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Due to the rapidly increasing development and use of cellular products, there is a rising demand for non-animal-based test platforms to predict, study and treat undesired immunity. Here, we generated human organotypic skin models from human biopsies by isolating and expanding keratinocytes, fibroblasts and microvascular endothelial cells and seeding these components on a collagen matrix or a biological vascularized scaffold matrix in a bioreactor. We then were able to induce inflammation-mediated tissue damage by adding pre-stimulated, mismatched allogeneic lymphocytes and/or inflammatory cytokine-containing supernatants histomorphologically mimicking severe graft versus host disease (GvHD) of the skin. This could be prevented by the addition of immunosuppressants to the models. Consequently, these models harbor a promising potential to serve as a test platform for the prediction, prevention and treatment of GvHD. They also allow functional studies of immune effectors and suppressors including but not limited to allodepleted lymphocytes, gamma-delta T cells, regulatory T cells and mesenchymal stromal cells, which would otherwise be limited to animal models. Thus, the current test platform, developed with the limitation that no professional antigen presenting cells are in place, could greatly reduce animal testing for investigation of novel immune therapies.
Background
The most threatening metastases in breast cancer are brain metastases, which correlate with a very poor overall survival, but also a limited quality of life. A key event for the metastatic progression of breast cancer into the brain is the migration of cancer cells across the blood-brain barrier (BBB).
Methods
We adapted and validated the CD34\(^+\) cells-derived human in vitro BBB model (brain-like endothelial cells, BLECs) to analyse the effects of patient serum on BBB properties. We collected serum samples from healthy donors, breast cancer patients with primary cancer, and breast cancer patients with, bone, visceral or cerebral metastases. We analysed cytokine levels in these sera utilizing immunoassays and correlated them with clinical data. We used paracellular permeability measurements, immunofluorescence staining, Western blot and mRNA analysis to examine the effects of patient sera on the properties of BBB in vitro.
Results
The BLECs cultured together with brain pericytes in transwells developed a tight monolayer with a correct localization of claudin-5 at the tight junctions (TJ). Several BBB marker proteins such as the TJ proteins claudin-5 and occludin, the glucose transporter GLUT-1 or the efflux pumps PG-P and BCRP were upregulated in these cultures. This was accompanied by a reduced paracellular permeability for fluorescein (400 Da). We then used this model for the treatment with the patient sera. Only the sera of breast cancer patients with cerebral metastases had significantly increased levels of the cytokines fractalkine (CX3CL1) and BCA-1 (CXCL13). The increased levels of fractalkine were associated with the estrogen/progesterone receptor status of the tumour. The treatment of BLECs with these sera selectively increased the expression of CXCL13 and TJ protein occludin. In addition, the permeability of fluorescein was increased after serum treatment.
Conclusion
We demonstrate that the CD34\(^+\) cell-derived human in vitro BBB model can be used as a tool to study the molecular mechanisms underlying cerebrovascular pathologies. We showed that serum from patients with cerebral metastases may affect the integrity of the BBB in vitro, associated with elevated concentrations of specific cytokines such as CX3CL1 and CXCL13.
Background
Preoperative chemoradiotherapy is the recommended standard of care for patients with local advanced rectal cancer. However, it remains unclear, whether a prolonged time interval to surgery results in an increased perioperative morbidity, reduced TME quality or better pathological response. Aim of this study was to determine the time interval for best pathological response and perioperative outcome compared to current recommended interval of 6 to 8 weeks.
Methods
This is a retrospective analysis of the German StuDoQ|Rectalcarcinoma registry. Patients were grouped for the time intervals of "less than 6 weeks", "6 to 8 weeks", "8 to 10 weeks" and "more than 10 weeks". Primary endpoint was pathological response, secondary endpoint TME quality and complications according to Clavien-Dindo classification.
Results
Due to our inclusion criteria (preoperative chemoradiation, surgery in curative intention, M0), 1.809 of 9.560 patients were suitable for analysis. We observed a trend for increased rates of pathological complete response (pCR: ypT0ypN0) and pathological good response (pGR: ypT0-1ypN0) for groups with a prolonged time interval which was not significant. Ultimately, it led to a steady state of pCR (16.5%) and pGR (22.6%) in "8 to 10" and "more than 10" weeks. We were not able to observe any differences between the subgroups in perioperative morbidity, proportion of rectal extirpation (for cancer of the lower third) or difference in TME quality.
Conclusion
A prolonged time interval between neoadjuvant chemoradiation can be performed, as the rate of pCR seems to be increased without influencing perioperative morbidity.
Objectives
The severity of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) is largely determined by the immune response. First studies indicate altered lymphocyte counts and function. However, interactions of pro- and anti-inflammatory mechanisms remain elusive. In the current study we characterized the immune responses in patients suffering from severe COVID-19-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS).
Methods
This was a single-center retrospective study in patients admitted to the intensive care unit (ICU) with confirmed COVID-19 between March 14th and May 28th 2020 (n = 39). Longitudinal data were collected within routine clinical care, including flow-cytometry of lymphocyte subsets, cytokine analysis and growth differentiation factor 15 (GDF-15). Antibody responses against the receptor binding domain (RBD) of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Spike protein were analyzed.
Results
All patients suffered from severe ARDS, 30.8% died. Interleukin (IL)-6 was massively elevated at every time-point. The anti-inflammatory cytokine IL-10 was concomitantly upregulated with IL-6. The cellular response was characterized by lymphocytopenia with low counts of CD8+ T cells, natural killer (NK) and naïve T helper cells. CD8+ T and NK cells recovered after 8 to 14 days. The B cell system was largely unimpeded. This coincided with a slight increase in anti-SARS-CoV-2-Spike-RBD immunoglobulin (Ig) G and a decrease in anti-SARS-CoV-2-Spike-RBD IgM. GDF-15 levels were elevated throughout ICU treatment.
Conclusions
Massively elevated levels of IL-6 and a delayed cytotoxic immune defense characterized severe COVID-19-induced ARDS. The B cell response and antibody production were largely unimpeded. No obvious imbalance of pro- and anti-inflammatory mechanisms was observed, with elevated GDF-15 levels suggesting increased tissue resilience.
The introduction of new therapeutic agents has revolutionized the treatment of metastatic melanoma. The approval of adjuvant anti‐programmed death‐1 monotherapy with nivolumab or pembrolizumab, and dabrafenib plus trametinib has recently set a new landmark in the treatment of stage III melanoma. Now, clinical trials have shown that immune checkpoint blockade can be performed in a neoadjuvant setting, an approach established as a standard therapeutic approach for other tumour entities such as breast cancer. Recent studies suggest that a pathological response achieved by neoadjuvant immunotherapy is associated with long‐term tumour control and that short neoadjuvant application of checkpoint inhibitors may be superior to adjuvant therapy. Most recently, neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in stage III melanoma was reported. With two courses of dose‐optimized ipilimumab (1 mg kg−1) combined with nivolumab (3 mg kg−1), pathological responses were observed in 77% of patients, while only 20% of patients experienced grade 3 or 4 adverse events. However, the neoadjuvant trials employing combined immune checkpoint blockade conducted so far have excluded patients with in transit metastases, a common finding in stage III melanoma. Here we report four patients with in transit metastases or an advanced primary tumour who have been treated with neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab according to the OpACIN‐neo trial scheme (arm B). All patients achieved radiological disease control and a pathological response. None of the patients has relapsed so far.
Die Häufigkeit der endovaskulären Interventionen (EI) an den unteren Extremitäten zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) hat in den letzten Jahren zugenommen. Bei steigender Inzidenz der pAVK und bei gleichzeitiger Reduzierung der Rate mit operativen Interventionen (OI) profitieren die Patienten von der EI. Außerdem stieg die Anzahl der älteren Patienten, die aufgrund einer pAVK im Krankenhaus einer EI zugeführt wurden. Es zeigt sich eine Erweiterung der Indikationen für eine EI von den Claudicanten hin zu den Patienten mit den Stadien der kritischen Ischämie. Hierdurch werden gerade ältere und morbidere Patienten mit komplexeren endovaskulären Prozeduren konfrontiert. Insbesondere im Krankenhaus ergibt sich die Möglichkeit, den pAVK-Patienten, die bisher eine OI mit einer anästhesiologischen Begleitung erhielten, eine EI in SPA anzubieten. In der Regel werden EI in Lokalanästhesie durchgeführt. Die Anwendung der SPA bei EI ist interessant, da es möglicherweise neben der kompletten Schmerzausschaltung der unteren Extremitäten bei erhaltener Kommunikation zu Synergieeffekten durch die periphere Vasodilatation kommen kann. Als ein seltenes Verfahren zur Verbesserung der peripheren Durchblutung hat dies die CT-gesteuerte temporäre Sympathikolyse nach erfolgter EI gezeigt. Um prospektiv zu untersuchen, ob eine EI in SPA eine Verbesserung des Outcome und des Behandlungsablaufs mit sich bringt, ist zunächst wichtig zu zeigen, dass die Anwendung von SPA bei EI nicht gefährlich ist. Hierzu stehen Daten aus der Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgischen Abteilung des Klinikums Main-Spessart zur Verfügung. Im Zeitraum vom 15.12.2009 bis 22.01.2015 wurden bei 59 Patienten EI in SPA durchgeführt.
Bei keinem der 59 Patienten kam es durch die Anwendung der SPA zu anästhesieabhängigen Komplikationen. Als zu erwartende Nebenwirkung trat der durch temporäre Sympathikolyse ausgelöste Blutdruckabfall bei allen Patienten auf. Im Mittel sank der Wert um 24,2 % des Ausgangswerts, bei 13 Patienten (22,0 %) wurde eine Korrektur des Blutdruckabfalls mit Akrinor® durchgeführt und gut beherrscht. Für die Stärke des Blutdruckabfalls konnte keine Signifikanz bei der ASA-Einteilung, der Geschlechterverteilung und dem Alter nachgewiesen werden, somit besteht für eine EI in SPA keine Kontraindikation für den älteren und kränkeren pAVK-Patienten.
Die Ergebnisse dieser Dissertation zeigen, dass die Anwendung der SPA bei EI ein sicheres Verfahren ist. Die SPA kann, gerade bei zu erwartenden komplexen peripheren EI eine für den Patienten und Interventionisten angenehme und sichere Alternative zur Lokalanästhesie sein. Der personelle und materialbedingte Aufwand einer EI in SPA, im Vergleich mit einer EI in Lokalanästhesie, ist dabei deutlich erhöht und scheint übertrieben. Dass die EI in SPA Synergieeffekte mit sich bringt und deshalb sinnvoll ist, kann nur vermutet werden. Dieser Zusammenhang könnte im Rahmen einer prospektiven Studie, die beide Anästhesieverfahren für eine EI vergleicht, gezeigt werden.
Die hypertherme intraperitoneale Chemoperfusion (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC) ist ein vielversprechendes Verfahren bei Patienten mit limitierter Peritonealkarzinose. Möglicherweise wirken Hitzeschockprotein (HSP)-vermittelte Reparaturmechanismen und proliferative Effekte dem Therapieerfolg jedoch entgegen. Um solche möglichen limitierenden Faktoren zu untersuchen, wurden in einem in vitro-HIPEC-Modell die Auswirkungen von Hyperthermie und Chemotherapie auf die Expression von HSPs und die Proliferationsmarker Ki-67 und PCNA im Kolonkarzinom mittels RT-qPCR und Western Blot untersucht.
Es zeigten sich hochregulierte HSPs, die mit zunehmender Temperatur und durch die Zugabe von Chemotherapie zunahmen. Man kann davon ausgehen, dass hierdurch intrazelluläre antiapoptotische Effekte und Reparaturmechanismen induziert werden. Die Inhibition von HSPs könnte daher zu einer Verbesserung der HIPEC-Therapie führen.
Zum anderen fand sich eine Erhöhung der Proliferationsmarker Ki-67 und PCNA nach der in vitro-HIPEC, was auf ein aggressives Wachstumsverhalten der überlebenden Zellen hindeutet.
Die radiologische Breischluckuntersuchung wird derzeit noch vor einer Antirefluxchirurgie und Chirurgie der Hiatushernien zur Detektion und Klassifikation einer Hiatushernie empfohlen. Ziel der Arbeit war es zu untersuchen, ob die präoperative Breischluckuntersuchung bei der Diagnostik und Klassifikation von Hiatushernien einen zusätzlichen Nutzen hat und diese Befunde dann mit Endoskopie und schnittbildgebenden Verfahren zu vergleichen.
Die akute Extremitätenischämie ist mit einer hohen Amputations- und Mortalitätsrate verbunden. Mit dem Ziel die Mortalität und Amputationsraten zu reduzieren, wurden seit den 90er Jahren endovaskuläre Therapiemethoden weiterentwickelt und verbessert. Jedoch gibt es aktuell keinen allgemeingültigen Therapiealgorithmus unter Einbezug der modernen endovaskulären Therapiemethoden. In dieser Arbeit wurde ein Therapiemanagement mit Favorisierung der endovaskulären Therapiemethoden angewandt. Mittels retrospektiver Datenanalyse wurden die Ergebnisse der endovaskulären Therapie hinsichtlich Mortalität, Amputationsrate, Reinterventionsrate nach 30 Tagen und einem Jahr und technischer und klinischer Erfolg mit der traditionellen chirurgischen Therapie verglichen.
Während dem Studienzeitraum 2012-2014 wurden insgesamt 92 Patienten endovaskulär (ET) und 128 Patienten operativ (OT) auf Grund akuter Extremitätenischämie an der Uniklinik Würzburg behandelt. Der technische und klinische Erfolg war in beiden Therapiegruppen mit an die 90% hoch und ohne signifikanten Unterschied (technischer Erfolg ET 90,1%, OT 94,7%, p=0,211, klinischer Erfolg ET 90,1%, OT 87,8%, p=0,602). Die Mortalitätsrate nach 30 Tagen und nach einem Jahr war in der ET Gruppe mit 6,3%/24,1% signifikant niedriger als in der OT Gruppe (30 Tage 24,1%, p=0,001; 1 Jahr 39,8% p=0,014). Die Reinterventionsrate nach 30 Tagen und nach einem Jahr war in der ET Gruppe mit 20,3%/27,8% ebenso höher als in der OT Gruppe (30 Tage 9,1%, p= 0,045; 1 Jahr 14,0%, p=0,047). Hinsichtlich der Amputationsrate gab es nach 30 Tagen und nach einem Jahr keinen signifikanten Unterschied (30 Tage ET 5,1%, OT 2,5%, p= 0,453; 1 Jahr ET 5,1%, OT 5,0%, p=0,805). Mittels Cox Regression wurden weiterhin Prädiktoren für die Mortalität und Reintervention innerhalb eines Jahres berechnet, wobei die Schwere der Ischämie (Rutherfordstadium IIb und bilatarale Ischämie) und das weibliche Geschlecht als Prädiktor für Mortalität innerhalb eines Jahres bestimmt wurden. Prädiktoren für Reintervention innerhalb eines Jahres waren die Notwendigkeit einer Fasziotomie und endovaskuläre Therapie als initiale Therapiemethode.
Auf Grund eines Bias hinsichtlich der Verteilung der Patienten auf die jeweilige Therapiegruppe mit deutlich schweren Formen der akuten Extremitätenischämie (Rutherford IIb und bilaterale Ischämie) in der operativen Therapiegruppe, konnte in dieser Studie keine Reduktion der Mortalität durch die weniger invasive endovaskuäre Therapie gezeigt werden. Jedoch fällt eine deutliche Empfehlung endovaskulärer Therapiemethoden mit guten Studienergebnissen im Literaturvergleich auf, eine Favorisierung der endovaskulären Therapie wie in dieser Studie ist somit weiterhin zu befürworten.
Zur Festlegung eines Therapiealgorithmus ist die Durchführung einer prospektiven randomisierten Studie unter Einbezug der modernen Therapiemethoden nötig.
An 245 Patienten erfolgte eine retrospektive Sudie Bezug nehmend auf die Morbidität und das lokalrezidivfreie Überleben bei Patienten mit malignem Melanom, die entweder eine limitierte oder eine erweiterte axilläre oder inguinale Lymphadenektomie erhielten.
Nach Wissen der Autoren ist vorliegende Studie die erste ihrer Art, die aufzeigt, dass die Durchführung einer erweiterten Lymphadenektomie zu keiner erhöhten Morbidität führt.
Bei Patienten mit einem positiven Lymphknotenstatus verbessert die erweiterte Lymphadenektomie das lokalrezidivfreie Überleben.
Daher stellt die erweiterte Lymphadenektomie ein mögliches Qualitätsmerkmal der axillären und inguinalen Lymphadenektomie in der Therapie des malignen Melanoms dar.