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Ischemia-reperfusion injury (I/R injury) is a common complication in ischemic stroke (IS) treatment, which is characterized by a paradoxical perpetuation of tissue damage despite the successful re-establishment of vascular perfusion. This phenomenon is known to be facilitated by the detrimental interplay of platelets and inflammatory cells at the vascular interface. However, the spatio-temporal and molecular mechanisms underlying these cellular interactions and their contribution to infarct progression are still incompletely understood. Therefore, this study intended to clarify the temporal mechanisms of infarct growth after cerebral vessel recanalization. The data presented here could show that infarct progression is driven by early blood-brain-barrier perturbation and is independent of secondary thrombus formation. Since previous studies unravelled the secretion of platelet granules as a molecular mechanism of how platelets contribute to I/R injury, special emphasis was placed on the role of platelet granule secretion in the process of barrier dysfunction. By combining an in vitro approach with a murine IS model, it could be shown that platelet α-granules exerted endothelial-damaging properties, whereas their absence (NBEAL2-deficiency) translated into improved microvascular integrity. Hence, targeting platelet α-granules might serve as a novel treatment option to reduce vascular integrity loss and diminish infarct growth despite recanalization.
Recent evidence revealed that pathomechanisms underlying I/R injury are already instrumental during large vessel occlusion. This indicates that penumbral tissue loss under occlusion and I/R injury during reperfusion share an intertwined relationship. In accordance with this notion, human observational data disclosed the presence of a neutrophil dominated immune response and local platelet activation and secretion, by the detection of the main components of platelet α-granules, within the secluded vasculature of IS patients. These initial observations of immune cells and platelets could be further expanded within this thesis by flow cytometric analysis of local ischemic blood samples. Phenotyping of immune cells disclosed a yet unknown shift in the lymphocyte population towards CD4+ T cells and additionally corroborated the concept of an immediate intravascular immune response that is dominated by granulocytes. Furthermore, this thesis provides first-time evidence for the increased appearance of platelet-leukocyte-aggregates within the secluded human vasculature. Thus, interfering with immune cells and/or platelets already under occlusion might serve as a potential strategy to diminish infarct expansion and ameliorate clinical outcome after IS.
Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob dendritische Zellen eine Rolle beim ischämischen Schlaganfall spielen. Zur Beantwortung dieser Fragestellung wurde ein Mausmodell gewählt, in dem es nach Administration von Diphterietoxin zur selektiven Depletion CD11c positiver Zellen kommt (C.FVB-Tg(Itgax-DTR/EGFP)57Lan/J). Hierbei wird der Diphterietoxinrezeptor unter dem CD11c Promotor (ITGAX) exprimiert. Aufgrund der Wiederherstellung dendritischer Zellen nach ca. 24 Stunden waren wiederholte Applikationen von Diphterietoxin notwendig. Die Zusammensetzung anderer Immunzellen wurde dabei im Wesentlichen nicht geändert.
Für eine Schlaganfallinduktion wurde eine tMCAO (transient middle cerebral artery occlusion) durchgeführt. Hierbei wird durch Okklusion der A. cerebri media mittels Verschlussfilament für 30 oder 60 Minuten ein Schlaganfall im Mediastromgebiet induziert.
Es wurden unterschiedliche Verschlusszeiten, Zeitpunkte und Depletionsraten untersucht. In keinem der Versuchsansätze kam es zu einer signifikanten Veränderung des Schlaganfallvolumens nach Depletion CD11c positiver Zellen.
Mittels quantitativer real-time PCR wurde die Expression unterschiedlicher Zytokine nach tMCAO und CD11c-Depletion untersucht. An Tag 1 nach Schlaganfallinduktion und hoher Depletionsrate ergab sich eine Verminderung der Expression von IL-1β und IL-6, während an Tag 3 und niedriger Depletionsrate die Expression dieser Zytokine nach CD11c-Depletion zunahm. Grund hierfür könnte die Expression dieser Zytokine durch andere Zellen des Immunsystems, wie etwa neutrophile Granulozyten oder Mikroglia/Makrophagen sein, die möglicherweise einer regulatorischen Funktion durch die Interaktion von Dendritischen Zellen und regulatorischen T-Zellen unterliegen. Weitere experimentelle Ansätze sind notwendig, um diese Fragestellung beantworten zu können.
TGF-β zeigte durchgehend in allen Versuchsanordnungen eine verminderte Expression nach der Depletion dendritischer Zellen. Es ist naheliegend, dass dieses neuroprotektiv-regulatorische Zytokin direkt einer Produktion durch dendritische Zellen oder von nachfolgend aktivierten T-Zellen unterliegt.
In immunhistochemischen Studien konnte des Weiteren keine Änderung des Immigrationsverhaltens von CD11b+ Zellen ins Gehirn gesehen werden.
Diese Studie unterliegt jedoch einigen Limitationen. So stellte sich im Laufe der Experimente heraus, dass die wiederholte Applikation von Diphterietoxin zu einer erhöhten Mortalität der Versuchstiere führte. Nach Fertigstellung der Experimente erschien hierzu eine Publikation, welche die wiederholte Administration von DTX und die Entwicklung einer Myokarditis im gewählten Mausmodell in Zusammenhang brachte.
Die hohe Mortalität und hohe Rate an Langzeitbehinderungen nach einem erlittenen Schlaganfall verdeutlichen die Relevanz bestmöglicher Akutversorgung bei Schlaganfallpatienten. Daher ist es unentbehrlich, dass die Akuttherapie bei Schlaganfall stets überprüft und bei Bedarf optimiert wird. Der Großteil der Studien, die sich mit Verbesserungsmaßnahmen in der akuten Schlaganfallversorgung befassen, wird in großen städtischen Krankenhäusern bzw. Universitätsklinika durchgeführt. Studien zu diesem Sachverhalt, die in ländlichen Kliniken durchgeführt wurden, sind noch begrenzt vorhanden. Mit dieser Studie evaluieren wir, ob sich durch die Implementierung neuer Optimierungsmaßnahmen Verbesserungen in den relevanten Qualitätsindikatoren ergeben. Die Ergebnisse sind daher von besonderer Bedeutung, da es für nicht-universitäre Kliniken nur eine begrenzte Anzahl an Studien gibt, die sich mit dieser Thematik beschäftigen.
Bei einem ischämischen Schlaganfall bestehen neben dem Verlust von neuronalen Zellen auch dysfunktionale Signale, die sich pathologisch auf die tieferen motorischen Zentren des zentralen Nervensystems auswirken können. Mittels tiefer Hirnstimulation kann die Weiterleitung pathologischer Signale im Bereich des neuronalen Netzwerks unterbrochen werden. In dieser Arbeit wurde ein Tiermodell verwendet, in welchem bei insgesamt 18 Ratten ein photothrombotischer Schlaganfall des rechten sensomotorischen Kortex induziert wurde. Nachdem bei jedem Tier eine Mikroelektrode in den Bereich des pedunkulopontinen tegmentalen Nucleus implantiert worden war, wurde eine kontinuierliche tiefe Hirnstimulation über 10 Tage durchgeführt. Die Gegenüberstellung der Fall- und Kontrollgruppe im Beam-Walking- und Ladder-Rung-Walking-Test ergab hierbei keine Verbesserung der motorischen Defizite durch die Intervention. Das Ergebnis lässt sich vor dem Hintergrund neuerer Erkenntnisse einordnen, nach welchen der pedunkulopontine tegmentale Nucleus nicht für die Bewegungsinitiierung verantwortlich ist.
Die Rehabilitation von Schlaganfallpatienten erfordert ein interdisziplinäres Vorgehen. Dies ist im klinischen Alltag oft nur schwer umsetzbar. Im Jahr 2011 wurde daher im Neurologischen Rehabilitationszentrum Quellenhof in Bad Wildbad ein spezielles Behandlungskonzept für Schlaganfallpatienten entwickelt. Mit dieser Studie sollte die Wirksamkeit dieses neuen Konzepts untersucht werden. Dabei wurde die Behandlung im Schlaganfallkonzept mit der bisher üblichen Behandlung verglichen. Zielparameter waren der Barthel-Index und die modifizierte Rankin-Skala bei Aufnahme und bei Entlassung. Die Ergebnisse zeigen, dass sowohl die bisherige Behandlung als auch die Behandlung im Schlaganfallkonzept effektiv sind. Im Schlaganfallkonzept konnte jedoch ein größerer Zugewinn an alltagsrelevanten Fähigkeiten erzielt werden; zudem berichteten Pflegekräfte und Therapeuten eine verbesserte Zusammenarbeit. Somit steigert das Schlaganfallkonzept nicht nur die Alltagskompetenz der Patienten, sondern auch den Wissenstransfer zwischen den Berufsgruppen und die Interdisziplinarität.
Beim ischämischen Schlaganfall führt ein thrombotischer Verschluss von gehirnversorgenden Arterien zu einer akuten Durchblutungsstörung, mit der Folge von neurologischen Defiziten. Primäres Therapieziel ist es, diese Blutgerinnsel aufzulösen, um die Sauerstoffversorgung des Gehirns wiederherzustellen und den ischämischen Hirnschaden zu begrenzen. Dazu stehen die intravenösen Thrombolyse mit rt-PA (rekombinanter Gewebe-Plasminogen-Aktivator) sowie die endovaskuläre mechanische Thrombektomie zur Verfügung. Häufig kann ein Schlaganfall, trotz erfolgreicher Rekanalisation der Gefäße, zu einer weiteren Größenzunahme des Infarktes und neurologischen Defiziten bei den Patienten führen. Diese Größenzunahme beruht zum einen auf einem sich entwickelnden Hirnödem und zum anderen auf entzündlichen Prozessen. Zahlreiche Hinweise deuten darauf hin, dass der Schlaganfall ein Zusammenspiel aus thrombotischen und entzündlichen Ereignissen ist, ein Phänomen, das als Thromboinflammation bezeichnet wird. Aufgrund der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten ist die Entwicklung neuer Therapieansätze für den ischämischen Schlaganfall besonders wichtig. Agaphelin und Ixolaris sind Proteine aus den Speicheldrüsen von Hämatophagen, für welche in früheren Studien eine starke antithrombotische Wirkung bei gleichzeitig geringem Blutungsrisiko nachgewiesen wurde. Diese möglichen antithrombotischen Effekte wurden in dieser Studie im Hinblick auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit im Mausmodell der zerebralen Ischämie untersucht. Die Behandlung der Mäuse mit Agaphelin 1 Stunde nach transienter Okklusion der Arteria cerebri media (tMCAO) führte zu kleineren Schlaganfallvolumina und geringeren neurologischen Defiziten an Tag 1 nach dem Schlaganfall. Die Mortalität der Mäuse war bis Tag 7 deutlich gesunken. Aus klinischer Sicht ist ebenfalls relevant, dass der starke antithrombotische Effekt von Agaphelin im Mausmodell nicht mit einem erhöhten Risiko für intrazerebrale Blutungen einherging. Diesem protektiven Effekt von Agaphelin lagen eine verminderte intrazerebrale Thrombusbildung, eine abgeschwächte Entzündungsantwort und eine Stabilisierung der Blut-Hirn-Schranke sowie eine Reduzierung der Apoptose zugrunde. Nach der Gabe von Ixolaris 1 Stunde nach tMCAO waren zwar signifikant geringere Infarktgrößen messbar, diese führten allerdings nicht zu einer Verbesserung der neurologischen Defizite. Zudem verursachte die Gabe von Ixolaris schon 24 Stunden nach tMCAO erhebliche intrazerebrale Blutungen und auch die Mortalität der Mäuse war zu diesem Zeitpunkt bereits erhöht. Aufgrund dieser massiven Nebenwirkungen scheint Ixolaris kein geeigneter Kandidat für eine humane Anwendung zu sein. Bei Agaphelin hingegen könnte es
sich um einen vielversprechenden Kandidaten für die Behandlung des ischämischen Schlaganfalls handeln. Vor einer möglichen Testung von Agaphelin in klinischen Studien, sind weitere translationale Untersuchungen notwendig, um ein noch präziseres Verständnis für die Wirksamkeit und Sicherheit von Agaphelin zu gewinnen. Insgesamt stellt die Hemmung thromboinflammatorischer Prozesse, ohne eine Erhöhung der Blutungskomplikationen, eine vielversprechende Option zur Behandlung des ischämischen Schlaganfalls dar.
Prädiktion des Verschlusses großer intrakranieller Arterien anhand präklinischer Schlaganfallscores
(2021)
2015 konnte in mehreren Studien ESCAPE, EXTENDED IA, MR CLEAN, REVASCAT, SWIFT-PRIME eine signifikante Überlegenheit der mechanischen Thrombektomie verglichen mit der alleinigen i. v. Lysetherapie mit rtPA bezogen auf Revaskularisierung bei Patienten mit einer LVO (large vessel occlusion) nachgewiesen werden. Diese neue Therapiemöglichkeit erforderte eine Aufteilung der Patienten die von einer Thrombektomie profitieren (LVO) und der Patienten, die keiner Thrombektomie zugeführt werden können (nLVO). Die zentrale Fragestellung der Studie ist: Kann ein symptomorientierter Schlaganfallscore die Wahrscheinlichkeit eines großen intrakraniellen Gefäßverschlusses mit hinreichender Präzision vorhersagen und kann auf Basis dieser Vorhersage ein Patient direkt in ein übergeordnetes Schlagfanfallzentrum gebracht werden, obwohl sich dadurch eine Bridging Lysetherapie verzögern würde?
Um diesen Fragen auf den Grund zu gehen führten wir eine monozentrische Querschnittstudie durch, in deren Rahmen 215 Patienten rekrutiert wurden. Die Rekrutierung erfolgte mittels eines aus Subitems bereits etablierter Schlafanfallscores (FAST, CPSS, LAPSS, 3ISS, RACE), zusammengesetzten Fragebogens. Die ausgefüllten Fragebögen wurde in Excel digitalisiert und mittels SPSS, Signifikanz und Odds Ratio berechnet. Anschließend wurde aus den signifikanten Subitems mit der höchsten Odds Ratio ein neuer einfach anzuwendender Schlaganfallscore, bestehend aus den präklinisch erhobenen Daten gebildet (Würzburg Score of Large Vessel Occlusions, WOLVE- Score). Weiter wurden Signifikanz, Odds Ratio, Sensitivität und Spezifität des WOLVE-Score mit denen der oben genannten etablieren Scores verglichen.
In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob zerebrale Mikroblutungen (CMB) bereits im frühen Verlauf nach ischämischem Schlaganfall (IS) oder Transitorisch-Ischämischer Attacke (TIA) mit kognitivem Abbau assoziiert sind und ob spezifische kognitive Domänen besonders betroffen sind. Der Vergleich zweier Probandengruppen mit IS/TIA und CMB bzw. IS/TIA ohne CMB hinsichtlich ihrer Ergebnisse in der neuropsychologischen Testbatterie CERAD ergab, dass CMB bereits sechs Monate nach dem zerebrovaskulären Ereignis mit einem kognitiven Abbau assoziiert sind. Multilokuläre CMB zeigen eine stärkere Auswirkung auf die Kognition als solche CMB, die in einer einzigen Hirnregion gefunden wurden. Zudem wurde eine signifikante Korrelation zwischen dem Grad der kognitiven Einschränkung und der Anzahl der CMB errechnet. Die separate Betrachtung derjenigen Testungen, welche das episodische Gedächtnis erfassen, zeigte eine Beeinträchtigung der Testpersonen beim Wiedererkennen von zuvor gelernten Wörtern. Bei der Untersuchung des semantischen Gedächtnisses der ProbandInnen fiel eine signifikant eingeschränkte phonematische Wortflüssigkeit auf, die semantische Flüssigkeit und das Benennen jedoch waren weniger betroffen. Die Domäne „Visuokonstruktive Fähigkeiten“ wurde ebenfalls in drei Untertests beurteilt. Hierbei zeigten sich keine Defizite der Testgruppe beim Abzeichnen der dargebotenen Figuren, die Reproduktion hingegen war signifikant gestört. Es zeigte sich keine CMB-bedingte Einschränkung der exekutiven Funktionen.
Background and Purpose: Internal carotid artery stenosis ≥70% is a leading cause of ischemic cerebrovascular events. However, a considerable percentage of stroke survivors with symptomatic internal carotid artery stenosis have <70% stenosis with a vulnerable plaque. Whether the length of internal carotid artery stenosis is associated with high risk of ischemic cerebrovascular events or with white matter lesions is poorly investigated. Our main aim was to investigate the relation between the length of internal carotid artery stenosis and the development of ischemic cerebrovascular events as well as ipsi-, contralateral as well as mean white matter lesion load.
Methods: In a retrospective cross-sectional study, 168 patients with 208 internal carotid artery stenosis were identified. The degree and length of internal carotid artery stenosis as well as plaque morphology (hypoechoic, mixed or echogenic) were assessed on ultrasound scans. The white matter lesions were assessed in 4 areas separately, (periventricular and deep white matter lesions on each hemisphere), using the Fazekas scale. The mean white matter lesions load was calculated as the mean of these four values.
Results: A statistically significant inverse correlation between the ultrasound-measured length and degree of internal carotid artery stenosis was detected for symptomatic internal carotid artery stenosis ≥70% (Spearman correlation coefficient ρ = –0.57, p < 0.001, n = 51) but neither for symptomatic internal carotid artery stenosis <70% (ρ = 0.15, p = 0.45, n = 27) nor for asymptomatic internal carotid artery stenosis (ρ = 0.07, p = 0.64, n = 54). The median (IQR) length for symptomatic internal carotid artery stenosis <70% and ≥70% was 17 (15–20) and 15 (12–19) mm (p = 0.06), respectively, while that for symptomatic internal carotid artery stenosis <90% and symptomatic internal carotid artery stenosis 90% was 18 (15–21) and 13 (10–16) mm, respectively (p < 0.001). Among patients with internal carotid artery stenosis <70%, a cut-off length of ≥16 mm was found for symptomatic internal carotid artery stenosis rather than asymptomatic internal carotid artery stenosis with a sensitivity and specificity of 74.1% and 51.1%, respectively. Irrespective of the stenotic degree, plaques of the symptomatic internal carotid artery stenosis compared to asymptomatic internal carotid artery stenosis were significantly more often echolucent (43.2 vs. 24.6%, p = 0.02). The length but not the degree of internal carotid artery stenosis showed a very slight trend toward association with ipsilateral white matter lesions and with mean white matter lesions load.
Conclusion: We found a statistically insignificant tendency for the ultrasound-measured length of symptomatic internal carotid artery stenosis <70% to be longer than that of symptomatic internal carotid artery stenosis ≥70%. Moreover, the ultrasound-measured length of symptomatic internal carotid artery stenosis <90% was significantly longer than that of symptomatic internal carotid artery stenosis 90%. Among patients with symptomatic internal carotid artery stenosis ≥70%, the degree and length of stenosis were inversely correlated. Furthermore, we have shown that a slight correlation exists between the length of stenosis and the presence of ipsilateral white matter lesions which might be due to microembolisation originating from the carotid plaque. Larger studies are needed before a clinical implication can be drawn from these results.
Die Rolle thromboinflammatorischer Vorgänge in der Pathogenese des ischämischen Schlaganfalls ist in den letzten Jahren immer mehr in den wissenschaftlichen Fokus gerückt. Plasmakallikrein (PK) spaltet von hochmolekularem Kininogen (KNG) Bradykinin (BK) ab und ist dadurch Ausgangspunkt des proinflammatorischen Kallikrein-Kinin-Systems (KKS). Zum anderen kann es den Gerinnungsfaktor XII (FXII) aktivieren, den Ausgangspunkt der intrinsischen Gerinnungskaskade. Es initiiert also sowohl inflammatorische als auch thrombotische Vorgänge. Daher wurde in dieser Arbeit der Effekt einer Blockade PKs in einem Mausmodell der fokalen zerebralen Ischämie untersucht – und zwar sowohl durch genetische Depletion als auch durch pharmakologische Blockade. Beide Ansätze brachten einen nachhaltigen protektiven Effekt in Bezug auf Infarktgrößen und funktionelles Outcome, ohne die Blutungsgefahr zu erhöhen.