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Hypertensive Entgleisungen werden bei Phäochromozytompatienten sowohl intra-/als auch präoperativ beobachtet. Die Wahl der antihypertensiven Therapie ist jedoch Gegenstand einer wissenschaftlichen Kontroverse. Der Stellenwert einzelner Behandlungsregime ist in Abwesenheit randomisierter kontrollierter Studien unklar. Seit den 50er Jahren ist Phenoxybenzamin (POB) das am häufigsten eingesetzte Medikament in der Vorbehandlung. Als Alternativen mit einem geringeren Nebenwirkungsprofil, werden selektive α1-Blocker und Calciumkanalantagonisten diskutiert. In dieser Arbeit wurde in einem Tiermodell geprüft, ob α1-Blocker (Urapidil), Calciumkanalantagonisten (Nitrendipin und Nifedipin) und irreversible α1/α2-Blocker (Phenoxybenzamin) vergleichbar wirkungsvoll in der Prävention hypertensiver Krisen sind. Zur Simulation eines chronischen Katecholaminexzesses wurden die Tiere drei Wochen mit Noradrenalin (NA) via osmotischer Pumpe (50 μg/h) behandelt. Anschließend wurden die Tiere narkotisiert und akute Katecholaminkrisen durch NA-Boli in aufsteigender Dosis simuliert (0,1-1000 µg/kg KG). POB (10 mg/kg KG, n=4), Urapidil (10 mg/kg KG, n=3) und Nitrendipin (600 µg/kg KG, n=6) senkten den systolischen Ausgangsblutdruck von 212 ± 12 mmHg um 52 ± 7%, 31 ± 9% und 50 ± 6%. Die anschließenden Katecholaminkrisen führten zu Druckanstiegen von 138 ± 3 mmHg, 235 ± 29 mmHg, 240 ± 30 mmHg in POB, Urapidil und Nitrendipin-behandelten Tieren (p<0,01). In einer zweiten Studie wurden die Tiere für sieben Tage zusätzlich zu der Noradrenalingabe mit POB (10 mg/kg KG/Tag, n=9), Nifedipin (10 mg/kg KG/Tag, n=10), oder dem Lösungsmittel 10% DMSO/Wasser (n=7) behandelt. Der systolische Ausgangsblutdruck lag bei 167 ± 7 mmHg (POB), 210 ± 7 mmHg (Nifedipin) und 217 ± 7 mmHg (Kontrolle) (p<0,01). Während der folgenden NA-Krisen lag der maximale systolische Blutdruck bei 220 ± 11 mmHg (POB), 282 ± 8 mmHg (Nifedipin) und 268 ± 16 mmHg (Kontrolle) (p<0,001). Anschließend erhielten die Tiere während der Katecholaminstimulation eine zusätzliche kontinuierliche Infusion mit Urapidil (Ebrantil®) oder Nifedipin (Adalat pro infusione®). Durch eine kontinuierliche Infusion mit Nifedipin - zusätzlich zur POB-Vorbehandlung - konnte der Blutdruck am effektivsten stabilisiert werden (137 ± 5 mmHg (POB), 272 ± 5 mmHg (Nifedipin) 225 ± 11mmHg (Kontrolle) (p<0,001). Es konnte gezeigt werden, dass POB verglichen mit Urapidil, Nitrendipin und Nifedipin hypertensive Krisensituationen am effektivsten vorbeugt.
In der vorliegenden Arbeit wurde überprüft, ob sich sham-operierte Versuchsratten und gesunde Vergleichsratten in via Cine-Herz-MRT zu erfassenden Parametern signifkant unterscheiden. Hierzu wurden an einem Bruker 7 Tesla-Magnetresonanztomografen drei verschiedene Tiergruppen à 6 Tiere untersucht. Der erste Vergleich fand statt zwischen der gesunden Vergleichsgruppe und einer ähnlich schweren Shamtiergruppe, die sich in der 8. postoperativen Woche befand. Nachdem hier keinerlei signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festzustellen waren, wurde der Vergleich ausgeweitet: Die Shamgruppe wurde zu einem frühen postoperativen Zeitpunkt (7-14 Tage postoperativ) ein zweites Mal mit der gesunden Gruppe verglichen.
Einfluss von Dialyseverfahren und Dialysemembranpermeabilität auf die Entfernung von Urämietoxinen
(2011)
Im Vergleich zur Normalbevölkerung ist die Morbidität und Mortalität chronisch hämodialysepflichtiger Patienten signifikant erhöht. Daher wird intensiv an der Optimierung der Nierenersatztherapie einschließlich der Effizienzsteigerung der Dialysemembranen gearbeitet. PUREMA® H ist eine innovative synthetische High-Flux-Membran, die in Form der durchlässigeren PUREMA® H+ nochmals weiterentwickelt wurde. In der vorliegenden Untersuchung wurde ein klinischer Vergleich der PUREMA® H- und H+-Membranen sowohl im HD-, als auch im HDF- Verfahren hinsichtlich der Elimination von Urämietoxinen in Abhängigkeit von der Permeabilität der Membranen für Albumin angestellt. In einer prospektiven, randomisierten „Cross-over-Studie“ an acht chronisch dialysepflichtigen Patienten wurde die Behandlungseffizienz anhand von Plasmaclearances, Reduktionsraten und Dialysatmassentransfer von kleinmolekulargewichtigen Proteinen, sowie proteingebundenen Toxinen gemessen. Weder für die kleinmolekularen Substanzen Harnstoff, Kreatinin und Phosphat noch für die mittelmolekularen Marker b2m und Cystatin C ließen sich in HD und HDF Unterschiede zwischen den beiden Membranen ermitteln. Lediglich hinsichtlich der Reduktionsraten der größeren Substanzen Myoglobin und Retinol-bindendem Protein wurden im HD-Verfahren mit PUREMA® H+ signifikant bessere Ergebnisse erzielt..Dagegen ließ sich die Überlegenheit von HDF gegenüber HD im Bereich der mittelmolekularen und größeren Proteine durchgehend nachweisen. So lagen die Clearances für b2m in HDF im Schnitt 52% über den im HD-Verfahren ermittelten Werten. Bezüglich der proteingebundenen Toxine konnte weder zwischen den Membranen, noch zwischen HD und HDF ein signifikanter Unterschied in der Entfernung nachgewiesen werden. Die Reduktionsraten für die proteingebundenen Anteile von pCs betrugen zwischen ca.,40 und 48%, bei Indoxylsulfat lagen sie zwischen 50 und 55%. Interessanterweise fand sich ein hochgradiger direkter positiver Zusammenhang zwischen der Konzentration von pCs und IS im Plasma vor der Behandlung und der entfernten Masse der freien Fraktion im Dialysat. Der Albuminverlust ins Dialysat war bei PUREMA® H+ in beiden Verfahren signifikant größer als bei PUREMA® H, betrug jedoch maximal 1,4 g (PUREMA® H+ in HDF). Eine derartige Größenordnung ist klinisch als sehr gering einzustufen, so dass die Albuminpermeabilität von PUREMA® H+ noch gesteigert werden könnte, um damit über eine konsekutive Erhöhung der internen Filtration ggf. eine Verbesserung der konvektiven Entfernung von kleinmolekulargewichtigen Urämietoxinen herbeizuführen. Ob eine Steigerung der Porengröße auch zu einer effizienteren Elimination von proteingebundenen Urämietoxinen führt, dürfte jedoch höchst fraglich sein, da die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung im Gegensatz zu Diffusion nur für eine unbedeutende Rolle von Konvektion bei der Entfernung dieser Substanzen sprechen. Diesbezüglich sind alternative, z.B. adsorptive Behandlungsstrategien möglicherweise vielversprechender.
Intaktes Endothel und die ausreichende Funktion der endothelialen NO-Synthase (eNOS) sind Voraussetzungen für gesunde Gefäße. Eine endotheliale Dysfunktion besteht bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren bzw. manifester koronarer Herzerkrankung (KHK). Endotheliale Vorläuferzellen (EPC) sind ein wichtiger Faktor für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Endothels. Im klinischen Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass diese Vorläuferzellen mit zunehmender Schwere der KHK in geringerem Maß im Blut zirkulieren. Die Anzahl der EPC war bei Patienten mit einer koronaren 3-Gefäßerkrankung um 77 % geringer, die Anzahl der kolonie-bildenden Einheiten (CFUs) um 50,3%, jeweils verglichen mit Patienten ohne KHK. Bei diesen Patienten konnte ebenfalls gezeigt werden, dass sich die Konzentration des endogenen eNOS-Inhibitors asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) im Plasma mit zunehmender Schwere der KHK erhöhte (0,47 ± 0,02 μmol/l bei fehlender KHK gegenüber 0,58 ± 0,02 μmol/l bei koronarer 3-Gefäßerkrankung). ADMA ist über eine Hemmung der eNOS an der Entstehung und Aufrechterhaltung einer endothelialen Dysfunktion beteiligt. Über diesen Weg wird vermutlich auch die Funktion der EPC erheblich eingeschränkt. Dies konnten wir anhand der InvitroVersuche mit EPC gesunder Spender zeigen. Dabei reduzierte sich unter ADMA-Einfluß die Anzahl der EPC in Kultur, die Anzahl und Größe der CFUs und ihre Funktion bzw. ihre Fähigkeit, sich in gefäßähnliche Strukturen zu integrieren. Eine gleichzeitige Gabe des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Rosuvastatin wirkte in all diesen In-vitro-Versuchen der hemmenden Wirkung von ADMA entgegen. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals eine inverse Korrelation zwischen ADMA-Spiegeln und der Anzahl und Funktion der EPC. Der negative Einfluss auf EPCs ist vermutlich ein wichtiger Mechanismus, über den ADMA der Entstehung und dem Fortschreiten kardiovaskulärer Erkrankungen Vorschub leistet.
Nachdem sich in den verschiedenen Rio („Rimonabant in obesity“) -Studien bereits die Wirksamkeit des Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten Rimonabant durch Gewichtsreduktion und einer Verminderung des kardiovaskulären Risikos bei den untersuchten Patienten gezeigt hatte, stellte sich die Frage nach dem genauen Wirkprinzip. In unserer Arbeit konnten wir anhand von Versuchen an Ratten mit genetisch induzierter Glukosetoleranzstörung nachweisen, dass Rimonabant nicht nur eine Gewichtsreduktion, sondern auch eine Verbesserung des Lipidprofils bewirkt. Konkret fanden sich bei den behandelten Tieren nach zwei Wochen die atherogenetischen Triglyceride vermindert und das atheroprotektive HDL-Cholesterin im Vergleich zu den Kontrolltieren erhöht. Weiterhin konnten verminderte Mengen an Leukozyten, insbesondere der Neutrophilen und der Monozyten, als Zeugnis einer anti-inflammatorischen Wirkung nachgewiesen werden. Des Weiteren zeigte sich eine geminderte thrombozytäre Aktivität, verdeutlicht durch die reduzierte thrombozytäre Aktivierbarkeit durch Thrombin und die abgeschwächte Adhäsion an Fibrinogen-beschichteten Membranen. Auch lies sich eine Zunahme der VASP-Phosphorylierung als Marker einer gesteigerten Thrombozyten-Inhibition erkennen. Keine signifikanten Wirkungen fanden sich dagegen hinsichtlich des Blutglukosespiegels, des Gesamtcholesterins, der Gesamtzahl der Thrombozyten, und der pro-atherosklerotisch wirkenden Chemokine MCP-1 und RANTES. Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass der selektive Cannabinoid-1-Rezeptorantagonist Rimonabant einen viel versprechenden Ansatzpunkt in der Behandlung von übergewichtigen Patienten mit Diabetes mellitus darstellt. Durch die Verbesserung des Lipidprofils, die anti-inflammatorische Wirkung und durch die reduzierte Thrombozytenaktivität, trägt es maßgeblich dazu bei, das kardiovaskuläre Risiko bei dieser Patientengruppe zu senken.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz ist Anämie häufig. Zum Teil ist sie durch ungenügende EPO-Produktion bedingt. Zusätzlich wird die Hämoglobinsynthese, wie bei der Anämie chronischer Krankheiten (anemia of chronic disease, ACD) beschrieben, durch entzündliche Vorgänge unterdrückt. Der Stellenwert endogenen Erythropoietins bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und ACD bleibt noch unsicher sowie auch der Zusammenhang zwischen EPO und der Nierenfunktion. Diese Querschnittsanalyse schloss 224 Patienten mit Typ 2-Diabetes in allen Stadien chronischer Niereninsuffizienz (CNI-Stadium 1-5) ein. Das mediane Alter betrug 67 Jahre, 54 % waren männlich und die mediane GFR lag bei 49 ml/min. Gemäß den Definitionen der K/DOQI-Richtlinien waren 41 % der Patienten anämisch. Von der Studie ausgeschlossen wurden wegen der Anämie behandelte Patienten und solche mit Eisenmangel. Prädiktoren der log-transformierten EPO-Spiegel wurden unter Benutzung multivariater linearer Regressionsmodelle ausgewertet. Die univariate und inverse Beziehung zwischen GFR und EPO-Spiegeln (p = 0,009) wurde in der multivariaten Analyse nicht-signifikant. Erhöhtes CRP (p < 0,001), niedriges Ferritin (p = 0,002), kardiovaskuläre Ereignisse in der Vorgeschichte (p = 0,02) und Hypertension (p = 0,04) waren nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Hb, GFR und andere klinische Faktoren unabhängig mit erhöhten EPO-Spiegeln assoziiert. In der untersuchten Population fand sich kein Zusammenhang zwischen EPO-Spiegeln und Hämoglobin. Bei diabetischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz werden die EPO-Spiegel trotz gleichzeitig niedriger Hämoglobinspiegel vor allem durch Entzündungsparameter und den Eisenstatus vorhergesagt und sind dabei unabhängig von der Nierenfunktion. Deshalb könnte die Anämie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie hauptsächlich durch Inflammation entstehen, die zu einem relativen Eisenmangel und einer Resistenz des Knochenmarks gegenüber endogenem EPO führt.
Experimentelle FACS-Flow-Analysen im Kontext einer radiogenen Lungenfibrose zur Veränderung der Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten unter dem Einfluss von Kulturüberständen bestrahlter Fibroblasten. Additiv einzelne Versuche mit Antikörperzugabe gegen TGF-beta zur Evaluation eines hemmenden Effektes auf eine postulierte Arretierung der Fibroblasten in der G1-Phase der Zellteilung durch die Zytokine der Kulturüberstände bestrahlter Maus-Lungen-Fibroblasten.
Hypercholesterinämie und andere Risikofaktoren tragen zur Entstehung von Atherosklerose bei. Ein entscheidendes Merkmal der Pathogenese ist eine gestörte Endothelfunktion. Hierbei kommt es zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit von NO (Stickstoffmonoxid), welches vasodilatativ und atheroprotektiv wirkt. NO kann jedoch auch abhängig vom vaskulären Milieu proatherogen wirken. Es ist Produkt verschiedener NO-Synthasen (NOS). Die potenten Cholesterinsenker Simvastatin und Ezetimib haben vermutlich zusätzliche pleiotrope Effekte auf die Endothelfunktion, deren Untersuchung Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist. Hierzu wurden an LDL-R-KO Mäusen - neben Bestimmung der Plasmacholesterinspiegel und atherosklerotischer Plaqueläsionen - Messungen von NO und eNOS, korrelativen Parametern der endothelialen Funktion, durchgeführt. Endovaskuläre Messungen von NO zeigten erhöhte NO-Werte in direkter Nähe atherosklerotischer Plaques. Diese sind am ehesten als Korrelat einer erhöhten iNOS-Aktivität in den Läsionen anzusehen. Im Sinne der mehrdimensionalen Funktion von NO ist hier von einer proatherogenen Wirkung des NO auszugehen. Messungen der ubiquitären, im Blut zirkulierenden NO-Mengen dagegen zeigten eine signifikant erhöhte NO-Bioverfügbarkeit in mit Simvastatin behandelten Tieren. Dies belegt die bereits in der Literatur beschriebene Pleiotropie von Statinen, NO kommt hier eine atheroprotektive Bedeutung zu. Die rein quantitative Bestimmung der eNOS-Expression zeigte zum Zeitpunkt der Untersuchung keine signifikanten Unterschiede in allen Versuchsgruppen. Hierbei sind jedoch keine Rückschlüsse auf die Enzymaktivität oder die Genexpression in anderen Zielgeweben möglich. Simvastatin und Ezetimib wirken sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie über ihre cholesterinsenkende Wirkung hinaus atheroprotektiv. Die Untersuchungen zeigen, dass bei der Betrachtung der Endothelfunktion die verschiedenen NO-Produktionsquellen sowie der Funktionszustand des NO von entscheidender Bedeutung sind.
Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten lebensbedrohlichen Erkrankungen, wobei eine arterielle Hypertonie als isolierte Herzinsuffizienzursache bei 9-20% der Patienten angenommen wird. Sowohl strukturelle als auch funktionelle myokardiale Schädigungen bei Patienten mit arterieller Hypertonie tragen zum Fortschreiten der myokardialen Dysfunktion bei. Dies führt zum Fortschreiten vom asymptomatischen Stadium zur klinisch relevanten Herzinsuffizienz. Es spricht Einiges dafür, dass sich systolische und diastolische Veränderungen des Herzens bei arteriellem Hypertonus schon in sehr frühen Stadien der Krankheit entwickeln, wenn die globale linksventrikuläre Ejektionsfraktion des Patienten noch im Normbereich liegt. Dies bewirkt wahrscheinlich auch den fortschreitenden Rückgang der linksventrikulären systolischen und diastolischen Funktion während sich eine klinisch erkennbare Krankheit entwickelt. Dementsprechend sind funktionelle Auffälligkeiten, die zu Herzinsuffizienzsymptomen führen, die Langzeitfolge der systolischen und diastolischen funktionellen Mängel, die durch konventionelle Echokardiographie initial nicht nachweisbar sind. Das vom Gewebedoppler abgeleitete „Strain Rate Imaging“ ist ein diagnostisches Werkzeug, das in vielen klinischen Studien, auch über Hypertonie, als geeignet erachtet wurde, die präzise Bestimmung der linksventrikulären regionalen Funktion zu bestimmen. Daher kann es für die Diagnose und Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung von Patienten mit arterieller Hypertonie genutzt werden. Einer der großen Nachteile dieser Technik ist jedoch seine erhebliche Abhängigkeit vom Messwinkel, der bei der Untersuchung verwendet wird. Das vor kurzem entwickelte zweidimensionale (2-D) Strain, welches auf dem Speckle Tracking zweidimensionaler schwarz-weiß Bilder basiert, beseitigt diese Einschränkungen. Bei dieser Arbeit wurde die linksventrikuläre systolische Funktion bei Patienten mit verschiedenen Stadien der Herzinsuffizienz im Rahmen einer hypertensiven Herzerkrankung erforscht. Dabei wurde die 2-D Strain Methode angewandt und durch Doppler Strain Messungen validiert. Diese Querschnittsstudie über Patienten, die an einer Hypertonie erkrankt sind, beinhaltet Personen mit allen Schweregraden einer Herzinsuffizienz. Diese Stadien werden nach der Klassifikation der New York Heart Association beschrieben. Demzufolge umfasst diese Studie alle Stadien der hypertensiven Herzerkrankung und gibt Einblicke in die Entwicklung morphologischer und funktioneller Schädigungen, die der Progression der Erkrankung zugrunde liegen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sich die linksventrikuläre longitudinale systolische Funktion von der NYHA Klasse I bis zur NYHA Klasse IV kontinuierlich zu verschlechtern scheint. Darüber hinaus sind sowohl die linksventrikuläre radial systolische als auch die linksventrikuläre zirkumferente systolische Schädigung typische Eigenschaften der fortgeschrittenen Stadien einer hypertoniebedingten Herzinsuffizienz (NYHA III und NYHA IV) und tragen zur globalen Dysfunktion des Herzens bei. Das 2-D Speckle Tracking kann ein sensitives und klinisch anwendbares Werkzeug bieten, um die Progression in den verschiedenen Stadien der hypertensiven Herzerkrankung zu charakterisieren.