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Das multiple Myelom muss trotz aller Therapierfolge in den letzten drei Jahrzehnten seit Einführung der Melphalan-basierten Hochdosistherapie mit autologer Stammzell-Transplantation als eine unheilbare maligne hämatologische Systemerkrankung angesehen werden. Trotz einer großen Anzahl vielversprechender neuer Therapieoptionen im Bereich von IMiDs, PIs und gänzlich neuer immuntherapeutischer Behandlungsansätze stellt dabei die Behandlung eines Myelom-Patienten im späten Krankheitsrezidiv nach Versagen von Lenalidomid und Bortezomib eine therapeutische Herausforderung dar. Daneben erweisen sich dabei im klinischen Alltag mit zunehmender Zahl an Vortherapien insbesondere auch Behandlungs-assoziierte Toxizitäten als den Behandlungserfolg limitierende Faktoren.
Diese retrospektive Analyse zeigt, dass eine dritte Melphalan-Hochdosistherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation in dieser Situation eine wirkungsvolle Therapieoption darstellt, die zum einen ein überzeugendes Ansprechen (ORR 59 %) bewirkt, und über diese unmittelbare Wirksamkeit hinaus zu einem Zugewinn Progressions-freier Überlebenszeit von im Mittel 9 Monaten führt. Zudem kann insbesondere auch die neuerliche autologe Transplantation durch eine Verbesserung der häufig Therapie-assoziiert erschöpften hämatopoetischen Funktion dazu beitragen, dass Patienten im nahezu unweigerlich auftretenden neuerlichen Rezidiv durch bessere Therapieadhärenz und höhere Therapieintensität maximal von Folgetherapien profitieren. Dieser Effekt spiegelt sich in einem gemessen an einem trotz intensiv vortherapierter Patienten langen mittleren Überlebens von 26 Monaten wider.
Trotz hoher Therapieeffektivität zeigt sich dabei ein günstiges Sicherheitsprofil mit einer Therapie-assoziierten Mortalität von 4,9 %. Daneben konnte diese Arbeit in einer großen Kohorte bestätigen, dass eine lange Kryokonservierung autologer Stammzellen nicht nur in vitro sondern auch in vivo nicht zu einem Qualitätsverlust und somit beeinträchtigtem Stammzell-Engraftment führt.
Insgesamt kann sich die ASCT3 im späten Krankheitsrezidiv in ihrer Wirksamkeit und Sicherheit in refraktären/relabierten Fällen mit Proteasomen-Inhibitoren sowie immunmodulatorischen Substanzen der zweiten bzw. dritten Generation messen lassen, ist jedoch ebenso wenig wie diese im alleinigen Einsatz in der Lage, den negativ-prognostischen Einfluss einer Doppel-Refraktärität bzw. einer Hochrisiko-Zytogenetik vollständig zu überwinden. Hieraus ergeben sich neue Ansätze für Therapiekonzepte, die beispielsweise immunmodulatorische Substanzen sowie Proteasomen-Inhibitoren der neueren und neuesten Generation ebenso wie Antikörper-basierte Therapien im Rahmen einer prospektiven Studie mit einer dritten Hochdosistherapie und anschließender autologer Stammzelltransplantation kombinieren könnten, um das Gesamtüberleben von Myelom-Patienten weiter zu verlängern.
Within the EURO-SKI trial, 132 chronic phase CML patients discontinued imatinib treatment. RNA was isolated from peripheral blood in order to analyze the expression of MDR1, ABCG2 and OCT1. ABCG2 was predictive for treatment-free remission in Cox regression analysis. High transcript levels of the ABCG2 efflux transporter (>4.5 parts per thousand) were associated with a twofold higher risk of relapse. Introduction: Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) can safely be discontinued in chronic myeloid leukemia (CML) patients with sustained deep molecular response. ABCG2 (breast cancer resistance protein), OCT1 (organic cation transporter 1), and ABCB1 (multidrug resistance protein 1) gene products are known to play a crucial role in acquired pharmacogenetic TKI resistance. Their influence on treatment-free remission (TFR) has not yet been investigated. Materials and Methods: RNA was isolated on the last day of TKI intake from peripheral blood leukocytes of 132 chronic phase CML patients who discontinued TKI treatment within the European Stop Tyrosine Kinase Inhibitor Study trial. Plasmid standards were designed including subgenic inserts of OCT1, ABCG2, and ABCB1 together with GUSB as reference gene. For expression analyses, quantitative real-time polymerase chain reaction was used. Multiple Cox regression analysis was performed. In addition, gene expression cutoffs for patient risk stratification were investigated. Results: The TFR rate of 132 patients, 12 months after TKI discontinuation, was 54% (95% confidence interval [CI], 46%-62%). ABCG2 expression (parts per thousand) was retained as the only significant variable (P=.02; hazard ratio, 1.04; 95% CI, 1.01-1.07) in multiple Cox regression analysis. Only for the ABCG2 efflux transporter, a significant cutoff was found (P=.04). Patients with an ABCG2/GUSB transcript level >4.5 parts per thousand (n=93) showed a 12-month TFR rate of 47% (95% CI, 37%-57%), whereas patients with low ABCG2 expression (<= 4.5 parts per thousand; n=39) had a 12-month TFR rate of 72% (95% CI, 55%-82%). Conclusion: In this study, we investigated the effect of pharmacogenetics in the context of a CML treatment discontinuation trial. The transcript levels of the efflux transporter ABCG2 predicted TFR after TKI discontinuation. (C) 2018 The Authors. Published by Elsevier Inc.
In Südafrika ist die Tuberkulose die häufigste opportunistische Infektion bei HIV-Patienten. Eine gleichzeitige Therapie mit Rifampicin führt zur Induktion von CYP-Enzymen und folglich zu kritischen Medikamenteninteraktionen mit einem relevanten Risiko für Veränderungen der Medikamentenkonzentration z.B. von EFV. Da Drugmonitoring in Südafrika nicht routinemäßig durchgeführt wird, liegen keine hinreichenden Daten über EFV-Serumkonzentrationen in dieser Population vor. In der vorliegenden Untersuchung wurden daher klinische und pharmakokinetische Daten südafrikanischer HIV-Patienten unter Therapie mit EFV und Rifampicin erhoben und unterschiedliche Einflussfaktoren auf die EFV-Serumkonzentrationen untersucht.
Insgesamt wurden bei 93 erwachsenen HIV-Patienten der HIV-Tageskliniken „Delft Community Health Clinic“ und „Tygerberg hospitals“ die EFV-Serumkonzentrationen während einer Routineuntersuchung, zu einem zufälligen, dem Patienten vorher unbekannten Zeitpunkt bestimmt. Letztlich konnten 80 HIV-Patienten unter antiretroviraler Therapie mit EFV und tuberkulostatischer Therapie mit Rifampicin in die vorliegende Untersuchung einbezogen werden.
Die gemessenen EFV-Serumkonzentrationen lagen zwischen 422 ng/ml und 33.023 ng/ml und ergaben einen Mittelwert von 3.437 ± 4.806 ng/ml. Davon lagen die Serumkonzentrationen bei 68 % (n = 54) der Patienten im angestrebten therapeutischen Bereich; 20 % (n = 16) lagen darüber und 10 % (n = 16) darunter. In der untersuchten Risikopopulation lagen also 32% der EFV-Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs, deutlich mehr Serumkonzentrationen als bei einer Vergleichspopulation in Deutschland (16%). Bei 88% der Patienten lagen jedoch mindestens ausreichende EFV-Serumkonzentrationen vor, obwohl durch die Enzyminduktion durch Rifampicin niedrigere EFV-Serumkonzentrationen zu erwarten gewesen wären.
Es konnte ein signifikanter Unterschied in der Therapiedauer mit Rifampicin im Vergleich der Patientengruppen mit EFV-Serumkonzentrationen innerhalb und oberhalb des angestrebten therapeutischen Bereichs festgestellt werden (p = 0,033). Die Patienten in der Gruppe mit EFV-Serumkonzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs nahmen Rifampicin im Durchschnitt seit 121 Tagen und somit 35 Tage länger als die Patienten in der Vergleichsgruppe ein. Eine mögliche Ursache könnte die intensivere Enzyminduktion durch konstantere bzw. höhere Serumkonzentrationen von Rifampicin sein. Der Einfluss der Therapiedauer mit Rifampicin auf die Höhe der EFV-Serumkonzentrationen konnte in anderen Studien allerdings nicht gezeigt werden.
EFV-Serumkonzentrationen innerhalb des Therapeutischen Bereichs waren außerdem mit einer signifikant längeren Therapiedauer mit EFV assoziiert (p = 0,044). Dies könnte an einer mit der Therapiedauer zunehmenden Therapieadhärenz liegen, die in mehreren Studien beschrieben wurde. Eine gute Therapieadhärenz ist eine wichtige Voraussetzung für konstante EFV-Serumkonzentrationen. Bezogen auf das gesamte Patientenkollektiv konnte in der vorliegenden Untersuchung jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen einer guten bzw. einer schlechten Therapieadhärenz und der Höhe der EFV-Serumkonzentrationen gezeigt werden.
EFV-Serumkonzentrationen oberhalb des Therapeutischen Bereichs waren mit signifikant höheren ALT-Werten assoziiert. Unter einer Therapie mit EFV können hepatotoxische Nebenwirkungen auftreten, es scheint jedoch kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Höhe der EFV-Serumkonzentrationen und der Höhe der Transaminasen zu bestehen. Im Einzelfall könnte bei einem HIV-Patienten mit unerklärbarem Transaminasenanstieg eine Bestimmung der EFV-Serumkonzentration sinnvoll sein, um Anhaltspunkte für eine Hepatotoxizität von EFV im Zusammenhang mit EFV-Serumkonzentrationen zu finden.
Zwischen den Patientengruppen mit EFV-Serumkonzentrationen innerhalb und oberhalb des therapeutischen Bereichs zeigte sich außerdem ein signifikanter Unterschied in der ethnischen Zugehörigkeit (p = 0,046). Der Anteil der schwarzen Patienten in der Gruppe mit erhöhten Serumkonzentrationen war mit 75 % (n = 12) signifikant höher als in der Gruppe mit Serumkonzentrationen innerhalb des angestrebten Bereichs (44 %, n = 24).
Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die EFV-Serumkonzentrationen könnte an dem in der schwarzen Bevölkerung überdurchschnittlich häufig vorkommenden Polymorphismus CYP2B6 516 TT liegen. Dieser Polymorphismus ist mit deutlich höheren EFV-Serumkonzentrationen assoziiert. In einigen Studien fanden sich insbesondere höhere EFV-Serumkonzentrationen bei schwarzen, weiblichen Patientinnen im Vergleich zu weißen, männlichen Patienten. Dieser Einfluss des Geschlechts auf die Höhe der EFV-Serumkonzentrationen konnte in der vorliegenden Untersuchung nicht gezeigt werden.
Weitere Begleitmedikamente scheinen die EFV-Serumkonzentrationen zusätzlich zu beeinflussen. Bei Patienten, die zusätzlich Vitamin C einnahmen (n = 9), konnten signifikant höhere EFV-Serumkonzentrationen im Vergleich zu der Patientengruppe, die kein Vitamin C einnahmen, gemessen werden. Eine mögliche Erklärung ist die durch die Anwendung der Komplementärmedizin geförderte Stärkung des Eigenverantwortungsgefühls des Patienten und der Akzeptanz gegenüber der Schulmedizin und einer damit einhergehenden Verbesserung der Therapieadhärenz.
Es konnte kein Zusammenhang zwischen dem Alter der Patienten, dem WHO-Stadium der Erkrankung, der Höhe der CD4-Zellzahl bzw. der Viruslast oder dem EFV- Dosierungsintervall und der Höhe der EFV-Serumkonzentrationen gezeigt werden.
Zusammenfassend konnten bei HIV-Patienten mit nachgewiesenermaßen enzyminduzierender Begleitmedikation mit Rifampicin weitere Einflussfaktoren auf die EFV-Serumkonzentrationen bestimmt werden. Faktoren wie ethnische Herkunft, weitere Begleitmedikamente und die Therapiedauer scheinen die EFV-Serumkonzentrationen zusätzlich zu beeinflussen. Im untersuchten Patientenkollektiv lagen allerdings bei 88% der Patienten mindestens ausreichende EFV-Serumkonzentrationen vor, sodass die Therapie als ausreichend sicher angesehen werden kann. Die Messung der EFV-Serumkonzentrationen könnte genutzt werden, um den Therapieerfolg bei HIV-Patienten unter einer antiretroviralen Therapie und einer tuberkulostatischen Begleittherapie mit Rifampicin weiter zu verbessern.
Major molecular remission (MMR) is an important therapy goal in chronic myeloid leukemia (CML). So far, MMR is not a failure criterion according to ELN management recommendation leading to uncertainties when to change therapy in CML patients not reaching MMR after 12 months. At monthly landmarks, for different molecular remission status Hazard ratios (HR) were estimated for patients registered to CML study IV who were divided in a learning and a validation sample. The minimum HR for MMR was found at 2.5 years with 0.28 (compared to patients without remission). In the validation sample, a significant advantage for progression-free survival (PFS) for patients in MMR could be detected (p-value 0.007). The optimal time to predict PFS in patients with MMR could be validated in an independent sample at 2.5 years. With our model we provide a suggestion when to define lack of MMR as therapy failure and thus treatment change should be considered. The optimal response time for 1% BCR-ABL at about 12-15 months was confirmed and for deep molecular remission no specific time point was detected. Nevertheless, it was demonstrated that the earlier the MMR is achieved the higher is the chance to attain deep molecular response later.
Background:
Drug induced immune hemolytic anemia (DIIHA) is a rare complication and often underdiagnosed. DIIHA is frequently associated with a bad outcome, including organ failure and even death. For the last decades, ceftriaxone has been one of the most common drugs causing DIIHA, and ceftriaxone-induced immune hemolytic anemia (IHA) has especially been reported to cause severe complications and fatal outcomes.
Case Presentation:
A 76-year-old male patient was treated with ceftriaxone for cholangitis. Short time after antibiotic exposure the patient was referred to intensive care unit due to cardiopulmonary instability. Hemolysis was observed on laboratory testing and the patient developed severe renal failure with a need for hemodialysis for 2 weeks. Medical history revealed that the patient had been previously exposed to ceftriaxone less than 3 weeks before with subsequent hemolytic reaction. Further causes for hemolytic anemia were excluded and drug-induced immune hemolytic (DIIHA) anemia to ceftriaxone could be confirmed.
Conclusions:
The case demonstrates the severity of ceftriaxone-induced immune hemolytic anemia, a rare, but immediately life-threatening condition of a frequently used antibiotic in clinical practice. Early and correct diagnosis of DIIHA is crucial, as immediate withdrawal of the causative drug is essential for the patient prognosis. Thus, awareness for this complication must be raised among treating physicians.
Infectious complications are a significant cause of morbidity and mortality in patients with malignancies specifically when receiving anticancer treatments. Prevention of infection through vaccines is an important aspect of clinical care of cancer patients. Immunocompromising effects of the underlying disease as well as of antineoplastic therapies need to be considered when devising vaccination strategies. This guideline provides clinical recommendations on vaccine use in cancer patients including autologous stem cell transplant recipients, while allogeneic stem cell transplantation is subject of a separate guideline. The document was prepared by the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO) by reviewing currently available data and applying evidence-based medicine criteria.
Der humanpathogene Schimmelpilz A. fumigatus ist ein opportunistischer Krankheitserreger, der ein hohes Risiko eines letalen Krankheitsverlaufs durch das Auslösen einer invasiven Aspergillose (IA) birgt. Bei der IA handelt es sich um eine Infektion des Lungengewebes, welche hauptsächlich immunsupprimierte Menschen befällt. A. fumigatus stellt die Ursache für diese infektiöse Komplikation dar, welche von einem intakten Immunsystem in der Regel problemlos abgewehrt wird. Eine wichtige Abwehrbarriere gegen den Pilz setzt sich aus Zellen des angeborenen Immunsystems zusammen. In der vorliegenden Arbeit waren in diesem Zusammenhang natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und dendritische Zellen (DCs) von besonderer Relevanz. NK- Zellen schütten lösliche Faktoren aus, welche als antifungale Mediatoren agieren. DCs besitzen hingegen die Fähigkeit, Pilzmorphologien zu phagozytieren. Im Anschluss an die Interaktion mit dem Pilz sekretieren beide Zelltypen Zytokine, welche wiederum weitere Immunzellen stimulieren. Besonders den DCs wird eine wichtige Funktion in der Immunabwehr gegen A. fumigatus zugeschrieben, da ihre Fähigkeit, das angeborene mit dem adaptiven Immunsystem zu verknüpfen, von großer Bedeutung ist. Ziel dieser Arbeit war es, die Interaktionen von primären Monozyten abgeleiteten DCs (moDCs) und NK-Zellen mit dem Pilz A. fumigatus in vitro zu charakterisieren. Hierfür wurden mit der Methode des Live-imaging verschiedene Experimente durchgeführt, um den reziproken Einfluss der zwei Immunzellarten in Anwesenheit von A. fumigatus zu analysieren. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl moDCs, als auch NK-Zellen mit dem Pilz interagieren. Neben NK-Zell-moDC-Interaktionen wurden auch Interaktionen mit den einzelnen Immunzelltypen und A. fumigatus beobachtet. Zusätzlich konnte nachgewiesen werden, dass die NK-Effektormoleküle IFN-ɣ, Granzym B und Perforin stimulierend auf moDCs wirken, was in einer erhöhten Zellaktivierung und einer in der Folge gesteigerten Kontaktanzahl zum Pilz resultierte.
Der orale Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Imatinib wurde 2002 zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) zugelassen und ist als „targeted therapy“, die sich gegen das die Erkrankung in den meisten Fällen verursachende BCR/ABL1-Fusionsprotein richtet, als Meilenstein in der Therapie der CML zu sehen. Neben verschiedenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) stellt auch eine niedrige Rate der Adhärenz, also der Übereinstimmung des Patientenverhaltens mit den Empfehlungen der behandelnden Ärzte, ein entscheidendes Problemfeld im klinischen Einsatz von Imatinib dar. Zusätzlich zu persönlichen Eigenschaften des Patienten und speziellen Merkmalen der Erkrankung spielt hierbei unter anderem auch die Interaktion zwischen Arzt und Patient eine herausragende Rolle.
Fälschlicherweise wird bei Patienten mit einer malignen Neoplasie prinzipiell von adhärentem Verhalten ausgegangen; mangelnde Patientenschulung oder Arzneimittelinteraktionen führen jedoch häufig zu Nonadhärenz mit zum Teil lebensbedrohlichen Folgen. So postuliert etwa die 2009 von Noens et al. veröffentlichte ADAGIO-Studie bei lediglich 14,2 % der Patienten unter TKI Therapie bei CML ein absolut adhärentes Verhalten.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich in diesem Kontext schwerpunktmäßig mit steuerbaren Einflussfaktoren wie Copingstrategien und dem Wissensstand der Patienten über die Therapie ihrer Erkrankung. Hierzu wurde bei 37 in einer universitären Spezialambulanz behandelten CML-Patienten (21 Männer und 16 Frauen mit einem mittleren Alter von 59 Jahren) zunächst mittels des „Basel Assessment of Adherence Scale with Immunosuppressive Medication“ (BAASIS) die Adhärenz unter Imatinib erhoben. Dabei ergab sich eine Adhärenzrate von 49 %, die niedrig, aber tendenziell höher als erwartet ausfiel. Bei einer moderateren Definition von adhärentem Verhalten zeigt sich sogar eine Adhärenzrate von 84 %.
Eine Auswertung des „Freiburger Fragebogens zur Krankheitsverarbeitung“ im selben Patientenkollektiv verdeutlicht wie wichtig ein stabiles Arzt-Patienten-Verhältnis ist, auch wenn keine signifikante Korrelation zwischen positivem Coping und adhärentem Verhalten gezeigt werden konnte.
Bisher in diesem Rahmen wenig erforscht ist die Angst vor einem Fortschreiten der Erkrankung, die mit dem Progredienzangst-Fragebogen von Herschbach erfasst werden kann. Von dieser Angst ist die Mehrheit der Studienteilnehmer betroffen (73 % mittleres Ausmaß, 16 % hohes Ausmaß an Progredienzangst). Vermutlich bedingt durch die kleine Stichprobengröße ließ sich auch hier keine signifkante Korrelation zur Adhärenz herstellen. Mit einem p-Wert von 0,003 zeigt sich jedoch ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen maladaptiven Copingstrategien („Bagatellisierung und Wunschdenken“) und verstärkter Progredienzangst. Auch bei depressiven Verarbeitungsstrukturen lässt sich die Tendenz zu einer Korrelation erkennen (p-Wert 0,06). Neben einem Progress der Erkrankung ist die Angst vor unerwünschten Nebenwirkungen für Patienten von großer Bedeutung. Insbesondere bei den – selbst in der moderateren Auslegung des BAASIS – nonadhärenten Patienten zeigt sich eine signifikante Korrelation (p-Wert 0,023). Dadurch wird der Stellenwert einer guten Aufklärung und Schulung der Patienten deutlich, vor allem da Patienten ihr konkretes Wissen bezüglich Krankheit und Therapie oft zu überschätzen scheinen.
Abschließend bleibt festzuhalten, dass eine Förderung adhärenten Verhaltens auch bei onkologischen Patienten von enormer Bedeutung ist. Besonders zu berücksichtigende Themen sind Verarbeitungsstrategien, der Umgang mit Ängsten sowie die Information und Schulung der Patienten.