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Migration of immune cells to the target organ plays a key role in autoimmune disorders like multiple sclerosis (MS). However, the exact underlying mechanisms of this active process during autoimmune lesion pathogenesis remain elusive. To test if pro-inflammatory and regulatory T cells migrate via a similar molecular mechanism, we analyzed the expression of different adhesion molecules, as well as the composition of infiltrating T cells in an in vivo model of MS, adoptive transfer experimental autoimmune encephalomyelitis in rats. We found that the upregulation of ICAM-I and VCAM-I parallels the development of clinical disease onset, but persists on elevated levels also in the phase of clinical remission. However, the composition of infiltrating T cells found in the developing versus resolving lesion phase changed over time, containing increased numbers of regulatory T cells (FoxP3) only in the phase of clinical remission. In order to test the relevance of the expression of cell adhesion molecules, animals were treated with purified antibodies to ICAM-I and VCAM-I either in the phase of active disease or in early remission. Treatment with a blocking ICAM-I antibody in the phase of disease progression led to a milder disease course. However, administration during early clinical remission aggravates clinical symptoms. Treatment with anti-VCAM-I at different timepoints had no significant effect on the disease course. In summary, our results indicate that adhesion molecules are not only important for capture and migration of pro-inflammatory T cells into the central nervous system, but also permit access of anti-inflammatory cells, such as regulatory T cells. Therefore it is likely to assume that intervention at the blood brain barrier is time dependent and could result in different therapeutic outcomes depending on the phase of CNS lesion development.
Myelinmutationen des zentralen und peripheren Nervensystems verursachen erheblich behindernde und bislang nicht heilbare Erkrankungen. In dieser Arbeit verwendeten wir transgene PLP überexprimierende Mäuse (PLPtg) als Modell für zentrale Myelinopathien und heterozygot P0 defiziente (P0+/-) Mäuse als Modell für hereditäre Neuropathien des peripheren Nervensystems. Beide Modelle zeigen eine niedriggradige Inflammation des Nervengewebes. Durch Verpaarung mit immundefizienten Mausstämmen konnten wir die Relevanz von Makrophagen und T- Lymphozyten in der Entstehung der Myelinpathologie zeigen. Nachdem wir beweisen konnten, dass CD8+ T- Lymphozyten maßgeblich zur Pathologie in PLPtg Mäusen beitragen untersuchten wir den Einfluss eines wichtigen zytotoxischen Moleküls, Granzym B, auf den neuralen Schaden. Durch Generierung von Granzym B defizienten PLPtg Knochenmarkschimären konnten wir eine deutliche Reduktion des glialen Schadens und der Oligodendrozytenapoptose nachweisen. Granzym B ist also zumindest teilweise verantwortlich für die Schädigung, die durch T- Lymphozyten hervorgerufen wird. Um die zusätzliche Informationen über die Rolle der Immunmodulation in unseren Modellen zu gewinnen, untersuchten wir das koinhibitorische Molekül PD-1, einen CD-28 verwandten Rezeptor, der auf B- und T- Lymphozyten exprimiert wird. Bei der Untersuchung von Myelinmutanten des ZNS und PNS (PLPtg und P0+/-), die zusätzlich PD-1 defizient waren, konnten wir einen signifikanten Anstieg von CD8+ T- Lymphozyten und eine deutliche Verschlechterung des glialen Schadens beobachten. In PLPtg Mäusen induzierte die Abwesenheit von PD-1 verstärkte Oligodendrozytenapoptose und klonale Expansion. Außerdem neigen ZNS- Lymphozyten aber nicht periphere CD8+ T- Zellen zur verstärkten Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen. In P0+/- Mäusen führt Abwesenheit von PD-1 zu moderaten motorischen und sensorischen Störungen, was die wichtige Rolle von PD-1 in immunologischen Regulationsmechanismen unterstreicht. Zusammenfassend kann man festhalten, daß Granzym B ein wichtiges Effektormolekül zytotoxischer T- Zellen in PLPtg Mäusen ist. PD-1 spielt eine wichtige Rolle in der Regulation von Effektorzellen in unseren Modellen für zentrale und periphere Myelinopathien. Veränderungen dieser Regulation können deutliche Neuroinflammation mit starker Myelinpathologie hervorrufen. Diese Ergebnisse können dazu beitragen, die starke klinische Variabilität von polygenen und sogar monogenen neurologischen Erkrankungen zu erklären.