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Das serotonerge System des Gehirns mit seinen Projektionen ins limbische System ist an der Pathogenese der Depression und anderer neuropsychiatrischer Erkrankungen beteiligt. Bei der serotonergen Neurotransmission spielt der Serotonintransporter (5-HTT) eine wichtige Rolle und ist auch therapeutischer Angriffspunkt verschiedener Antidepressiva. Das Tiermodell der 5-HTT-Knockout(KO)-Maus dient der Untersuchung des serotonergen Systems. Diese Tiere besitzen neben einem verstärkten Angst-ähnlichen Verhalten auch erhöhte 5-HT-Konzentrationen im synaptischen Spalt. Lange Zeit war man der Meinung, dass nahezu alle Nervenzellen während der Embryogenese bis kurz nach der Geburt gebildet werden. Neuere Untersuchungen konnten Neurogenese jedoch auch im Gehirn adulter Tiere und auch des Menschen nachweisen. Eine wichtige Gehirnregion mit adulter Neurogenese (aN) bis ins hohe Alter ist der Gyrus dentatus (GD) des Hippocampus. Der Hippocampus ist zentraler Teil des limbischen Systems und hat Schlüsselfunktionen bei Lernprozessen und der Gedächtnisbildung und unterliegt durch seine serotonerge Innervation auch dem Einfluss von 5-HT. Die Zusammenfassung dieser Beobachtungen führte zu folgender Arbeitshypothese: Eine erniedrigte Zahl von 5-HTT führt zu chronisch erhöhten 5-HT-Spiegeln im synaptischen Spalt. Die damit verbundene Stimulation des serotonergen Systems führt zu einer veränderten aN. Ziel der vorliegenden Arbeit war die quantitative Bestimmung von Proliferation, Überleben und Migration neu entstandener Zellen in der KZS des GD von heterozygoten (HET) und homozygoten 5-HTT-Mäusen (KO), die mit Wildtyptieren (WT) verglichen wurden. Dabei wurden ältere Mäusen mit einem Durchschnittsalter von 13,8 Monaten verwendet. In der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation wurden die Versuchstiere (n=18) 24 h nach Injektionen mit BrdU getötet und histologische Schnitte des Hippocampus post mortem untersucht. In der Gruppe zur Untersuchung der Überlebensrate und Migration wurden die Mäuse (n=18) 4 Wochen nach den BrdU-Injektionen getötet. Im Proliferationsversuch wurde ein signifikanter Unterschied bei der Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ zwischen KO-Mäusen im Vergleich zu WT-Tieren gefunden, wobei HET-Mäuse ebenfalls eine signifikant höhere Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ gegenüber WT-Mäusen zeigten. In diesem Experiment ist somit ein positiver Einfluss des heterozygoten und homozygoten 5-HTT-KO auf die Entstehungsrate neuer Zellen im GD des Hippocampus im Vergleich zu den WT-Tieren feststellbar. Im Versuch zur Feststellung der Überlebensrate neu gebildeter Zellen im Hippocampus nach vier Wochen zeigten KO-Mäuse gegenüber WT- und HET-Mäusen keine signifikant höhere Zahl BrdU-markierter Zellkerne. Auch bei der Untersuchung der Migration war beinahe die Hälfte der BrdU-markierten Zellen von der SGZ in die KZS eingewandert. Ein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen 5-HTT-Genotypen zeigte sich nicht. Offenbar hat der heterozygote oder homozygote 5-HTT-KO keinen Einfluss auf die Überlebensrate und das Migrationsverhalten neu entstandener Zellen. Bei den in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen zur aN in 5-HTT-KO-Mäusen konnte weder bei der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen noch bei der Untersuchung der Überlebensrate oder Migration eine Abhängigkeit der ermittelten Konzentration BrdU-positiver Zellen vom Geschlecht oder Alter gefunden werden. Es zeigte sich jedoch eine signifikante negative Korrelation zwischen dem Gewicht der Tiere und dem Anteil gewanderter Zellen im Migrationsversuch, d.h. leichtere Tiere hatten tendenziell einen höheren Anteil von in die KZS eingewanderten Zellen. Zusammengefasst zeigt die vorliegende Arbeit zum einen, dass ältere KO- oder HET-Mäuse im Vergleich zu WT-Tieren eine erhöhte Proliferationsrate von neuronalen Vorläuferzellen aufweisen. Zum anderen konnte ein indirekter Zusammenhang zwischen dem Gewicht der Versuchstiere und der Anzahl von in die KZS eingewanderten Zellen nachgewiesen werden. Bei einer Vergleichsuntersuchung in unserem Hause mit zwei Gruppen jüngerer adulter 5-HTT-KO Mäuse mit einem Durchschnittalter von 7 Wochen und 3 Monaten konnte die Beobachtung einer erhöhten Proliferation nicht gemacht werden. Wir gehen deshalb davon aus, dass in diesem 5-HTT-KO Modell nur in höherem Alter eine veränderte 5-HT-Homöostase zu einer verstärkten Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen führt.
Der Kalium-Chloridkanal KCC3 ist für die elektroneutrale Bewegung von Ionen durch die Zellmembran zuständig. Weiterhin zeigte sich, dass dieser Kanal, dessen Isoform KCC3a hauptsächlich im ZNS exprimiert ist, in der Regulation der Zellproliferation eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Mutationen im Bereich des KCC3-Gens führen zur Entwicklung des sogenannten Andermann-Syndroms, einer progressiven sensomotorischen Neuropathie, die assoziiert ist mit einer Agenesie des Corpus callosum und psychotischen Episoden. Das Gen ist lokalisiert auf Chromosom 15q14, einer Region von der angenommen wird, dass sie eine Suszeptibilitätsregion für schizophrene Psychosen und bipolare Erkrankungen darstellt. Im Rahmen von Mutationsanalysen des KCC3-Gens konnten zwei seltenen G-Varianten im Bereich des Promotors und der 5-UTR, sowie eine seltene Thymidininsertion in Intron 4 des Gens detektiert werden. Untersucht wurden hierbei zwei an katatoner Schizophrenie (periodischer Katatonie) erkrankte Individuen eines als Familie 11 bezeichneten Stammbaums und drei gesunde Individuen. Mit Hilfe dieser Assoziationsstudie soll nun geklärt werden, ob diese Polymorphismen in der Pathogenese schizophrener Psychosen und/oder bipolarer Erkrankungen involviert sind. Die zwei seltenen G-Varianten und die Thymidininsertion in Intron 4 des KCC3- Gens fanden sich bei allen an periodischer Katatonie erkrankten Mitglieder der beschriebenen Familie 11, die gemeinsame Markerallele zwischen den Markern D15S144 and D15S132 aufweist. Die drei seltenen Polymorphismen wiesen ein Kopplungsungleichgewicht auf. Es zeigte sich, dass der Haplotyp bestehend aus allen drei Varianten, den zwei seltenen G-Varianten und der Thymidininsertion, und der Haplotyp bestehend aus 2 Varianten mit bipolaren Erkrankungen assoziiert ist, für den Fall, dass die seltene G-Variante im Bereich des Promotors beinhaltet ist. Im Rahmen der Einzelmarkeranalyse zeigte sich eine Assoziation der G-Variante im Bereich des Promotors mit bipolaren Erkrankungen. Hinsichtlich der schizophrenen Psychosen zeichnete sich bei nicht-signifikanten Ergebnissen ein Trend in Richtung Assoziation zwischen den untersuchten Varianten des KCC3-Gens und der Patientengruppe, die aus Patienten mit bipolaren und schizophrenen Erkrankungen bestand, ab. Zusammenfassend kann schließlich behauptet werden, dass SLC12A6 ein mögliches Risiko-Gen darstellt, welches die Entwicklung bipolarer Erkrankungen begünstigt. Die Rolle des SLC12A6-Gens für die Entwicklung einer schizophrenen Psychose scheint hingegen nicht eindeutig geklärt zu sein. Es ist jedoch durchaus denkbar, dass das SLC12A6-Gen möglicherweise in der Pathogenese schizophrener Psychosen, insbesondere der katatonen Schizophrenie involviert ist.
In der Pathophysiologie von ADHS ist der Prozess der Neurotransmission bedeutsam für das Verständnis der Erkrankung. Gene wie SV2C, die synaptische Proteine kodieren, spielen eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung und könnten daher für den Pathomechanismus von ADHS interessant sein. SV2C qualifiziert sich als Kandidatengen, da ihm eine regulatorische Aufgabe bei der Ausschüttung von Neurotransmittern zugeschrieben wird. Einen weiteren Hinweis auf die potentielle Beteiligung von SV2C an der Entstehung von ADHS ergab eine Studie des Labors für klinische Psychobiologie der Universität Würzburg. Dabei wurde mittels aCGH im Bereich von SV2C eine Duplikation entdeckt, welche auf eine Dysfunktion von SV2C bedingen könnte. In dieser Dissertation wurde SV2C in einer Stichprobe von 100 ADHS-Familien anhand von drei Tag-SNP des putativen Promotorbereichs analysiert. Mittels molekulargenetischer Methoden (PCR, Restriktionsverdau) wurden die Genotypen des Patientenkollektivs bezüglich dieser SNP bestimmt. Für keinen der drei untersuchten SNP konnte in dieser Arbeit eine signifikante Assoziation zu ADHS beschrieben werden. Weitere Studien hinsichtlich SV2C sind nötig, um die Funktion von SV2C im Kontext von ADHS herauszufinden.
In dieser Studie sollte die Bedeutung von genetischer Varianz im Gen des Dopaminrezeptors D2 (DRD2) insbesondere für Fehlermonitoring- und Arbeitsgedächtnisprozesse untersucht werden. Vorstudien implizieren die Relevanz der dopaminergen Neurotransmission für diese Systeme und geben Hinweise, dass Defizite in entsprechenden kognitiven Prozessen für psychiatrische Erkrankungen prädisponieren. Daher wurden die Verhaltensdaten in zwei verschiedenen kognitiven Leistungstests, als auch parallel dazu erhobene Messergebnisse von zwei unterschiedlichen bildgebenden Verfahren für drei ausgewählte, vermutlich funktionale Polymorphismen im DRD2-Gen bei 210 gesunden Kontrollprobanden und 39 schizophrenen Patienten untersucht. Auf der Basis der vorhandenen Literatur hypothetisierten wir Risikoallele für die jeweiligen Polymorphismen: Das A-Allel von DRD2 TAQ1A scheint mit einer verminderten striatalen Rezeptordichte verknüpft zu sein. Das Insertionsallel des DRD2 -141C Ins/Del wird mit Schizophrenie in Verbindung gebracht, wogegen allerdings das Deletionsallel wiederholt mit niedrigerer striataler Rezeptordichte assoziiert wurde. Bei DRD2 rs1076560 scheint das T-Allel für defizitäre Performance bei Arbeitsgedächtnis-Tests verantwortlich zu sein. Zudem wurde hier eine geringere Expression der kurzen Splicevariante D2S des Rezeptors nachgewiesen und dies mit verminderter präfrontaler Aktivität assoziiert. Gemeinsam ist allen Risikoallelen eine Prädisposition für Suchterkrankungen. Unser Ziel war es, diese Risikokonstellationen in unseren Untersuchungen zu replizieren. Das Fehlermonitoring und seine Korrelate Error-related negativity (ERN) und Error-related positivity (PE) wurden in einer EEG-Studie untersucht, in der sich 170 Probanden einem sog. Eriksen-Flanker-Task unterzogen. Eine Stichprobe von 39 Patienten mit schizophrenen Psychosen und eine gesunde Kontrollgruppe (n=40) unterzogen sich dem N-Back-Task zur Testung des Arbeitsgedächtnisses. Zusätzlich wurden dabei in einer funktionellen NIRS-Untersuchung Messwerte für oxygeniertes und deoxygeniertes Hämoglobin zur Erfassung der cerebralen Aktivität ermittelt. Wir gingen von der Hypothese aus, dass die Träger der Risikoallele Defizite bei den kognitiven Aufgaben zeigen und sich zusätzlich Veränderungen der Gehirnaktivität nachweisen lassen, die auf Basis der Theorie der neurovaskulären Kopplung als reduzierte Aktivierung interpretiert werden können. Leider konnten die meisten der Hypothesen nicht bestätigt werden. Für DRD2 TAQ1A konnte in der NIRS-Messung lediglich für die Deoxygenierung eine geringere cerebrale Aktivität bei Vorliegen des Risikoallels festgestellt werden, dies allerdings nur rechtsseitig und in der Patientengruppe. Für das Fehlermonitoring konnten keine signifikanten Ergebnisse ermittelt werden. Beim Insertionsallel des DRD2 -141C Ins/Del (rs1799732) fanden wir eine Verringerung der ERN spezifisch bei fehlerhaften Antworten, sowie zusätzlich stärkere Ausprägungen der Persönlichkeitseigenschaft Neurotizismus bei den Risikoallelträgern. Wir werteten vor allem Erstes als möglicherweise prädisponierend für schizophrene Psychosen bzw. Alkoholabhängigkeit und konnten hier also teilweise unsere Hypothesen bestätigen. Die Auswertung der Daten der NIRS-Messung für den rs1799732 erbrachte keine signifikanten Ergebnisse. Bei DRD2 rs1076560 erreichte die Risikogruppe im N-Back-Test entgegen unserer Erwartung sogar ein besseres Leistungsniveau. Mittels bildgebenden Verfahren zeigten sich keine Gruppenunterschiede. Auch die EEG-Studie erbrachte keine signifikanten Ergebnisse. Die Ergebnisse werden auch unter dem Aspekt der Prädisposition zu Abhängigkeitserkrankungen diskutiert, die für alle drei Polymorphismen zu bestehen scheint. Die von uns gewählte Zuordnung der Risikoallele wurde kritisch bewertet. Für die Inkonsistenz der Befunde wurde eine direkte regulatorische Verknüpfung von TAQ1A mit der striatalen Rezeptordichte diskutiert. Zusätzlich wurde mit dem Hinweis auf eine Assoziation mit ANKK1 und ihrem regulatorischem Einfluss auf den NF-κB-Signalweg ein mögliches zukünftiges Erklärungsmodell aufgezeigt. Auch ein durch rs1076560 vermittelter Zusammenhang einer gesteigerten Expression der kurzen Splicevariante D2S mit höherer striataler Aktivität wurde in Frage gestellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Bedeutung des dopaminergen Systems und insbesondere des Dopaminrezeptors D2 für die kognitive Leistungsfähigkeit des menschlichen Gehirns und damit auch die Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen unzweifelhaft bleibt. Jedoch implizieren einige der Ergebnisse komplexere Zusammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp. Anscheinend sind die untersuchten Polymorphismen im DRD2-Gen nicht ausreichend, um Defizite im Fehlermonitoring und Arbeitsgedächtnis zu erklären. Die kombinierte Untersuchung mit anderen Risikogenvarianten im dopaminergen System scheint daher vielversprechender zu sein als eine isolierte Betrachtung von DRD2.
Einfluss des Catechol-O-Methyltransferase Val158Met Polymorphismus auf die Aufmerksamkeitskontrolle
(2010)
Diese Studie untersucht den Einfluss des Catechol-O-Methyltransferase(COMT) Val158Met Polymorphismus auf die Aufmerksamkeitskontrolle und die Funktion des dorso-lateralen präfrontalen Kortex (DLPFC). Der COMT Val158Met Polymorphismus ist ein funktioneller Polymorphismus mit einem hochaktiven Val- und einem weniger aktiven Met-Allel. Blasi und Kollegen (2005) konnten nur im Bereich des Cingulums einen Einfluss des COMT Val158Met Polymorphismus auf die Hirn-Aktivierung beobachten, nicht jedoch im DLPFC. Dies steht im Gegensatz zu mehreren Studien mit Aufgaben zum Arbeitsgedächtnis, welche einen solchen Einfluss für den DLPFC beschreiben konnten. Blasi und Kollegen (2005) verwendeten in ihrer Untersuchung die von ihnen neu entwickelte VAC-Aufgabe, in welcher den Versuchspersonen Pfeilstrukturen mit unterschiedlichen Anforderungen an die Aufmerksamkeitskontrolle präsentiert werden.Gegenstand dieser Arbeit war es, unter Anwendung der von Blasi und Kollegen (2005)entwickelten VAC-Aufgabe zur Aufmerksamkeitskontrolle die Auswirkungen der unterschiedlichen Bedingungen des Paradigmas auf das Verhalten (Fragestellung 1) und auf die Aktivierung im Bereich des DLPFC (Fragestellung 2) nachzuvollziehen. Des Weiteren sollten mögliche Einflüsse des COMT Val158Met Polymorphismus auf das Verhalten (Fragestellung 3) und auf die Aktivierung im Bereich des DLPFC (Fragestellung 4) analysiert werden. Die Aktivierung des DLPFC wurde während der Aufgabe zur Aufmerksamkeitskontrolle bei 104 gesunden Probanden mit der funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie (fNIRS) gemessen. Mit zunehmender Schwierigkeit der Bedingungen der VACAufgabe wiesen die Versuchspersonen einen geringeren Anteil korrekter Antworten bei einer zunehmenden Reaktionszeit auf. Wir konnten im Bereich des DLPFCs einen deutlichen Aktivierungsanstieg mit zunehmenden Anforderungen an die Aufmerksamkeitskontrolle beobachten. Wir konnten keinen Effekt des COMT Val158Met Polymorphismus auf die Verhaltensdaten feststellen. Wir konnten einen Interaktionseffekt von Bedingung und COMT-Genotyp auf die Aktivierung im Bereich des DLPFC feststellen.
Der präfrontale Kortex wird im Allgemeinen mit exekutiven Funktionen in Verbindung gebracht, die unter anderem Aufmerksamkeitskontrolle, Inhibition, Arbeitsgedächtnis oder die Erkennung und Bewertung neuartiger Reize beinhalten. Für die situationsgerechte Anpassung der verschiedenen Kontrollmechanismen ist in dieser Hirnregion, wie sich in zahlreichen Studien gezeigt hat, der Neurotransmitter Dopamin entscheidend. Dieser liegt, u.a. bedingt durch den Val108/158Met-Polymorphismus der Catechol-O-Methyl-Transferase, interindividuell in verschiedenem Ausmaß vor und sollte dadurch Unterschiede in präfrontalen Funktionen zwischen einzelnen Individuen maßgeblich beeinflussen. Ziel dieser Arbeit war es, diesen Einfluss mittels EEG und ereigniskorrelierten Potenzialen genauer zu bestimmen und zusätzlich herauszuarbeiten, welche kognitiven Prozesse genau durch den COMT-Genotyp beeinflusst werden. 60 gesunde Probanden absolvierten hierzu unter EEG-Ableitung eine Aufgabe mit variablem Aufmerksamkeitsbedarf. Es wurde zunächst der Zusammenhang zwischen den ereigniskorrelierten Potenzialen N200 und P300 mit präfrontalen Funktionen wie Aufmerksamkeitskontrolle, Inhibition und Konfliktdetektion bzw. –verarbeitung untersucht. Zusätzlich wurden sowohl das Verhalten als auch die elektrophysiologische Aktivität zwischen den sorgfältig gematchten Genotyp-Gruppen Val/Val, Val/Met und Met/Met (je 11 Probanden) verglichen. Es zeigte sich, dass die N200 v.a. durch eine Veränderung der Aufmerksamkeitsrichtung zwischen globalen und lokalen Stimuluseigenschaften beeinflusst wurde. Die P300 wurde dagegen sowohl von der Aufmerksamkeitsrichtung als auch der Konfliktstärke (lokale im Vergleich zu globalen Stimuluseigenschaften sowie erhöhter Konflikt mit vermehrter Beanspruchung von Aufmerksamkeitsressourcen) beeinflusst. Wir konnten keine Auswirkungen der COMT-Ausprägung auf die Performanz (Korrektheit und Reaktionsgeschwindigkeit) im VAC-Test feststellen. Die hirnelektrische Aktivität (N200 und P300) unterlag dagegen einem deutlichen Einfluss des COMT-Genotyps: Met-Allel-Homozygote zeigten ein effizienteres Arbeiten - es lag eine bessere Aktivierung des Kortex (höhere P300) sowie ein geringerer Bedarf an Inhibition bei gleicher Leistung wie bei Val-Allel-Trägern vor (niedrigere N200- Amplitude). Es zeigte sich zudem bei den Met-Allel-Homozygoten kaum Variabilität der Hirnaktivierung über alle Schwierigkeitsstufen hinweg, was möglicherweise Ausdruck einer geringeren kognitiven Flexibilität im Vergleich zu Val-Allel-Trägern ist.
Hintergrund: Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis sind im Laufe ihrer Erkrankung nicht selten von funktionellen Beeinträchtigungen frontaler Hirnregionen betroffen, die unter dem Begriff der Hypofrontalität subsummiert werden. Eine Struktur, die in diesem Zusammenhang eine entscheidende Rolle spielt, ist der für Handlungssteuerung und –überwachung bedeutsame anteriore cinguläre Cortex (ACC). Den beiden Klassen antipsychotisch wirksamer Medikamente – Typika und Atypika – werden unterschiedliche Effekte auf die Frontalhirnfunktion nachgesagt. Atypische Antipsychotika sollen einen günstigeren Einfluss auf die Entwicklung frontaler Defizite haben. Außerdem wird den atypischen Antipsychotika ein größeres Potenzial bei der Behandlung negativer Symptome und der Verbesserung der subjektiv empfundenen Lebensqualität nachgesagt. Trotz starker Hinweise ist die Befundlage noch rar, Befunde über den Zusammenhang zwischen Wirkprofil und Medikamentenspiegel kaum vorhanden. Ziel: Primäres Studienziel war die Untersuchung der ACC-Aktivität als Marker der Frontalhirnfunktion in einer Gruppe schizophrener Patienten unter der Behandlung mit dem atypischen Antipsychotikum Quetiapin im Vergleich zu dem typischen Antipsychotikum Flupentixol. Als neurophysiologische Marker der ACC-Aktivität wurden die Error-related negativity (ERN) und die Error Positivity (Pe) untersucht, fehlerassoziierte ereigniskorrelierte Potenziale, die im Anterioren Cingulum generiert werden. Des Weiteren wurde die Frontalhirnfunktion mittels dreier neuropsychologischer Tests (VFT, TMT, Stroop-Test) untersucht. Neben der Frontalhirnfunktion wurde auch die klinische Entwicklung der Patienten anhand psychopathologischer Skalen quantifiziert und die von den Patienten subjektiv empfundene Lebensqualität evaluiert. Schließlich wurde noch angestrebt, weitere Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Medikamentenblutspiegel und Wirkprofil der beiden Substanzen zu gewinnen. Methoden: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 20 Patienten neurophysiologisch, neuropsychologisch und psychopathologisch untersucht. Der Untersuchungszeitraum erstreckte sich über 30 Tage. Die neurophysiologischen und neuropsychologischen Untersuchungen wurden insgesamt zweimal (t1 und t4) - zu Beginn und zum Ende der Behandlung – durchgeführt. Die klinische Beurteilung der Patienten erfolgte jeweils im Abstand von zehn Tagen an insgesamt vier Terminen (t1, t2, t3, t4). Die Zuteilung der Patienten zu den beiden Medikationsgruppen (Quetiapin: n=11; Flupentixol: n=9) erfolgte randomisiert, die Durchführung einfachblind, sodass nur der behandelnde Arzt und der Patient, nicht jedoch der Untersucher über die verwendete Medikation informiert waren. Im Rahmen der neurophysiologischen Untersuchungen führten die Patienten einen Erkisen-Flanker-Test durch, wobei anhand der begangenen Fehler die ERN und die Pe untersucht wurden. Ergebnisse: Beide Patientengruppen zeigten im Laufe des Behandlungszeitraums eine signifikante Verbesserung der Positiv-, Negativ-, und Globalsymptomatik. Dabei zeigte sich in keiner der Subskalen ein Vorteil für eines der beiden Medikamente. Allerdings wurde eine stärkere zeitpunktunabhängige Ausprägung der Negativ- und Globalsymptomatik bei den Flupentixolpatienten sichtbar. Bei der Betrachtung der Lebensqualität zeigte sich sowohl für den Gesamtquotienten als auch für das Einzelitem Zufriedenheit mit der seelischen Gesundheit ein Vorteil für Quetiapin. Die Medikamentenblutspiegel waren in beiden Gruppen nur an einem von drei Untersuchungstagen mit der verabreichten Dosis korreliert, Korrelationen mit der Symptomstärke waren außer für die Extrapyramidalmotorik nicht zu finden. Neuropsychologisch war ein vorteilhafter Effekt von Quetiapin nur im TMT andeutungsweise zu finden. Neurophysiologisch waren Effekte der ERN ebenfalls nur andeutungsweise in Form eines statistischen Trends zu finden: der Amplitudenanstieg war in der Quetiapingruppe ausgeprägter als in der Flupentixolgruppe. Deutlich unterschieden sich die beiden Gruppen hingegen im Anstieg der Pe-Amplitude, der in der Quetiapingruppe signifikant ausgepägter zu finden war. Schlussfolgerung: Quetiapin und Flupentixol scheinen in Bezug auf die Linderung der Negativsymptomatik nicht unterschiedlich potent zu sein. Unterschiede in Bezug auf die Entwicklung der subjektiven Lebensqualität ließen sich jedoch bestätigen. Der Pe-Amplitudenanstieg in der Quetiapingruppe lässt sich mit einer Verbesserung der Handlungsüberwachung in Form einer unspezifischen Steigerung des Handlungsbewusstseins in Einklang bringen und gibt einen Hinweis auf eine verbesserte ACC- und damit Frontalhirnaktivität.
Der gasförmige Neurotransmitter Stickstoffmonoxid (NO) spielt eine Rolle bei verschiedenen physiologischen Vorgängen, aber auch psychiatrischen Erkrankungen wie Aggression, Ängstlichkeit, Depression und auch bei kognitiven Funktionen. Um mehr über die physiologische Rolle von NO herauszufinden untersuchten wir mittels Gen-Expressionsanalyse und Verhaltensversuchen Mäuse, bei denen die neuronale Isoform der Stickstoffmonoxidsynthase ausgeschaltet wurde. Die so genannte NOS-I ist die hauptsächliche Quelle von NO im zentralen Nervensystem. Knockout Tiere sind wertvolle Werkzeuge um sowohl den Einfluss eines Gens auf Verhalten als auch möglicherweise damit zusammenhängende Veränderungen des Transkriptoms zu identifizieren. Dies ist wichtig um herauszufinden, mit welchen molekularen Pfaden bestimmte Verhaltensweisen korreliert sind. In Bezug auf NOS-I gibt es zwei bisher beschriebene Knockout Mäuse Stämme. Es existieren KOex6 Knockout Mäuse, in welchen es überhaupt keine katalytisch aktive NOS-I gibt und es gibt einen Mausstamm, bei dem Exon 1 deletiert wurde, was aufgrund alternativer NOS-I Splicevarianten zu einer residualen Expression von bis zu 7% führt. Daher sind diese Mäsue besser zutreffend als Knockdown Mäuse zu bezeichnen. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die Nos1 Knockdown Mäuse, da die hier vorliegende Situation wohl ähnlicher zu der bei menschlicher genetischer Varianten ist, da eine komplette Disruption bisher noch nicht beim Menschen beschrieben wurde. Es gibt diverse Studien, welche den behaviouralen Phänotyp der Nos1 Knockdown Mäuse untersuchen, aber diese widersprechen sich zum Teil. Bei unserer Untersuchung legten wir den Schwerpunkt auf Verhaltenstests, welche spezifische Symptome des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) aufdecken sollten. Wir führten den Elevated Plus Maze Test (EPM) und ein modifiziertes Lochbrett-Paradigma, die COGITAT-Box, durch. Um die den gefundenen Verhaltensänderungen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen herauszufinden, suchten wir nach Unterschieden der Expression des Serotonin- (5HTT) und des Dopamintransporters (DAT) zwischen den Knockdown und den Wildtyp Mäusen. Wir hatten spekuliert, dass die Disruption der NOS-I zu einer modifizierten Expression des DAT oder des 5HTT geführt habe könnte wegen den bekannten engen Interaktionen zwischen dem nitrinergen und den monoaminergen Systemen. Wir fanden einen diskret anxiolytischen Phänotyp, da die Knockdown Mäuse eine längere Zeit auf dem offenen Arm des EPM verbrachten bzw. häufiger den offenen Arm betraten im Vergleich zu dem Wildtypen. Dies war nicht durch eine höhere lokomotorische Aktivität zu erklären. Auch beobachteten wir ein geschlechterunabhängiges kognitives Defizit im Arbeits- und Referenzgedächtnis in der COGITAT-Box. Überraschenderweise fanden wir keine signifikante Dysregulation der Monoamin-Transporter in der Expressionsanalyse mittels der quantitativen Real Time PCR. Dies war eher unerwartet, da vorherige Studien verschiedene Veränderungen im serotonergen und dopaminergen System bei den Nos1 Knockdown Mäusen gefunden hatten, wie z.B. einen verminderten Serotonin-Umsatz in frontalen Cortex und hypofunktionale 5 HT1A and 5HT1B Rezeptoren. Auch ist bekannt, dass NO direkt Monoamin-Transporter nitrosyliert. Zusammenfassend zeigen die Nos1 Knockdown Mäuse ein charakteristisches behaviourales Profil mit reduzierter Ängstlichkeit und Defiziten im Gedächtnis. Weitere Studien sollten folgen um zu klären, ob diese Mäuse als Tiermodell für z.B. die Alzheimer-Erkrankung oder das Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom dienen könnten und die weitere pathophysiologische Rolle des NO bei neuropsychiatrischen Erkrankungen herauszufinden.
Sowohl die zu den Schizophrenien zählende periodische Katatonie als auch die bipolare Erkrankung werden gegenwärtig als multifaktoriell polygen bedingte Erkrankungen mit komplexem Vererbungsmodus verstanden. Für die periodische Katatonie wurden im Rahmen vorangegangener Kopplungsanalysen zwei chromosomale Loci auf Chromosom 15 und 22 bestätigt. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Kandidatengenregion auf Chromosom 15q13 -15 mittels Feinkartierung einer Mehrgenerationsfamilie mit familiärer katatoner Schizophrenie (SCZD10, OMIM %605419) durch Genotypisierung zusätzlicher polymorpher Marker auf 7,7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 verkleinert. Hierdurch konnten viele interessante Kandidatengene für die periodische Katatonie wie zum Beispiel RYR3, CX36 und auch SLC12A6 als krankheitsverursachend ausgeschlossen werden. Trotz Ausschluss in der untersuchten Familie stellt das für den Kalium-Chlorid-Kotransporter 3 codierende Gen SLC12A6 aufgrund seiner funktionellen Eigenschaften und vermuteten Bedeutung in der Pathogenese einiger neuro-psychiatrischer Erkrankungen wie zum Beispiel dem Andermann Syndrom (ACCPN, OMIM 218000) ein interessantes Kandidatengen für die periodische Katatonie und die bipolare Störung dar. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden zwei seltene SLC12A6-Varianten, die im Promotor bzw. der 5’-UTR-Region gelegenen SNPs 32418760 (G/A) und 32416574 (G/A), im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie auf Assoziation mit Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises und der bipolaren Störung hin untersucht. Der Nachweis einer signifikanten Assoziation der G-Variante des proximal gelegenen SNP 32418760 mit der bipolaren Erkrankung und auch dem Gesamtkollektiv einerseits und einem Trend zur Assoziation für die G-Variante des zweiten SNP 32416574 andererseits, unterstützt die Hypothese, dass SLC12A6 eines von mehreren Risikogenen insbesondere für die bipolare Störung darstellt. In anschließenden funktionellen Untersuchungen als Teil einer naturwissenschaftlichen Doktorarbeit konnte eine mutmaßliche regulatorische Funktion der G-Variante des SNP 32418760 nachgewiesen werden. Zukünftig ist die weitere Untersuchung der verbleibenden Kandidatengene und deren funktioneller Bedeutung nötig, des weiteren unterstützen die hier erhobenen Ergebnisse die Forderung nach der Weiterentwicklung des gängigen pathophysiologischen Krankheitsverständnisses der endogenen Psychosen und deren aktuell verwendeter Klassifikation.
Serotonin (5-HT) is an important modulator of many physiological, behavioural and developmental processes and it plays an important role in stress coping reactions. Anxiety disorders and depression are stress-related disorders and they are associated with a malfunction of the 5-HT system, in which the 5-HT transporter (5-HTT) plays an important role. 5-Htt knockout (KO) mice represent an artificially hyperserotonergic environment, show an increased anxiety-like behaviour and seem to be a good model to investigate the role of the 5-HT system concerning stress reactions and anxiety disorders. As synaptic proteins (SPs) seem to be involved in stress reactions, the effect of acute immobilization stress on the expression of the three SPs Synaptotagmin (Syt) I, Syt IV and Syntaxin (Stx) 1A was studied in the 5-Htt KO mouse model as well as the expression of the two immediate early genes (IEGs) FBJ osteosarcoma oncogene (c-Fos) and fos-like antigen 2 (Fra-2). Additionally, the expression of the corticotrophin releasing hormone (CRH) and its two receptors CRHR1 and CRHR2 was investigated as part of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) stress system. Based on gender- and genotype-dependent differences in corticosterone levels, expression differences in the brain were investigated by performing a quantitative real time-PCR study using primer pairs specific for these SPs and for the IEGs c-Fos and Fra-2 in five different brain regions in 5-Htt KO and 5-Htt wild-type (WT) mice. Mainly gender-dependent differences could be found and weaker stress effects on the expression of SPs could be demonstrated. Regarding the expression of IEGs, stress-, gender- and genotype-dependent differences were found mainly in the hypothalamus. Also in the hypothalamus, gender effects were found concerning the expression of CRH and its both receptors. Additionally, in a second study, male 5-Htt WT and male 5-Htt deficient mice were subjected to a resident-intruder-paradigm which stresses the animals through a loser experience. The morphological changes of neurons were subsequently analyzed in Golgi-Cox-stained sections of limbic brain areas in stressed and unstressed animals of both genotypes using the computer-based microscopy system Neurolucida (Microbrightfield, Inc.). While no differences concerning dendritic length, branching patterns and spine density were found in the hippocampus and no differences concerning dendritic length and branching patterns could be shown in the cingulate cortex (CG), pyramidal neurons in the infralimbic cortex (IL) of stressed 5-Htt WT mice displayed longer dendrites compared to unstressed 5-Htt WT mice. The results indicate that, although in this model drastic alterations of neuronal morphology are absent, subtle changes can be found in specific brain areas involved in stress- and anxiety-related behaviour which may represent neural substrates underlying behavioural phenomena.