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Das frühzeitige Erkennen psychoonkologischer Belastungen ist Bestandteil des optimalen therapeutischen Managements von Tumorpatienten. Nur wenige, widersprüchliche Studien untersuchten bisher das psychische Befinden im Verlauf einer PET/CT. Bezogen auf das Prostatakarzinom gibt es bislang keine spezifische Studie, obwohl es die häufigste onkologische Erkrankung des Mannes darstellt. Aufgrund der insgesamt guten Prognose wird von einer geringeren psychischen Belastung ausgegangen. Mithilfe dieser Studie sollte durch Kombination etablierter Fragebögen das psychische Befinden im Verlauf der PET/CT explorativ untersucht werden.
Von Oktober 2018 bis Februar 2020 wurde 531 männlichen Patienten der Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Würzburg die Teilnahme angeboten. N = 85 Patienten (n = 38 Patienten mit Prostatakarzinom sowie n = 47 Patienten mit anderen malignen Erkrankungen) stimmten einer vollständigen Teilnahme zu. Es wurden zwei Messzeitpunkte (T1 nach Durchführung der PET/CT; T2 nach Ergebnismitteilung) festgelegt. Als Messinstrumente wurden der PA-F-KF, QUICC, DT, STAI-X1, PANAS und ein Selbsteinschätzungsbogen verwendet.
24 % (T1) bzw. 35 % (T2) der Patienten mit Prostatakarzinom gaben eine dysfunktionale Progredienzangst an, 55 % (T1+T2) eine pathologische psychische Belastung. 53 % (T1) bzw. 50 % (T2) der Patienten zeigten eine relevant erhöhte Zustandsangst.
Die Progredienzangst stieg nach Ergebnismitteilung an (p = 0,048; η² = 0,106), die Ungewissheit über den Stand der Erkrankung (p = 0,014; η² = 0,165) und Bewältigbarkeit des Alltags (p = 0,016; η² = 0,163) reduzierten sich. Allgemeine Ängste wie die Zustandsangst, der Distress und negative Affekte veränderten sich nicht. PSA-Werte ohne bildmorphologisches Korrelat lösten eine größere Unsicherheit bezüglich des aktuellen Krankheitszustandes aus (p = 0,029; η² = 0,128). Jüngere Patienten zeigten vor (p = 0,005; η² = 0,207) und nach (p = 0,001; η² = 0,290) Ergebnismitteilung eine höhere Angst um ihre Berufstätigkeit und gaben eine geringere Erleichterung nach Ergebnismitteilung (p = 0,016; η² = 0,165) an.
Als Limitationen sind die geringe Fallzahl und Teilnahmequote, multiple Testung und fehlende Erfragung psychischer Erkrankungen zu beachten.
Insgesamt zeigen sich eine hohe psychische Belastung und Ängste im Verlauf der PET/CT. Patienten mit Prostatakarzinom sind zu diesem Zeitpunkt nicht weniger belastet als Patienten mit anderen malignen Erkrankungen.
11C-Methionin (11C-MET) ist ein alternatives Radiopharmakon für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei Patient/-innen mit Multiplem Myelom (MM). Frühe Daten legen eine höhere Sensitivität und Spezifität als bei dem bisherigen Standardtracer 18F-Fluordesoxyglucose (18F-FDG) nahe. Es fehlen bislang jedoch Untersuchungen, welche die neuen, aus PET-Daten abgeleiteten Parameter „metabolic tumor volume“ (MTV) und „total lesion glycolysis / total lesion methionin uptake“ (TLG/TLMU) in diesen Vergleich miteinbeziehen. In früheren Studien konnte bereits eine prognostische Aussagekraft dieser neuen Imaging Parameter für die 18F-FDG-PET/CT gezeigt werden. Das Ziel dieser bizentrischen Studie war es, die sich im Rahmen bisheriger Studienergebnisse andeutende Überlegenheit von 11C-MET für das Staging des MM zu überprüfen und seine Eignung für die Bewertung von metabolischen Imaging Parametern im Vergleich zu 18F-FDG zu untersuchen.
Zweiundzwanzig Patient/-innen mit neu diagnostiziertem unbehandelten MM, davon 15 Patient/-innen des Universitätsklinikums Würzburg und sieben Patient/-innen der Clinica Universidad de Navarra in Pamplona, die eine doppelte PET/CT-Bildgebung unter Verwendung der beiden Tracer 11C-MET und 18F-FDG innerhalb eines Zeitraums von maximal 14 Tagen erhalten hatten, wurden retrospektiv durch den Doktoranden (Oliver Viering) sowie eine nuklearmedizinische Assistenzärztin (Maria I. Morales-Lozano) und im Anschluss durch je eine PET/CT-Expert/-in des Universitätsklinikums Würzburg (Constantin Lapa) und der Clinica Universidad de Navarra (Maria J. Garcia-Velloso) untersucht.
Hierfür wurden die 18F-FDG- und 11C-MET-PET/CT-Aufnahmen einer dreidimensionalen Analyse mit Hilfe des "PET/CT-Viewer Beth Israel for FIJI" unterzogen. Diese open source Software ermöglichte die Berechnung von SUVmean, SUVmax und SUVpeak sowie der neuen Imaging Biomarker MTV und TLG/TLMU. Die genannten PET-Parameter wurden mit klinischen und laborchemischen Parametern (Hämoglobin, Calcium, Kreatinin, CRP, β2-Mikroglobulin, Albumin, M-Gradient/M-Protein, Knochenmarkinfiltration, LDH, freier Leichtketten-quotient, R-ISS, zytogenetisches Risiko) korreliert, welche in früheren Studien als prognostisch relevante Parameter der Myelom-Erkrankung identifiziert worden waren.
Bei elf der 22 Patient/-innen (50 %) wurden mithilfe von 11C-MET mehr fokale Läsionen als mit 18F-FDG nachgewiesen (p < 0,01), daneben konnte bei einer größeren Zahl von Patient/-innen eine diffuse Knochenmarkinfiltration durch die malignen Plasmazellen identifiziert werden (11C-MET: 19, 18F-FDG: 12). Sowohl die SUV-Parameter (SUVmean, SUVmax und SUVpeak) als auch die neuen Imaging Parameter (TMTV und TLG/TLMU) waren bei der 11C-MET- signifikant höher als bei der 18F-FDG-PET/CT (p < 0,05).
In Bezug auf die neuen Imaging Parameter zeigten sich für 11C-MET häufiger signifikante Korrelationen mit den prognostisch relevanten klinischen und laborchemischen Parametern als für 18F-FDG. Bei TMTV konnten für die 11C-MET-PET/CT signifikante Korrelationen für β2-Mikroglobulin (p = 0,006), die M-Komponente (p = 0,003), den Grad der Knochenmarkinfiltration (p = 0,007) und das Serum-Hämoglobin (p = 0,016) gefunden werden, wohingegen sich bei 18F-FDG lediglich eine signifikante Korrelation für β2-Mikroglobulin (p = 0,044) zeigte. In Bezug auf die TLG/TLMU konnten bei 18F-FDG keine signifikanten Korrelationen zwischen TLG und den klinischen und laborchemischen Parametern nachgewiesen werden. Bei 11C-MET zeigten sich hingegen signifikante Korrelationen zwischen dem TLMU und der Kalzium-Konzentration im Serum (p = 0,028), dem β2-Mikroglobulin (p = 0,047), der M-Komponente (p = 0,033) und dem Grad der Knochenmarkinfiltration (p = 0,041).
Trotz zahlreicher Limitationen dieser Arbeit, wie etwa der geringen Patientenzahl und des retrospektiven Charakters der Auswertung bekräftigt auch diese Studie in Übereinstimmung mit den bisherigen Studienergebnissen, dass 11C-MET im Vergleich zu 18F-FDG ein sensitiverer Marker für die Beurteilung der Myelom-Tumorlast sein könnte. Eine Untersuchung der prognostischen Aussagekraft von 11C-MET in Bezug auf progressionsfreies- und Gesamtüberleben im Zuge der primären Bildgebung der Erkrankung war aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit und der Heterogenität der Behandlung, welche die Patient/-innen im Anschluss an die Staging-Untersuchungen erhalten hatten, nicht möglich und muss im Rahmen zukünftiger, insbesondere prospektiver Studien weiter untersucht werden.
Die Detektion des Prostataspezifischen Membranantigens (PSMA) mittels kombinierter Positronenemissions- und Computertomographie (PET/CT) ist ein etabliertes diagnostisches Verfahren bei Patienten mit Prostatakarzinom. Hierbei ist bislang unklar, ob und wie eine bereits eingeleitete Androgendeprivationstherapie (ADT) die diagnostische Genauigkeit der PSMA-PET/CT beeinflusst. Ziel dieser Arbeit war es, die Detektionsrate der PSMA-PET/CT mit 68Ga-PSMA I&T unter ADT in Abhängigkeit des PSA-Wertes zu evaluieren und mit einer Kontrollgruppe ohne ADT zu vergleichen. In dieser retrospektiven Studie wurden Daten von Patienten mit biochemischem Rezidiv nach radikaler Prostatektomie analysiert, welche zwischen 2014 und 2018 eine PSMA-PET/CT am Universitätsklinikum Würzburg erhalten haben. Mittels Propensity Score Matching wurde für die Patienten mit ADT innerhalb der letzten 6 Monate vor Durchführung der PSMA-PET/CT eine Kontrollgruppe ohne ADT erstellt. Die Patienten mit ADT (n=62) wiesen eine signifikant höhere Detektionsrate auf als die Patienten ohne ADT (n=62). Die Traceranreicherung unterschied sich nicht signifikant in beiden Gruppen. Dagegen wiesen die Patienten mit ADT jedoch eine signifikant höhere Tumorlast auf und hatten häufiger Knochen- und Organmetastasen, sodass als Ursache für die höhere Detektionsrate der PSMA-PET/CT bei Patienten mit ADT ein fortgeschritteneres Tumorstadium angenommen wurde. Die Detektionsrate war bei den Patienten mit ADT auch bei niedrigen PSA-Werten hoch. Es scheint daher nicht erforderlich zu sein, eine bestehende ADT vor Durchführung der PSMA-PET/CT im biochemischen Rezidiv abzusetzen und damit das Risiko einer Krankheitsprogression einzugehen. Die Korrelation des PSA-Wertes mit der Tumorlast in der PSMA-PET/CT war bei Patienten mit ADT geringer ausgeprägt als bei Patienten ohne ADT. Patienten unter ADT könnten daher von einer regelmäßigen Durchführung der PSMA-PET/CT zur Überwachung der Krankheitsprogression profitieren. Hier bleibt allerdings eine Kosten-Nutzen-Analyse abzuwarten, da dies deutlich aufwendiger und teurer ist als die Bestimmung des PSA-Wertes.
Molecular imaging of rats is of great importance for basic and translational research. As a powerful tool in nuclear medicine, SPECT can be used to visualize specific functional processes in the body, such as myocardial perfusion or bone metabolism. Typical applications in laboratory animals are imaging diagnostics or the development of new tracers for clinical use. Innovations have enabled resolutions of up to a quarter of a millimeter with acceptable sensitivity. These advances have recently led to significantly more interest in SPECT both clinically and preclinically.
The objective of this thesis was to evaluate the performance of the new U-SPECT5/CT E-Class by MILabs with a dedicated ultra-high resolution multi-pinhole collimator for rats and its potential for in vivo imaging of rats. The unique features of the U-SPECT are the large stationary detectors and the new iterative reconstruction algorithm. In addition, compared to the conventional system, the "E-Class" uses only two detectors instead of three.
First, the sensitivity, maximum resolution, and uniformity were determined as performance parameters. Thereafter, CNRs for different activity levels comparable to those of typical in vivo activities were examined. Finally, two example protocols were carried out for imaging with 99mTc-MIBI and 99mTc-HMDP in healthy rats to evaluate the in vivo capabilities. For this purpose, CNR calculations and an image quality assessment were performed. The focus was on image quality as a function of scan time and post-reconstruction filter across a wide range of realistically achievable in vivo conditions.
Performance was reasonable compared to other systems in the literature, with a sensitivity of 567 cps/MBq, a maximum resolution of 1.20 mm, and a uniformity of 55.5%. At the lower activities, resolution in phantom studies decreased to ≥1.80 mm while maintaining good image quality. High-quality bone and myocardial perfusion SPECTs were obtained in rats with a resolution of ≥1.80 mm and ≥2.20 mm, respectively. Although limited sensitivity remains a weakness of SPECT, the U-SPECT5/CT E-Class with the UHR-RM collimator can achieve in vivo results of the highest standard despite the missing third detector. Currently, it is one of the best options for high-resolution radionuclide imaging in rats.
SPECT as a representative of molecular imaging allows visualization of metabolic processes in vivo. In clinical practice, single photon emission imaging is an established modality for myocardial perfusion imaging or the diagnosis of adrenal or neuroendocrine tumors, to name a few. With technical advances in scanner design and data processing leading to improved spatial resolution and image quality, SPECT has become a serious contender in small animal preclinical imaging. With multi-pinhole collimation, submillimeter spatial resolutions are achieved without limiting sensitivity, which has led to a significant increase of interest in SPECT for preclinical research in recent years.
In this dissertation, the potential of a two-detector system through an analysis of three dedicated mouse collimators with multi-pinhole configurations was demonstrated. For this, sensitivity, spatial resolution, and uniformity as key parameters were determined. In the second part of the present work, an evaluation of the image quality at different activity concentrations to allow prediction of the system performance related to in vivo studies was performed. Therefore, a visual evaluation, as well as a calculation of the contrastto-noise ratio, was performed using mini Derenzo phantoms for the respective three mouse collimators. To better classify the results, the study was extended by a comparison with the predecessor system.
Due to the absence of the third bottom detector, sensitivity and uniformity are slightly compromised. All three collimators were able to achieve a spatial resolution in the submillimeter range, XUHR-M offers a peak resolution of up to 0.35 mm. In terms of resolution, both evaluated systems performed on an equal level. Visual assessment of image quality indicates a slight advantage of the new two-detector system, and the contrast-to-noise ratio seems to benefit from the improved SROSEM algorithm. However, the differences between the two systems are marginal.
The U-SPECT5/CT E-Class is proven to be state-of-the-art for small animal imaging and is a powerful instrument for preclinical molecular imaging research. Improvements in system design compensate well for the reduction in the detection area, allowing excellent imaging even with low activity concentrations.
In der Nuklearmedizin werden radioaktive Substanzen eingesetzt, um zu therapeutischen Zwecken gezielt bösartiges Gewebe zu zerstören oder in diagnostischen Anwendungen Stoffwechselvorgänge bildlich darzustellen. Die ionisierende Strahlung der eingesetzten Radionuklide kann jedoch auch DNA-Schäden in gesunden Zellen verursachen. DNA-Doppelstrangbrüche gehören dabei zu den kritischsten Läsionen, da sie schwer zu reparieren sind und eine fehlerhafte Reparatur zu Mutationen oder zum Zelltod führen kann. Während Radionuklidtherapien ist daher in Risikoorganen darauf zu achten, dass die deponierte Energie pro Masse, die Energiedosis, bestimmte Werte nicht überschreitet. Zu diesen Risikoorganen gehört auch das blutbildende System. Da eine Abschätzung der Energiedosis im Knochenmark häufig über die Bestimmung der Energiedosis im Blut als Surrogat erfolgt, ist deren Kenntnis von besonderem Interesse.
In dieser Arbeit wurden daher Berechnungen der Energiedosis im Blut nach interner Bestrahlung durchgeführt und die Ergebnisse mit der Anzahl an strahlungsinduzierten DNA-Doppelstrangbrüchen in PBMCs korreliert. Zur Quantifizierung der DNA-Schäden wurden die Biomarker \(\gamma\)-H2AX und 53BP1 verwendet, die nach Entstehung eines Doppelstrangbruchs um diesen akkumulieren und sich durch Immunfluoreszenzfärbung als mikroskopische Foci sichtbar machen und quantifizieren lassen. Dadurch ermöglicht der \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Assay einen quantitativen Nachweis strahlungsinduzierter Doppelstrangbrüche. Somit konnten im Rahmen dieser Arbeit neue Kenntnisse über die Dosisabhängigkeit von DNA-Schäden in PBMCs während interner Bestrahlung mit unterschiedlichen Radionukliden sowohl ex vivo als auch in vivo gewonnen werden.
Ex-vivo-Untersuchungen haben den Vorteil, dass sie unter gleichbleibenden, gut definierten Bedingungen durchgeführt werden können und somit eine Analyse der Induktion von Doppelstrangbrüchen bei festgelegten Energiedosen und einer konstanten Bestrahlungsdauer erlauben. In dieser Arbeit wurden Blutproben von gesunden Versuchspersonen durch Zugabe von Radionukliden in bestimmten Aktivitätskonzentrationen eine Stunde lang intern bestrahlt. Für die Bestrahlung wurden die \(\alpha\)-Emitter \(^{223}\)Ra und \(^{224}\)Ra, die \(\beta\)\(^{-}\)-Emitter \(^{177}\)Lu und \(^{90}\)Y, der \(\beta\)\(^{+}\)-Emitter \(^{68}\)Ga und der \(\gamma\)-Emitter \(^{99m}\)Tc verwendet. Der untersuchte Energiedosisbereich lag zwischen 5 mGy und 136 mGy.
Nach der Bestrahlung von Blutproben mit \(\beta\)- beziehungsweise \(\gamma\)-Emittern wurde beobachtet, dass die Anzahl der strahlungsinduzierten \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Foci (RIF) in den PBMCs linear mit der Energiedosis im Blut ansteigt. Zudem zeigte sich, dass die Induktion der RIF unabhängig vom verwendeten Radionuklid und unabhängig von der Versuchsperson ist.
Nach der Bestrahlung von Blutproben mit \(\alpha\)-Emittern waren zusätzlich zu den nach Expositionen mit \(\beta\)- beziehungsweise \(\gamma\)-Emittern beobachteten kleinen, runden Foci auch \(\gamma\)-H2AX+53BP1 enthaltende Spuren \(\alpha\)-Spuren) in den Zellkernen erkennbar, welche die Trajektorien der emittierten \(\alpha\)-Teilchen darstellten. Es konnte gezeigt werden, dass die Anzahl dieser \(\alpha\)-Spuren linear mit der Energiedosis im Blut zunimmt und damit ein geeigneter Parameter für die Biodosimetrie nach Expositionen mit \(\alpha\)-emittierenden Radionukliden ist.
Auch in vivo wurde die Dosisabhängigkeit der DNA-Doppelstrangbrüche während der internen Bestrahlung durch Radionuklide mit unterschiedlichen Emissionseigenschaften untersucht. Aufgrund der neuen, vielversprechenden Entwicklungen von Radiopharmaka zur Therapie und Diagnostik des Prostatakarzinoms in den letzten Jahren wurden dafür Blutproben von Prostatakarzinom-Patienten während Therapie mit [\(^{177}\)Lu]Lu-PSMA I&T, während PET/CT-Diagnostik mit [\(^{68}\)Ga]Ga-PSMA I&T und während Therapie mit [\(^{223}\)Ra]RaCl\(_2\) untersucht.
Während Therapie mit [\(^{177}\)Lu]Lu-PSMA I&T zeigte sich, dass die Anzahl der RIF in den ersten Stunden nach Therapiebeginn durch eine lineare Anpassungskurve angenähert werden kann, die mit der Energiedosis im Blut ansteigt, gefolgt von einem Rückgang der RIF zu späteren Zeitpunkten, der durch die DNA-Reparatur erklärt werden kann. Die gesamte Energiedosis im Blut lag im Mittel bei (109 \(\pm\) 28) mGy. Der linear dosisabhängige Anstieg der RIF zu Therapiebeginn gleicht der dosisabhängigen Induktion der RIF ex vivo nach Bestrahlung mit \(\beta\)- und \(\gamma\)-emittierenden Radionukliden und kann gut mit der entsprechenden Ex-vivo-Kalibrierkurve beschrieben werden. Zu späteren Zeitpunkten (48 h und 96 h nach Verabreichung) konnte in dieser Arbeit eine lineare Korrelation zwischen der Anzahl der noch verbleibenden RIF und der Dosisleistung nachgewiesen werden. Eine signifikante Korrelation der Anzahl der RIF 96 h nach Verabreichung mit dem PSA-Wert deutet zudem darauf hin, dass ein Zusammenhang mit klinischen Parametern besteht.
Ein signifikanter Anstieg der \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Foci konnte auch nach Verabreichung von [\(^{68}\)Ga]Ga-PSMA I&T für diagnostische PET/CT-Untersuchungen beobachtet werden, obwohl die Energiedosen im Blut bis zum PET/CT-Scan nur < 3 mGy betrugen. Im Vergleich zur Ex-vivo-Kalibrierkurve war die Steigung der linearen Anpassungskurve in vivo im Bereich < 3 mGy in dieser Studie etwa um ein Zehnfaches höher, was auf eine mögliche Hypersensitivität im Niedrigdosisbereich hindeuten könnte. Der Beitrag der CT zur Energiedosis im Blut konnte durch Ex-vivo-Experimente auf etwa 12 mGy abgeschätzt werden.
Auch während Therapie mit [\(^{223}\)Ra]RaCl\(_2\) lagen die berechneten Energiedosen im Blut im Niedrigdosisbereich < 17 mGy. Trotzdem konnten in dieser Studie erstmalig \(\alpha\)-Spuren in vivo nach der Verabreichung eines \(\alpha\)-emittierenden Radionuklids quantifiziert werden, deren Anzahl 3 h und 4 h nach Verabreichung des Radiopharmakons signifikant erhöht war. Auch zu späten Zeitpunkten, bis vier Wochen nach Therapiebeginn, waren noch \(\alpha\)-Spuren nachweisbar, was auf eine unvollständige Reparatur der komplexen, durch die \(\alpha\)-Teilchen induzierten DNA-Schäden hinweisen könnte. Leider erlaubte die geringe Anzahl an Patienten und Datenpunkten keine zuverlässigen Korrelationen mit der Energiedosis oder mit klinischen Parametern.
Nachdem in dieser Arbeit gezeigt werden konnte, dass DNA-Schäden nach interner Bestrahlung mit \(\alpha\)-, \(\beta\)- und \(\gamma\)-emittierenden Radionukliden mit Hilfe des \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Assays zuverlässig nachgewiesen und anhand der Schadensgeometrie unterschieden werden können, wäre es in Zukunft interessant, DNA-Schäden auch nach Bestrahlung mit Radionuklidgemischen zu untersuchen. Dies könnte sowohl im Hinblick auf den Nachweis von Inkorporationen bei Strahlenunfällen hilfreich sein als auch zu einem besseren Verständnis der Effekte bei Behandlungen mit Radionuklidgemischen beitragen, welche vielversprechende Möglichkeiten für nuklearmedizinische Therapien bieten.
Zudem zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass insbesondere im für die Diagnostik relevanten Bereich sehr niedriger Energiedosen < 10 mGy weiterer Forschungsbedarf besteht. Durch die Untersuchung der dosisabhängigen Reparatur der durch interne Bestrahlung induzierten DNA-Schäden könnte beispielsweise analysiert werden, ob die Reparaturfähigkeit im Niedrigdosisbereich eingeschränkt ist. Außerdem wäre es gerade im Bereich niedriger Dosen von Interesse, zu untersuchen, inwiefern Beobachtungen ex vivo das Verhalten in vivo geeignet repräsentieren. Um die erhöhten statistischen Unsicherheiten im Niedrigdosisbereich zu reduzieren, könnten zukünftig Verbesserungen auf dem Gebiet der automatisierten Auswertung der \(\gamma\)-H2AX+53BP1 enthaltenden Foci und Spuren hilfreich sein.
Weitere Ziele zukünftiger Forschungsvorhaben könnten gezielte Untersuchungen zu Korrelationen zwischen der dosisabhängigen Induktion und Reparatur von DNA-Schäden und klinischen Parametern sowie die Analyse von DNA-Schäden während mehrerer Therapiezyklen darstellen. In Zusammenhang mit der Analyse klinischer Parameter wäre es denkbar, dass biodosimetrische Auswertungen zukünftig auch zur personalisierten Therapieplanung oder auch zur Vorhersage des Therapieerfolgs dienen und somit langfristig zu einer Optimierung nuklearmedizinischer Therapien beitragen könnten.
Schimmelpilze können in Abhängigkeit des Immunstatus und der Vorerkrankungen betroffener Patienten unterschiedliche Krankheitsbilder wie Hypersensitivitäts-erkrankungen oder lebensbedrohliche invasive Infektionen hervorrufen. Da die Diagnosestellung dieser Erkrankungen mitunter komplex und insensitiv ist, sollten im Rahmen dieser Arbeit unterschiedliche Ansätze neuer diagnostischer Assays untersucht werden.
In den letzten Jahren wurden Assays entwickelt, die auf Basis durchflusszytometrisch quantifizierter Pilz-spezifischer T-Zellen aus peripherem Blut einen supportiven Biomarker zur Diagnostik invasiver Mykosen liefern könnten. Da die hierfür isolierten T-Zellen anfällig gegenüber präanalytischer Lagerzeiten und immunsuppressiver Medikation sind, wurden hier Protokolloptimierungen vorgenommen, um anhand eines Vollblut-basierten Assays mit zusätzlicher CD49d-Kostimulation diesen Limitationen entgegen zu wirken. In einer Studie an gesunden Probanden konnte dabei gezeigt werden, dass die Kombination der Durchflusszytometrie mit ausgewählten Zytokin-Messungen (IL-5, IL-10 und IL-17) zu einer verbesserten Erkennung vermehrt Schimmelpilz-exponierter Personen beitragen könnte. Neben Infektionen könnten dabei im umwelt- und arbeitsmedizinischen Kontext Polarisationen der T-Zell-Populationen detektiert werden, welche mit Sensibilisierungen und Hypersensitivität assoziiert werden.
Zusätzlich wurde ein in vitro Transwell® Alveolarmodell zur Simulation pulmonaler Pilzinfektionen für Erreger der Ordnung Mucorales adaptiert, durch Reproduktion wichtiger Merkmale der Pathogenese von Mucormykosen validiert, und für Untersuchungen der Immunpathologie und Erreger-Invasion verwendet. Das Modell wurde anschließend zur in vitro Evaluation von radioaktiv markiertem Amphotericin B mit 99mTc oder 68Ga als nuklearmedizinischen Tracer verwendet. Die untersuchten Schimmelpilze zeigten dabei eine zeit- und dosis-abhängige Aufnahme der Tracer, während bakteriell infizierte Proben nicht detektiert wurden. Die erhobenen Daten dokumentieren ein vielversprechendes Potenzial von Amphotericin B-basierten Tracer, das in zukünftigen in vivo Studien weiter evaluiert werden sollte.
Für das klinische Management des Prostatakarzinoms werden nuklearmedizinische Verfahren zunehmend relevant. Bildgebung und Therapie, welche gegen das Prostataspezifische Membranantigen (PSMA) gerichtet sind, werden bereits im klinischen Alltag angewendet. Weitere potenzielle Biomarker des Prostatakarzinoms, wie beispielsweise der CXC-Motiv-Chemokinrezeptor 4 (CXCR4) und der Somatostatinrezeptor Typ 2 (SSTR2), werden zudem als nuklearmedizinische Zielstrukturen diskutiert. Vorangegangene Arbeiten legten einen Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der PSMA-Expression und der Sensitivität gegenüber Docetaxel in Prostatakarzinomzellen nahe. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war, diesen Mechanismus genauer zu untersuchen. Dabei wurden die Aktivität onkogener Signalwege, die Proliferation und die CXCR4- sowie die Androgenrezeptor (AR)- Expression in Prostatakarzinomzelllinien mit unterschiedlicher PSMA-Expression durchflusszytometrisch quantifiziert. Im zweiten Projektteil sollte der Einfluss von Metformin und verschiedener, bereits in der Prostatakarzinomtherapie angewandter Medikamente (Docetaxel, Dexamethason, Abirateron und Enzalutamid), auf die Expression von PSMA, CXCR4 und SSTR2 untersucht werden. Die Quantifizierung der Expression erfolgte mittels Durchflusszytometrie. Ein kausaler Mechanismus für den Zusammenhang zwischen PSMA-Expression und Docetaxel-Sensitivität konnte in dieser Arbeit schließlich nicht hergestellt werden. Es zeigten sich jedoch vor allem Expressionsmodulationen von PSMA und CXCR4. Mittels Docetaxel konnte z.B. bei C4-2 Zellen eine Verdopplung der PSMA-Expression und eine Verdreifachung der CXCR4-Expression erreicht werden. Darüber hinaus zeigte die Behandlung mit Abirateron eine deutliche Heraufregulation der PSMA- Expression bei LNCaP und C4-2 Zellen, sowie eine Zunahme der CXCR4- Expression bei allen untersuchten Zelllinien. Sollte sich der Einfluss der medikamentösen Behandlung auf die Expression von PSMA und CXCR4 bestätigen, kann dies zukünftig zur verbesserten und individualisierten Diagnostik und Therapie von Prostatakarzinompatienten beitragen.
Die präklinische Forschung stellt den ersten wichtigen Meilenstein in der Klärung und Untersuchung klinisch-relevanter Erkrankungen dar. Darüber hinaus unterstützt die präklinische Forschung erheblich die Entwicklung von Therapien. Die Kleintier-Positronenemissionstomographie (µ-PET) spielt dabei eine wichtige Rolle, da sie in der Lage ist, funktionelle, physiologische und biochemische Prozesse in vivo darzustellen und zu quantifizieren. Trotz diverser etablierter PET-Datenauswertungs-Programme bleibt die Analyse von in vivo akquirierten Bilddaten aufgrund der Vielzahl an medizinischen Fragestellungen, der Komplexität der Krankheitsbilder, sowie der Etablierung neuer Radiotracer weiterhin eine große Herausforderung in der Medizin. Ziel dieser Doktorarbeit ist es daher, ein geeignetes, brauchbares Auswertungstool für eine einfache und effiziente Analyse von akquirierten µ-PET-Daten zu entwickeln und zu etablieren, welches das Spektrum bereits vorhandener Programme erweitert. Das entwickelte nuklearmedizinische Datenverarbeitungs-Analyseprogramm (engl. nuclear medicine data processing analysis tool, NU_DPA) wurde in Matlab implementiert und anhand dreier präklinischer Versuchs- bzw. Testreihen erprobt und etabliert. Bei den Datenreihen handelt es sich um µ-PET-Datensätze verschiedener Schlaganfall-Rattenhirnmodelle unter Verwendung folgender Radiotracer. Zum einen die im Gehirn homogen akkumulierende 2-[18F]Fluor-2-desoxy-glukose ([18F]FDG) zum anderen das spezifisch an P-Selektin anreichernde [68Ga]Fucoidan.
Das NU_DPA umfasst die automatische Selektion des Zielvolumens (volume-of-interest, VOI) aus dem vollständigen PET-Bild und die anschließende Ausrichtung des VOI mit Hilfe eines PET-Templates (gemittelter PET-Datensatz). Dieses PET Template wird aus den eigenen akquirierten PET-Daten erstellt. Durch das Einbinden eines geeigneten anatomischen MRT-Atlas‘ (anpassbar) können die ausgerichteten PET-Daten einzelnen, Atlas-spezifischen Teilregionen zugeordnet werden. Eine solche Subklassifikation des VOI erlaubt eine genauere Betrachtung und Auswertung der Radiotracer-Akkumulation.
Des Weiteren bietet NU_DPA die Möglichkeit einer semiquantitativen Auswertung der PET-Bilddaten anhand von drei unterschiedlichen Parametern, der normalisierten Aktivität, dem Standardized Uptake Value und der Uptake Ratio. Durch die Matlab-integrierten Statistik-Algorithmen ist zusätzlich eine Möglichkeit der statistischen Auswertung der zuvor berechneten Parameter gegeben. Das NU_DPA-Programm stellt somit ein semi-automatisiertes Datenauswertungs-Programm dar, das sowohl die Registrierung als auch die semiquantitative Auswertung von PET-Bilddaten innerhalb einer Versuchsreihe ermöglicht und bereits erfolgreich für die Radiotracer [18F]FDG und [68Ga]Fucoidan in Tiermodellen getestet wurde. Nach derzeitigem Kenntnisstand ist kein Datenauswertungs-Programm bekannt, das PET-Bilddaten unter Verwendung des hinzugefügten Atlas‘ semi-automatisiert analysieren kann und potenziell für homogene und Target-spezifisch akkumulierende Radiotracer geeignet ist.
DD is a cardiac disturbance, which has gained increasing importance in recent years due to its important role in different cardiac disease and cardiomyopathies including ischemic cardiomyopathy, arterial hypertension and diabetic cardiomyopathy.
ECG-gated 18F-FDG PET is an imaging technique, that can distinguish between districts of myocardial viability and myocardial scars and further provides information of great interest on the efficacy of experimental approaches designed to improve the cardiac function and/or myocardial metabolism in experimental small animal models. However, ECG-gated 18F-FDG PET is a technique whose feasibility in the assessment of the LV diastolic function in small animals has not been a subject of study.
In this thesis, the ability of the ECG-gated 18F-FDG PET for the assessment of both the systolic and diastolic function in eight control rats and in seven ZDF rats, which are an experimental animal model mimicking T2DM conditions and diabetic related complications in humans including DCM, has been investigated The ECG-gated 18F-FDG PET imaging was performed under hyperinsulinemic-euglycemic clamping and the data were stored in list mode files and retrospectively reconstructed. The systolic and diastolic parameters were achieved from the time/volume and the time/filling curve calculated from the software HFV. Additionally, the influence of the number of gates per cardiac cycle on the LV volumes and function parameters has been studied.
Hyperinsulinemic-euglycemic clamp procedure and blood glucose measurement did confirm the development of a manifest diabetes in the ZDF rats at the timepoint of the experiments.
Regarding the systolic parameters, no significant difference could be detected between the ZDF and ZL rats. The values for the CO were similar in both groups, which demonstrates a similar LV systolic function in the ZDF and the ZL rats at the age of 13 weeks. Values for the systolic parameters are in good line with previous PET, MRI and cardiac catheterization-based studies in diabetic rats.
The main finding of this study was that by using in vivo ECG-gated 18F-FDG PET and the software HFV, reliable diastolic parameters could be calculated. Moreover, it was possible to detect the presence of a mild impaired diastolic filling in the ZDF rats in absence of any systolic alteration. This impaired diastolic function in an early stage of diabetes could also be detected by other investigators, who used echocardiography or cardiac catheterization. Therefore, this is the first study showing, that the assessment of the diastolic function in rats can be carried out by ECG-gated 18F-FDG PET imaging.
In conclusion, additionally to calculating LV volumes and LV EF, ECG-gated 18F-FDG PET can evaluate the diastolic function of healthy and diabetic rats and is able to detect a DD in ZDF rats.