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- D-3057-2014 (1)
- N-7500-2014 (1)
- N-8985-2015 (1)
Auf Grund der hohen Affinität von closo-Borclustern zu Proteinen, stellen mit closo-Borclustern modifizierte Chromatographiematerialien mögliche neuartige Chromatographiematerialien in der biologischen und pharmazeutischen Chemie dar. Im Zuge dieser Arbeit sollen Synthesen von Amin- und Allyl-funktionalisierten closo-Borclustern (Dicarba-closo-dodecaborane, Carba-closo-dodecaborat-, closo-Dodecaborat- und closo-Decaborat-Anionen) entwickelt werden, die sich für eine anschließende Oberflächenmodifikation eignen. Als Vergleichsverbindung mit einem organischen Grundgerüst dienen Amantadin und Allyl-funktionalisierte Adamantan-Derivate. Diese Verbindungen sollen auf die Oberfläche von Materialien aufgebracht und diese anschließend charakterisiert werden. Besonders die Untersuchung bezüglich ihrer Fähigkeit der dynamischen Bindungskapazität gegenüber Bovin-Albumin-Serum Fraktion V ist ein Schwerpunkt dieser Arbeit. Hierbei wird vor allem der Vergleich zu dem käuflich erwerblichen CaptoTM Blue gezogen.
Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese von Trialkylammonium-Salzen von halogenierten und nicht halogenierten 1-Amino-carba-closo-dodecaborat-Anionen. Hierbei steht vor allem die Untersuchung der Wechselwirkung zwischen den verschiedenen Kationen und dem Anion im Fokus. Zu diesem Zweck wurden Synthesen hinführend zu den jeweiligen Salzen entwickelt und die erhaltenen Produkte umfassend charakterisiert.
Prothesennahe osteolytische Läsionen in Form von Lysesäumen und Zysten sind wegen des Risikos einer aseptischen Lockerung mitunter die häufigsten Gründe für ein Prothesenversagen in der Sprunggelenkendoprothetik.
Die Genese dieser osteolytischen Läsionen ist aktuell noch nicht abschließend geklärt, bei weitestgehender Übereinstimmung in der Literatur jedoch multifaktoriell.
Die Dissertation befasst sich mit dem Vergleich des kurz- bis mittelfristigen radiologischen Outcomes zweier unterschiedlicher Spunggelenkendoprothesen, welche jedoch - bis auf die Befestigungsart des Inlays - nahezu baugleich sind.
Dabei wurde überprüft, ob die Befestigungsart des Inlays (mobil oder fixiert) einen Einfluss auf die Ausbildung periprothetischer Lysesäume und Zysten im Nachbeobachtungszeitraum hat. Es erfolgte zudem ein Vergleich der Survival Rates beider Gruppen.
Zu den jährlichen Nachbeobachtungszeiträumen wurden die angefertigten Röntgenbilder auf die Ausbildung von relevanten prothesennahen Zysten und Lysesäumen hin untersucht.
Zusammenfassend ergab sich zwischen den beiden Gruppen in Hinsicht auf die Entstehung prothesennaher Zysten sowohl bezüglich der Gesamtzahl sowie des betroffenen Knochens kein signifikanter Unterschied, obwohl Zysten in der Gruppe mit mobilem Inlay insgesamt häufiger auftraten.
Auch in Hinsicht auf die Entstehung von Lysesäumen gab es bezüglich der Gesamtzahl keinen signifikanten Unterschied.
In der Gruppe mit fixiertem Inlay kamen allerdings prothesennahe Lysesäume in der Tibia signifikant häufiger vor als in der Gruppe mit mobilem Inlay.
In Hinsicht auf die Survival Rates zeigte sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied.
Weitere prospektive, randomisierte Studien mit größeren Patientenkollektiven und längerem Followup werden nötig sein, um im Verlauf einen zu erwartenden signifikanten Unterschied zwischen beiden Prothesengruppen bezüglich der Entstehung prothesennaher osteolytischer Läsionen und ein konsekutives Prothesenversagen feststellen zu können.
Die arrhythmogene Kardiomyopathie (ACM) ist eine Herzmuskelerkrankung, die durch den fett- und bindegewebigen Umbau von Herzmuskelgewebe charakterisiert ist. Klinisch treten häufig ventrikuläre Herzrhythmusstörungen auf, teilweise bis hin zum plötzlichen Herztod. ACM ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die durch Mutationen in desmosomalen Proteinen, wie Plakophilin-2 (PKP2) und Desmoglein-2 (DSG2), entsteht. Die molekularen Mechanismen sind nur teilweise verstanden und aktuell gibt es keine spezifischen Therapiemöglichkeiten.
Ziel der Arbeit war es, die therapeutische Wirkung eines DSG2-spezifischen Tandem-Peptids (TP) durch desmosomale Stabilisierung an humanen Kardiomyozyten (KM) in einem ACM-Modell zu untersuchen. KM wurden aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS) einer PKP2-Knockout- (PKP2-KO), DSG2-Knockout- (DSG2-KO) und deren isogener Kontrollzelllinie differenziert. Zunächst wurden verschiedene Methoden der beschleunigten Zellreifung getestet. Dann wurden die PKP2- und DSG2-KO-KM anhand von intrazellulären Kalzium-Messungen und Arrhythmie-Analysen phänotypisch charakterisiert. Letztlich wurde die Wirkung des TPs, das an die DSG2 der geschwächten Zellbindungen von PKP2-KO-KM binden sollte, im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen untersucht.
Die Ergebnisse zeigen, dass mit der Matrigel-Mattress-Kultivierung und einer Hormonbehandlung elektrisch stimulierbare hiPS-KM mit reifen Eigenschaften hergestellt werden konnten. Der Phänotyp der mutationstragenden PKP2-KO-KM und DSG2-KO-KM zeichnete sich durch erhöhte diastolische Kalzium-Konzentrationen und erniedrigte Kalzium-Amplituden sowie durch beschleunigte Kalzium-Kinetik im Sinne der Relaxationszeiten aus. Weiterhin war bei den PKP2-KO-KM die Häufigkeit der Arrhythmien erhöht, die unter beta-adrenerger Stimulation nachließen. Insgesamt konnte keine eindeutige Wirkung des TPs im ACM-Modell gezeigt werden. Das TP hatte nur auf die diastolischen Kalzium-Konzentrationen der PKP2-KO-KM einen therapeutischen Einfluss, allerdings auch auf DSG2-KO-KM, weshalb der Hinweis auf eine fehlende DSG2-Spezifität des TPs entstand.
Schlussfolgernd wurde bestätigt, dass sich reife hiPS-KM mit genetischen Veränderungen als Modell zur Untersuchung der Kalziumhomöostase und von Arrhythmien bei der ACM eignen. Sie können grundsätzlich zum Test von therapeutischen Anwendungen genutzt werden. Die Wirksamkeit und Spezifität des getesteten TPs sollte zukünftig weiter überprüft werden.
Das orale Plattenepithelkarzinom zählt zu den häufigen Krebserkrankungen in Deutschland. Das Vorhandensein von zervikalen Lymphknotenmetastasen ist dabei einer der wichtigsten prognostischen Faktoren.
Für die Therapieplanung ist eine zuverlässige präoperative Diagnostik unerlässlich. Etablierte bildgebende Stagingverfahren (Sonographie, MRT, CT) orientieren sich allein an morphologischen Kriterien. Die PET/CT verspricht durch die Kombination funktioneller und morphologischer Verfahren die Detektion lymphoregionärer Metastasen. Ein weiterer Vorteil scheint der Nachweis simultaner Zweitmalignome und Fernmetastasen zu sein.
135 Patienten mit einem primären oralen Plattenepithelkarzinom erhielten im Rahmen der präoperativen Staginguntersuchungen eine PET/CT-Untersuchung. Untersucht wurde der korrekte Nachweis (Sensitivität) bzw. Ausschluss (Spezifität) zervikaler Lymphknotenmetastasen sowie die Detektion (Trefferquote) von simultanen Zweitmalignomen durch die PET/CT.
Die PET/CT zeigte eine Sensitivität von 82,9 % und eine Spezifität von 84 %. Simultane Zweitmalignome wurden mit einer Trefferquote von 62,5 % durch die PET/CT erkannt.
Das diagnostische Potenzial konnte in unserer Studie bestätigt werden. Vergleichende Studien zu den etablierten bildgebenden Verfahren wären wünschenswert.
ABC-Transporter sind ein wichtiger Aspekt bei der Entwicklung von Resistenzen gegen Chemotherapeutika. Ziel dieser Studie war es, die Resistenzentwicklung in HNSCC-Zelllinien im Zusammenhang mit verschiedenen Cisplatinkozentrationen und Inkubationszeiten zu analysieren, sowie die Expression von ABC-Transportern via semi-quantitativer RT-PCR in diesen Zellen zu untersuchen. Die Zellen zeigten dabei keine relevante Resistenzentwick-lung im Sinne eines Anstiegs der IC50. Bei drei der Zelllinien konnte jedoch eine hohe intrin-sische Cisplatinresistenz beobachtet werden. Diese resistenten Zelllinien wiesen nach Inku-bation mit Cisplatin deutlich höhere Expressionswerte für TAP1, TAP2, ABCG2 sowie die ABCC-Transporterfamilie auf. Dabei zeigte sich, dass die Expression der ABCC-Familie mit zunehmender Inkubationsdauer abnahm. TAP1 in PCI-9 und PCI-68 war auch noch nach vierwöchiger Inkubation stark überexprimiert.
Die initiale IC50 dieser Zelllinien lag dabei deutlich über der Plasmakonzentration von Pati-enten mit Hochdosis-Chemotherapie. Die Expression der Transporter aus der ABCC-Familie ließ die Vermutung zu, dass diese Transporter initial zur Resistenz gegen Cisplatin beitrugen, allerdings mit zunehmender Inkubationsdauer an Bedeutung verloren. Diese Annahme wurde dadurch gestützt, dass die HNSCC-Zelllinien nach einem inkubationsfreien Intervall von vier Wochen im Anschluss an die Inkubation mit Cisplatin deutliche Überexpressionen der ABCC-Transporterfamilie zeigten. Auch für Transporter (ABCG2 und TAP-Transporter), die keine Effluxfunktion für Cisplatin besitzen, konnte ein Zusammenhang der Expression mit der Resistenz der HNSCC-Zellen beobachtet werden. Der Beitrag dieser Transporter zur Resistenz von Tumorzellen könnte über deren Funktionen im Metabolismus von Tumorzel-len, deren Fähigkeiten Tumorstammzellen zu bilden und dem Efflux endogener Zellstress verursachender Substrate erklärt werden. Allerdings werden diese Transporter erst seit kur-zem mit Resistenzen gegen Cisplatin in Verbindung gebracht. Aufbauend auf diese Studie wäre eine Verifizierung der Kausalität des Resistenzmechanismus durch knock-down und Inhibition der von uns untersuchten Transporter sinnvoll.
Die Wahrnehmung und Darstellung der Korpulenz in der westlichen Welt ist von einer Vielfalt von Bildern, Assoziationen und Wertungen geprägt. Werden Menschen auf Bildern mit einem dicken Bauch gezeigt, so kann dieser als Zeichen für Prestige, Wohlstand, Macht, Stärke und Respektabilität fungieren. Der dicke Bauch kann jedoch auch auf Unmoral und Schwäche verweisen und in ästhetischer Hinsicht als abstoßend empfunden werden.
In dieser Arbeit soll untersucht werden, wie Beleibtheit in Karikaturen der Weimarer Zeit dargestellt wird, welche Bilder, Assoziationen und Werturteile in ihnen zum Ausdruck kommen. Es werden verschiedene Typen von beleibten Menschen herausgearbeitet, die in den Karikaturen dargestellt werden. Diese Typologie verweist auf eine Fülle von Bedeutungen, mit denen Korpulenz zur Zeit der Weimarer Republik aufgeladen war. Diese sollen mithilfe der Forschungsliteratur zur Weimarer Zeit in den zeitgenössischen Kontext eingebettet werden. Auf diese Weise soll zugleich herausgearbeitet werden, welche Topoi mehr oder weniger spezifisch für die Weimarer Zeit waren und welche auf ältere, in die Zeit der Aufklärung oder sogar in die Antike zurückreichende Traditionen verweisen.
Die Vorstellungen von Korpulenz wurden in der Weimarer Republik auch durch die zeitgenössische Medizin geprägt. Es gab damals bereits eine intensive medizinische Debatte über die Beleibtheit und ihre Gefahren. Ärzte und Wissenschaftler versuchten, den Ursachen, den Folgeerscheinungen und der Behandlung von Fettsucht auf den Grund zu gehen. Es stellt sich damit auch die Frage, inwieweit die Wahrnehmung der Beleibtheit in der Gesellschaft – wie sie in den Karikaturen zum Ausdruck kam – und die medizinische Debatte sich wechselseitig beeinflussten.
Im Rahmen dieser Studie wurde die Lebensqualität (QoL) von Patienten mit Multiplem Myelom zu verschiedenen Therapiezeitpunkten untersucht. Dabei erwies sich die erstmals im Rahmen einer Studie mit Myelompatienten angewandte Kombination aus PHQ-4, EORTC QLQ-C30 und dem spezifischen -MY20 Fragebogen als geeignetes Instrument zur validen Erfassung von Ängstlichkeit/Depressivität und Lebensqualität. Insgesamt schätzten Erstlinienpatienten, Männer und jüngere Patienten vor, während und nach der Therapie ihre Lebensqualität positiver ein, sodass insbesondere Rezidivpatienten, Frauen und ältere Patienten von einer intensivierten therapiebegleitenden supportiven Betreuung profitieren könnten. Es sollte bei der Therapiewahl berücksichtigt werden, dass Erstlinienpatienten zum einen über eine insgesamt bessere allgemeine QoL und geringere Schmerzen als Rezidivpatienten berichteten und zum anderen es durch die systemische Therapie bei diesen zu einer weiteren Verbesserung kommen kann. Unabhängig hiervon korrelierte der ECOG-Status signifikant mit der QoL und sollte daher regelmäßig erhoben werden. Während der Therapie kam es bei Myelompatienten v.a. zu einer negativeren Wahrnehmung des eigenen Körperbilds, einer Abnahme der kognitiven Funktion und einer Zunahme der Therapienebenwirkungen, sodass interdisziplinäre Behandlerteams neben einem optimalen Nebenwirkungsmanagement auch in der klinischen Routine noch nicht so fest etablierte Ressourcen berücksichtigen sollten, wie z.B. psychoedukative Interventionen, Entspannungsverfahren oder auch kognitives Training. Eine der wichtigsten Erkenntnisse der Studie war die signifikant reduzierte Lebensqualität bei Patienten mit vermehrter Ängstlichkeit/Depressivität, die die Notwendigkeit eines regelmäßigen Screenings in der klinischen Routine aufzeigt, um Risikopatienten entsprechend zu identifizieren. Trotz der vermuteten Lebensqualitätsbeeinflussung durch die intensivere, längere Therapie, zeigten sich bei Tandemtransplantierten nicht mehr Lebensqualitätsvariablen signifikant negativ beeinflusst als beim Gesamtkollektiv, sodass diese Beobachtung eine wertvolle Entscheidungshilfe für Patienten sein könnte, die aus Sorge vor einer reduzierten Lebensqualität transplantationsbasierten Konzepten zurückhaltend gegenüberstehen. Unter Berücksichtigung der o.g. Limitationen, konnte zusätzlich eine deutliche positive Beeinflussung der Lebensqualität durch Teilnahme an klinischen Therapiestudien aufgezeigt werden, sodass Patienten evtl. von einer noch intensiveren multiprofessionellen Begleitung wie sie in Studiensettings gegeben ist profitieren könnten.
Die Anzahl an Fahrradfahrern steigt in allen Altersgruppen. Mit zunehmender Popularität erhöht sich die Anzahl an Unfällen mit zum Teil schweren Verletzungen. Im Zuge dessen stellt sich die Frage, welchen Einfluss das Alter auf die Art und Schwere der Verletzungen, die Überlebenswahrscheinlichkeit und die Krankenhausverweildauer bei schwerverletzten Fahrradfahrern hat.
Methoden: Es wurde eine retrospektive Auswertung der Daten des TraumaRegisters DGU® der Jahre 2010-2019 durchgeführt. Alle schwerverletzten Fahrradfahrer mit einem MAIS 3+ (N=14.651) im TR-DGU wurden in diese Studie eingeschlossen und die vorliegenden Parameter ausgewertet. Es erfolgte eine Unterteilung in vier Altersgruppen (20 - 59, 60 - 69, 70 - 79 und ≥ 80 Jahre).
Ergebnisse: Verletzungen des Schädels traten mit 64,2% mit Abstand am häufigsten auf. Es zeigte sich eine deutliche Zunahme der schweren Kopfverletzungen in der Gruppe der über 60-Jährigen. Mit steigendem Alter nahm des Weiteren die Wahrscheinlichkeit einer präklinischen Intubation, die Katecholaminpflichtigkeit, die Intensiv- und Krankenhausverweildauer sowie die Sterblichkeit zu.
Schlussfolgerung: Kopfverletzungen stellen die häufigste schwere Verletzung bei Fahrradfahrern dar. Da das Helmtragen nicht erfasst wird kann auf dessen Effektivität kein Rückschluss gezogen werden. Ein höheres Alter korreliert des Weiteren mit einer höheren Sterblichkeit, stellt jedoch keinen unabhängigen Risikofaktor zum Versterben bei einem schwerverletzten Patienten dar.
In der modernen Tumortherapie sind Checkpoint-Inhibitoren ein fester Bestandteil. Die Oberflächenproteine PD-L1 und PD-1 stellen die Angriffspunkte dieser spezifischen Therapie dar. Die Datenlage hinsichtlich PD-L1 in HNSCC ist sehr heterogen. Diese Arbeit beschäftigte sich daher mit der Expression von PD-L1 und PD-1 in einem
Kollektiv von 118 Plattenepithelkarzinomen in Larynx und Hypopharynx und einer prognostischen Aussagekraft hinsichtlich mehrerer histopathologischer und epidemiologischer Faktoren. Außerdem wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen der Expression von PD-L1, PD-1 und CD5 als T-Zell-Marker in besagtem Kollektiv untersucht. Die IHC-Färbungen wurden lichtmikroskopisch an tissue micro arrays untersucht. Für
die Auswertung von PD-L1 wurde der bereits etablierte Cologne-Score verwendet, welcher zum einen zunächst erweitert und anschließend zwecks einer fundierten statistischen Auswertung ergänzend modifiziert wurde. Für CD5 und PD-1 wurden eigene Cut-Off-Werte generiert.
48 % der Fälle waren PD-L1+, die Spannweite im Literaturvergleich schwankt zwischen 30 – 90 %. PD-1+ waren insgesamt 31% der Fälle, auch hier zeigen sich deutliche Abweichungen zu den vorliegenden Publikationen. Hinsichtlich der prognostischen Aussagekraft konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem T-Stadium und der PD-L1-Expression aufgezeigt werden. Ob dies Einfluss auf mögliche
Behandlungsstrategien hat, bleibt Gegenstand weiterer Forschung. Auch im Literaturvergleich finden sich wiederholt signifikante prognostische Zusammenhänge, jedoch beziehen sich diese auf differente Faktoren. Ursächlich dafür sind aller Wahrscheinlichkeit nach Diskrepanzen in der PD-L1-Expression sowie deren Schwankungen durch äußere Einflüsse und nicht standardisierte Testverfahren. Es zeigten sich weiterhin Korrelationen zwischen den Markern, welche sich abschließend nicht alle gänzlich herleiten lassen.
Zusammenfassend könnten einheitliche Testverfahren die Datenlage zu PD-L1 und PD-1 homogenisieren, auch mögliche Vortherapien sollten dementsprechend berücksichtigt werden. Allerdings erscheint die prognostische Aussagekraft von PD-L1 und auch von PD-1 insgesamt aufgrund der inkonstanten Expression hochgradig eingeschränkt, sodass
sich in Zukunft vermehrt auf andere Marker konzentriert werden sollte.
Herzinsuffizienz ist eines der häufigsten Krankheitsbilder, das trotz großer therapeutischer Fortschritte noch immer mit einer eingeschränkten Lebensqualität und schlechten Prognose einhergeht. Eine akute Dekompensation ist in Deutschland der häufigste Grund für einen Krankenhausaufenthalt, wobei sich die Prognose mit jeder Hospitalisierung zusätzlich verschlechtert.
Pathophysiologisch besteht ein enger Zusammenhang zwischen kardialer und renaler Funktion. Bei einer chronischen Herzinsuffizienz liegt häufig zusätzlich eine CKD vor und im Rahmen einer akuten kardialen Dekompensation kommt es häufig auch zu einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion.
Das AHF-Register verfolgte als prospektive Kohortenstudie einen umfassenden Forschungsansatz: Ätiologie, klinische Merkmale und medizinische Bedürfnisse sowie Kosten und Prognose sollten bei Patient:innen während und nach Krankenhausaufenthalt aufgrund akuter Herzinsuffizienz untersucht werden.
Über ca. 6 Jahre wurden insgesamt 1000 Patient:innen eingeschlossen, die im Vergleich zu anderen AHF- Studienkollektiven älter waren, mehr Komorbiditäten aufwiesen und häufiger in die Gruppe der HFpEF fielen. Über drei Viertel der Patient:innen hatten eine vorbekannte chronische Herzinsuffizienz, nur bei ca. 22% erfolgte die Erstdiagnose einer akuten Herzinsuffizienz.
Ein WRF während der Indexhospitalisierung trat im untersuchten Kollektiv bei über einem Drittel der Patient:innen auf und damit häufiger als in vergleichbaren Studien (Inzidenz hier ca. 25%).
Dabei zeigten sich nur geringfügige Unterschiede zwischen der Definition eines WRF über einen absoluten Kreatinin-Anstieg (WRF-Crea) oder eine relative eGFR-Abnahme (WRF-GFR).
Als wichtige Risikofaktoren für ein WRF zeigten sich ein höheres Lebensalter, Komorbiditäten wie eine KHK oder CKD sowie die Höhe der Nierenfunktionswerte bei Aufnahme. Sowohl bei WRF-Crea als auch bei WRF-GFR kam es zu einer relevanten Verlängerung der Index-Hospitalisierungsdauer um jeweils drei Tage. Nur für WRF-Crea jedoch ließ sich ein 33% höheres 6-Monats-Rehospitalisierungsrisiko nachweisen, das aber in einer multivariablen Analyse nicht bestätigt werden konnte. Dagegen zeigten sich in multivariablen Modellen vor allem die Nierenfunktionsparameter selbst bei Aufnahme und Entlassung als starke Prädiktoren für eine erhöhte Mortalität und ein erhöhtes Rehospitalisierungsrisiko.
Wichtig erscheint im Hinblick auf die Prognose die Unterscheidung von Echtem WRF und Pseudo-WRF. Das Mortalitätsrisiko war bei Echtem WRF bis zu 4,4-fach, das Rehospitalisierungsrisiko bis zu 2,5-fach erhöht.
Ziel sollte sein, diese beiden pathophysiologisch und prognostisch unterschiedlichen Entitäten anhand von klinischen oder laborchemischen Markern sicher differenzieren zu können. Ein Konzept für die Betreuung von Patient:innen mit Echtem WRF, z. B. im Rahmen einer „Decongestion Stewardship“ (in Analogie zum Antibiotic Stewardship) mit engmaschigen Therapiekontrollen und -anpassungen könnte erarbeitet werden, um die Prognose dieser besonders gefährdeten Gruppe zu verbessern.