiveness and survival advantage by benefiting from interaction with the tumor microenvironment. Upregulation of B-cell receptor genes, elevated surface antigen expression of CD52 and metabolic rewiring to higher dependence on oxidative phosphorylation were identified as further potential resistance features of ibrutinib-surviving cells. RNA sequencing after prolonged incubation corroborated the increase in CD52 and oxidative phosphorylation as dominant characteristics of the cells surviving the 4-day treatment, highlighting their potential as therapeutic targets in combination with ibrutinib treatment. Concomitant use of ibrutinib and the oxidative phosphorylation inhibitor IACS-010759 increased toxicity compared to ibrutinib monotherapy due to higher apoptosis and greater inhibition of proliferation. For anti-CD52 therapy, a consecutive approach with ibrutinib pretreatment followed by incubation of surviving cells with a CD52 monoclonal antibody and human serum yielded a synergistic effect, as ibrutinib-surviving mantle cell lymphoma cells were rapidly depleted by complement-dependent cytotoxicity. Regarding the effects on primary tumor cells from mantle cell lymphoma patients, ibrutinib induced upregulation of CD52 in some cases, and increased toxicity of anti-CD52 therapy was observed in ibrutinib-sensitive patient samples after pretreatment with the BTK inhibitor. The likely favorable in vivo efficacy of an anti-CD52 therapy might therefore be restricted to a subgroup of mantle cell lymphoma patients, also in view of the associated side effects.
Given the need for new therapeutic options in mantle cell lymphoma to overcome resistance to ibrutinib, this work highlights the potentially beneficial use of an oxidative phosphorylation inhibitor as add-on therapy. In addition, the findings suggest to further assess the value of anti-CD52 therapy as consolidation to ibrutinib in ibrutinib-sensitive patients with elevated CD52 surface levels on tumor cells to target resistant clones and minimize risk of minimal residual disease and relapse.
Antikörper, die gegen eine klinisch relevante Gruppe von Rezeptoren innerhalb der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie (TNFRSF) gerichtet sind, darunter CD40 und CD95 (Fas/Apo-1), benötigen ebenfalls eine Bindung an Fc-Gamma-Rezeptoren (FcγRs), um eine starke agonistische Wirkung zu entfalten. Diese FcγR-Abhängigkeit beruht weitgehend auf der bloßen zellulären Verankerung durch die Fc-Domäne des Antikörpers und benötigt dabei kein FcγR-Signalling. Ziel dieser Doktorarbeit war es, das agonistische Potenzial von αCD40- und αCD95-Antikörpern unabhängig von der Bindung an FcγRs durch die Verankerung an Myelomzellen zu entfalten. Zu diesem Zweck wurden verschiedene Antikörpervarianten (IgG1, IgG1-N297A, Fab2) gegen die TNFRSF-Mitglieder CD40 und CD95 genetisch mit einem einzelkettig kodierten B-Zell-aktivierenden Faktor (scBaff) Trimer als C-terminale myelom-spezifische Verankerungsdomäne fusioniert, welche die Fc-Domäne-vermittelte FcγR-Bindung ersetzt. Diese bispezifischen Antikörper-scBaff-Fusionsproteine wurden in Bindungsstudien und funktionellen Assays mit Tumorzelllinien untersucht, die einen oder mehrere der drei Baff-Rezeptoren exprimieren: BaffR, Transmembran-Aktivator und CAML-Interaktor (TACI) und B-Zell-Reifungsantigen (BCMA). Zelluläre Bindungsstudien zeigten, dass die Bindungseigenschaften der verschiedenen Domänen innerhalb der Antikörper-scBaff-Fusionen gegenüber der Zielantigene vollständig intakt blieben. In Ko-Kulturversuchen von CD40- und CD95-responsiven Zellen mit BaffR-, BCMA- oder TACI-exprimierenden Verankerungszellen zeigten die Antikörper-Fusionsproteine einen starken Agonismus, während in Ko-Kulturen mit Zellen ohne Expression von Baff-interagierenden Rezeptoren nur eine geringe Rezeptorstimulation beobachtet wurde. Die hier vorgestellten αCD40- und αCD95-Antikörper-scBaff-Fusionsproteine zeigen also Myelom-spezifische Aktivität und versprechen im Vergleich zu herkömmlichen CD40- und CD95-Agonisten geringere systemische Nebenwirkungen.
Hintergrund: Der EGILS (European Gastro-Intestinal Lymphoma Study) Consensus Report von 2011 enthält als zentralen Therapiebaustein die H.p.-Eradikationsbehandlung mit nachfolgendem „Watch-and-Wait“ bzw. die Nachsorge nach Vollremission. Voraussetzung für eine strukturierte Nachsorge ist eine gute Patientencompliance. Eine Studie über Dauer und praktische Umsetzbarkeit der Nachsorge, insbesondere nach Vollremission, gibt es bisher nicht.
Ziel: Ziel dieser retrospektiven Arbeit war es zu überprüfen, ob die von der EGILS empfohlenen Nachsorgeintervalle von den Patienten nach einer alleinigen H.p.-Eradikation eingehalten werden. Ferner sollte auf dieser Grundlage und unter Berücksichtigung des Therapieerfolgs eine Empfehlung für optimale Nachsorgeintervalle nach klinischer Vollremission erarbeitet werden.
Methode: 106 Patienten (50 weiblich; 56 männlich); Alter 59 (33 – 85) Jahre mit beliebigem H.p.Status, histologisch gesichertem gastralem MALT-Lymphom und alleiniger H.p.-Eradikationsbehandlung wurden eingeschlossen. Grundlage zur Beurteilung war, bis zur Vollremission, das Nachsorgeschema gemäß EGILS (alle 4-6 Monate); danach erfolgte die Nachsorge alle 6 bis 12 Monate. Die Compliance wurde bei jedem Patienten als das Verhältnis aus erfüllter Nachsorgepflicht zu individueller Gesamtdauer der Nachsorge berechnet und über alle Patienten gemittelt.
Ergebnisse: Die meisten Patienten erreichen nach alleiniger H.p.-Eradikation unabhängig vom H.p.-Status eine Vollremission (ca. 71%). Die Nachsorgen wurden über den gesamten Beobachtungszeitraum zu ca. 55% eingehalten. Patienten mit Interesse an einer Nachsorge nehmen diese über Jahre hinweg sehr zuverlässig war. In dieser Patientengruppe liegt die Compliance bei ca. 95%.
Schlussfolgerung: Die exzellente Prognose gastraler MALT-Lymphome, unabhängig vom H.p.-Status, und die hohe Bereitschaft der Patienten für Nachsorgeuntersuchungen auch nach Vollremission erhöht die Attraktivität einer „Watch-and-Wait“-Strategie. Nach klinischer Vollremission sind jährliche endoskopische Nachsorgeuntersuchungen praktisch umsetzbar.
Burkitt lymphoma (BL) is a highly aggressive B cell malignancy. Rituximab, a humanized antibody against CD20, in a combination with chemotherapy is a current treatment of choice for B-cell lymphomas including BL. However, certain group of BL patients are resistant to Rituximab therapy. Therefore, alternative treatments targeting survival pathways of BL are needed.
In BL deregulation of MYC expression, together with additional mutations, inhibits differentiation of germinal centre (GC) B cells and drives proliferation of tumor cells. Pro-apoptotic properties of MYC are counteracted through the B-cell receptor (BCR) and phosphoinositide-3-kinase (PI3K) pathway to ensure survival of BL cells. In normal B-cells BCR triggering activates both NF-κB and NFAT-dependent survival signals. Since BL cells do not exhibit constitutive NF-κB activity, we hypothesized that anti-apoptotic NFATc1A isoform might provide a major survival signal for BL cells.
We show that NFATc1 is constitutively expressed in nuclei of BL, in BL cell lines and in Eµ-Myc–induced B cell lymphoma (BCL) cells. Nuclear residence of NFATc1 in these entities depends on intracellular Ca2+ levels but is largely insensitive to cyclosporine A (CsA) treatment and therefore independent from calcineurine (CN) activity. The protein/protein interaction between the regulatory domain of NFATc1 and DNA binding domain of BCL6 likely contributes to sustained nuclear residence of NFATc1 and to the regulation of proposed NFATc1-MYC-BCL6-PRDM1 network in B-cell lymphomas.
Our data revealed lack of strict correlation between the expression of six NFATc1 isoforms in different BL-related entities suggesting that both NFATc1/alphaA and -betaA isoforms provide survival functions and that NFATc1alpha/betaB and -alpha/betaC isoforms either do not possess pro-apoptotic properties in BL cells or these properties are counterbalanced. In addition, we show that in BL entities expression of NFATc1 protein is largely regulated at post-transcriptional level, including MYC dependent increase of protein stability.
Functionally we show that conditional inactivation of Nfatc1 gene in Eµ-Myc mice prevents development of BCL tumors with mature B cell immunophenotype (IgD+). Loss of NFATc1 expression in BCL cells ex vivo results in apoptosis of tumor cells.
Together our results identify NFATc1 as an important survival factor in BL cells and, hence, as a promising target for alternative therapeutic strategies for BL.
Das Follikuläre Lymphom (FL) ist nach dem Diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) das häufigste Non-Hodgkin-Lymphom in der westlichen Welt. Die aktuelle WHO-Klassifikation für Tumoren der Hämatopoetischen und Lymphoiden Gewebe aus dem Jahr 2008 unterteilt dieses maligne Lymphom nach Histologie und Wachstumsmuster in vier Gruppen, FL 1 bis FL 3A und FL 3B. Obwohl die FL 1 und FL 2 zu den indolenten Tumoren gezählt werden, und FL 3A und FL 3B tendenziell eher als aggressiv gelten, so wurde in einigen Studienarbeiten gezeigt, dass das FL 3A aufgrund seiner immunhistologischen und genetischen Charakteristika, insbesondere dem Vorhandensein der BCL2/IGH t(14;18)(q32;q21) Translokation, eher den low-grade-Lymphomen (FL 1 und FL 2) nahe steht, während das FL 3B durchaus Eigenschaften des DLBCL, wie das Fehlen einer BCL2/IGH-Translokation und das vermehrte Auftreten von Aberrationen des BCL6-Gens, zeigt. In verschiedenen Arbeiten wurde des Weiteren eine Einteilung in reine FL 3B und FL 3B mit Anteilen eines DLBCL (+ DLBCL) vorgenommen, da sich auch diese beiden Subgruppen durch unterschiedliche Proteinexpression und genetische Eigenschaften auszeichnen würden. Laut den bislang in der Literatur vorliegenden (spärlichen) Daten zeigen FL 3A und FL 3B unterschiedliche Antigen-Profile und offenbar auch unterschiedliche (primäre) genetische Veränderungen, wobei gerade für das FL 3B nur wenige Daten vorliegen. Während Grad 3A-Tumoren einige Ähnlichkeiten zu den FL 1 und 2 zeigen, scheint das FL 3B im Immunphänotyp wie in der Genetik eher dem DLBCL zu ähneln. Allerdings lässt sich bei kritischer Durchsicht der Literatur erkennen, dass die meisten Fälle eines FL Grad 3 entweder gar nicht den Graden 3A oder 3B zugeordnet, beziehungsweise in diese unterschieden wurden, oder häufig bereits einen zusätzlichen diffusen Wachstumstyp aufweisen, nach den Regeln der WHO-Klassifikation für Tumoren der Hämatopoetischen und Lymphatischen Gewebe (2008) also als DLBCL mit einem zusätzlichen follikulären Wachstumsanteil klassifiziert würden. Somit sind die Daten insbesondere über die rein follikulär wachsenden FL 3B äußerst spärlich. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der immunhistochemischen und genetischen Charakterisierung der FL 3B. Von besonderem Interesse war die Bestimmung der Häufigkeit der BCL2/IGH t(14;18)(q32;q21), BCL6/IGH t(3;14)(q27;q32) und MYC/IGH t(8;14)(q24;q32) Translokationen in den verschiedenen Typen der FL. Weiterhin sollte der Frage nachgegangen werden, ob die Anwendung der Tissue Microarray (TMA)-Technik und der Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) an TMAs robuste Daten zu dieser Fragestellung liefern kann. In einem ersten Schritt wurden vorhandene TMAs von FL, DLBCL und MALT-Lymphomen mit break-apart-Sonden für BCL2, BCL6, MYC und IGH hybridisiert, und die gewonnenen Ergebnisse mit Daten der konventionellen Zytogenetik abgeglichen. Hierdurch sollte nachgewiesen werden, dass die FISH in Kombination mit der TMA-Technik eine valide Testmethode zur Aufdeckung der gesuchten chromosomalen Aberrationen darstellt, die in Sensitivität und Spezifität der klassischen Zytogenetik nicht nachsteht. In einem zweiten Schritt wurden FL aus dem Archiv des Pathologischen Instituts der Universität Würzburg anhand der aktuellen WHO-Kriterien in die Grade 1, 2, 3A und 3B eingeteilt (und reklassifiziert). Diese Tumoren wurden im TMA und im Vollschnitt durch immunhistochemische Färbungen auf ihre Protein-Expression und mittels FISH auf ihre genetischen Eigenschaften untersucht und charakterisiert.
MALT1 zusammen mit CARMA1 und BCL10 spielt eine wesentliche Rolle bei Signalübermittlung von B-Zell-Rezeptor und nachfolgender NF-kappa-B Aktivierung. Bei Extranodaler MZBZL vom MALT-Typ ist MALT1-Gen häufig durch unterschiedliche chromosomale Aberrationen, die vermutlich zu einer konstitutiven NF-kappa-B Aktivierung führen, betroffen. Um einen Zusammenhang zwischen genetischen Aberrationen des MALT1-Gens und Aktivität des MALT1 induzierten NF-kappa-B Signale zu untersuchen, wurden genomische Aberrationen sowie MALT1-Expression in eine Serie von 20 MZBZL vom MALT-Typ der Speicheldrüsen untersucht. Dabei ließen sich Gewinne eines zusätzlichen MALT1-Signals in 9/18 (50%) sowie t(14;18)(q32;21) in 2/18 Fällen nachweisen. Die Mikrosatellitenanalyse zeigte eine Amplifikation des 18q21 Locus in 7/20 (35%) der Fälle. In 4 Fällen wurde eine spezifische Amplifikation des MALT1-Gens mit qRT-PCR bestätigt. Andere Translokationen, MSI oder LOH des MALT1-Gens waren nicht nachweisbar. Weiterhin wurden alle 20 MALT-Lymphom-Fälle auf Expression des MALT1-Proteins immunhistochemisch untersucht. Bei den Fällen mit genomischen Zugewinnen des MALT1 wurde gehäuft eine MALT1-Expression im Zellkern beobachtet. Konfokalmikroskopie zeigte, dass das MALT1-protein in Lymphomzellen direkt im Zellkern und in stark ausgebildeten filamentären Strukturen um den Zellkern herum lokalisiert ist. Zudem zeigten die Lymphomzellen mit filamentären MALT1-Strukturen eine kräftige p65-Expression im Zellkern, was einem aktivierten NF-kappa-B Zustand entspricht. Zusammenfassend, sind MALT-Lymphome der Speicheldrüsen durch häufige genomische Aberrationen des Chromosoms 18 gekennzeichnet, wobei Zugewinne des genomischen Materials am häufigsten zu finden sind. Im Gegensatz zu extranodalen Lymphomen anderer Lokalisationen sind bei MALT-Lymphomen der Speicheldrüsen die chromosmalen Translokationen selten. Die Zugewinne des Chromosoms 18 sind mit Relokalisation des MALT1-Proteins im Zellkern und um den Zellkern herum liegenden filamentären Strukturen und NF-kappa-B Aktivierung assoziiert. Somit bekräftigen die hier dargestellten Ergebnisse eine führende Rolle des MALT1-Oncogens in der Pathogenese von MZBZL vom MALT-Typ der Speicheldrüsen.
Gastrointestinale Lymphome des MALT sind heute als eigenständige Entität anerkannt. Sie zeichnen sich durch morphologische, molekularbiologische, ätiopathogenetische und biologische Besonderheiten aus, die sie von den nodalen Lymphomen abgrenzen lassen. Im Rahmen der Würzburger Multicenterstudie „Gastrointestinale Lymphome II“ soll die Frage geklärt werden, ob in den lokalisierten Stadien I und II primärer Magenlymphome unter Berücksichtigung der posttherapeutischen Lebensqualität der operativen oder einer primär konservativen Therapie (Chemo- oder Radiotherapie) Vorzug gegeben werden soll. Von 1998 bis 2002 wurden dazu 49 Patienten mit neu diagnostiziertem niedrig- (n=19) oder hochmalignen (n=30) NHL des Magens in die Studie eingeschlossen. Nach zentraler Randomisierung wurden die Patienten mit low grade NHL der Operation (n=10) oder der Radiotherapie (n=9) zugeteilt. Die Patienten mit high grade NHL erhielten Operation plus Chemotherapie (n=16) oder alleinige Chemotherapie (n=14). Das mediane follow up betrug 74 Monate. Sowohl das operative als auch das konservative Vorgehen zeigten bei beiden Lymphomhistologien überaus hohe Remissionsraten in den Stadien EI und EII (CR um 90%). Unterschiede zwischen den Behandlungsmethoden konnten, evtl. auch bedingt durch die kleinen Gruppengrößen, nicht nachgewiesen werden. Insgesamt verstarben sechs Patienten, die sich in etwa gleichmäßig auf die Gruppen verteilten. Die Auswertung der Fragebögen zur Lebensqualität ergab gemäß SF-36 durchaus hohe Werte zur posttherapeutischen Lebensqualität. Eine Differenzierung der Patienten nach Behandlungsmethode oder Malignitätsgrad (low, high grade) war nicht möglich. Der Lebensqualitätsindex nach Troidl ließ einen prä-post-therapeutischen Vergleich zu: Betrachtet man die Kombination von Therapie und Malignitätsgrad, so fallen konservativ therapierte Patienten (unabhängig vom Malignitätsgrad) durch deutlich ansteigende Lebensqualität auf. Es lässt sich festhalten, dass bei primär gastrointestinalen Lymphomen sowohl mit operativem als auch konservativem Vorgehen hohe Remissionsraten erzielt werden können. Jedoch sind im Hinblick auf Organerhalt und die höhere post-therapeutische Lebensqualität die primäre Radio- und/oder Chemotherapie dem operativen Vorgehen vorzuziehen.
In this thesis, the development of a phylogenetic DNA microarray, the analysis of several gene expression microarray datasets and new approaches for improved data analysis and interpretation are described. In the first publication, the development and analysis of a phylogenetic microarray is presented. I could show that species detection with phylogenetic DNA microarrays can be significantly improved when the microarray data is analyzed with a linear regression modeling approach. Standard methods have so far relied on pure signal intensities of the array spots and a simple cutoff criterion was applied to call a species present or absent. This procedure is not applicable to very closely related species with high sequence similarity because cross-hybridization of non-target DNA renders species detection impossible based on signal intensities alone. By modeling hybridization and cross-hybridization with linear regression, as I have presented in this thesis, even species with a sequence similarity of 97% in the marker gene can be detected and distinguished from related species. Another advantage of the modeling approach over existing methods is that the model also performs well on mixtures of different species. In principle, also quantitative predictions can be made. To make better use of the large amounts of microarray data stored in public databases, meta-analysis approaches need to be developed. In the second publication, an explorative meta-analysis exemplified on Arabidopsis thaliana gene expression datasets is presented. Integrating datasets studying effects such as the influence of plant hormones, pathogens and different mutations on gene expression levels, clusters of similarly treated datasets could be found. From the clusters of pathogen-treated and indole-3-acetic acid (IAA) treated datasets, representative genes were selected which pointed to functions which had been associated with pathogen attack or IAA effects previously. Additionally, hypotheses about the functions of so far uncharacterized genes could be set up. Thus, this kind of meta-analysis could be used to propose gene functions and their regulation under different conditions. In this work, also primary data analysis of Arabidopsis thaliana datasets is presented. In the third publication, an experiment which was conducted to find out if microwave irradiation has an effect on the gene expression of a plant cell culture is described. During the first steps, the data analysis was carried out blinded and exploratory analysis methods were applied to find out if the irradiation had an effect on gene expression of plant cells. Small but statistically significant changes in a few genes were found and could be experimentally confirmed. From the functions of the regulated genes and a meta-analysis with publicly available microarray data, it could be suspected that the plant cell culture somehow perceived the irradiation as energy, similar to perceiving light rays. The fourth publication describes the functional analysis of another Arabidopsis thaliana gene expression dataset. The gene expression data of the plant tumor dataset pointed to a switch from a mainly aerobic, auxotrophic to an anaerobic and heterotrophic metabolism in the plant tumor. Genes involved in photosynthesis were found to be repressed in tumors; genes of amino acid and lipid metabolism, cell wall and solute transporters were regulated in a way that sustains tumor growth and development. Furthermore, in the fifth publication, GEPAT (Genome Expression Pathway Analysis Tool), a tool for the analysis and integration of microarray data with other data types, is described. It consists of a web application and database which allows comfortable data upload and data analysis. In later chapters of this thesis (publication 6 and publication 7), GEPAT is used to analyze human microarray datasets and to integrate results from gene expression analysis with other datatypes. Gene expression and comparative genomic hybridization data from 71 Mantle Cell Lymphoma (MCL) patients was analyzed and allowed proposing a seven gene predictor which facilitates survival predictions for patients compared to existing predictors. In this study, it was shown that CGH data can be used for survival predictions. For the dataset of Diffuse Large B-cell lymphoma (DLBCL) patients, an improved survival predictor could be found based on the gene expression data. From the genes differentially expressed between long and short surviving MCL patients as well as for regulated genes of DLBCL patients, interaction networks could be set up. They point to differences in regulation for cell cycle and proliferation genes between patients with good and bad prognosis.
Mantelzell-Lymphome gehören mit einem Anteil von ca. 5-10 % der B-Zellneoplasien zu den aggressiven lymphatischen Tumoren und sind, neben der histologisch-morphologischen und klinischen Präsentation, in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle durch eine chromosomale Translokation t(11;14) sowie die Expression der Oberflächenmarker CD5, CD20 und Cyclin D1 gekennzeichnet (sog. Cyclin D1-posive Tumoren). Bei einigen fehlt jedoch eine Expression von Cyclin D1 (sog. Cyclin D1-negative Tumoren). Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die genetische Charakterisierung von 77 Mantellzell-Lymphomen mittels komparativer genomischer Hybridisierung, die Detektion vorhandener chromosomaler Imbalanzen sowie der Vergleich beider Gruppen bezüglich ihrer Aberrationsmuster.