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ResearcherID
- I-5818-2014 (1)
Die erfolgreiche therapeutische Beeinflussung pathophysiologischer Prozesse im Herzen nach myokardialem Infarkt stellt nicht zuletzt durch die steigenden Fallzahlen in der westlichen Welt und die vergleichsweise hohe Mortalität eine Herausforderung an Forschung und Entwicklung dar. In der vorliegenden Arbeit werden verschiedene therapeutische Strategien in klinisch relevanten Mausmodellen des Myokardinfarkts und des Ischämie-Reperfusions-Schadens getestet.
Zunächst wird untersucht, ob sich der Einsatz des NFκB-aktivierenden Zytokins TWEAK, welches weitreichende Funktionen in physiologischen Prozessen wie Wundheilung und Entzündung besitzt, als eine mögliche Therapiestrategie eignet. Die Expression von TWEAK wird nach myokardialem Infarkt stark im Herzgewebe induziert. Das gleiche gilt für den Rezeptor von TWEAK, Fn14, der vor allem auf kardialen Fibroblasten exprimiert wird. Daher wird angenommen, dass das TWEAK-Fn14-System am kardialen Remodelling und der Wundheilung im infarzierten Herzen beteiligt sein kann.
Eine rekombinante Variante von TWEAK - HSA-Flag-TWEAK - wird im Mausmodell des Myokardinfarkts getestet. Überraschenderweise zeigt sich hierbei, dass die therapeutische Behandlung von infarzierten Versuchstieren mit diesem Protein die Mortalität im Vergleich zu Placebo-behandelten Mäusen signifikant erhöht. Dies geht mit einem vermehrten Auftreten an linksventrikulären Rupturen einher, ohne dass Defekte im kardialen Remodelling oder eine erhöhte Apoptoserate im Herzen festgestellt werden können. HSA-Flag-TWEAK bewirkt eine Erhöhung der Gewebekonzentrationen an verschiedenen pro-inflammatorischen Zytokinen (IFN-γ, IL-5, IL-12, GITR, MCP-1/-5 und RANTES) und das vermehrte Einwandern von Immunzellen in das Myokard. Hierbei ist insbesondere die stark erhöhte Infiltration an neutrophilen Granulozyten auffällig. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Immunzellen und den auftretenden kardialen Rupturen kann durch die Depletion der Neutrophilen gezeigt werden: Nach der systemischen Applikation eines Ly6G-depletierenden Antikörpers ist das Auftreten von kardialen Rupturen nach TWEAK-Gabe vergleichbar mit der Placebo-behandelten Infarktgruppe. Die Tatsache, dass die Mortalität dennoch erhöht ist, deutet auf weitere negative Effekte durch TWEAK hin. Diese Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass eine Hemmung der TWEAK-Fn14-Achse positive Effekte auf die Wundheilung nach Herzinfarkt bewirken könnte.
Als zweite Therapiestrategie wird die pharmakologische Beeinflussung verschiedener Blutplättchen-spezifischer Zielstrukturen untersucht, um das Auftreten von Mikrothromben nach Myokardinfarkt zu reduzieren. Eine Hemmung über das Blutplättchen-Glykoprotein GPVI bewirkt in dem hier eingesetzten Mausmodell der kardialen Ischämie-Reperfusion eine signifikant verbesserte Mikrozirkulation sowie verringerte Infarktgrößen. GPVI stellt somit ein vielversprechendes Ziel für eine blutplättchenhemmende Therapie nach Myokardinfarkt dar.
Zusammengefasst werden in der vorliegenden Arbeit verschiedene neuartige Therapieoptionen untersucht, die die Auswirkungen ischämischer Erkrankungen des Herzens beeinflussen können. Die Ergebnisse besitzen daher das Potenzial, zur Entwicklung neuer Therapien nach Myokardinfarkt beizutragen.
The discontinuous mountain permafrost zone is characterized by its heterogeneous distribution of frozen ground and a small-scale variability of the ground thermal regime. Large parts of these areas are covered by glacial till and sediments that were exposed after the recession of the glaciers since the 19th century. As response to changed climatic conditions permafrost-affected areas will lose their ability as sediment storage and on the contrary, they will act as source areas for unconsolidated debris. Along with modified precipitation patterns the degradation of the discontinuous mountain permafrost zone will (temporarily)
increase its predisposition for mass movement processes and thus has to be monitored in a differentiated way.
Therefore, the spatio-temporal dynamics of frozen ground are assessed in this study based on results obtained in three glacier forefields in the Engadin (Swiss Alps) and at the Zugspitze (German Alps). Sophisticated techniques are required to uncover structural differences in the subsurface. Thus, the applicability of advanced geophysical methods is tested for alpine environments and proved by the good 3D-delineation of a permafrost body and by the detection of detailed processes in the active layer during snow melt. Electrical resistivity tomography (ERT) approaches (quasi-3D, daily monitoring) reveal
their capabilities to detect subsurface resistivity changes both, in space and time. Processes and changes in regard to liquid water content and ice content are observed to exist at short distances even though the active layer is not subject to a considerable thickening
over the past 7 years. The stability of the active layer is verified by borehole temperature data. No synchronous
trend is recognized in permafrost temperatures and together with multi-annual electrical resistivity data they indicate degradation and aggradation processes to occur at the same time. Different heat transfer mechanisms, especially during winter, are recognized by means of temperature sensors above, at, and beneath the surface. Based on surface and borehole temperature data the snow cover is assessed as the major controlling factor for the thermal regime on a local scale. Beyond that, the debris size of the substrate, which modifies the snow cover and regulates air exchange processes above the ground, plays a crucial role as an additional buffer layer. A fundamental control over the stability of local permafrost patches is attributed to the ice-rich transient layer at the base of the active layer. The refreezing of melt water in spring is illustrated with diurnal ERT monitoring data from glacier forefield Murtèl.
Based on these ERT and borehole temperature data a conceptual model of active layer processes between autumn and spring is developed. The latent heat that is inherent in the transient layer protects the permafrost beneath from additional energy input from the surface as long as the refreezing of melt water in spring prevails and sufficient ice is build up each spring. Permafrost sites without a transient layer show considerably higher
temperatures at their table and are more prone to degradation in the years and decades ahead. As main investigation area a glacier forefield beneath the summits of Piz Murtèl and Piz Corvatsch in the Swiss Engadin was chosen. It is located west of the well-known
rock glacier Murtèl. Here, a permafrost body inside and adjacent to the lateral moraine was investigated and could be delineated very well. In the surrounding glacier forefield no further indications of permafrost occurrence could be made. Geophysical data and temperature values from the surface and from a permafrost borehole were compared with long-term data from proximate glacier forefield Muragl (Engadin). Results from both
sites show a considerable stability of the active layer depth in summer while at the same time geophysical data demonstrate annual changes in the amount of liquid water content and ice content in the course of years.
A third investigation area is located in the German Alps. The Zugspitzplatt is a high mountain valley with considerably more precipitation and thicker snow cover compared to both Swiss sites. In close proximity to the present glacier and at a large talus slope beneath the summit crest ground ice could be observed. The high subsurface resistivity values and comparable data from existing studies at the Zugspitze may indicate the presence of sedimentary ice in the subsurface of the karstified Zugspitzplatt. Based on these complementary data from geophysical and temperature measurements as
well as geomorphological field mapping the development of permafrost in glacier forefields under climate change conditions is analyzed with cooperation partners from the SPCC project. Ground temperature simulations forced with long-term climatological data are modeled to assess future permafrost development in glacier forefield Murtèl. Results suggest that permafrost is stable as long as the ice-rich layer between the active layer and
the permafrost table exists. After a tipping point is reached, the disintegration of frozen ground starts to proceed rapidly from the top.
Trotz deutlich zunehmender Durchimpfungsraten bei Kindern und Jugendlichen tritt Pertussis in Deutschland weiterhin als Ursache signifikanter Morbidität auf, v. a. bei ungeimpften Kindern und Säuglingen. Die Datenlage zur Pertussis-Epidemiologie ist vor allem in den alten Bundesländern aufgrund der bis 2013 fehlenden Meldepflicht sehr begrenzt. Das Ziel dieser Studie war die Ermittlung der Inzidenz und des Schweregrades von ICD-10-dokumentierten Bordetella pertussis-Hospitalisationen bei Kindern in Bayern.
27 (73%) von insgesamt 37 bayerischen Kinderkliniken beteiligten sich an der Surveillance-Studie. Sie führten eine Datenabfrage für im Jahr 2007 und 2008 stationär aufgenommene Kinder unter 17 Jahren mit einem ICD- 10-Code für Pertussis (A37.0 oder A37.9) als Haupt- oder Nebendiagnose bei Entlassung durch. Zu diesen Kindern wurden demographische Basisdaten sowie Jahr und Monat der Hospitalisation, Haupt- und alle Nebendiagnosen, Aufenthaltsdauer und Behandlung (OPS-Codes) erhoben.
Im 2-Jahres-Zeitraum 2007/2008 wurden insgesamt 171 Fälle identifiziert (2007:109 Fälle; 2008: 62 Fälle), mit 0-17 gemeldeten Fällen pro Klinik. Mädchen waren mit 51% (n=88) etwas häufiger betroffen als Jungen. Der Altersmedian lag bei vier Monaten (IQR: 1-14 Monate); 121 (70.7%) Kinder waren Säuglinge <1 Jahr, 102 (59.6%) <6 Monate und 41 (24.0%) <2 Monate alt. Die jährliche Inzidenz bei Säuglingen <1 Jahr wurde auf 67/100.000 Hospitalisationen geschätzt, bei Säuglingen <2 Monate auf 22/100.000. Respiratorische Komplikationen einschließlich Pneumonien und Apnoen traten bei 31% (n=53) aller Kinder auf; von diesen waren 82% (n=39) <1 Jahr bzw. 44% (n=21) <2 Monate alt. Fünf Kinder (3%) mussten intensivstationär behandelt werden, davon waren 4 jünger als 4 Monate. Bei einem Säugling (0.6%) war ein Krampfanfall dokumentiert, kardio-respiratorische Komplikationen kamen bei 2% und Dehydratation bei 8% aller Kinder vor.
Sowohl die Inzidenz der Hospitalisationen als auch die Komplikationsrate waren am höchsten bei Säuglingen <1 Jahr bzw. <2 Monaten. Die Ergebnisse belegen die Bedeutung der zeitgerechten Umsetzung der Impfempfehlung, d.h. den rechtzeitigen Start der Grundimmunisierung im Alter von 2, 3 und 4 Monaten. Auch die bereits 2004 empfohlene Impfung von Kontaktpersonen ist für die Prävention von Pertussis bei Säuglingen von hoher Wichtigkeit. Die bisher nicht allgemein empfohlene Impfung für Schwangere bzw. für Neugeborene könnte ggf. die Hospitalisationszahlen weiter senken; weitere Studien dazu werden dringend benötigt.