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Der Nutzen von Therapeutischem Drug Monitoring (TDM) bei der Behandlung von HIV-infizierten Kindern in Ländern mit geringen finanziellen Ressourcen ist bisher nicht gründlich erforscht worden. Pharmakokinetische Studien antiretroviraler Medikamente haben bei Kindern eine hohe intra- und interpersonale Varianz gezeigt. Dies könnte den kontinuierlichen Prozessen von Reifung, Wachstum und Körperzusammensetzung geschuldet sein. Deswegen könnte TDM zu einer sichereren und erfolgreicheren Behandlung von HIV bei Kindern in Südafrika beitragen.
Diese Untersuchung einer pädiatrischen HIV-Kohorte zeigte, dass 73,5 % der Patienten innerhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs ihrer Medikamentenkonzentration waren.
Aufgrund einer hohen interpersonalen Varianz antiretroviraler Medikamentenkonzentrationen, eine großen Zahl an Komedikationen mit Interaktionspotential, das Risiko für Non-Adhärenz und Zeichen möglicher Arzneimittelnebenwirkungen, kann TDM die Effizienz und Sicherheit der antiretroviralen Kombinationstherapie von Kindern und Jugendlichen mit HIV verbessern.
Background: Integrase strand transfer inhibitors (INSTIs) are the latest addition to the array of antiretroviral compounds used to treat an infection with Human Immunodeficiency Virus (HIV). Due to their high efficacy and increased tolerability, INSTIs have become an integral part of first-line therapy in most high-income countries over the past years. However, little is known about HIV-1’s genetic inter- and intra-subtype diversity on the Integrase (IN)-gene and its impact on the emergence of INSTI-resistance. In the absence of a functional cure, long-term efficacy of first-line compounds remains paramount for reducing virological failure and curbing on-going HIV transmissions. South Africa, harbouring more than 20% of the global HIV burden (7.7 / 37.9 million people), requires international attention in order to globally pursue UNAIDS’ (Joint United Nations Programme on HIV/AIDS) 90-90-90 goals and the road to ending the HIV/AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome) pandemic by 2030.
Methods: In this study, the prevalence of INSTI-resistance associated mutations (RAM) was investigated in a cohort of 169 archived drug-naïve blood samples from multiple collection sites around Cape Town, South Africa. Viral RNA was isolated from plasma samples, the integrase fragment amplified by RT-PCR and subsequently sequenced by Sanger-sequencing. Additionally, all publicly available drug-naïve, South African IN sequences, isolated before the availability of the first INSTIs in 2007, were retrieved from the Los Alamos HIV sequence database (n=284). All sequences were analysed for RAMs using the Stanford HIV Drug resistance database. The identification of polymorphism in the South African subtype C IN consensus sequence allowed for comparative analyses with global subtype B, as well as subtype C sequences, from countries other than South Africa.
Results: The IN gene could be amplified and sequenced in 95/169 samples (56%). Phylogenetic inference revealed close homology between three sequence-pairs, warranting the exclusion of 3/95 sequences from further analyses. Of the 92 samples used for mutational analyses, 86/92 (93.5%) belonged to subtype C, 5/92 (5.4%) to subtype B and 1/92 (1.1%) to subtype A. The prevalence of major and accessory INSTI RAMs was 0/92 (0%) and 1/91 (1.1%), respectively, similar to the observed rates of 8/284 (2.8%) and 8/284 (2.8%) in the database sequences (p = 0.2076 and p = 0.6944, Fisher’s exact test). Compared to subtype B IN sequences, 15 polymorphisms were significantly enriched in South African subtype C sequences (corrected p<0.0015. Fisher’s exact test, Bonferroni post-hoc procedure).
Compared to subtype C IN sequences isolated outside South Africa, four polymorphisms were significantly enriched in this study cohort (corrected p<0.0014, Fisher’s exact test, Bonferroni post-hoc procedure). The highest prevalence margin was observed for the polymorphism Met50Ile being present in 60.1% of South African subtype C sequences, compared to 37% in non-South African subtype C sequences.
Conclusions: The low prevalence of major and minor RAMs in all South African Integrase sequences predicts a high susceptibility to INSTIs, however, the presence of natural polymorphisms, in particular Met50Ile, in the majority of sequences warrants further monitoring under therapeutic pressure, as their role in mutational pathways leading to INSTI- resistance is yet to be determined. Additionally, this study revealed the presence of substantial inter- and intra-subtype diversity within the HIV-1 Subtype C IN-gene. These results implicate the need for more research on a regional, potentially patient-specific level, as mutational insights from other diverse backgrounds may not accurately represent the South African context. The implementation of a national pre-treatment INSTI-resistance screening program may provide necessary insights into the development of mutational pathways leading to INSTI-resistance under therapeutic pressure for the South African context and thereby bring South Africa one step closer to achieving UNAIDS 90-90-90 goals and ending the AIDS epidemic by 2030.
Die Rolle des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) in der antiretroviralen Therapie bei Kindern ist unklar. Es existieren nur wenige pharmakokinetische Daten - insbesondere von kleinen Kindern – abseits der kontrollierter Zulassungsstudien an klinisch stabilen Patienten. Es ist das Ziel dieser Untersuchung, die Lopinavir-Exposition kritisch kranker Säuglinge auf einer pädiatrischen Intensivstation zu quantifizieren und durch die Identifikation von Risikofaktoren für inadäquate Exposition sinnvolle Indikation für einen Einsatz von TDM in der pädiatrischen HIV-Versorgung zu definieren. Des Weiteren verglichen wir unter Annahme totaler Adhärenz auf die Lopinavir-Exposition auf einer Intensivstation mit der einer ambulanten Versorgungsstruktur. In dieser prospektiven Studie untersuchten wir 15 Serum Proben kritisch kranker Säuglinge auf der pädiatrischen Intensivstation des Tygerberg Hospitals im Hinblick auf LPV-Serumkonzentrationen. Sie wurden verglichen mit 22 Konzentrationen von ambulant betreuten Kindern. Die Messungen wurden mit einer etablierten HPLC-Methode durchgeführt. Alle LPV-Konzentrationen der Intensiv-Patienten waren höher als die empfohlene Talspiegel (Ctrough = 1.000 ng/ml), 60% waren höher als Cmax (8.200 ng/ml). Es wurden zum Teil extrem hohe Konzentrationen erreicht (Max. 28.778 ng/ml). Ein geringes Körpergewicht und Alter korrelierten signifikant mit hohen LPV-Konzentrationen und waren Risikofaktoren für Spiegel, die über Cmax lagen. Signifikant weniger Konzentrationen von Intensivpatienten (MW: 11.552 ng/ml ± SD 7760 ng/ml) waren subtherapeutisch als von ambulant betreuten Kindern (mean: 6.756 ng/ml ± SD 6.003 ng/ml) (0 vs. 28%, p = 0.008). Unter totaler Adhärenz in der Intensiv-Gruppe waren keine subtherapeutischen Konzentrationen festzustellen, während 28% der ambulant betreuten Kinder subtherapeutischen Spiegel aufwiesen. Ein geringes Körpergewicht und Alter sind Risikofaktoren für das Erreichen potenziell toxischer Konzentrationen von Lopinavir in dieser extrem fragilen Population. TDM kann helfen LPV-Toxizität von anderen klinischen Erscheinungen zu differenzieren. TDM kann ein sinnvolles Hilfsmittel sein, um eine sichere und effektive antiretrovirale Therapie bei Kindern zu garantieren.