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Herstellung und Qualitätskontrolle einer vaskularisierten Trägerstruktur zur Blasenrekonstruktion
(2024)
Die regenerative Medizin gewinnt heutzutage immer mehr an Bedeutung. Der klinische Ersatz der Harnblase nach Tumoren oder bei Fehlbildungen stellt bis heute einen komplexen Eingriff mit zahlreichen Langzeitkomplikationen dar. Trotz etlicher Behandlungsmöglichkeiten können die aktuellen therapeutischen Maßnahmen nicht als langfristige Heilung angesehen werden. Meine Arbeit ist Teil einer präklinischen Großtierstudie zur Entwicklung eines neuartigen Blasenersatzes auf der Basis eines vaskularisierten Tissue-Engineering-Konstruktes. Mit der Herstellung eines vaskularisierten Augmentats (UroVaSc) wird ein Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) für die Anwendung am Menschen entwickelt.
Unter Zuhilfenahme fortschrittlicher Verfahren aus dem Bereich des Tissue Engineerings wird ein Gewebe hergestellt, welches im Empfänger die beiden kritischen Punkte der Vernarbung und insbesondere bei jungen Empfängern die Problematik eines nicht mitwachsenden Gewebes reduzieren oder verhindern soll. Als Ausgangsmaterialien dienen ein Abschnitt porcinen Jejunums und eine porcine Hautbiopsie. In der klinischen Anwendung wird die Hautbiopsie dem Empfänger des Augmentats entnommen. Aus den beiden Ausgangsmaterialien werden als Zwischenprodukte dezellularisiertes Jejunum (BioVaSc) und aus der Hautbiopsie eine primäre, mikrovaskuläre Endothelzellkultur (mvEC) hergestellt. Die mvEC besiedeln die Gefäße der Trägerstruktur BioVaSc in einem Bioreaktorsystem und führen zum vaskularisierten Endprodukt, der UroVaSc.
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung eines dreidimensionalen, vaskularisierten Blasenaugmentats. Im Verlauf dieser Arbeit waren die Methoden der Isolation und Kultivierung der Zellen, die Rebesiedlung und Kultur des autologen Augmentats, als auch die Qualitätskontrolle unter den Richtlinien der Guten Herstellungspraxis zu etablieren.
Für die Isolierung der mvEC wurde ein Protokoll erarbeitet, mit dem sich die Zellen, trotz intraindividueller Unterschiede der Spendertiere, in ausreichender Zellzahl und Reinheit darstellen ließen. Des Weiteren wurde die endotheliale Rebesiedlung der Trägerstruktur erfolgreich durchgeführt und dies mit Hilfe zellbiologischer und immunhistologischer Methoden belegt. In der Risikobeurteilung des Herstellungsprozesses wurde die Überwachung des Inkubators als wichtigen Schritt zur Erhöhung der Produktqualität identifiziert, der in weiterführenden Arbeiten adressiert werden sollte. Auf Grundlage meiner Forschungsergebnisse und weiterer Forschungsarbeiten erfolgt derzeit die funktionale Testung des Endproduktes im Großtierversuch.
Mit der erfolgreichen Herstellung eines vaskularisierten Blasenaugmentats wird betroffenen Patienten eine neuartige Therapieoption eröffnet, welche die Aussicht auf eine Heilung schwerer Erkrankungen an der Blase ermöglicht.
Das Mutationsspektrum einzelner Gene beziehungsweise zusammengefasster Gengruppen innerhalb von Signalwegen bei Patienten mit Multiplem Myelom wurde in den letzten Jahren eingehend untersucht und charakterisiert. Die Herausforderung besteht nun in der Interpretation der erhobenen Daten, insbesondere der Bewertung einzelner durch Sequenzierung identifizierter Biomarker bezüglich deren prognostischer Aussagekraft und konkreter therapeutischer Relevanz. Als übergeordnetes Ziel gilt die Ableitung von klinischen (Therapie-) Ansätzen. Auf dem Weg zu einem individualisierten Therapieansatz ist entscheidend, dass wir unser Wissen über die funktionelle Relevanz einzelner Mutationen wie hier im IGF1R im Hinblick auf deren Einbettung in Signalnetzwerke und auf das Proliferationsverhalten der MM Zellen erweitern. Konkret wurde im Rahmen der vorliegende Doktorarbeit der Einfluss von zwei IGF1R Punktmutationen, nämlich D1146N (Punktmutation des IGF1R der HMCL L-363) und N1129S (Punktmutation des IGF1R eines Patienten der DSMM XI Kohorte) auf die Proliferation und das nachgeschaltete Signalling in IGF1R-Überexpressionsmodellen der MM Zelllinien AMO-1 und U-266 untersucht. Zur stabilen Transfektion der HMCLs mit IGF1RWT und den zwei IGF1R Mutanten wurde ein Protokoll auf Grundlage des Sleeping Beauty (SB) Transposase Systems genutzt. In dieser und anderen assoziierten Arbeit konnte unter zu Hilfenahme von insgesamt vier verschiedenen gentechnisch veränderter HMCLs gezeigt werden, dass funktionelle Mutationen im IGF1R Effekte auf das Downstream Signalling zum Beispiel die Aktivierung von AKT und ERK, jedoch nicht auf die Zellproliferation haben. Im Vergleich der untersuchten HMCLs konnten jedoch keine verallgemeinerbaren Schlüsse gezogen werden, was die Heterogenität der Erkrankung und die Wichtigkeit der Einzelfallbetrachtung unterstreicht.
In der Pathogenese der Psoriasis spielen IL 17 und die Plastizität von Tregs zu Th17 Zellen mit Produktion proinflammatorischer Zytokine sowie die möglicherweise reduzierte suppressive Funktion von Tregs eine entscheidende Rolle. Wir versuchten daher in unserer Arbeit einen Überblick über die T Zellverteilung im peripherem Blut bei PSO und HC zu erhalten und die Reaktion der Zellen auf IL 17, anti IL 17 und Secukinumab sowie ein Th 17 induzierendes Milieu im Vergleich von PSO und HC zu evaluieren.
In der Analyse der PBMCs von PSO und HC konnten bei PSO tendenziell weniger inflammatorische Marker, wahrscheinlich aufgrund der niedrigen Krankheitsaktivität und der bereits eingeleiteten medikamentösen Therapie festgestellt werden.
Nach Isolierung der Tregs und Kultivierung konnten bei PSO im Vergleich zu HC erhöhte inflammatorische Marker nachgewiesen werden. Dies kann an der höheren Plastizität von Tregs bei PSO ex vivo ohne den Einfluss einer medikamentösen Therapie hin zu inflammatorischen Zellen.
In den Suppressionsversuchen zeigte sich sowohl bei PSO als auch bei HC unter Th17 Milieu eine verminderte Inhibition der PBMCs durch die autologen Tregs.
Ursächlich hierfür könnte eine Dysregulation der Tregs durch das Th17 Milieu oder eine Auswirkung des Th17-induzierenden Cocktails auf die PBMCs im Sinne einer Effektorresistenz gegenüber den Tregs sein.
Eine Veränderung der Suppression ergab sich für IL 17 oder anti IL 17 nicht. Unter der gleichzeitigen Kultivierung mit Secukinumab und einem Th17 induzierendem Cocktail konnte keine verbesserte Inhibition festgestellt werden.
Insgesamt bestätigt die Arbeit eine Instabilität der Tregs bei PSO mit der Möglichkeit der Plastizität zu Th17 Zellen unter proinflammatorischem Milieu, sowie einen Verlust der Suppressionsfähigkeit durch eine Treg Dysfunktion oder eine erhöhte Effektorresistenz. Für IL 17 oder die Blockade von IL 17 durch monoklonale Antikörper konnte in unserer Studie kein Einfluss festgestellt werden.
Ziel der Arbeit war es, den Einfluss der Platzierung der Restauration im Rohling auf die mechanischen Eigenschaften und die Scherfestigkeit zu dualhärtenden Befestigungskompositen zu untersuchen sowie Unterschiede in der Bruchfestigkeit zwischen zwei Multilayerkeramiken zu ermitteln.
Material und Methodik: Es wurden 160 zylindrische Prüfkörper aus der Multilayerkeramik Katana Zirconia ML hergestellt, um mechanische Eigenschaften wie Dichte, Biegefestigkeit und Härte zu bestimmen. Eine Gruppe wurde künstlich gealtert. Die Bruchfestigkeit von 32 Kronen (Katana Zirconia ML, Ceramill Zolid FX Multilayer) wurde vor und nach thermischer sowie mechanischer Belastung untersucht. Zur Bestimmung der Scherfestigkeit wurden 512 quadratische Prüfkörper hergestellt, die verschiedenen thermischen Belastungen ausgesetzt wurden. Die Scherfestigkeit wurde mit einer Universalprüfmaschine bestimmt und die Brucharten (adhäsiv, kohäsiv, gemischt) wurden analysiert.
Ergebnisse: Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Schichten oder der Alterung bei Dichte, Biegefestigkeit und Härte. Katana Zirconia ML zeigte höhere Bruchfestigkeit als Ceramill Zolid FX Multilayer. Die Scherfestigkeit von Panavia V5 zu Katana Zirconia ML war nicht durch thermische Belastung beeinflusst, jedoch bei Ceramill Zolid FX Multilayer. Der Haftverbund von Visalys CemCore war durch thermische Belastung beeinflusst, während Panavia V5 zu beiden Keramiken höhere Werte aufwies. Katana Zirconia ML hatte höhere Scherfestigkeitswerte als Ceramill Zolid FX Multilayer.
Schlussfolgerung: Multilayerkeramik stellt eine arbeitsverringernde Alternative für den Seitenzahnbereich dar, ohne mechanische und ästhetische Einbußen. Die Platzierung im Rohling hat keinen Einfluss auf die Eigenschaften, jedoch ist der Haftverbund vom Befestigungskomposit abhängig.
Diese retrospektive, naturalistische Studie beschäftigte sich mit dem Therapeutischen Drug Monitoring von Kindern und Jugendlichen unter Psychopharmakotherapie mit Escitalopram und Mirtazapin. Die Datenauswertung erfolgte anhand von klinischen Routinedaten aus dem TDM-Service des Speziallabors für TDM des Zentrums für psychische Gesundheit des Universitätsklinikums Würzburg. In der Studie wurden die Zusammenhänge zwischen Dosis, Serumkonzentration und positiver bzw. negativer klinischer Effekte, auch im Hinblick auf mögliche Einflussfaktoren wie Geschlecht, Alter, BMI-Status, Komedikation und Raucherstatus, untersucht. Ein weiteres Ziel der Arbeit war, Hinweise für die Definition eines altersspezifischen therapeutischen Referenzbereiches (Diagnoseübergreifend und Depressions-spezifisch) für Kinder und Jugendliche beider Medikamente zu gewinnen. Hierfür wurden für Escitalopram 41 Patienten im Alter zwischen elf und 18 Jahren und für Mirtazapin 23 Patienten im Alter von sechs bis 18 Jahren eingeschlossen und Daten zur Demographie, Serumkonzentrationsbestimmungen im Steady State, Schwere der Erkrankung (CGI-S), Therapieeffektivität (CGI-I) und Nebenwirkungen (UKU-Skala) ausgewertet.
Escitalopram: Die mittlere Tagesdosis betrug 14,8 mg, wobei die Serumkonzentrationen mit einer mittleren Konzentration von 32,2 ng/ml (SD= 26,6 ng/ml) zwischen sechs und 109 ng/ml schwankten. Bei 63,4 % der Patienten lag die ermittelte Serumkonzentration in dem für Erwachsene definierten therapeutischen Referenzbereich (15-80 ng/ml). Zwischen der Tagesdosis und der Serumkonzentration ergab sich eine auf dem 1 %-Niveau signifikante positive lineare Beziehung (rs= 0,46; p= 0,003). 65,9 % der Patienten respondierten seit Behandlungsbeginn. Zwischen der Serumkonzentration und dem therapeutischen Effekt (rs= 0,193; p= 0,282) und zwischen der Serumkonzentration und den Nebenwirkungen (r= 0,127; p= 0,467) konnte jeweils kein signifikanter Zusammenhang gefunden werden. Die Nebenwirkungsrate lag bei 25,7 %, wobei am häufigsten Spannung und innere Unruhe dokumentiert wurde. Mit der Idee, die Definition für den vorläufigen therapeutischen Referenzbereich sowohl der Konsensus-Leitlinie der AGNP (Hiemke et al., 2018) als auch von Hiemke (2019) zu berücksichtigen, wird als vorläufiger therapeutischer Referenzbereich für Escitalopram für Kinder und Jugendliche mit Depression eine untere Grenze zwischen 10 ng/ml bis 15 ng/ml und eine obere Grenze von 50 ng/ml vorgeschlagen. Dieser Bereich liegt niedriger als der für erwachsene Patienten definierte Bereich für Escitalopram von 15 bis 80 ng/ml.
Mirtazapin: Die mittlere Tagesdosis betrug 28,6 mg, wobei die Serumkonzentrationen mit einer mittleren Konzentration von 40,8 ng/ml (SD= 28,1 ng/ml) zwischen 13 und 130 ng/ml schwankten. Für 52,2 % der Patienten lag die Serumkonzentration in dem für Erwachsene definierten therapeutischen Referenzbereich (30-80 ng/ml). Zwischen der Tagesdosis und der Serumkonzentration ergab sich eine auf dem 1 %-Niveau signifikante positive Korrelation (rs= 0,655; p= 0,001). Hinsichtlich des Therapieeffektes respondierten 52,2 % der Patienten seit Behandlungsbeginn. Zwischen der Serumkonzentration und dem therapeutischen Effekt ergab sich ein auf dem 5 %-Niveau signifikanter positiver Zusammenhang (rs= 0,534; p= 0,015). Zwischen der Serumkonzentration und den Nebenwirkungen konnte kein signifikanter Zusammenhang gefunden werden (r= 0,240; p= 0,282). Die Nebenwirkungsrate lag bei 30,4 %, wobei Schläfrigkeit und Sedierung am häufigsten berichtet wurden. Als vorläufiger therapeutischer Referenzbereich für Mirtazapin für Kinder und Jugendliche mit Depression wird eine untere Grenze zwischen 15 ng/ml bis 20 ng/ml und eine obere Grenze von 50 ng/ml vorgeschlagen. Dieser Bereich liegt niedriger als der für erwachsene Patienten definierte Bereich für Mirtazapin von 30 bis 80 ng/ml.
Die Limitationen der vorliegenden naturalistischen Studie beachtend, sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert und anhand einer größeren Stichprobe unter kontrollierteren Bedingungen überprüft werden.
Trotz zahlreicher medizinischer Fortschritte sind Krebserkrankungen weiterhin eine der häufigsten Todesursachen weltweit (Bhupender S. Chhikara und Keykavous Parang 2023). Dabei ist das Multiple Myelom (MM) die zweithäufigste Krebserkrankung des blutbildenden Systems und für ca. 20% aller Todesfälle durch hämatologische Erkrankungen verantwortlich (Derlin und Bannas 2014). Die Krankheit gilt als schwer heilbar, die Patienten leiden unter schwerwiegenden Symptomen und die aktuelle Standardtherapie mittels hochdosierter Chemotherapeutika geht mit starken Nebenwirkungen einher (Cowan et al. 2022). Insofern besteht ein großes Interesse daran, neue und ergänzende Behandlungsmethoden zu finden. In der Forschung etablierte und bereits mit vielversprechenden Ergebnissen an Menschen mit anderen Krebserkrankungen getestete Verfahren sind die Methionin- (MetR) (Kaiser 2020) bzw. Cysteinrestriktion (CysR) (Garcia-Bermudez et al. 2020). Deshalb wurde in der vorliegenden Arbeit in vitro überprüft, ob diese Methoden grundsätzlich einen möglichen Ansatz für die Therapie des MM darstellen. Untersucht wurden die murine MPC11- sowie die humanen L363- und KMS12-BM-Zelllinien des MM. Dabei konnte die antiproliferative Wirkung der Restriktionen bestätigt werden. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass der Mangel der Aminosäuren nicht über endogene Stoffwechselwege kompensiert werden kann, die Zellen also von der exogenen Zufuhr abhängig sind. Des Weiteren wurde das Metabolom der MPC11-Zellen unter MetR massenspektrometrisch analysiert und ein charakteristischer „metaboler Fingerabdruck“ erstellt. Die Proliferationshemmung ohne Rückgang der Zellzahlen unter den Anfangswert zusammen mit den die gesunde Morphologie der Zellen dokumentierenden EVOS Bildern belegt das Vorliegen eines Low-Energy-Metabolismus (LEM) ohne Absterben der Zellen (Schmitz et al. 2021a). Als geeignete Marker (charakteristischer „metabolen Fingerabdruck“) für einen MetR induzierten LEM eignen sich das bereits in L929-Zellen herauskristallisierte Absinken des Kreatins, der Aminosäuren und Purine bzw. Pyrimidine sowie der Anstieg des Acetoacetats. In den MPC11-Zellen kommen zusätzlich eine Zunahme der Folsäure und eine Abnahme des SAM, SAH und MTA aus dem Methionin- bzw. MTA-Zyklus, des Pentose-5-Phosphats aus dem Pentose-Phosphat-Weg und des Hexose- und Glyceralphosphats sowie des Pyruvats und des Laktats aus der Glykolyse hinzu. Kein klassischer Marker für einen LEM, aber aufgrund des signifikanten Anstiegs dennoch als auffällige Abweichung unter MetR zusätzlich erwähnenswert, ist der deutliche Anstieg des Cystins.
OSM, ein Vertreter der IL-6-Typ-Zytokine, ist nicht nur für entzündliche, sondern auch für metabolische Prozesse von Bedeutung. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe GEIER/HERMANNS und Studien von KOMORI et al. legen protektive Eigenschaften des Zytokins nahe, da Mäuse, denen OSMR fehlte, Charakteristika des metabolischen Syndroms aufwiesen. Zur eingehenderen Untersuchung der von OSM vermittelten Wirkung auf den murinen Lipidstoffwechsel wurden zwei für die NAFLD und Atherosklerose anfällige Modelle herangezogen und jeweils in Gegenwart und Abwesenheit des Osmr studiert: Weibliche Apoe-/-(Osmr-/-) und Ldlr-/-(Osmr-/-) Mäuse wurden über einen Zeitraum von zwölf Wochen mit westlicher Diät gefüttert, wöchentlich gewogen, am Ende der Diät geopfert und geerntet. Wildtypische C57Bl/6-Mäuse erfuhren die gleiche Behandlung und dienten als Referenzgruppe. Im Rahmen des Promotionsprojektes wurden Leberfettgehalt, Serumlipidspiegel, Lipoproteinfraktionen und Stuhllipide von Apoe-deletierten Mäusen bestimmt und mit bereits vorhandenen Daten der Ldlr-/-(Osmr-/-) und wildtypischen Mäuse in Beziehung gesetzt. Expressionsanalysen von am Lipidstoffwechsel beteiligten Genen in Darm-, Leber- und Fettgewebe trugen dazu bei, OSM-abhängige Regulationen aufzudecken.
Ldlr-/- Tiere nahmen unter der Diät exzessiv zu, hatten hohe Serumspiegel an Leptin, Gluco-se und Lipiden, eine Lebersteatose und, begleitet von einer Induktion des Vldlr, erhöhte inflammatorische Marker im visceralen Fettgewebe. Der zusätzliche Knockout des Osmr ging mit einer geringeren Vldlr-Expression im Fettgewebe und einer hepatozytären Induktion von Cyp7a1 einher und resultierte in einem metabolisch günstigeren Phänotyp. Apoe-defiziente Tiere unterschieden sich hinsichtlich ihrer Gewichtszunahme nicht von Ldlr-/-Osmr-/- und C57Bl/6-Mäusen. Überraschenderweise zeigten sich im Serum von Apoe-/-Osmr-/- jedoch gegenüber Apoe-/- Mäusen erhöhte Konzentrationen des Gesamt- und VLDL-Cholesterins, der Triglyceride und freien Fettsäuren. Obwohl Lebern der Apoe-/-Osmr-/- Mäuse geringere Ldlr- und Lrp1-mRNA-Spiegel als die der Apoe-/- Mäuse aufwiesen, hatten sie einen höheren hepatischen Cholesteringehalt. Bei gesteigerter Cpt1a-Expression fiel der hepatische Tri-glyceridgehalt Apoe-deletierter Mäuse geringer aus als in Ldlr-/-(Osmr-/-) und wildtypischen Tieren. Unter Umgehung einer Fettgewebsentzündung präsentierten Apoe-defiziente Mäuse Hinweise einer inflammatorischen Leberschädigung, die pathogenetisch am ehesten mit einer gestörten Cholesterinhomöostase in Verbindung zu bringen war.
Abhängig vom genetischen Hintergrund des Mausmodells hatte OSM schützende oder schädliche Effekte auf den Lipidmetabolismus. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit betonen die entscheidende Bedeutung entzündlicher, von OSM modulierter Prozesse für den Fettstoffwechsel in Leber- und Fettgewebe. Weiterführende Experimente sind nötig, um die den Beobachtungen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu entschlüsseln.
Als Systemsprenger menschlicher Ordnungen und Wissenschaftstraditionen finden sich Flechten auf der ganzen Welt und bleiben doch oft unbemerkt. Das macht den Symbionten aus Pilz und Alge in urbanen, ländlichen und digitalen Räumen interessant für eine alltagswissenschaftliche Untersuchung.
Menschliche Geschichten über Flechten sind gefüllt mit Vermutungen, Hörensagen und Assoziationen. Denn augenscheinlich sind Flechten in Deutschland wieder auf dem Vormarsch, sitzen vermehrt in den geliebten Obstbäumen, erobern Denkmäler oder die heimischen Terrassen. Der Pilz im Symbionten wird als Gefahr für Leib und Leben erzählt, die pflanzliche Alge hingegen als Schmuck und natürliches Heilmittel. Ihre Auf- und Abwertung gibt viel über die Ordnungen des Anthropozäns preis.
Kommen die Flechten selbst zu Wort, verfliegen diese kurzweiligen Narrative. Unbemerkt schaffen sie es durch das Bewachsen und Einfärben von Oberflächen, dass Menschen Räume anders lesen. Flechten geben uns nicht nur ein Gefühl von Zeit, die schon vergangen ist, sondern formen redundante Wege von Wasser, Licht und Berührung nach. Anhand der Flechte als ästhetischer Erfahrung wird hier ihre enorme Wirkmacht auf menschliche Alltage herausgearbeitet.
Die Erleichterung von einem körperlichen Schmerzreiz besitzt appetitiven Charakter (Leknes et al., 2008; 2011; Seymour et al., 2005), aktiviert belohnungsassoziierte Hirnstrukturen (Leknes et al., 2011; Leknes & Brock, 2014; Leknes & Tracey, 2008; Navratilova & Porreca, 2014) und fördert durch ihre Konditionierbarkeit als Erleichterungslernen bezeichnete appetitive Lern- und Konditionierungsprozesse (Andreatta et al., 2010, 2012; 2013; 2017; Gerber et al., 2014; Tanimoto et al., 2004; Yarali et al., 2008).
Die vorliegende Arbeit bestätigt das angewandte Versuchsparadigma als valides Modell für Erleichterungslernen im Menschen und zeigt erstmals, dass der appetitive Charakter von Schmerzerleichterung auch in Jugendlichen konditionierbar ist. Erfolgreiches Erleichterungslernen zeigte sich dabei in der untersuchten Stichprobe lediglich auf impliziter, nicht aber auf expliziter, kognitiver Ebene. Dies stützt Thesen und vorherige Forschungsbefunde einer Dualität assoziativen Lernens in ein implizites Lernen, welches vornehmlich subkortikale Strukturen erfordert und ein explizites Lernen, das vorrangig kortikale Strukturen wie den präfrontalen Cortex involviert (Andreatta et al., 2010; Strack & Deutsch, 2004; Williams et al., 2001). Die Beobachtungen einer differenten Furcht- versus Erleichterungs-Extinktion bestärken die Thesen eines diversen neuronalen Hintergrunds dieser beiden Lernformen (Diegelmann et al., 2013; Gerber et al., 2014; Yarali et al., 2009; Yarali & Gerber, 2010). Gleichzeitig werfen die Studienergebnisse die Frage auf, ob und inwiefern im Erleichterungslernen von Jugendlichen Unterschiede zu jenem in Erwachsenen bestehen.
Die Hypothese einer verstärkten Akquisition von Erleichterungslernen bei Jugendlichen mit NSSV im Vergleich zu gesunden Jugendlichen ließ sich in der vorliegenden Studie nicht bestätigen. Somit liefern die Ergebnisse keinen direkten Hinweis darauf, dass ein verstärktes Lernen durch Schmerzerleichterung an der Ätiopathogenese von NSSV beteiligt sein könnte. Die vorliegende Arbeit zeigte vielmehr die Tendenz eines abgeschwächten impliziten Erleichterungslernens bei den Jugendlichen mit NSSV. Die tendenziellen Gruppenunterschiede ließen sich nicht hinreichend durch eine differente aktuelle Stimmungslage oder durch eine unterschiedlich starke Ausprägung aversiver emotionaler Anspannungen oder momentaner Angstaffekte erklären. Innerhalb der Gruppe Jugendlicher mit NSSV zeigte sich auch kein Hinweis darauf, dass der Erfolg von Erleichterungslernen vom Schweregrad des NSSV oder von der aktuellen Einnahme von Antidepressiva abhängig sein könnte. Explorative Analysen ergaben, dass Gruppeneffekte in der vorliegenden Studie womöglich aufgrund einer statistischen Unterschätzung, bedingt durch einen zu geringen Stichprobenumfang, nicht das Signifikanzniveau erreichten und dass Unterschiede im Erleichterungslernen von Jugendlichen mit und ohne NSSV tatsächlich sogar noch stärker ausgeprägt sein könnten. Somit sollte die vorliegende Arbeit als Pilotstudie für zukünftige größer angelegte Studien zu Erleichterungslernen bei NSSV betrachtet werden.
Zukünftige Studien erscheinen insbesondere sinnvoll mit Blick auf die hohe klinische sowie gesellschaftliche Relevanz von NSSV für welches, trotz der hohen Prävalenzen und des deutlich erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos, zum aktuellen Zeitpunkt noch keine hinreichenden Erklärungsmodelle bestehen. Die Studie bestätigte das Vorliegen eines erhöhten Grades aversiver emotionaler Anspannung in Jugendlichen mit NSSV, welcher zuvor nur an Erwachsenen mit einer BPD untersucht und festgestellt worden war (Niedtfeld et al., 2010; Stiglmayr et al., 2005). Die Abnahme negativer Affekte bei den Jugendlichen mit NSSV im Studienverlauf repliziert die Ergebnisse vorheriger Studien, in denen eine Reduktion selbst-berichteter negativer Affekte durch die Beendigung eines Schmerzreizes beobachtet wurde (Bresin et al., 2010; Bresin & Gordon, 2013). Damit bestärken die Studienergebnisse bestehende Erklärungsmodelle für NSSV, welche eine entscheidende Beteiligung der körperlichen Schmerzen und der Schmerzerleichterung bei der Selbstverletzung an der Affektregulation vermuten. Weiterhin wirft die vorliegende Arbeit die Frage auf, welche Rolle eine veränderte Wahrnehmung von Schmerz und Schmerzerleichterung in der Ätiopathogenese von NSSV einnimmt und wie diese sich auf Lernprozesse auswirkt.
Insgesamt erbrächten weitere Erkenntnisse über den potenziellen Zusammenhang von NSSV und abweichendem Erleichterungslernen ein besseres Verständnis für Mechanismen der Entstehung und Aufrechterhaltung von NSSV und böten zudem möglicherweise Ansätze für neue Therapiemöglichkeiten des Störungsbildes.
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) stellt eine selektiv durchlässige Barriere dar, die den Austausch von Stoffen zwischen Blut und ZNS kontrolliert und so neuroprotektiv wirkt. Sie verhindert allerdings nicht nur die Passage toxischer Metaboliten, sondern verwehrt auch vielen therapeutischen Wirkstoffen den Zugang zum Gehirn. Die Forschung an Methoden zum Erreichen höherer Arzneimittelkonzentrationen im Gehirn ist deshalb essenziell für die Behandlung zerebraler Erkrankungen wie dem zerebral metastasierten Mammakarzinom. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, Wirkstoffe zu identifizieren, die die Permeabilität der BHS erhöhen.
Die Substanzdatenbank LO1208 von Sigma-Aldrich wurde im Rahmen eines HTS auf ihre permeabilitätsbeeinflussenden Eigenschaften untersucht. Hierbei konnten
31 Substanzen identifiziert werden, welche die Permeabilität von BLECs um mindestens 50 % erhöhen. Aus diesen wurden 4-Amino-1,8-naphthalimid (PARP-Inhibitor) und GW2974 (TKI) für eine genauere Analyse ausgewählt. Als dritter Wirkstoff wurde Ibuilast (Inhibitor der PDE4, des MIF sowie des Toll-like-Rezeptor-4) untersucht, wobei dieser keine signifikante Veränderung der Permeabilität bewirkt. Die Messung des TEERs und der Permeabilität für Fluorescein bestätigten die Ergebnisse aus dem HTS, welches demnach zukünftig für Permeabilitätstests eingesetzt werden kann. Die Zellviabilität wird durch 4 Amino-1,8-naphthalmid nicht beeinflusst. GW2974 und Ibudilast zeigen bei
500 µM einen toxischen Einfluss auf MCF-7-Zellen. BLECs werden durch 100 µM GW2974 gehemmt. Es konnte gezeigt werden, dass die erhöhte Permeabilität mit einer Veränderung der TJ-Proteinexpression einhergeht. 4-Amino-1,8-naphthalimid senkt die Expression von Occludin auf mRNA- und Proteinebene. GW2974 vermindert zusätzlich die Expression von VE-Cadherin, Claudin-5 und ZO-1. Darüber hinaus wurde die Wirkung auf Effluxpumpen untersucht. Die Ergebnisse der mRNA- und Protein-expression weichen voneinander ab, weshalb eine genauere Untersuchung der Translationsvorgänge sinnvoll erscheint. Glut-1 wird in GW2974 behandelten Zellen überexprimiert, was auf eine erhöhte Aktivität der BLECs hinweist.
GW2974 und 4-Amino-1,8-naphthalimid könnten durch ihre permeabilitätssteigernde Wirkung die Ansprechrate einer systemischen Behandlung von PatientInnen mit einem zerebral metastasierten Mammakarzinom erhöhen und somit ihre Prognose verbessern. Detaillierte Studien zu Kombinationstherapien, den notwendigen Wirkstoff-konzentrationen und eventuellen negativen neurologischen Wirkungen sollten erwogen werden.