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Der Einfluß von Virusinfektion und Impfung auf autoreaktive T-Lymphozyten bei der Multiplen Sklerose
(2002)
In der sogenannten ViMS-Studie, bei der MS-Patienten und gesunde Kontrollpersonen mit einer Influenza-Spaltvakzine geimpft und für einen zum Teil viermonatigen Zeitraum im Verlauf nachbeobachtet wurden, ergab sich weder mit dem sensitiven IFNg-ELISPOT noch mit der quantitativen RT-PCR ein Anhalt für erhöhte Autoimmunreaktivität gegen die zwei untersuchten Myelin-Antigene MBP und MOG. Im Gegensatz dazu konnten mit dem IFNg-ELISPOT-Assay bei einigen gesunden Spendern und MS-Patienten nach natürlichen Atemwegsinfektionen eine erhöhte Frequenz autoreaktiver MBP-spezifischer T-Lymphozyten beobachtet werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit konnten durch Zellkulturinfektionen mit Influenzavirus oder HHV-6 weder an Primärzellkulturen noch in einem etablierten in vitro-Modell für MS-Autoimmunität an MBP-spezifischen T-Zellen eine immunstimulierende Wirkung gezeigt werden. Bei niedrigen Infektionsdosen kam es zur Proliferation einer wahrscheinlich virus-spezifischen Zellpopulation, bei höheren Dosen wurde dieser Effekt durch die bekannte Immunsuppression der in vitro-Infektion mit HHV-6 übertroffen. In einer umfassenden Untersuchung von Serumproben von gesunden Spendern und MS-Patienten in unterschiedlichen Krankheitsphasen wurden trotz sensitiver Nachweismethoden keine erhöhten Antikörper-Titer (IgG/IgM) gegen HHV-6 oder HHV-6-DNA nachgewiesen, woraus geschlossen werden darf, daß die untersuchten Viren keine intrinsische Pathogenität für die Entstehung von Autoimmunität bei der MS aufweisen. Im Vergleich zu der Kontrollgruppe erhöhte Anti-HHV-6-IgG-Titer bei PTX-behandelten MS-Patienten lassen sich als mögliches Epiphänomen durch die immun-modulatorische (Th2-vermittelte) Wirkung des Medikaments deuten. In Zusammenschau aller Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich die anfangs angedeuteten Modelle einer virusvermittelten Autoimmunpathogenese der MS nicht eindeutig ein-ordnen. Die Ergebnisse der ViMS-Studie, unterstützt durch zahlreiche Untersuchungen anderer Gruppen, weisen in Bezug auf Schubauslösung oder Verschlechterung auf einen generellen immunaktivierenden Mechanismus im Sinne einer unspezifischen Begleitreaktion durch Infektion aber nicht durch Influenzaschutzimpfung hin. Dabei spielt wohl nicht eine einzelne Virusinfektion die maßgebliche Rolle in einem schon auf immunologischer Ebene recht komplexen Netzwerk, sondern können prinzipiell verschiedene (beliebige) Viren zum Anstoßen einer Autoimmunkaskade beitragen, wenn sie auf einen konstitutionell oder temporär empfänglichen Wirtsorganismus treffen. Dies ist auch vom Infektionsort und –milieu abhängig. Bei der vorliegenden Multifaktorialität und Heterogenität der Subpopulatio-nen sind monolineare Erklärungsansätze bislang zum Scheitern verurteilt gewesen. Aber aus dem Fehlen eines Beweises kann nicht der Beweis für das Fehlen eines Zusammen-hangs zwischen Virusinfektionen und Autoimmunreaktionen geschlossen werden.
Verschiedene mögliche Pathomechanismen einer Campylobacter jejuni-spezifischen Immunantwort bei der Entstehung akuter Immunneuropathien wurden untersucht. Neben anderen wurden für die Untersuchungen auch C. jejuni-Stämme eingesetzt, welche von Guillain-Barré- (GBS) und Miller-Fisher-syndrome (MFS) Patienten isoliert worden waren. Es wurden Ultraschall-Gesamt-Homogenate der C. jejuni Stämme sowie von Salmonella typhimurium als Kontrollbakterium hergestellt. Anschließend wurden verschiedene Proteinfraktionen isoliert und die Lipopolysaccharide (LPS) der Bakterien isoliert. Durch Immunisierung von Ratten mit diesen C. jejuni-Präparationen konnten keine Krankheitszeichen der experimentellen autoimmunen Neuritis (EAN) ausgelöst werden. Trotz Produktion hoher Titer C. jejuni-spezifischer Antikörper verlief in diesen Tieren eine anschließend durch P2-spezifische T-Lymphozyten induzierte adoptiv transferierte EAN (AT-EAN) nicht schwerer als in mit komplettem Freund´schen Adjuvans (CFA) kontrollimmunisierten Ratten. Nach Immunisierung mit C. jejuni-Protein wurden C. jejuni-spezifische T-Zellen von Lewis-Ratten gewonnen, die mit allen getesteten C. jejuni-Stämmen als Antigen reagieren, jedoch zeigten C. jejuni-spezifische Ratten-T-Zellen in vitro keine Kreuzreaktivität mit PNS-Antigenen und induzierten in vivo keine Neuritis. Im Modell der EAN läßt sich durch Füttern des Antigens eine natürliche orale Toleranz induzieren, welche die Tiere gegen eine aktiv induzierte EAN resistent macht. Die immunologische Auswirkung der enteralen Gabe von C. jejuni-LPS auf die natürliche Immuntoleranz wurde untersucht. Dabei konnte bei diskrepanten Ergebnissen keine pathogene Bedeutung von enteralen C. jejuni-Antigenen in der Ratte festgestellt werden. Zur Generation und Untersuchung C. jejuni-spezifischer monoklonaler Antikörper wurden Balb/c-Mäuse mit C. jejuni-LPS-Präparationen in CFA immunisiert und die Milzzellen dieser Tiere mit Maus-Myelomzellen fusioniert. Es konnte eine Vielzahl von monoklonalen Antikörpern etabliert werden. Selektive Spezifitäten der monoklonalen Antikörper für C. jejuni-LPS oder -protein wurden detektiert, die meisten der monoklonalen Antikörper als IgM, einige als IgG charakterisiert. Die Antikörper reagieren mit allen getesteten C. jejuni-Stämmen sowohl im ELISA als auch im Western Blot kreuz. Eine Reaktivität der Antikörper mit verschiedenen Gangliosiden konnte nicht nachgewiesen werden. Zur Untersuchung eines elektrophysiologisch fassbaren blockierenden Effektes von C. jejuni-spezifischen Antikörpern wurden Makro-patch-clamp-Untersuchungen am Mäusezwerchfell mit dialysierten Seren von C. jejuni-immunisierten Ratten durchgeführt. Einige der C. jejuni-Antiseren blockierten die präsynaptische Quantenfreisetzung partiell. Dieser Effekt war C. jejuni-spezifisch und durch Salmonella-Antiserum oder Kontrollseren CFA-immunisierter Tiere nicht induzierbar. Ein von uns generierter monoklonaler IgG-Antikörper gegen C. jejuni-LPS wurde ebenfalls in Makro-patch-clamp-Untersuchungen getestet und blockierte die Quantenfreisetzung. Weiterhin wurden humane T-Zellen gegen C. jejuni HB 93-13 generiert. Es konnte erstmals gezeigt werden, daß diese Zellen mit anderen C. jejuni-Stämmen, jedoch nicht mit Salmonellen, kreuzreagieren und ausschließlich Proteine jedoch nicht LPS erkennen. Die generierten Zellen sind alle HLA-DR restringiert und der Phänotyp wurde als CD 4+/CD 8-, /-TZR+ identifiziert. Einige der C. jejuni-spezifischen T-Zell-Linien zeigten eine starke oder partielle Kreuzreaktivität mit humanem rekombinantem P2-Protein des PNS und mit einzelnen P2-Peptiden. Dieser Befund belegt erstmals, dass durch Konfrontation mit C. jejuni eine zelluläre Immunantwort angestoßen werden kann, die in autoimmuner Weise mit Myelinprotein des PNS kreuzreagiert.
Hereditäre periphere Neuropathien sind chronische Erkrankungen des peripheren Nervensystems, einhergehend mit Muskelschwäche und sensorischer Dysfunktion. Die Merkelzelle als Mechanorezeptor der Haut wird von einer myelinisierten langsam adaptierenden Afferenz (Aß) innerviert. Deshalb wurde in der vorliegenden Arbeit als sekundärer Indikator für die distale Innervation in P0-defizienten Mäusen, ein Tiermodell der hereditären motorisch-sensorischen Déjérine-Sottas-Neuropathie, die Merkelzellzahl in der Haut dieser Tiere untersucht. Zusätzlich wurde untersucht, ob durch den Gendefekt das unmyelinisierte Nervenfasersystem der Haut und das Vorkommen von Neurotrophinen (NT-3, NGF) in den P0-defizienten Mäusen beeinflußt wird. Zur Anwendung kamen 6 Wochen, 4 Monate und 6 Monate alte Wildtyp- und P0-defiziente Mäuse. Unter Zuhilfenahme immunhistochemischer Färbemethoden, computergestützter und lichtmikroskopischer Auswerteverfahren konnte ein Verlust von Merkelzellen in behaarter als auch in unbehaarter Haut mit fortschreitenden Alter der Tiere gezeigt werden. Die Bestimmung des NT-3- und NGF-Gehaltes mittels enzymgekoppelten Assays ergab keine signifikante Reduktion des Vorkommens dieser Neurotrophine. Neben dem beträchtlichen Verlust an Merkelzellen konnte man keinen Effekt auf unmyelinisierte intraepidermale Nervenfasern nachweisen. Im Gegensatz dazu stellte eine parallel durchgeführte Studie an Nervus femoralis und Nervus ischiadicus in 6 Monate alten P0-defizienten Tieren eine 70 Prozent Reduktion myelinisierter Axone fest, so daß wir daraus eine Abhängigkeit der Merkelzelle von ihrer assoziierten myelinisierten SAI-Afferenz sowohl in behaarter als auch in unbehaarter Haut in den P0-defizienten Tieren schlußfolgerten. Der Verlust an Merkelzellen und die Beeinträchtigung von myelinisierten Nervenfasern in den P0-defizienten Tieren kann nicht als sekundäre Wirkung eines veränderten trophischen Gehaltes an NT-3 oder NGF angesehen werden, sondern ist vielmehr durch den axonalen Verlust erklärbar. Die intraepidermalen unmyelinisierten Nervenfasern bleiben durch den Gendefekt unbeeinflußt, so daß die Mutation im P0-Gen eine Spezifität für das myelinisierte Nervenfasersystem zeigt. Wichtige Ergebnisse dieser Arbeit wurden bereits veröffentlicht.
Mikrogliazellen fungieren als Makrophagen im ZNS, wo sie verschiedene Abwehrfunktionen gegen Mikroorganismen übernehmen, Zellreste beseitigen und eine wichtige Rolle bei Autoimmunerkrankungen des ZNS spielen. Mikrogliazellen exprimieren unter anderem eine NO-Synthase, die durch Zytokine induzierbar ist. Da NO für Neurone und Oligodendrozyten toxisch sein kann, waren wir daran interessiert, Substanzen zu identifizieren, die eine hemmende Wirkung auf die zytokin-induzierbare NO-Synthase in Makrophagen und Mikrogliazellen haben. Unter den getesteten Zytokinen, Wachstumsfaktoren, Neuropeptiden, Chemokinen und Tyrosinkinase-Hemmern war lediglich der Tyrosinkinaseinhibitor Methyl-2,5-Dihydroxycinnamat als NO-Synthase-Hemmstoff erfolgreich. Da die NO-Produktion eine Rolle in der Pathogenese der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) und der Experimentellen Autoimmunen Neuritis (EAN) spielt, war auch die Möglichkeit eines therapeutischen Einsatzes des NO-Synthase-Inhibitors von Interesse. Dieser scheint jedoch im Falle von Methyl-2,5-Dihydroxycinnamat aufgrund seiner Toxizität in höherer Konzentration und des daraus resultierenden engen Therapeutischen Dosisfensters sehr eingeschränkt.
Die Pathogenese der idiopathischen Handdystonie ist bis heute nicht abschließend geklärt. Verschiedene Befunde sprechen für eine Läsion der Basalganglien, insbesondere des Linsenkerns. Insbesondere bildgebende Verfahren wie MRT, Sonographie, PET oder SPECT, und Untersuchungen bei sekundären Dystonieformen weisen in diese Richtung. Trotz vielfacher Anstrengungen, den zugrunde liegenden Pathomechanismus aufzudecken, ist es bis heute noch nicht gelungen, ein einheitliches anatomisches oder biochemisches Korrelat für die Störung verantwortlich zu machen: So bieten einige pathoanatomische Studien Hinweise auf Zellverlust und Gliose im Striatum, andere zeigten Veränderungen in der Konzentration verschiedener Neurotransmitter. Jüngere Untersuchungen lassen einen gestörten Komplex I der mitochondrialen Atmungskette vermuten. Da die Ätiologie der Dystonien bisher letztlich nicht geklärt ist, bietet die Protonenspektroskopie die Möglichkeit, Stoffwechselveränderungen sowie Änderungen der Gewebszusammensetzung und der Konzentrationen darin enthaltener Stoffe zu untersuchen und so Hypothesen zur Genese der idiopathischen Dystonie herauszuarbeiten. Wir untersuchten 14 Patienten mit idiopathischem Schreibkrampf und 11 gesunde, altersentsprechende Probanden, die nachweislich an keiner zentral-neurologischen Erkrankung litten. Zur Messung wurde eine Standard-Kopfspule ( 1,5 T Ganzkörper MR-Tomograph, Siemens Magnetom Vision, Erlangen) verwendet. Die Spektrenerhebung erfolgte mit Hilfe einer PRESS-Sequenz (TR= 1365 ms, TE= 135 ms), das Voxel war auf das Gebiet des Linsenkerns zentriert. Die anhand der Spektren ermittelten Metabolitenverhältnisse von NAA:Cho, NAA:Crea, Cho:Crea und Lac:Crea ergaben keine statistisch signifikante Seitendifferenz innerhalb der Patientengruppe, auch ein Vergleich zwischen Patienten- und Kontrollgruppe blieb ohne statistische Differenz (p>0,05). Somit konnten durch die Protonenspektroskopie keine Veränderungen der Metabolitenkonzentrationen bei der idiopathischen Handdystonie festgestellt werden. Es ergibt sich damit kein Hinweis darauf, daß idiopathischen Dystonien ein meßbarer Verlust von Neuronen, eine damit einhergehende sekundäre Gliose oder eine meßbare Störung des Energiehaushalts, sei es durch erhöhte Umsatzraten oder eine fehlerhafte oxidative Phosphorylierung, zugrunde liegt. Eine mögliche Erklärung dieser unauffälligen Befunde bei Dystoniepatienten könnte die Annahme einer Störung des Stoffwechsels in nur wenigen Neuronen bieten, was sich der Sensitivität der Methode entziehen kann. Denkbar sind auch Konzentrationsänderungen von Neurotransmittern, Einlagerungen von Schwermetallen (z.B.Kupfer), Veränderungen der oxidativen Phosphorylierung oder Änderungen der Rezeptordichte. Generalisierte Dystonien müßten eine eventuell vorhandene Pathologie am deutlichsten aufweisen und wären deshalb ebenfalls ein interessantes Krankheitsbild. Die spektroskopische Untersuchung gestaltet sich aber wegen des bei dieser Form zu erwartenden erhöhten Auftretens von Bewegungsartefakten schwierig. Auch das Verwenden veränderter Meßparameter (TE, TR) oder einer höheren Tesla-Zahl bei einem größeren Patientenkollektiv wäre zur weiteren Abklärung anzustreben. Insbesondere sollten Schreibkrampf-Patienten mit Hilfe der funktionellen MR-Spektroskopie während des Auftretens dystoner Verkrampfungen oder auch während der Durchführung willkürlicher Fingerbewegungen untersucht werden. Bisher latente Veränderungen könnten sich dann, unter der so erzeugten motorischen Aktivierung, manifestieren.
Background and Purpose: Reperfusion following transient global cerebral ischemia is characterized by an initial hyperemic phase, which precedes hypo perfusion. The pathogenesis of these flow derangements remains obscure. Our study investigates the dynamics of postischemic cerebral blood flow changes, with particular attention to the role of local neurons. Metho(Js: We assessed local cortical blood flow continuously by laser Doppler flowmetry to permit observation of any rapid flow changes after forebrain ischemia induced by four-vessel occlusion for 20 minutes in rats. To investigate the role of local cortical neurons in the regulation of any blood flow fluctuations, five rats received intracortical microinjections of a neurotoxin (10 p,g ibotenic acid in 1 p,1; 1.5-mm-depth parietal cortex) 24 hours before ischemia to induce selective and localized neuronal depletion in an area corresponding to the sampie volume of the laser Doppler probe (1 mm3 ). Local cerebral blood flow was measured within the injection site and at an adjacent control site. Results: Ischemia was followed by marked hyperemia (235 ±23% of control, n =7), followed by secondary hypoperfusion (45±3% of control, n=7). The transition from hyperemia to hypoperfusioo occurred not gradually but precipitously (maximal slope of flow decay: 66±6%/min; n=7). In ibotenic acid-injected rats, hyperemia was preserved at the injection site, but the sudden decline of blood flow was abolished (maximal slope of flow decay: 5±3%/min compared with 53±8%/min at the control site; n=5, p<O.OOI) and 00 significant hypoperfusion de\eloped (103±20% of control at 60 minutes). Conclusions: These data suggest that the rapid transition to cortical hypo perfusion after forebrain ischemia may be triggered locally by a neuronal mechanism but that this mechanism does not underlie the initial hyperemia.
Neuropathie und Motorik
(1990)
No abstract available