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Präeklampsie ist einer der Hauptgründe für maternale und fetale Mortalität und Morbidität. Obwohl die Aetiologie weitgehend unklar ist, wird angenommen, dass eine mangelnde Toleranz von Seiten des mütterlichen Organismus gegenüber dem Fetus und dadurch dessen sukzessive Abstossung ursächlich sein könnte. T regulatorischen Zellen wurde in der Vergangenheit eine mögliche Rolle in der Aufrechterhaltung einer gesunden Schwangerschaft mit erfolgreicher Integration des Fetus, eines durch die paternalen Antigene charakterisierten semi-haploiden Allografts, zugesprochen. In dieser Arbeit wurden T regulatorische Zellen am Ende des dritten Trimesters im peripheren Blut nicht-Schwangerer, gesunder Schwangerer sowie Schwangerer mit Präeklampsie untersucht. Zusätzlich wurden T-regulatorische Zellen in decidualem Gewebe bestimmt. Aufgrund der verschiedenen Ergebnisse vorangegangener Studien und der Uneinigkeit über die Identifizierung T regulatorischer Zellen wurden T regulatorische Zellen in dieser Arbeit mittels der drei gängigsten Markerkombinationen (foxp3+, CD4+CD25hi sowie CD4+CD127loCD25+) charakterisiert. Im peripheren Blut gesunder Schwangerer gab es signifikant mehr T regulatorische Zellen als im peripheren Blut nicht-Schwangerer gemessen mit den Markerkombinationen CD4+CD25hi sowie CD4+CD127loCD25+. In Schwangerschaften mit Präeklampsie zeigten sich eine verminderte Frequenz von T regulatorischer Zellen verglichen mit gesunden Schwangerschaften für die Markerkombinationen foxp3+ und CD4+CD127loCD25+. Auf lokaler Ebene, der Decidua, wurde bei gesunden Schwangerschaften sowie Schwangerschaften mit Präeklampsie eine erhöhte Frequenz gegenüber dem peripheren Blut gemessen. T-regulatorische Zellen scheinen also eine Rolle in der Aufrechterhaltung gesunder Schwangerschaften zu spielen, während sie in Schwangerschaften mit Präeklampsie vermindert sind.
Hintergrund: Ein bidirektionaler Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus und Parodontitis wird durch zahlreiche wissenschaftliche Arbeiten bestätigt. Bislang weitgehend unerforscht bleibt jedoch die Frage, ob die beiden pathophysiologisch verschiedenen Krankheitsbilder des Typ-1- und des Typ-2-Diabetes bezüglich Häufigkeit und Ausmaß parodontaler Erkrankungen Divergenzen aufzeigen. Zielstellung: Ziel der vorliegenden Untersuchung war es die parodontale Gesundheit eines Patientenkollektivs alterskorrelierter Diabetiker mit inadäquat eingestelltem Blutzucker in Abhängigkeit vom vorliegenden Diabetestyp (Typ-1 bzw. Typ-2) zu evaluieren. Material und Methoden: 101 insulinpflichtige Diabetiker (Typ-1: n=47, Typ-2: n=54.), welche in der Klinik Saale im Rahmen einer stationären Reha-Maßnahme behandelt wurden, nahmen an der Studie teil. Dabei mussten sie folgende Einschlusskriterien erfüllen: Alter 35-60J., HbA1c≥7%, Insulintherapie, Nichtraucher, ≥10 natürliche Zähne, keine parodontale Therapie oder syste¬mische Antibiose in den letzten 6 Monaten. Erfasst wurden die Zahl der natürlichen Zähne sowie an den Zähnen 16,21,24,36,41,44 (Ramfjord-Zähne) die Parameter Taschentiefe, Attachmentniveau, Gingiva-Index (GI) nach Löe&Silness und Plaque-Index (PI) nach Quigley&Hein. Basierend auf Attachmentniveau und Sondie-rungstiefen wurden die Patienten zudem gemäß den Kriterien der CDC/AAP-Arbeitsgruppe zur Klassifizierung parodontaler Erkrankungen einer von drei parodontalen Erkrankungskategorien (gesund-mild/moderat/schwer) zugeordnet. Des Weiteren wurden den ärztlichen Entlassungsbriefen der Klinik Saale zahlreiche charakteristische Daten entnommen, wie Patientenalter, Krankheitsdauer, HbA1c, Ausmaß von Folge- und Begleiterkrankungen sowie insbesondere auch BMI und CRP. Ergebnisse: Trotz erheblich kürzerer Krankheitsdauer (11,7 vs. 20,3 Jahre) und bei vergleichbarer Altersstruktur (51,3 vs. 48,3 Jahre) zeigten Typ-2-Diabetiker gegenüber Typ-1-Diabetikern eine signifikant geringere Zahnzahl (24,5 vs. 26,2 Zähne; p<0,05), einen signifikant erhöhten GI-Score (4,8 vs. 2,9; p<0,001), einen signifikant erhöhten PI-Score (8,8 vs. 6,4), einen signifikant höheren Anteil schwerer Parodontalerkankungen gemäß CDC/AAP-Kriterien (40,7% vs. 23,4%; p<0,05), signifikant höhere CRP-Werte (0,66 vs.0,31 mg/dl; p<0,001) und einen signifikant höheren BMI (37,08 vs. 27,05 kg/m²; p<0,001). Die HbA1c-Werte beider Gruppen waren nicht statistisch signifikant unterschiedlich (8,88 vs. 8,39%). Schlussfolgerung: Im Vergleich von Typ-1- und insulinpflichtigen Typ-2-Diabetikern mit annähernd vergleichbarer Altersstruktur und Diabeteseinstellung zeigen Typ-2-Diabetiker, trotz deutlich kürzerer Diabetesdauer, signifikant häufiger Symptome einer schweren Parodontitis. Dies deutet darauf hin, dass neben Hyperglykämien weitere für Typ-2-Diabetes typische ätiologische Faktoren, insbesondere subklinische Inflammationen im Rahmen des Metabolischen Syndroms, für die erhöhte Prävalenz parodontaler Erkrankungen unter Diabetikern von Bedeutung sind. Für detaillierte Aussagen sind weitere gezielte klinische Studien notwendig.
Das angeborene Immunsystem von Insekten besteht aus einer humoralen Komponente, einer zellulären Komponente und dem Prophenoloxidase-aktivierenden System. Fast alle Erkenntnisse über das angeborene Immunsystem stammen von Arbeiten mit Modellorganismen wie z.B. Drosophila oder Anopheles gambiae. Wie genau das Immunsystem der Honigbiene (Apis mellifera) funktioniert, ist jedoch noch relativ unbekannt. In der vorliegenden Arbeit wurden die unterschiedlichen Immunreaktionen aller drei Entwicklungsstadien der Honigbiene nach artifizieller Infektion mit Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien (Escherichia coli und Micrococcus flavus) und dem Akuten Bienen Paralyse Virus (ABPV) untersucht und verglichen. Eine E. coli-Injektion zeigt bei Larven und adulten Arbeiterinnen nur wenig Auswirkung auf das äußere Erscheinungsbild und die Überlebensrate. In beiden Entwicklungsstadien wird die humorale Immunantwort stark induziert, erkennbar an der Expression der antimikrobiellen Peptide (AMPs) Hymenoptaecin, Defensin1 und Abaecin. Zusätzlich werden allein in Jungbienen nach bakterieller Infektion vier weitere immunspezifische Proteine exprimiert. Unter anderem eine Carboxylesterase (CE1) und das Immune-Responsive Protein 30 (IRp30). Die Expression von CE1 und IRp30 zeigt dabei den gleichen zeitlichen Verlauf wie die der AMPs. In Jungbienen kommt es zudem nach E. coli-Injektion zu einer raschen Abnahme an lebenden Bakterien in der Hämolymphe, was auf eine Aktivierung der zellulären Immunantwort schließen lässt. Ältere Bienen und Winterbienen zeigen eine stärkere Immunkompetenz als Jungbienen. Selbst nicht-infizierte Winterbienen exprimieren geringe Mengen der immunspezifischen Proteine IRp30 und CE1. Die Expression von IRp30 kann dabei durch Verwundung oder Injektion von E. coli noch gesteigert werden. Eine weitere Besonderheit ist die im Vergleich zu Jungbienen raschere Abnahme an lebenden Bakterien in der Hämolymphe bis hin zur vollständigen Eliminierung. Die Reaktion von Puppen auf eine bakterielle Infektion war völlig unerwartet. Nach Injektion von E. coli-Zellen kommt es innerhalb von 24 h p.i. zu einem tödlichen Kollaps, der sich in einer Graufärbung des gesamten Puppenkörpers äußert. Da keine Expression von AMPs nachzuweisen war, wird die humorale Immunantwort offensichtlich nicht induziert. Auch die zelluläre Immunantwort scheint nicht aktiviert zu werden, denn es konnte keine Abnahme an lebenden E. coli-Zellen beobachtet werden. Aufgrund dieser fehlenden Immunreaktionen vermehrt sich E. coli im Hämocoel infizierter Puppen und scheint damit deren Tod herbeizuführen. Nach viraler Infektion wurden in allen drei Entwicklungsstadien der Honigbiene gänzlich andere Reaktionen beobachtet als nach bakterieller Infektion. Bei dem verwendeten Akuten Bienen Paralyse Virus (ABPV) handelt es sich um ein Picorna-ähnliches Virus, dessen Vermehrung in der Hämolymphe über die massive Synthese der Capsidproteine verfolgt werden kann. Eine Injektion von sehr wenigen ABPV-Partikeln ins Hämocoel hat dramatische Auswirkungen auf Larven. Nach Virusinjektion kommt es innerhalb weniger Stunden zu einer raschen Virusvermehrung und schon 24 h p.i. zum Tod, häufig begleitet von einer Schwarzfärbung der gesamten Larve. Kurz vor dem Ableben kommt es neben dem Abbau hochmolekularer Speicherproteine zur Expression zahlreicher Proteine, die u.a. an der Translation oder dem Schutz vor oxidativem Stress beteiligt sind. Auf Jungbienen hat eine ABPV-Infektion keine so dramatischen Auswirkungen wie auf Larven. Sie zeigen lediglich Zeichen von Paralyse, zudem überleben sie länger bei höheren injizierten Partikelzahlen, die Virusvermehrung ist langsamer und es kommt zu keiner starken Veränderung des Hämolymph-Proteinmusters. Es konnte gezeigt werden, dass es in ABPV-infizierten Larven oder adulten Bienen zu keiner erkennbaren Aktivierung des humoralen Immunsystems in Form von exprimierten AMPs kommt. Zudem scheint die humorale Immunantwort auch nicht unterdrückt zu werden, denn nach gleichzeitiger Injektion von E. coli und ABPV kommt es neben der Expression viraler Capsidproteine auch zur Expression von AMPs. Zusätzlich konnte in Jungbienen nach Infektion mit ABPV eine zelluläre Immunantwort in Form von Nodulation ausgeschlossen werden. Ältere Bienen scheinen nicht nur mit bakteriellen Infektionen, sondern auch mit einer ABPV-Infektion besser zurechtzukommen. Bei einer Menge an ABPV-Partikeln, die in Jungbienen spätestens 72 h p.i. zum Tod führt, ist in Winterbienen eine Virusvermehrung erst ab 96 h p.i. erkennbar und diese beeinträchtigt die Überlebensrate kaum. Puppen sind einer Virusinfektion genauso schutzlos ausgeliefert wie einer Bakterieninfektion. Es kommt zwar zu keiner starken Änderung des äußeren Erscheinungsbildes, jedoch bleiben Puppen in ihrer Entwicklung komplett stehen. Das Virus muss sich daher stark vermehren, allerdings nicht überwiegend - wie bei Larven und adulten Bienen - in der Hämolymphe.
Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Neue Verfahren gegen Krebs, Allergie und Infektion: Die Immuntherapie - Orientbeule: Parasiten lassen Geschwüre auf der Haut wuchern - Diabetes: Hilfe aus dem Tierreich - "Antibiotika bieten auf Dauer keinen Schutz" - Biotech -Firmen entwickeln Medikamente für die Immuntherapie u.a.
Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Für eine noch bessere Versorgung Rheumakranker - Nicht jeder, der über Rheuma klagt hat auch eine rheumatologische Erkrankung - Rheuma im Rücken - Gezielter Schlag gegen Immunsystem bringt Besserung - Wenn der Wolf den Körper zerfrisst - Wenn der Schnupfen blutig wird - Osteoporose - eine Folge der Rheumatherapie - Rheuma bei Kindern u.a.
In den letzten Jahren ist die Zahl immunsupprimierter Patienten aufgrund des stetigen Fortschritts in der Medizin stark angestiegen. Die bei diesen Patienten wegen ihrer hohen Mortalität gefürchtete, durch A. fumigatus ausgelöste invasive Aspergillose (IA) hat trotz der Anwendung verbesserter Antimykotika zugenommen. Die beiden Medikamente Mycophenolat (MPA) und Everolimus (RAD) werden zur Immunsuppression verwendet. Sie wirken durch die Inhibition von B- und T-Zellen. Allerdings wurde auch der direkte Einfluss auf DCs beschrieben. Diese Entdeckung ist insofern von Relevanz, als DCs eine wichtige regulatorische Rolle bei der Abwehr von Erregern, so auch von Pilzen, spielen und als Bindeglied zwischen dem angeborenen und erworbenen Immunsystem fungieren. DCs sind außerdem in den vergangenen Jahren in den Fokus der Wissenschaft geraten, da sie möglicherweise als Impfstoffe gegen verschiedenste Krankheiten, darunter auch die IA, eingesetzt werden können. Da die IA vor allem Patienten mit geschwächtem Immunsystem trifft, ist es von Bedeutung, die Wirkung von Immunsuppressiva auf DCs besser zu verstehen. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von MPA und RAD auf die Entwicklung, die Reifung und die Immunantwort von aus Monozyten differenzierten DCs (moDCs) nach Kontakt mit A. fumigatus untersucht. Hierzu wurden die Medikamente zu verschiedenen Zeitpunkten der DC-Entwicklung hinzugefügt. Es konnte gezeigt werden, dass vor allem der Entwicklungsprozess der DCs beeinträchtigt wird. Neben einer verminderten Zytokinexpression von DCs nach Kontakt mit A. fumigatus wurde auch eine Veränderung der Oberflächenmarkerstruktur sowohl bei unreifen DCs (iDC) als auch bei reifen DCs (mDC) festgestellt. Des Weiteren wurde die Fähigkeit von DCs zur Phagozytose durch die Medikamente vermindert. Beide Substanzen, vor allem aber RAD, zeigten zudem eine starke Zytotoxizität gegenüber den Zellen. Es konnte in dieser Arbeit deutlich gemacht werden, dass sowohl MPA als auch RAD die Entwicklung und Reifung von moDCs beeinflussen, was zu einer Beeinträchtigung ihrer Immunantwort gegen A. fumigatus führt.
Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Zentrum zur Erforschung von Infektionskrankheiten - "Virulenzgene" von Bakterien - Molekulare Grundlagen zum Verständnis bakterieller Infektionen - Der Darm des Menschen: Eintrittspforte und Quelle für Infektionserreger - Unser Immunsystem: Antwort auf die mikrobielle Herausforderung - Neurologische Klinik: Im Zentrum des Interesses stehen Autoimmunerkrankungen - Entstehung und Abwehr von viralen Infektionskrankheiten - Infektionen bei neuropenischen Patienten: Neue Entwicklungen in der Therapie und bei der Erregertypisierung - Probleme bei Therapie und Prophylaxe an Patienten mit HIV –Infektion u. a.
Ausgehend von einer potentiell anti-Tumor-aktiven B-Zellen des menschlichen Immunsystem haben sich durch die Untersuchung des peripheren Blutes auf das Vorliegen von lambda3r-positiven, CD19+B-Zellen bei Magenkarzinompatienten und Probanden unterschiedlichen Alters einige sehr interessante Ergebnisse im Bereich der B-Zellimmunität ergeben. Es scheint dabei eine Art B-Zell-Immunosurveillance in Form dieser B-Zellen, sowohl bei Karzinompatienten, als auch bei Gesunden von früher Kindheit an zu geben. Die relative Verteilung dieser Zellen ändert sich dabei im Laufe des Lebens ensprechend den Veränderungen des gesamten B-Zellkompartiments. Es findet eine Abnahme mit dem Alter statt. Im Falle des Auftretens eines Magenkarzinoms kommt es dann zu einer relativen Expansion der in dieser Arbeit beschriebenen lambda3r-positiven CD19+B-Zellen trotz einer gleichzeitig stattfindenden bisher nicht erklärlichen Involution des restlichen B-Zellsystems. Bei der relativen Zunahme dieser Zellen handelt es sich um eine Art Boosterung. Das expandierte Zellkompartiment zeigt dabei Reifungstendenzen, sichtbar im Verlust des Oberflächenmoleküls IgD sowie der Expression von CD27 und IgG. Dem Oberflächenmarker CD5 scheint im Gegensatz zur initialen Hypothese bei der Erst-beschreibung der SC-1-positiven B-Zelle keine zentrale Rolle zuzukommen.
In multizellulären Organismen ist die Apoptose, eine Art des programmierten Zelltods, ein hoch spezifischer, natürlicher Prozess um unerwünschte, überschüssige oder beschädigte Zellen auf einem geordneten, nicht entzündlichen, Weg zu beseitigen. Auch im menschlichen Körper werden täglich Milliarden an Zellen durch Apoptose abgebaut. Dadurch kann der Organismus die Zellzahl und Gewebegröße regulieren. Eine Fehlregulation der Apoptose kann weitreichende Konsequenzen haben. Während es bei einer unzureichenden Apoptose zu Autoimmunität und Tumoren kommen kann, führt ein gesteigerter Zelltod zu Immunschwäche oder akuten und chronischen degenerativen Erkrankungen. Aus diesem Grund ist die Erforschung der genauen Regulation des programmierten Zelltods von großer Bedeutung. Die Mitochondrien spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulation des programmierten Zelltods. Während des Ablaufs der Apoptose kommt es zur Freisetzung von Mediatoren der Apoptose aus diesen Organellen. Diese Moleküle sind dann an der Aktivierung von Caspasen beteiligt, welche die Degradation von Proteinen und als Folge davon der DNA bewerkstelligen. Die Proteine der Bcl-2 Familie, zu der pro- und anti-apoptotische Mitglieder gehören, kontrollieren die Integrität der Mitochondrien hauptsächlich durch Protein-Protein und Protein-Membran Interaktionen. Viele anti-apoptotische Mitglieder der Bcl-2 Familie sind mittels einer C-terminalen Transmembrandomäne in der Lage an die äußere Mitochondrienmembran zu binden. A1, ein anti-apoptotisches Mitglied dieser Proteinfamilie, besitzt allerdings keine typische Transmembrandomäne. Die Funktion und Lokalisation des Proteins werden sehr kontrovers diskutiert. Daher ist das Ziel dieser Arbeit, die Lokalisation und Funktion von A1 zu analysieren. Um ein umfassendes Bild zu bekommen, wandten wir gentechnische Methoden zur Modifizierung des A1 C-Terminus an. Die intrazelluläre Lokalisation des Proteins wurde mittels konfokaler Mikroskopie untersucht. Die Bedeutung des proteasomalen Abbaus von A1 wurde schließlich durch Inhibitionsexperimente charakterisiert. Durch eine Fusion des C-terminalen Endes von A1 mit dem „enhanced green fluorescent protein“ haben wir die Funktion und Lokalisierungseigenschaften des A1 C-terminus mittels Durchflusszytometrie und konfokaler Mikroskopie untersucht. Wir konnten zeigen, dass das C-terminale Ende das so entstandene chimäre Protein deutlich destabilisieren konnte. Eine Blockade des proteasomalen Abbaus führte zu einer Stabilisierung des Fusionsproteins. Des Weiteren konnte in der konfokalen Mikroskopie eine diffuse Verteilung des chimären Proteins in 293T Zellen nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass das C-terminale Ende von A1 keine Lokalisation an spezifische intrazelluläre Organellen vermitteln kann, jedoch für die Instabilität und den proteasomalen Abbau des Proteins verantwortlich ist. Eine Analyse der Lokalisation des Gesamtproteins A1 in 293T Zellen mittels konfokaler Mikroskopie konnte eine Verteilung von A1 zugunsten des Zytoplasmas mit Anreicherung an den Mitochondrien nachweisen. Obwohl das C-terminale Ende von A1 für sich keine spezifische intrazelluläre Lokalisation vermittelt, zeigte das Protein eine Kolokalisation an den Mitochondrien. Somit scheinen noch andere N-terminale Bereiche des Proteins an der Lokalisation von A1 beteiligt zu sein. Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass der C-Terminus von A1 eine wichtige Rolle für die Stabilität des anti-apoptotischen Bcl-2 Familienmitglieds spielt.