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Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- Betriebsärztlicher Dienst der Universität Würzburg (1)
- Early Clinical Trial Unit, Comprehensive Cancer Center Mainfranken (1)
- Experimentelle Tumorimmunologie, Frauenklinik, Universität Würzburg (1)
- Klinik für Transfusionsmedizin (1)
- Klinikum Aschaffenburg-Alzenau (1)
- Medizinischen Klinik II des Klinikums Aschaffenburg, Prof. Dr. med. W. Fischbach (1)
- Pharmacology, University of Stellenbosch, South Africa (1)
ResearcherID
- N-2030-2015 (1)
Diese Dissertation untersucht das Phänomen Stress im Zusammenhang mit der Tako-Tsubo-Kardiomyopathie. Sie ist eine der ersten Arbeiten, die insbesondere die Stressverarbeitung der Betroffenen mit standardisierten Messverfahren analysiert. In einer retrospektiven Querschnittsstudie wurden mit Hilfe von zwei Fragebögen soziodemographische, medizinische und psychologische Aspekte dieser Erkrankung erfasst; insbesondere wurde die Stressverarbeitung der Betroffenen mit Hilfe des standardisierten Fragebogens SVF-120 von G. Erdmann und W. Janke erfasst. Es zeigt sich, dass entgegen unserer Erwartung die Stressverarbeitung von Patienten mit Apical Ballooning Syndrom sich nicht von derjenigen von Gesunden oder Myokardinfarkt-Patienten unterscheidet. Jedoch gaben 80 % unserer befragten Patienten an unter akuten oder längerfristigen Stressoren zum Zeitpunkt des Anfalls gelitten zu haben. Ein Zusammenhang zwischen Stress und der Stressherzerkrankung ist also naheliegend, jedoch scheint eine pathologische Stressverarbeitungsweise nicht der entscheidende Aspekt in der Pathogenese zu sein.
Gastrointestinale Lymphome des MALT sind heute als eigenständige Entität anerkannt. Sie zeichnen sich durch morphologische, molekularbiologische, ätiopathogenetische und biologische Besonderheiten aus, die sie von den nodalen Lymphomen abgrenzen lassen. Im Rahmen der Würzburger Multicenterstudie „Gastrointestinale Lymphome II“ soll die Frage geklärt werden, ob in den lokalisierten Stadien I und II primärer Magenlymphome unter Berücksichtigung der posttherapeutischen Lebensqualität der operativen oder einer primär konservativen Therapie (Chemo- oder Radiotherapie) Vorzug gegeben werden soll. Von 1998 bis 2002 wurden dazu 49 Patienten mit neu diagnostiziertem niedrig- (n=19) oder hochmalignen (n=30) NHL des Magens in die Studie eingeschlossen. Nach zentraler Randomisierung wurden die Patienten mit low grade NHL der Operation (n=10) oder der Radiotherapie (n=9) zugeteilt. Die Patienten mit high grade NHL erhielten Operation plus Chemotherapie (n=16) oder alleinige Chemotherapie (n=14). Das mediane follow up betrug 74 Monate. Sowohl das operative als auch das konservative Vorgehen zeigten bei beiden Lymphomhistologien überaus hohe Remissionsraten in den Stadien EI und EII (CR um 90%). Unterschiede zwischen den Behandlungsmethoden konnten, evtl. auch bedingt durch die kleinen Gruppengrößen, nicht nachgewiesen werden. Insgesamt verstarben sechs Patienten, die sich in etwa gleichmäßig auf die Gruppen verteilten. Die Auswertung der Fragebögen zur Lebensqualität ergab gemäß SF-36 durchaus hohe Werte zur posttherapeutischen Lebensqualität. Eine Differenzierung der Patienten nach Behandlungsmethode oder Malignitätsgrad (low, high grade) war nicht möglich. Der Lebensqualitätsindex nach Troidl ließ einen prä-post-therapeutischen Vergleich zu: Betrachtet man die Kombination von Therapie und Malignitätsgrad, so fallen konservativ therapierte Patienten (unabhängig vom Malignitätsgrad) durch deutlich ansteigende Lebensqualität auf. Es lässt sich festhalten, dass bei primär gastrointestinalen Lymphomen sowohl mit operativem als auch konservativem Vorgehen hohe Remissionsraten erzielt werden können. Jedoch sind im Hinblick auf Organerhalt und die höhere post-therapeutische Lebensqualität die primäre Radio- und/oder Chemotherapie dem operativen Vorgehen vorzuziehen.
Zinc is an essential trace element for all living organisms. In mammals, including humans and mice, it is required for normal growth, development, hematopoiesis and immune defense. This thesis investigates the influence of zinc on the development of megakaryocytes (MKs), the cells responsible for bone marrow-derived platelet production. Furthermore, a detailed analysis of the expression of zinc import and export transporters (Slc39a/Slc30a genes) is carried out, firstly over the course of MK differentiation and secondly dependent on extracellular zinc.
Die Zelladhäsion von Leukozyten/ Metastasenzellen an Endothelzellen bei Entzündungsreaktionen/ Arteriosklerose und Tumormetastasierung ist ein mehrstufiger Prozess. Im ersten Schritt kommt es zu einer Interaktion zwischen E-Selektin-Rezeptoren auf den Endothelzellen und komplexen Kohlenhydraten, den Polylaktosaminen und ihren Derivaten, den Lewis-Antigenen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden durch transiente Transfektion fünf rekombinante Glykoproteine erzeugt (hLysII/IV-FucTIII-VII). Durch hLysII/IV-FucTVI konnte die Zelladhäsion von U937 an HUVEC Zellen signifikant gehemmt werden. Fukosyltransferase VI scheint in der Lage zu sein, die Bildung von endständigen sLex-Antigenen an den Polylaktosaminketten von hLys zu ermöglichen. Auch durch eine Transfektion der Kolonkarzinomzelllinie SW480 und Colo 206 konnten Lysozymmutanten hergestellt werden, mit denen eine signifikante Adhäsionblockade möglich ist. Man kann sich hLysII/IV-FucTVI- SW480 und- Colo206 als potentielle therapeutische Substanzen vorstellen, die zum Beispiel zur Entzündungs- oder Metastasierungshemmung eingesetzt werden.
In CHO-FucTVI- Zellen wurde hLysII/IV stabil transfiziert, mit Puromycin selektioniert und hLysII/IV-FucTVI von den stabil transfizierten CHO-FucTVI- Zelle überexprimiert. Durch Immunaffinitätschromatographie und Ultrafiltration wurde das überexprimierte hLysII/IV-FucTVI aufgereinigt und aufkonzentriert. Durch den Lysozymtest nach Osserman und Lawlor und einen ELISA konnte die Lysozymmenge in den unterschiedlichen Schritten bestimmt werden. Im anschließenden Zelladhäsionsassay konnten bei Konzentrationen von 1 ng/ml, 10 ng/ml und 100 ng/ml hLysII/IV-FucTVI signifikante Reduktionen der Zelladhäsion von U937- Zellen an HUVEC- Zellen festgestellt werden. Die ermittelte mittlere Hemmkonzentration (IC50) von hLysII/IV-FucTVI liegt bei 7*10-12 M. Dies entspricht bei einem Molekulargewicht von 30 kDa der Menge von 0,21 ng/ml und hLysII/IV-FucTVI wäre damit der stärkste bisher bekannte E-Selektin-Antagonist. In dieser Funktion könnte hLysII/IV-FucTVI im Rahmen einer antiinflammatischen oder antineoplastischen Therapie eingesetzt werden.
Primäre Nestin-positive adulte Stamm-/Vorläuferzellen aus menschlichen Langerhans'schen Inseln besitzen einen mesenchymalen Charakter und das prinzipielle Potenzial zur in vitro-Differenzierung in Insulin produzierende Phänotypen. Allerdings ist die Entwicklung effektiver Differenzierungsstrategien bisher noch nicht gelungen. Dies ist unter anderem durch das limitierte Wachstumsverhalten dieser Primärzellen in Kultur begründet, das in der vorliegenden Arbeit ausführlich charakterisiert wurde. So besitzt die Gesamtpopulation aus pankreatischen humanen Langerhansschen Inseln auswachsender Zellen (hIZ) ein begrenztes Wachstumspotenzial von im Mittel 19 Passagen. Diese Tatsache limitiert zum einen die Entwicklung von Protokollen zur Differenzierung dieser Zellen und führt zum anderen zu einer Limitierung der Vision in vitro vermehrbaren und differenzierbaren Vorläuferzellmaterials, das nach Differenzierung transplantiert werden und in vivo die beta-Zellfunktion ersetzen könnte. Vor diesem Hintergrund zeigt die vorliegende Arbeit anhand des Nestin-positiven und mesenchymalen Zellmodells der menschlichen Knochenmarksstammzelllinie hMSC-TERT weiterhin, dass sich eine gentechnisch induzierte transiente und stabile Überex-pression des wachstums- und proliferationsassoziierten Proteins p8 fördernd auf das Wachstumsverhalten dieser Zelllinie auswirkt. Dieser Effekt beruht, wie an stabil generierten p8-überexprimierenden Zelllinien gezeigt werden konnte, zum einen auf der Steigerung der Proliferationsrate. Zum anderen ist das verbesserte Wachstumsverhalten jedoch auch auf eine bis dato unbekannte Verminderung der basalen Apoptoserate von hMSC-TERT zurückzuführen. Das Protein p8 konnte erstmals als molekularer Mediator des Wachstums und Überlebens mesenchymaler Nestin-positiver und zu beta-Zellähnlichen Phänotypen differenzierbarer Vorläuferzellen charakterisiert werden. Es kann somit einen entscheidenden Beitrag zur Lösung des Problems begrenzten differenzierbaren Stammzellmaterials auf der Suche nach einer zellbasierten kurativen, breit und risikoarm einsetzbaren Therapiestrategie für den Diabetes mellitus leisten.
Adipositas und die hiermit verbundenen Folgen und Krankheitsbilder (wie Diabetes mellitus, Koronare Herzerkrankung etc.) haben sich in den letzten Jahren und Jahrzehnten zu einem globalen Problem entwickelt. Mögliche Therapieansätze und die Risikominimierung der Entstehung von Folgeerkrankungen (wie z.B. der Nichtalkholischen Fettlebererkrankung) sind somit immer weiter in den Fokus der Wissenschaft gerückt.
Da eine Korrelation zwischen hohem Körpergewicht und niedrigem Vitamin D-Spiegel mehrfach beschrieben wurde ebenso wie die positiven (u.a. antiinflammatorischen) Wirkungen des Vitamin D auf den menschlichen und murinen Organismus, beschäftigt sich die vorliegende Arbeit mit der Möglichkeit einer Vitamin D-Substitution als möglichen Therapieansatz zur Prävention und besseren Behandlung adipöser Folgeerkrankungen.
Zur Anwendung kam in der vorliegenden Arbeit ein Adipositas-Mäuse-Modell, wobei der Fokus auf der Untersuchung des epididymalen, weißen Fettgewebes lag. Verglichen wurden jeweils zwei Gruppen unter Niedrigfett- und Hochfett-Diät von denen jeweils eine Gruppe eine Hochdosis-Vitamin D3-Substitution erhielt. Das Fettgewebe wurde auf RNA- (mittels PCR) und Protein-Ebene (mittels ELISA und Western Blot) sowie auf mikroskopischer Ebene untersucht.
In der Gruppe der adipösen Tiere konnte bei den Tieren unter Hochfett- und Hoch-Vitamin D3-Diät ab Beginn der Substitution eine vermehrte Gewichtszunahme beobachtet werden. Einhergehend hiermit zeigten sich auf RNA-Ebene Hinweise auf eine vermehrte Hypoxie des Fettgewebes, die wir im Rahmen einer v.a. zunehmenden Hypertrophie als Mechanismus der Fettgewebszunahme werteten. Eine vermehrte Makrophagen-Einwanderung infolge der Hypoxie sowie ein Switch der Makrophagenpopulation in Richtung der pro-inflammatorischen M1-Makrophagen konnte beobachtet werden. Auf mikroskopischer Ebene bestätigte sich dies mit einer Zunahme an ‚crown like structures’, als morphologisches Korrelat der Ansammlung von M1-Makrophagen um die Adipozyten.
Als möglicher Ausdruck der vermehrten Fettgewebsinflammation konnte auch eine Zunahme an Insulinresistenz bei den Tieren unter Hochfett-Diät und Hoch-Vitamin D3-Substitution gezeigt werden. Neben erhöhten Glukose- und Insulinspiegeln im Serum der erwähnten Versuchsgruppe zeigten sich auch auf zellulärer Ebene eine Herabsetzung der Translation und Transkription von Genen der Insulinreiz-Antwort und Glukose-Aufnahme (IRS1 und GLUT4).
Zusammenfassend entsteht der Eindruck, dass die Vitamin D-Substitution im vorliegenden Untersuchungsmodell keinen positiven Effekt auf die niedriggradige Fettgewebsinflammation sowie auf die hierausfolgende Ausbildung einer Insulinresistenz hat. Als Ursache hierfür muss die gleich zu Beginn des Versuchsaufbaus auffallende vermehrte Gewichtszunahme unter Hochfett-Diät und Hochdosis-Vitamin D3-Substitution beim Vergleich der Hochfett-Gruppen gewertet werden. Der mögliche positive Effekt des Vitamin D3 scheint im untersuchten Zeitraum dem negativen Effekt des vermehrten Übergewichts nicht entgegenwirken zu können.
Veränderungen im intestinalen Mikrobiom bei Patienten mit akuter Leukämie im longitudinalen Verlauf
(2020)
In der vorliegenden Studie wurden Veränderungen des Darmmikrobioms anhand von Stuhlproben von Patienten mit akuter Leukämie longitudinal untersucht. Die Patienten wurden mit intensiver Chemotherapie behandelt. Die Therapie als auch die Erkrankung selbst führte zu einer erheblichen Immunsuppression der Patienten. Prophylaktisch und therapeutisch wurden intensive Antibiotikatherapien bei allen Patienten durchgeführt.
Das Mikrobiom wurde quantitativ und qualitativ analysiert. Die Bakterienmenge der Stuhlproben wurde mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion und die Diversität des Mikrobioms mittels 16s rDNA Sequenzierung aufgezeigt. Zusätzlich dazu fand eine mikrobiologische Kultivierung von Bakterien in Rektalabstrichen statt, um multiresistente Keime nachzuweisen. Ebenso wurde der klinische Verlauf der Patienten dokumentiert.
Insgesamt wurde das Mikrobiom von drei verschiedenen Studiengruppen untersucht: Patienten mit akuter Leukämie, Patienten, die mit multiresistenten Keimen besiedelt waren und sich in der Nachsorge der Würzburger interdisziplinären onkologischen Tagesklinik befanden sowie gesunde Probanden.
Im Mikrobiom der Patienten mit akuter Leukämie war eine deutlich geringere Diversität sowie eine deutlich geringere Bakterienmenge im Vergleich zu beiden anderen Studiengruppen festzustellen. Das Mikrobiom änderte sich während des Therapieverlaufs erheblich und am Beispiel von einigen Patienten konnte gezeigt werden, dass einzelne Bakterien das Mikrobiom dominierten. Des Weiteren waren im Mikrobiom der Patienten mit akuter Leukämie mehr potenziell pathogene sowie weniger potenziell protektive Bakterien im Vergleich zur Kontrollgruppe vorhanden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich das Mikrobiom der Patienten mit akuter Leukämie deutlich von dem der anderen Studiengruppen unterscheidet. Um die Daten zu validieren und einen eventuellen Einfluss des Mikrobioms auf das Überleben der Patienten zu identifizieren, sollten die Untersuchungen an einer deutlich größeren Studienpopulation wiederholt werden.
Es ist schon lange bekannt, dass das Immunsystem eine wichtige Rolle in der Immunabwehr von malignen Tumoren spielt. In der vorliegenden Arbeit wurde das Verhalten der unten genannten Zellen, Rezeptoren und löslichem Protein MICA im peripheren Blut von Patienten mit soliden und hämatologischen Tumorerkrankungen sowie einer Kontrollgruppe mittels Durchflußzytometrie und ELISA-Verfahren untersucht. NK-Zellen ( u.a. CD 56+CD16-NK-Zellen, CD 56-CD16+ Nk-Zellen, CD56+CD16+NK-Zellen), NKT-Zellen und verschiedene T-Lymphozyten ( u.a. αβ-Lymphozyten, δγ-Lymphozyten, Vγ9Vδ1-Lymphozyetn, Vγ9Vδ2-Lymphozyten) sind auf direkten oder indirekten Weg über aktivierende Rezeptoren ( u.a. NKG2D, NKp44, NKp46, NKp33), inhibierende Rezeptoren ( u.a. p 58.1, p58.2, p70, NKG2A) und Chemokinrezeptoren ( u.a. CXCR1) an der Lyse / Apoptose von Tumorzellen über HLA-abhängige (MICA) und HLA-unabhängig Moleküle beteiligt. Es ließ sich zeigen, dass MICA genauso im Serum von hämatologischen Patienten wie auch bei soliden Tumorerkrankungen vorkommt, wobei vor allem Patienten mit fortgeschrittenen Stadien und Metastasierung hohe Werte aufwiesen. Es wurde eine Verminderung der Gesamtzahl an Lymphozyten und αβ-T-Lymphozyten bei hämatologischen und bei soliden Tumoren im peripheren Blut festgestellt. Weiterhin zeigte sich, wie bereits in der Literatur berichtet, bei hämatologischen Neoplasien ein signifikant erhöhter Wert an NK-Zellen und CD56-16+NK-Zellen sowie eine verminderte Expression von NKG2D auf NK-Zellen, auf αβ-T-Lymphozyten und auf γδ-T-Lymphozyten. Es ließ sich auch eine verminderte Expression von p58.1 und NKG2A auf γδ-Lymphozyten im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe nachweisen. Ein signifikanter Unterschied im Vergleich zu soliden Tumoren fand sich nicht, bis auf den oben genannten Lymphozytenanteil. Der Nachweis, dass erhöhte lösliche Serum MICA-Werte die Parameter wie KIRs und KARs sowie Chemokinrezetoren oder die Apopotose der Immunzellen bei hämatologischen oder bei soliden Tumorerkrankungen beeinflusst, konnte in dieser Arbeit nicht geführt werden. Die vorliegende Arbeit trägt dazu bei, die Immunabwehr gegenüber soliden und hämatologischen Tumorerkrankungen besser zu verstehen.
Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) ist der häufigste Erreger der invasiven Aspergillose, welche vornehmlich immunsupprimierte Patientinnen und Patienten betrifft und mit einer hohen Letalität einhergeht. Zur Entwicklung neuer diagnostischer sowie therapeutischer Ansätze ist ein besseres Verständnis der Interaktion von A. fumigatus mit dem humanen Immunsystem zwingend erforderlich. Zur Erforschung dieser Interaktion werden häufig Mausmodelle herangezogen, welche aufgrund der unterschiedlichen Biologie des Wirts jedoch nicht direkt übertragbar sind. Ziel dieser Studie war es, einen funktionellen in vitro Vergleich zwischen humanen und murinen Makrophagen, neutrophilen Granulozyten (PMNs) und dendritischen Zellen (DCs) in ihrer Interaktion mit A. fumigatus Konidien, Keimschläuchen sowie depletiertem Zymosan zu erstellen, um eine bessere Beurteilung und Übertragbarkeit des Mausmodells bei der invasiven Aspergillose zu ermöglichen. Dabei wurden die verschiedenen Zellen des Immunsystems auf standardisierte und reproduzierbare Weise generiert und Stimulationsversuche durchgeführt.
Hierbei zeigten humane und murine Zellen in vitro eine unterschiedliche Antwort auf die Stimulation mit A. fumigatus: Murine Makrophagen und neutrophile Granulozyten zeigten im Vergleich zu den humanen Zellen eine stärkere primäre Immunantwort mit einer vermehrten Ausschüttung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Humane DCs hingegen, welche als Bindeglied zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem fungieren, zeigten nach Stimulation mit A. fumigatus eine vermehrte Oberflächenexpression von Maturationsmarkern sowie eine höhere Phagozytoserate als die murinen DCs. Weiterhin konnte eine inverse Dectin-1-Expression auf humanen und murinen DCs nach Stimulation mit A. fumigatus nachgewiesen werden. Es konnte gezeigt werden, dass es für alle untersuchten Zelltypen Unterschiede zwischen humanen und murinen Zellen in der basalen und der Zytokinausschüttung nach Stimulation mit A. fumigatus gab.
In Zusammenschau der Ergebnisse dieser Arbeit zeigt das murine Immunsystem eine stärkere angeborene Immunantwort mit vermehrter ROS-Ausschüttung, jedoch auch eine anti-inflammatorische Zytokinantwort, um möglicherweise eine überschießende Inflammation zu verhindern. Dies könnte durch die stärkere Exposition der Maus gegenüber A. fumigatus durch den bodennahen Lebensraum sowie ihrer kurzen Lebensdauer bedingt sein. Im humanen System kommt hingegen der Aktivierung des adaptiven Immunsystems über die DCs eine übergeordnete Rolle zu. So zeigen beide Spezies distinkte Unterschiede in ihrer in vitro Immunantwort gegenüber A. fumigatus, welche bei der Übertragung von experimentellen Daten von der Maus auf den Menschen beachtet werden sollten.