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Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare tumor and prognosis is overall poor but heterogeneous. Mitotane (MT) has been used for treatment of ACC for decades, either alone or in combination with cytotoxic chemotherapy. Even at doses up to 6 g per day, more than half of the patients do not achieve targeted plasma concentration (14–20 mg L\(^{-1}\)) even after many months of treatment due to low water solubility, bioavailability, and unfavorable pharmacokinetic profile. Here a novel MT nanoformulation with very high MT concentrations in physiological aqueous media is reported. The MT‐loaded nanoformulations are characterized by Fourier transform infrared spectroscopy, differential scanning calorimetry, and powder X‐ray diffraction which confirms the amorphous nature of the drug. The polymer itself does not show any cytotoxicity in adrenal and liver cell lines. By using the ACC model cell line NCI‐H295 both in monolayers and tumor cell spheroids, micellar MT is demonstrated to exhibit comparable efficacy to its ethanol solution. It is postulated that this formulation will be suitable for i.v. application and rapid attainment of therapeutic plasma concentrations. In conclusion, the micellar formulation is considered a promising tool to alleviate major drawbacks of current MT treatment while retaining bioactivity toward ACC in vitro.
We report on 499 patients with severe aplastic anemia aged >= 50 years who underwent hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched sibling (n = 275, 55%) or HLA-matched (8/8) unrelated donors (n =187, 37%) between 2005 and 2016. The median age at HCT was 57.8 years; 16% of patients were 65 to 77 years old. Multivariable analysis confirmed higher mortality risks for patients with performance score less than 90% (hazard ratio HR], 1.41; 95% confidence interval [CI], 1.03 to 1.92; P= .03) and after unrelated donor transplantation (HR, 1.47; 95% CI,1 to 2.16; P = .05). The 3-year probabilities of survival for patients with performance scores of 90 to 100 and less than 90 after HLA-matched sibling transplant were 66% (range, 57% to 75%) and 57% (range, 47% to 76%), respectively. The corresponding probabilities after HLA-matched unrelated donor transplantation were 57% (range, 48% to 67%) and 48% (range, 36% to 59%). Age at transplantation was not associated with survival, but grades II to IV acute graft-versus-host disease (GVHD) risks were higher for patients aged 65 years or older (subdistribution HR [sHR], 1.7; 95% confidence interval, 1.07 to 2.72; P= .026). Chronic GVHD was lower with the GVHD prophylaxis regimens calcineurin inhibitor (CNI) + methotrexate (sHR, .52; 95% CI, .33 to .81; P= .004) and CNI alone or with other agents (sHR, .27; 95% CI, .14 to .53; P < .001) compared with CNI + mycophenolate. Although donor availability is modifiable only to a limited extent, choice of GVHD prophylaxis and selection of patients with good performance scores are key for improved outcomes. (C) 2018 American Society for Blood and Marrow Transplantation. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
Die Mortalitätsrate von Dialysepatienten ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöht; im Besonderen bei Patienten, die zugleich an einem Diabetes mellitus Typ 2 leiden. Es gibt zahlreiche Studien, die versuchen, Prädiktoren für das Kurz- und Langzeitüberleben von Dialysepatienten zu ermitteln. Studien, die dasselbe für hämodialysepflichtige Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus versuchen, sind jedoch noch selten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Überlebenden der Deutschen Diabetes Dialyse Studie (4D Studie) zu charakterisieren und Überlebenszeitanalysen durchzuführen, um Hypothesen für zukünftige Studien zu generieren und mögliche Risikofaktoren für eine erhöhte Mortalität zu ermitteln.
In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe der Daten der 4D-Studie Überlebenszeitanalysen für 1255 hämodialysepflichtige Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 aus 178 Dialysezentren in Deutschland durchgeführt (mittlere Beobachtungsdauer: 11,5 Jahre). Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität. Mit dem Cox Proportional Hazards Modell wurden Hazard Ratios für zehn ausgewählte Parameter (Alter, Geschlecht, Pflege, Body Mass Index, Albumin, Diabetesdauer, HbA1c, und kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre, periphere vaskuläre Vorerkrankungen) sowohl für das gesamte Kollektiv als auch für nach Geschlecht, Alter und Diabetesdauer aufgeteilte Subgruppen berechnet. Anschließend wurden für alle drei Subgruppen Interaktionsanalysen durchgeführt.
Die Überlebenden des gesamten Studienzeitraumes von 11,5 Jahren sind im Durchschnitt jünger und häufiger männlich, haben weniger Vorerkrankungen und sind seltener pflegebedürftig, sind kürzer an Diabetes mellitus erkrankt, das HbA1c ist besser eingestellt und BMI und Serumalbumin liegen höher als bei den Verstorbenen. Pflegebedürftigkeit (HR = 1,199, p = 0,018), ein niedriges Serumalbumin (HR = 0,723, p = 0,002) sowie kardiovaskuläre (HR = 1,423, p < 0,001) und periphere vaskuläre Erkrankungen (HR = 1,549, p < 0,001) erhöhen das Mortalitätsrisiko signifikant. Weibliche Patienten verlieren ihren, in der Gesamtbevölkerung üblichen, Überlebensvorteil (HR = 1,019, p < 0,79).
Der Einfluss der Betablocker Nebivolol und Metoprolol auf das ischämische akute Nierenversagen
(2019)
Es ist bekannt, dass es im akuten Nierenversagen zu einer renalen Überaktivierung des Sympathikus, des RAAS (vermittelt über β1-Rezeptoren) sowie zu einem funktionellen NO-Mangel und zur Dysbalance zwischen eNOS und iNOS kommt. Diese Sachverhalte tragen zu einer Vasokonstriktion und somit verminderten Durchblutung der Nieren bei. Um hierzu weitere Erkenntnisse zu erlangen, wurde in vorliegender Arbeit der Einfluss der Betablocker Nebivolol und Metoprolol auf das akute Nierenversagen untersucht.
Zur Induktion eines ischämischen akuten Nierenversagens wurde an weiblichen Sprague Dawley® Ratten ein bilaterales Abklemmen („Clamping“) der Nierenarterien über 45 Minuten durchgeführt. Im Anschluss an die Reperfusion der Nieren wurde den Tieren dann einmalig entweder 5mg Nebivolol, 50mg Metoprolol oder Kochsalzlösung verabreicht. Zum Vergleich dienten scheinoperierte („Sham“) Tiere mit analogen Gruppen der eingesetzten Pharmaka. 24 Stunden später wurden die GFR und der RPF anhand gesammelter Blut- und Urinproben photometrisch bestimmt. Die Genexpression von iNOS/eNOS, MCP 1 und Il-1β sowie OAT1/3 im Nierenkortex wurde auf mRNA-Ebene mittels RT-qPCR untersucht.
Die Gabe von Nebivolol oder Metoprolol konnte den nach einer Ischämie beobachteten Abfall der GFR und des RPF signifikant abmildern. Zudem wurde die Generierung der Entzündungsmediatoren MCP 1 und Il-1β unterdrückt und die Expression der Transporter OAT1/3 gesteigert. In Bezug auf iNOS und eNOS konnten durch die Applikation je eines der Medikamente keine wesentlichen Veränderungen beobachtet werden. Die gemessenen Effekte waren für Nebivolol und Metoprolol nahezu identisch, so dass diese auf die β-blockierenden Eigenschaften der beiden Pharmaka zurückzuführen sind, ohne dass die NO-Freisetzung durch Nebivolol einen zusätzlichen Effekt zu haben scheint.
Der implantierbare Kardioverter/Defibrillator wird zum Schutz vor einem plötzlichen Herztod aufgrund maligner Herzrhythmusstörungen eingesetzt. Detektionsalgorithmen sollen dabei den Herzrhythmus korrekt klassifizieren und bei ventrikulären Tachykardien eine Therapie mittels Überstimulation oder Schockabgabe auslösen, nicht jedoch bei tachykardem Vorhofflimmern. Die Vermeidung solcher inadäquater Therapieabgaben stellt eine Herausforderung an die Detektionsalgorithmen der Implantate da.
Bei steigender Prävalenz des Vorhofflimmerns auch bei ICD-Trägern stellt sich daher die Frage nach dem Einfluss dieser Rhythmusstörung auf die Versorgung dieser Patientengruppe.
In der vorliegenden Arbeit sind retrospektiv die Daten von ICD-Trägern mit Vorhofflimmern und ICD-Trägern ohne Vorhofflimmern bezüglich der gewählten Implantate, Häufigkeit adäquater und inadäquater Therapieabgaben und der daraus resultierenden Maßnahmen untersucht worden.
In der Auswertung zeigt sich, dass Patienten mit Vorhofflimmern tendenziell mehr inadäquate Therapien erlitten und signifikant häufiger hospitalisiert werden mussten. Anhand der Daten zeigt sich, dass Vorhofflimmern maßgeblich die Versorgung dieser Patientengruppen beeinflusst.
Morbus Fabry ist eine multisystemische Erkrankung, die zahlreiche Komplikationen mit sich bringt. Eine verminderte Aktivität des Enzyms α-Galactosidase führt zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organen und Geweben. Betroffene Patienten entwickeln häufig eine linksventrikuläre Hypertrophie und eine renale Fibrose. Wegen Hitzeintoleranz und Hypohidrosis vermeiden Patienten häufig eine Sonnenexposition. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein Vitamin D-Mangel an der Ausprägung einer Fabry-kardiomyopathie beteiligt ist.
In dieser Querschnittstudie wurde der Einfluss des Vitamin D-Status auf die typischerweise auftretenden Komplikationen der Erkrankung an 111 Patienten mit gesichertem Morbus Fabry vor Beginn einer Enzymersatztherapie untersucht. Dafür bestimmten wir das 25(OH)D und teilten die Patienten anhand dieser Werte in drei Gruppen ein: Vitamin D-defizient (25(OH)D<15 ng/ml), Vitamin D-insuffizient (25(OH)D 15-30 ng/ml und Vitamin Dsuffizient (25(OH)D >30 ng/ml). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen zur Bestimmung der linksventrikulären Masse und einer möglichen Kardiomyopathie. In Querschnittsanalysen wurden Assoziationen zwischen auftretenden klinischen Symptomen und dem Vitamin D-Status durch lineare bzw. binäre logistische Regressionsanalysen bestimmt und nach Alter, Geschlecht, BMI und Jahreszeit der Messung adjustiert. Die Patienten waren im Durchschnitt 40,1±12,5 Jahre alt (42% männlich) und hatten einen durchschnittlichen 25(OH)D-Wert von 23,5±11,4 ng/ml. Patienten der defizienten 25(OH)D-Gruppe hatten ein adjustiertes 6-fach erhöhtes Risiko für eine hypertrophe Kardiomyopathie verglichen mit der suffizienten Kontrollgruppe (p=0,04). Die durchschnittliche linksventrikuläre Masse unterschied sich signifikant: 170±75 g in der defizienten, 154±60 g in der insuffizienten und 128±58 g in der suffizienten Gruppe (p=0,01). Mit dem Schweregrad der Vitamin D-Defizienz stieg der Median einer vorhandenen Proteinurie sowie die Prävalenz von Hitzeintoleranz, Ödemen, Cornea
verticillata, Diarrhoen und dem Bedarf einer Schmerzmedikation. Unsere Studie hat gezeigt, dass Patienten mit niedrigen Vitamin D-Werten gehäuft an Komplikationen leiden.75 Dazu gehören die progressive Fabry-Nephropathie, hypertrophe Kardiomyopathie und die Krankheit typischerweise begleitende klinische Symptome. Zum jetzigen Zeitpunkt können wir allerdings eine Vitamin D-Therapie, basierend auf unseren Daten noch nicht grundsätzlich empfehlen obwohl eine Vitamin D-Supplementierung über Vitamin D angereicherte Nahrungsmittel im Allgemeinen empfohlen wird. Unsere Ergebnisse sind bisher nur Beobachtungen und können einen kausalen Zusammenhang nicht beweisen.
The protein-bound uremic toxins para-cresyl sulfate (pCS) and indoxyl sulfate (IS) are associated with cardiovascular disease in chronic renal failure, but the effect of different dialysis procedures on their plasma levels over time is poorly studied. The present prospective, randomized, cross-over trial tested dialysis efficacy and monitored pre-treatment pCS and IS concentrations in 15 patients on low-flux and high-flux hemodialysis and high-convective volume postdilution hemodiafiltration over six weeks each. Although hemodiafiltration achieved by far the highest toxin removal, only the mean total IS level was decreased at week three (16.6 ± 12.1 mg/L) compared to baseline (18.9 ± 13.0 mg/L, p = 0.027) and to low-flux dialysis (20.0 ± 12.7 mg/L, p = 0.021). At week six, the total IS concentration in hemodiafiltration reached the initial values again. Concentrations of free IS and free and total pCS remained unaltered. Highest beta2-microglobulin elimination in hemodiafiltration (p < 0.001) led to a persistent decrease of the plasma levels at week three and six (each p < 0.001). In contrast, absent removal in low-flux dialysis resulted in rising beta2-microglobulin concentrations (p < 0.001). In conclusion, this trial demonstrated that even large differences in instantaneous protein-bound toxin removal by current extracorporeal dialysis techniques may have only limited impact on IS and pCS plasma levels in the longer term.
Zur Untersuchung des Einflusses des klassischen Komplementaktivierungsweges auf das Remodelling nach Myokardinfarkt wurden C1qKO-Tiere mit Wildtyp-Tieren (WT) vor und nach Myokardinfarkt echokardiographisch und hämodynamisch untersucht. Nach Myokardinfarkt erfolgten außerdem eine Infarktgrößenbestimmung sowie eine fluoreszenzmikroskopische Messung des Kollagengehaltes. Die Anzahl neutrophiler Granulozyten, Makrophagen sowie apoptotischer Zellen wurde drei Tage nach Myokardinfarkt bestimmt. In der C1qKO-Gruppe zeigten sich vor Myokardinfarkt signifikant höhere Ejektionsfraktionen im Vergleich zur WT-Gruppe. Dies ließ sich nach Myokardinfarkt nicht mehr beobachten. Hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen C1qKO-Gruppe und WT-Gruppe. Ebenso zeigten sich keine Unterschiede in den Parametern Mortalität, Infarktgrößen, Organgewichte, Kollagengehalt des Gewebes, Makrophagenanzahl und Neutrophilenanzahl. Allerdings zeigte sich drei Tage nach Myokardinfarkt eine deutlich geringere Anzahl apoptotischer Zellen in der C1qKO- Gruppe im Vergleich zur WT-Gruppe. Insgesamt lassen sich die beobachteten Effekte aus einer vorherigen Studie bei C3-Defizienz nicht in den C1qKO- Tieren reproduzieren. Die Komplementaktivierung nach Myokardinfarkt ist somit nicht ausschließlich auf eine Aktivität des klassischen Komplementaktivierungsweges zurückzuführen. Vielmehr scheint ein Zusammenspiel aller drei Komplementaktivierungswege sowie zusätzlich eine Komplementaktivierung durch komplementunabhängige Proteasen zum linksventrikulären Remodelling nach Myokardinfarkt beizutragen.
Eine Erhöhung der Ionenstärke im Plasma durch Steigerung der [Na+] schwächt die Bindung proteingebundener Urämietoxine im Plasma, erhöht die Konzentration freier Toxine und macht sie auf diese Weise zugänglich für eine dialytische Elimination. Basierend auf diesen Zusammenhängen wurde ein bestehendes Prädilutions-Hämodiafiltrationsverfahren modifiziert (HDF-IPIS), indem NaCl hyperosmolar der verwendeten Infusionslösung zugesetzt wurde und eine regionale Hypernatriämie im Plasma resultierte. Die klinische Anwendbarkeit, Verträglichkeit und Effizienz der HDF-IPIS wurde in der vorliegenden Studie an acht Dialysepatienten randomisiert, kontrolliert und cross-over im Vergleich zur Hämodialyse (HD) und unmodifizierter Hämodia-filtration (HDF) demonstriert. Bei fehlenden klinischen Symptomen der Unverträglichkeit erzielte die HDF-IPIS verglichen mit der HD eine um 39 % größere Reduktionsratio für freies IS. Im Vergleich zu HD und normaler HDF war die dialytische Clearance von freiem IS bei der HDF-IPIS ebenfalls signifikant größer. Sämtliche Parameter der Hämokompatibilität, einschließlich der Hämolyseparameter, verhielten sich im Wesentlichen nicht anders als bei den Vergleichsbehandlungen. Über die Behandlungsdauer kam es jedoch beim modifizierten HDF-Verfahren zu einer unzureichenden Netto-Na+-Entfernung mit Anstieg der [Na+] im arteriellen Plasma von 132 ± 2 mmol/l auf 136 ± 3 mmol/l. Die vorliegende Pilotstudie zeigt die prinzipielle technische und klinische Durchführbarkeit der HDF-IPIS. Eine effektivere HDF-IPIS mit einer weiteren Steigerung der Toxinentfernung könnte durch eine stärkere Erhöhung der [Na+] im Plasma erzielt werden. Hierfür bedarf es jedoch weiterer Anpassungen am Dialysegerät, wie etwa einer geringeren [Na+] im Dialysat, um eine Kontrolle der Na+-Bilanz zu ermöglichen.
Die Sepsis ist ein häufiges, komplexes Krankheitsbild und oft mit einer hohen Letalität verbunden. Um das Outcome der betroffenen Patienten zu verbessern, ist eine schnelle adäquate Therapie notwendig. Durch den schnellen Erregernachweis ist eine gezielte Antibiotikatherapie möglich. In der vorliegenden Arbeit wurden 57 Patienten der IMPACT-Sepsis Studie, die bereits antibiotisch vorbehandelt waren, hinsichtlich der Erregerdiagnostik mit dem aktuellen Goldstandard, der Blutkulturdiagnostik, und der VYOO®-Multiplex-PCR untersucht.
Das Patientenkollektiv war epidemiologisch vergleichbar mit dem anderer Studien, nur lag der Anteil an immunsupprimierten Patienten höher, was a. e. auf das Patientenkollektiv einer Universitätsklinik zurückzuführen ist.
Insgesamt konnten bei den Patienten 21 Erreger diagnostiziert werden. 10 Erreger wurden nur in der VYOO®-Multiplex-PCR, nur 3 in der Blutkulturdiagnostik und 4 Erreger in beiden Methoden nachgewiesen. Dies entspricht einer Nachweisquote pro Patient von 21,4% für die VYOO®-Multiplex-PCR und 12,5% für die Blutkulturdiagnostik. Es zeigte sich somit eine tendenziell bessere Detektionsrate bei der VYOO®-Multiplex-PCR. Verglichen mit Blutkulturdiagnostik gab es jedoch keine statistisch signifikante Verbesserung der Erregerdiagnostik mit der VYOO®-Multiplex-PCR. Dies ist a.e. auf eine kleine Studiengröße zurückzuführen.
Wird die aktuelle Studienlage betrachtet, so bleibt die Blutkulturdiagnostik bei septischen Patienten weiterhin der Goldstandard, was sich auch in den aktuellen Leitlinien von 2016 widerspiegelt. Ob molekulardiagnostische Verfahren, wie die PCR, die Blutkulturdiagnostik ablösen oder routinemäßig ergänzen werden, müssen weitere Studien zeigen. Auch der gesundheits-ökonomische Nutzen durch Verkürzung der intensivmedizinischen Behandlung und Reduktion des Antibiotikaverbrauchs bedarf prospektiver Untersuchungen eines großen Patientenkollektivs.