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Infektionen mit Streptokokken der Gruppe B (GBS) sind immer noch die häufigste Ursache für early-onset Erkrankungen des Neugeborenen in den Industrieländern, die zu erhöhter neonataler Mortalität und Morbidität führen. Bereits bekannt ist, dass neben verschiedenen anderen Bakterien GBS durch die direkte Interaktion mit Thrombozyten eine Aggregation verursachen können. In dieser Arbeit wurde das Verhalten von septischen und kolonisierenden GBS-Stämmen verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass alle GBS-Stämme eine thrombozytäre Formänderung veranlassen; jedoch führen nur von septischen Patienten isolierte Stämme zur Thrombozytenaggregation sowie zur P-Selektinexpression. Septische GBS-Stämme binden Fibrinogen auf ihrer Oberfläche und induzieren die thrombozytäre Thromboxansynthese und Granulasekretion, während kolonisierende GBS-Stämme dies nicht können. p38-mitogen-aktivierte Proteinkinase (p38-MAPK) wurde bevorzugt durch aus septischen Patienten isolierte GBS-Stämme aktiviert, ebenfalls scheint Proteinkinase C (PKC) durch diese aktiviert zu werden. Alle GBS-Stämme aktivierten Phospholipase CgammaII (PLCgammaII), Calzium-Calmodulin-abhängige Kinase II (CaMKII) und bewirken Myosinleichtketten (MLC)-Phosphorylierung über Fcgamma-Rezeptor IIA abhängige Signalwege. Es gibt weder einen Unterschied noch einen additiven Effekt zwischen der Aggregation induziert durch GBS und der Aggregation durch GBS und einer geringen Menge Adenosindiphosphat (ADP). Diese Kenntnisse der molekularen Mechanismen von GBS-induzierten Signalwegen in menschlichen Thrombozyten werden zu einem besseren Verständnis von Bakterieneffekten auf die Thrombozytenaktivierung beitragen und können deshalb neue molekulare Ziele für die pharmakologische Behandlung von GBS sein.
PAX 7 ist ein Gen mit, neben anderen Funktionen, ausgeprägter neuroentwicklungsgeschichtlicher Bedeutung. Schizophrenie wird heute als primär genetisch bedingte Neuroentwicklungstörung aufgefaßt (I.1.2, Abbildung 2). Im Rahmen dieser Dissertation wurde die Assoziation zwischen den drei repetitiven Trinukleotidpolymorphismen vom (CCT)n Typ und ihren fünf korrespondierenden Genotypen in der regulatorischen Sequenz der PAX 7 Promotorregion, die bekannterweise die Expressionshöhe des PAX 7 Genproduktes beeinflussen und einer Prädisposition zur Entwicklung einer Schizophrenie oder einer Ihrer Subkategorien nach DSM-IV3 (paranoid, nicht-paranoid, schizoaffektiv) mittels eines Polymerasekettenreaktions-basierten Assays in Proben von 280 an Schizophrenie erkrankten Patienten und 229 Kontrollproben gesunder Blutspender untersucht. Weder auf der genotypischen noch auf der allelischen Ebene konnte eine statistisch signifikante Korrelation nachgewiesen werden. Die PAX 7 Promotor Polymorphismen stellen also keine nützlichen Biomarker einer schizophren Polymorphismen Prädisposition dar. Die Rolle dieser Polymorphismen in anderen PAX 7 abhängigen Mechanismen bedarf weiterer Aufklärung, während polygen orientierte „Komplettgenom“ Techniken (z.B. genexpression profiling) besser geeignet sein könnten um das multifaktorielle Netz der Schizophrenie-Entwicklung aufzuklären.
In multizellulären Organismen ist die Apoptose, eine Art des programmierten Zelltods, ein hoch spezifischer, natürlicher Prozess um unerwünschte, überschüssige oder beschädigte Zellen auf einem geordneten, nicht entzündlichen, Weg zu beseitigen. Auch im menschlichen Körper werden täglich Milliarden an Zellen durch Apoptose abgebaut. Dadurch kann der Organismus die Zellzahl und Gewebegröße regulieren. Eine Fehlregulation der Apoptose kann weitreichende Konsequenzen haben. Während es bei einer unzureichenden Apoptose zu Autoimmunität und Tumoren kommen kann, führt ein gesteigerter Zelltod zu Immunschwäche oder akuten und chronischen degenerativen Erkrankungen. Aus diesem Grund ist die Erforschung der genauen Regulation des programmierten Zelltods von großer Bedeutung. Die Mitochondrien spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulation des programmierten Zelltods. Während des Ablaufs der Apoptose kommt es zur Freisetzung von Mediatoren der Apoptose aus diesen Organellen. Diese Moleküle sind dann an der Aktivierung von Caspasen beteiligt, welche die Degradation von Proteinen und als Folge davon der DNA bewerkstelligen. Die Proteine der Bcl-2 Familie, zu der pro- und anti-apoptotische Mitglieder gehören, kontrollieren die Integrität der Mitochondrien hauptsächlich durch Protein-Protein und Protein-Membran Interaktionen. Viele anti-apoptotische Mitglieder der Bcl-2 Familie sind mittels einer C-terminalen Transmembrandomäne in der Lage an die äußere Mitochondrienmembran zu binden. A1, ein anti-apoptotisches Mitglied dieser Proteinfamilie, besitzt allerdings keine typische Transmembrandomäne. Die Funktion und Lokalisation des Proteins werden sehr kontrovers diskutiert. Daher ist das Ziel dieser Arbeit, die Lokalisation und Funktion von A1 zu analysieren. Um ein umfassendes Bild zu bekommen, wandten wir gentechnische Methoden zur Modifizierung des A1 C-Terminus an. Die intrazelluläre Lokalisation des Proteins wurde mittels konfokaler Mikroskopie untersucht. Die Bedeutung des proteasomalen Abbaus von A1 wurde schließlich durch Inhibitionsexperimente charakterisiert. Durch eine Fusion des C-terminalen Endes von A1 mit dem „enhanced green fluorescent protein“ haben wir die Funktion und Lokalisierungseigenschaften des A1 C-terminus mittels Durchflusszytometrie und konfokaler Mikroskopie untersucht. Wir konnten zeigen, dass das C-terminale Ende das so entstandene chimäre Protein deutlich destabilisieren konnte. Eine Blockade des proteasomalen Abbaus führte zu einer Stabilisierung des Fusionsproteins. Des Weiteren konnte in der konfokalen Mikroskopie eine diffuse Verteilung des chimären Proteins in 293T Zellen nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass das C-terminale Ende von A1 keine Lokalisation an spezifische intrazelluläre Organellen vermitteln kann, jedoch für die Instabilität und den proteasomalen Abbau des Proteins verantwortlich ist. Eine Analyse der Lokalisation des Gesamtproteins A1 in 293T Zellen mittels konfokaler Mikroskopie konnte eine Verteilung von A1 zugunsten des Zytoplasmas mit Anreicherung an den Mitochondrien nachweisen. Obwohl das C-terminale Ende von A1 für sich keine spezifische intrazelluläre Lokalisation vermittelt, zeigte das Protein eine Kolokalisation an den Mitochondrien. Somit scheinen noch andere N-terminale Bereiche des Proteins an der Lokalisation von A1 beteiligt zu sein. Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass der C-Terminus von A1 eine wichtige Rolle für die Stabilität des anti-apoptotischen Bcl-2 Familienmitglieds spielt.
Die Entwicklung von Ethanoltoleranz ist ein Indikator für eine mögliche Abhängigkeit von Alkohol. Der genaue molekulare Mechanismus der Ethanoltoleranzentwicklung ist jedoch nicht bekannt. Drosophila ermöglicht die molekulare und phänotypische Untersuchung von verschiedenen Mutanten mit veränderter Toleranz und kann so zu einem besseren Verständnis beitragen. Die hangAE10 Mutante entwickelt eine reduzierte Ethanoltoleranz, wobei dieser Phänotyp auf Defekte in der zellulären Stressantwort zurückzuführen ist. Für ein besseres Verständnis, in welchen molekularen Mechanismen bzw. Signalwegen HANG wirkt, wurde die Funktion des Proteins auf zellulärer Ebene analysiert und mögliche Zielgene charakterisiert. Die auffällige Proteinstruktur von HANG spricht für eine Interaktion mit Nukleinsäuren. Immunhistochemische Analysen von ektopisch exprimiertem Hangover Protein ergaben, dass dieses nicht mit der DNA co-lokalisiert und auch nicht an polytänen Chromosomen nachgewiesen werden kann. Die ektopische Expression von HANG in Speicheldrüsenzellen zeigte eine punktförmige Verteilung des Proteins innerhalb des Zellkerns. Dieses punktförmige Expressionsmuster wird häufig in RNA-bindenden Proteinen gefunden. Deshalb wurden Co-Lokalisationsstudien von HANG mit Markern für RNAmodifizierende Proteine durchgeführt. Dabei wurde keine Interaktion mit verschiedenen Markerproteinen des Spleißapparates gefunden. Mithilfe von in vitro Experimenten konnte aber die Bindung von RNA an bestimmten Hangover Proteinbereichen nachgewiesen werden Diese Ergebnisse legen nahe, dass HANG eine RNA-regulierende Funktion hat. In einem cDNA Microarray Experiment wurde das Gen dunce als mögliches Zielgen von Hangover identifiziert. Das Gen dunce kodiert für eine Phosphodiesterase, welche spezifisch cAMP hydrolysiert. Zur Bestätigung der cDNA Microarray Experimente wurden die dnc Transkriptunterschiede in Wildtyp und hangAE10 Mutante mithilfe von semiquantitativer RT-PCR für jede der vier Gruppen untersucht. Dabei konnte eine Reduktion der dncRMRA-Transkriptgruppe in hangAE10 Mutanten nachgewiesen werden. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die dncRMRA -spezifische dncΔ143 Mutante hergestellt und auf Verhaltensebene analysiert. Die Experimente zeigten, dass sowohl dnc1, als auch die dncΔ143 Mutante eine reduzierte Ethanoltoleranz und Defekte in der zellulären Stressantwort aufweisen. Für die Rettung der reduzierten Toleranz von hangAE10 und dncΔ143 in dncRMRA-spezifischen Neuronen wurde die dncRMRA Promotor- GAL4 Linie hergestellt. Die reduzierte Ethanoltoleranz der dncΔ143 Mutanten konnte über die Expression von UAS-dnc mit der dncRMRA-GAL4 Linie auf Wildtyp Level gerettet werden. Die reduzierte Toleranz der hangAE10 Mutante konnte mithilfe derselben GAL4 Linie verbessert werden. Dies beweist, dass in beiden Mutanten dieselben Zellen für die Entwicklung von Ethanoltoleranz benötigt werden und sie wahrscheinlich in der gleichen Signaltransduktionskaskade eine Funktion haben. Aufgrund der Anfälligkeit der UAS/ GAL4 Systems gegenüber Hitze war es außerdem nicht möglich die Defekte der zellulären Stressantwort von dncΔ143 bzw. hangAE10 Fliegen zu retten. Die Rettung der reduzierten Ethanoltoleranz der dcnΔ143 Mutante führte außerdem zu der Vermutung, dass die cAMP Regulation eine wichtige Funktion bei der Ethanoltoleranzentwicklung hat. Über die Expression von cAMP-regulierenden Proteinen in dncRMRA-spezifischen Neuronen wurde der Einfluss von cAMP bei Ethanol-induziertem Verhalten überprüft. Bei der Überexpression von dunce und rutabaga konnte weder eine Veränderung für die Ethanolsensitivität, noch für die Toleranzentwicklung festgestellt werden. Eine Erklärung hierfür wäre, dass Veränderungen in der cAMP Konzentration über Rückkopplungsmechanismen zwischen Dunce und Rutabaga ausgeglichen werden können. Für eine genauere Aussage müsste jedoch die cAMP Konzentration in diesen Fliegen gemessen werden. Die Überexpression von pka- in dncRMRA spezifischen Zellen führt zu einer erhöhten Ethanolresistenz. Das bedeutet, dass die Modulation der cAMP Konzentration durch dunce und rutabaga in dncRMRA spezifischen Zellen keinen Einfluss auf Ethanol-induziertes Verhalten hat, wohingegen die Stärke der cAMP vermittelten Signalverarbeitung über die cAMP-abhängige PKA zu Veränderungen im Verhalten führt. Für Mutanten des cAMP Signalweges ist außerdem bekannt, dass sie Defekte im olfaktorischen Lernen bzw. Gedächtnis aufweisen. Deshalb wurden die dncΔ143, dnc1 und hangAE10 Mutanten in diesem Paradigma getestet. Sowohl dnc1, als auch dncΔ143 Fliegen zeigten einen reduzierten Performance Index für das zwei und 30 Minuten Gedächtnis. Nach 180 Minuten verhielten sich die dncΔ143 Mutanten nicht mehr unterschiedlich zum Wildtyp, die dnc1 Mutante zeigte jedoch immer noch eine Reduktion des Performance Index im Vergleich zur Kontrolle. Demnach ist in dncΔ143 Mutanten nur das Kurzzeitgedächtnis betroffen, wohingegen hangAE10 Mutanten keine Reduktion des Performance Index für das olfaktorische Kurzzeitgedächtnis aufweisen. Die unterschiedlichen Ergebnisse der beiden Mutanten in der Gedächtnisentwicklung deuten außerdem daraufhin, dass Lernen und Gedächtnis in dncΔ143 und hangAE10 Mutanten von der Toleranzentwicklung unabhängig über unterschiedliche cAMP-abhängige Signaltransduktionskaskaden reguliert werden.
Apoptose ist eine bestimmte Art des programmierten Zelltods. Dieser Prozess erfüllt zahlreiche wichtige physiologische Funktionen. Eine pathologische Dysregulation der Apoptose ist an der Entstehung etlicher Krankheiten beteiligt. Bei der Regulation der Apoptose nehmen die Bcl-2-Familienmitglieder und damit auch das anti-apoptotisches Familienmitglied A1 eine wichtige Stellung ein. Die Stabilität und anti-apoptotische Funktion von A1 wird über den Ubiquitin-Proteasomen-Weg reguliert. Hierbei ist das C-terminale Ende von A1 essentiell. Ausgangspunkt für diese Arbeit war die Hypothese, dass an den C-Terminus von A1 eine bisher unbekannte Ubiquitin-E3-Ligase bindet, verzweigte Ubiquitinketten an Lysinreste des A1-Proteins konjugiert und das Protein dadurch für den proteasomalen Abbau markiert. Durch Mutationen einzelner Lysinreste von A1 sollte untersucht werden, welche dieser Aminosäuren ubiquitinyliert werden. Damit sollte der molekulare Mechanismus, der hinter der Instabilität und der anti-apoptotischen Funktion steckt, weiter charakterisiert werden. In dieser Arbeit wurden insgesamt 11 Mutanten des A1-Proteins hergestellt, bei denen die 11 Lysinreste von A1 gruppenweise zu Argininresten (K-A1-Mutanten) ausge-tauscht wurden. Der Austausch von Lysin zu Arginin wurde gewählt, weil hierdurch die Ladung an der entsprechenden Position des Proteins gleich bleibt, während eine Konjugation von Ubiquitin an Arginin nicht möglich ist. Im Ergebnis zeigte sich, dass das A1-Protein nicht nur an einzelnen, ganz spezifischen Lysinen, sondern an allen oder doch zumindest den meisten seiner 11 Lysine ubiquitinyliert werden kann, denn es ergaben sich bei den K-A1-Mutanten keine signifikanten Unterschiede in Stärke oder Muster ihrer Ubiquitinylierung. Es müssen also nicht einige wenige Lysine notwendigerweise ubiquitinyliert werden, um A1 zu destabilisieren, sondern die Ubiquitinylierung ganz unterschiedlicher Lysine markiert das Protein für den proteasomalen Abbau. Auch hat der Verlust bestimmter Lysingruppen und damit potentieller Ubiquitinylierungsstellen keinen signifikanten Einfluss auf die anti-apoptotische Funktion des A1-Proteins. Zusammengefasst unterstützen die Ergebnisse die Hypothese, dass eine bisher nicht bekannte Ubiquitin-E3-Ligase sowohl die Stabilität als auch die anti-apoptotische Funktion von A1 reguliert, indem sie verzweigte Ubiquitinketten an (fast) alle Lysine des Protein anhängt und das Protein damit für den proteasomalen Abbau markiert.
Die vorliegende Arbeit stellt einen Beitrag zur gesprächslinguistischen Analyse literarischer Dialoge dar. Da Theodor Fontane in der Forschung als Schriftsteller gilt, der dem Gespräch und seiner sprachlichen Gestaltung einen besonders hohen Stellenwert zuschreibt, ist sein letzter großer Roman Der Stechlin aus linguistischer Sicht besonders reizvoll. In ihm wird die Gesellschaft des 19. Jahrhunderts durch das Mittel des Gesprächs eindrucksvoll charakterisiert. In einem theoretischen Teil dieser Arbeit werden zunächst die Besonderheiten des literarischen Dialogs in Abgrenzung zum Alltagsgespräch geklärt sowie der historische Kontext, also die Höflichkeits- und Gesprächskultur in adeligen Kreisen des 19. Jahrhunderts, beleuchtet. Auf dieser Basis steht die detaillierte Analyse von drei Dialogausschnitten aus dem Roman im Mittelpunkt: ein offizieller Besuch, ein Tischge-spräch, ein Klatschgespräch unter Bekannten.
Ziel dieser Arbeit war es, unbekannte (Minor)-Komponenten aus Apfelsaft zu identifizieren und deren Beitrag zur chemopräventiven Wirkung des Saftes zu bestimmen. Deren Motivation war begründet, dass bisher identifizierte niedermolekulare phenolische Verbindungen als Mischung nicht das gleiche chemopräventive Potential wie ein polyphenolangereicherter Apfelsaftextrakt aufgewiesen hatten. Zunächst wurden sieben Apfelsäfte verschiedener Erntejahre sowie 14 polyphenolangereicherte Saftextrakte auf ihre stoffliche Zusammensetzung hin untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Polyphenolzusammensetzung der Apfelsäfte und -extrakte sowohl zwischen verschiedenen Produktionsjahren als auch abhängig von der verwendeten Produktionstechnologie stark variierte. Insbesondere der durch enzymatische Tresterverflüssigung erhaltene Saftextrakt (AE03B) wies eine deutliche Anreicherung an Quercetin- und Phloretinglycosiden sowie eine Abreicherung an phenolischen Säuren auf. Die Klärung von trüben Säften hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Verteilung niedermolekularer Flavonoide. Tendenziell waren die Extrakte der trüben Säfte leicht an Phloretinglycosiden abgereichert. Im Gegensatz dazu wurde eine leichte Anreicherung der phenolischen Säuren in den untersuchten klaren Säften im Vergleich zu den trüben festgestellt. Der Gehalt hochmolekularer Procyanidine variierte in den untersuchten Säften und Saftextrakten produktions- und sortenbedingt ebenfalls stark. An klaren und trüben Säften einer Charge wurde eine signifikante Abnahme sowohl des Gehaltes als auch des mittleren Polymerisationsgrades durch den Klärungsprozess nachgewiesen. Ferner zeigten Reinfruchtsäfte aus Mostapfelsorten höhere Gehalte und mittlere Polymerisationsgrade als verschnittene Apfelsäfte mit einem Anteil an Tafeläpfeln. Als nicht phenolische Bestandteile wurden in den Säften und Saftextrakten (R)-Oktan-1,3-diol, (R)-5-(Z)-Okten-1,3-diol, 3-Hydroxy-2-pyron und 3-Hydroxy-beta-damascon detektiert. Zwei ausgewählte Saftextrakte aus den Jahren 2004 und 2006 wurden unter Zuhilfenahme unterschiedlicher präparativer Trennmethoden fraktioniert. Im Verlauf der Auftrennung wurden durch präparative Isolierung Quercetin, Qercetin-3-O-glucosid, Quercetin-3-O-galactosid, 3-Hydroxyphloretin-2’-glucosid, 3-Hydroxyphloretin-2’-xyloglucosid, Phloretin-2’-xyloglucosid und Phloretin-2’,4’-diglucosid erhalten. Die erhaltenen Subfraktionen und Reinstoffe wurden in vitro auf ihre Hemmwirkung der Proteintyrosinkinase (PTK) des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) untersucht. Darüber hinaus wurden die antioxidativen (DPPH, ORAC, X/XO), die antiinflammatorischen und antihormonellen (COX-1, CYP19) Eigenschaften sowie die Fähigkeit zur Modulation des Fremdstoffmetabolismus (CYP1A, QR) überprüft. Die Procyanidine des Apfels erwiesen sich in Abhängigkeit ihres Polymerisationsgrades als starke Inhibitoren der PTK des EGFR. So zeigten ausschließlich hochpolymere Procyanidine enthaltende Fraktionen (NP.4 und NP.5) eine deutlich stärkere Hemmung als Fraktionen, die nur aus niedermolekularen phenolischen Verbindungen zusammengesetzt waren. Auf die Enzyme Cytochrom P450 1A und Aromatase (CYP19) hatten die Procyanidine ebenfalls einen entscheidenden Einfluss. Die antioxidativen Eigenschaften der Apfelsaftextrakte waren sowohl vom Gehalt polymerer Procyanidine als auch von dem niedermolekularer Polyphenole abhängig. Die für die Apfelsaftextrakte nachgewiesenen Radikalfängereigenschaften und die Hemmung der Superoxidanionbildung wurden für beide Gruppen ebenfalls bestätigt. Dahingegen wurden Peroxylradikale im ORAC-Test fast ausschließlich von niedermolekularen Verbindungen abgefangen. Die 3-Hydroxyphloretin(glycoside) zeigten, mit Ausnahme des Xyloglucosids, am EGFR eine stärkere inhibitorische Wirkung als die entsprechenden Phloretin(glycoside). Die Untersuchung der Enzyme des Fremdstoffmetabolismus zeigte ein uneinheitliches Bild. So war Phloretin ein effektiverer Hemmstoff der CYP1A im Vergleich zum 3-Hydroxyphloretin. Bei den Glycosiden zeigten 3-Hydroxyphloretin-2’-glucosid die etwas bessere Wirkung. Ähnlich verhielt es sich bei der antioxidativen Kapazität. Die 3-Hydroxyphloretin(glycoside) wiesen im DPPH und X/XO-Assay eine größere Aktivität auf. Hydroxylperoxidradikale wurden nur durch das dihydroxylierte freie Aglykon besser abfangen. Weiterhin wurde mit 3-Hydroxy-beta-damascon erstmals ein hochpotenter Induktor der Chinonreduktase in Apfelsaft identifiziert. Die in dieser Arbeit erlangten Erkenntnisse hinsichtlich der neu identifizierten bioaktiven Inhalsstoffe leisten einen Beitrag zum besseren Verständnis der potentiell chemopräventiven Wirkungen von (trüben) Apfelsäften. Ferner ist die Quantifizierung dieser Substanzen in technologisch unterschiedlich behandelten Säften für weiterführende Studien von Relevanz.
In den letzten Jahrzehnten ist eine verstärkte Veränderung der Landoberfläche beobachtet worden. Diese Prozesse sind direkten und indirekten anthropogenen Einflüssen zuzuschreiben, wie Deforestation oder Klimawandel. Mit dieser Entwicklung geht der Verlust und die Fragmentation von naturnahen Flächen einher. Für das Fortbestehen von Populationen verschiedenster Organismen in einer derartig geformten Landschaft ist entscheidend, inwieweit die Migration zwischen bestehenden Fragmenten gewährleistet ist. Diese wird von der Eignung der umgebenden Landschaft beeinflusst. Im Kontext einer klimatischen Veränderung und verstärkter anthropogener Landnutzung ist die Analyse der räumlichen Anordnung von Habitatfragmenten und der Qualität der umgebenden Landschaft besonders für die globale Aufrechterhaltung der Biodiversität wichtig. Großräumige Muster der Landschaftsveränderung können mit Hilfe von Satellitendaten analysiert werden, da es nur diese ermöglichen die Landbedeckung flächendeckend, reproduzierbar und auf einer adäquaten räumlichen Auflösung zu kartieren. Besonders zeitlich hochaufgelöste Daten liefern wertvolle Informationen bezüglich der Dynamik der Landbedeckung. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Analyse der Fragmentation in Westafrika und der potentiellen Bedeutung von singulären Fragmenten und deren potentiellen Auswirkungen auf die Biodiversität. Dafür wurden zeitlich hoch- und räumlich mittelaufgelöste Daten des Aufnahmesystems MODIS verwendet, mit denen für das Untersuchungsgebiet Westafrika die Landbedeckung klassifziert wurde. Für die darauf folgenden Analysen der räumlichen Konfiguration der Fragmente wurde der Fokus auf Regenwaldgebiete gelegt. Die Analyse von räumlichen Mustern der Regenwaldfragmente liefert weiterführende qualitative Informationen der individuellen Teilbereiche. Die räumliche Anordnung wurde sowohl mit etablierten Maßen als auch mittels in dieser Arbeit erstellter robuster und übertragbarer Indizes quantifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von aussagekräftigen Indizes, besonders, wenn sie alle benachbarten Fragmente und die Qualität der umgebenden Matrix berücksichtigen, die räumliche Differenzierung von Fragmenten verbessert. Jedoch ist die Anwendung dieser Maße abhängig von den Ansprüchen einer Art. Daher muss die artspezifische Perzeptionen der Landschaft auf der Basis der Indizes implementiert werden, da die Übertragung der Ergebnisse einzelner Indizes auf andere räumliche Auflösungen und andere Regionen nur begrenzt möglich war. Des Weiteren wurden potentielle Einflussfaktoren auf die räumlichen Muster mittels Neutraler Landschaftsmodelle untersucht. Hierbei ergaben sich je nach Region und Index unterschiedliche Ergebnisse, allerdings konnte der Einfluss anthropogen induzierter Veränderungen auf die Landbedeckung postuliert werden. Die große Bedeutung der räumlichen Attribution von Landbedeckungsklassen konnte in dieser Arbeit aufgezeigt werden. Der alleinige Fokus auf die Kartierung von z. B. Waldfragmenten ohne deren räumliche Anordnung zu berücksichtigen, kann zu falschen Schlüssen bezüglich deren ökologischen, hydrologischen und klimatologischen Bedeutung führen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei modifizierte Knochenzemente auf ihre Klebefestigkeit und Antibiotikafreisetzung untersucht und mit dem herkömmlichen Biomet Bone Cement verglichen. Beiden Modifikationen wurde Hydroxyethylmethacrylat-Phosphat (HEMA-P) untergemischt. Die eine Modifikation war zusätzlich mit Natriumcarbonat und Calciumchlorid beladen. Der mit HEMA-P, Natriumcarbonat und Calciumchlorid modifizierte Knochenzement erreichte initial lediglich 85 Prozent der Zug- und 81 Prozent der Zugscherkräfte des Biomet Bone Cements. Nach einem künstlichem Alterungsprozess lagen die Zug- und Zugscherkräfte auch deutlich unter denen des Vergleichszementes. Allerdings konnte bei diesem Zement eine große Abgabemenge von Antibiotikum festgestellt werden. Diese lag nach Ablauf von 3 Wochen bei Gentamicin etwa zweifach und bei Vancomycin um den Faktor 25 über der Menge, die der Biomet Bone Cement freisetzte. Die Klebefestigkeit und Antibiotikaabgabewerte des mit HEMA-P modifizierten Zementes ähnelten den Werten des Biomet Bone Cementes
Bispecific T cell engager (BiTE) display a novel design among the class of bispecific antibodies and hold great promise to fight diverse cancers. BiTE molecules consist of two different binding entities derived from two human IgG antibodies connected by a short peptide linker. Their binding arms are directed against the CD3e chain of the T cell receptor on T cells and against an antigen that is specific for (e.g., CD19 for lymphoma in MT103) or over-expressed on (e.g., EpCAM for epithelial cancer in MT110) tumor cells. Without requirement for pre- or co-stimulation, BiTE molecules efficiently redirect CD3+ T cells towards tumor cells expressing the relevant target antigen. Only a BiTE molecule simultaneously bound to both tumor cell and T cell activates the T cell to exert its cytolytic function resulting in tumor cell death. In T cells stimulated with both BiTE and target cells, elevated levels of caspase activation and increased expression of cytotoxic and signaling proteins are observed. These include cytolytic proteins granzyme B and perforin, activation markers CD69 and CD25 and adhesion molecules CD2 and LFA-1. Activated T cells secrete the usual mix of cytokines, among them pro-inflammatory cytokines IFN-g and TNF-a. The membrane of tumor cells expressing the relevant target antigen is perforated during the attack of BiTE-stimulated effector cells as can be concluded from adenylate kinase release from the cytosol of tumor cells. Ca2+-chelator EGTA completely blocked BiTE-mediated activation of caspases and tumor cell lysis. As perforin is strictly Ca2+-dependent, a major role for this pore-forming protein is assumed for the elimination of tumor cells via BiTE-stimulated T cells. Granzyme B and caspases are main players in BiTE-mediated elimination of tumor cells. Inhibitors of granzyme B or caspases reduce or block, respectively the activation of caspases. However, other signals of apoptosis (cleavage of PARP and fragmentation of DNA) were only reduced by granzyme B inhibitor or caspase inhibitor. Most interestingly, the lytic capacity of BiTE molecules was not impaired by granzyme B inhibitor or caspase inhibitor. It seems that there is no requirement for granzyme B and caspases to be present simultaneously. Instead the data presented provide evidence that they can be replaced one at a time by related proteins. Pre-incubation of effector cells with the glucocorticoids dexamethasone or methylprednisolone resulted in markedly decreased secretion of cytokines by T cells yet only a small reduction in the expression of activation markers and adhesion molecules on T cells and specific lysis of tumor cells upon BiTE stimulation. Soluble factors secreted in an undirected manner by BiTE-stimulated T cells do not mediate tumor cell death by themselves. Bystander cells negative for the antigen that is recognized by the BiTE molecule will not be compromised by BiTE activity. The cytokine TGF-b reduced proliferation as well as granzyme B and perforin expression of BiTE-stimulated T cells. Redirected lysis by BiTE-activated T cells was also decreased under the influence of TGF-b, however lysis was still performed at a reasonable rate (72 % of target cells). TGF-b does not exert a deleterious effect on lytic potential of BiTE-stimulated T cells. The minimal anticipated biological effect level for the BiTE MT110 was determined for the entry of MT110 into phase I clinical studies. Experiments analyzing redirected lysis of tumor cells, expression of activation marker CD25 and cytokine release by T cells revealed a MABEL value of 50 pg/ml for MT110.