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- Institut für Biopsychologie, Universität Dresden (1)
- Institut für Neurowissenschaften der Universität Mailand (1)
- Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) Würzburg (1)
- Maastricht University, Department of Psychiatry and Neuropsychology (1)
- Translationale soziale Neurowissenschaften (1)
ResearcherID
- N-8985-2015 (1)
Die Demenz vom Alzheimer Typ ist eine primär degenerative Erkrankung des Gehirns, die heutzutage die häufigste Ursache für eine Demenzerkrankung darstellt. Sie ist pathologisch gekennzeichnet durch typische histologische fassbare zerebrale Veränderungen, Neurofibrillenbündel und amyloide Plaques, und einer ausgeprägten, kortikal betonten Hirnatrophie gekennzeichnet. Zu den wichtigsten klinischen Leitsymptomen zählen Gedächtnis- und Wortfindungsstörungen sowie eine zeitliche und örtliche Orientierungsstörung. Es werden zwei Formen unterschieden: Die seltene familiär autosomal- dominant vererbte Form mit frühem Beginn (Beginn vor dem 65. Lebensjahr) und die häufigste, die sporadische Form (Beginn nach dem 65. Lebensjahr), deren Ursache bis heute nicht vollständig geklärt ist.
Zu den wichtigsten Risikofaktoren der sAD zählt neben einer positiven Familienanamnese vor allem das Alter. Mittlerweile konnten immer mehr Studien auch ein deutlich hohes Risiko für AD besonders für Patienten mit unbehandelter Hypertonie belegen. Inzwischen mehren sich seit längerer Zeit die Hinweise, dass ein wichtiger Zusammenhang zwischen der Entstehung von sAD und arterieller Hypertonie besteht.
Ausgehend von der Hypothese, dass ein gestörter zerebraler Insulinmetabolismus pathogenetisch bedeutsam für die Entwicklung einer sAD ist, werden in der Literatur zudem gehirnspezifische Veränderungen in der Insulin/ IR-Signalkaskade bei sAD beschrieben, die daraufhin deuten, dass es sich bei sAD um eine neuroendokrine Störung handelt.
Die vorliegende Studie beschäftigt sich nun mit der Frage, ob ein Zusammenhang zwischen metabolischen Syndrom (wie arterielle Hypertonie und Insulinresistenz) und sAD nachweisbar ist und ob Hypertonie gehirnspezifische Veränderungen in der in der Insulin/ IR-Signalkaskade hervorrufen und somit auf diesen Weg pathophysiologischen Prozesse einer sAD fördern kann.
Um diesen Zusammenhang zu überprüfen, wurden in dieser Studie erstmals Spontan Hypertensive Ratten (SHR) als experimentelles Modell ausgewählt. Dabei wurden Veränderungen bezüglich der Insulinrezeptorkonzentration sowie weiterer Bestandteile der Insulin/ IR-Signalkaskade in Gehirnen von drei Monate alten SHR und altersentsprechenden Kontrollratten mittels Enzym- Linked-Immuno-Sorbent Assays (ELISA) untersucht und miteinander verglichen.
In dieser Studie war sowohl insgesamt als auch in allen untersuchten Regionen mit Ausnahme des Hypothalamus eine Erniedrigung der IRβ - Konzentration und damit ein deutlicher Mangel an IR β im Hirngewebe der SHR nachweisbar. Die Resultate des IR pTyr –fielen mit einer insgesamt tendenziellen Reduktion der IR pTyr – Konzentration der SHR ähnlich aus, wobei es innerhalb der Hirnregionen regionale Konzentrationsunterschiede gab. Bezüglich der aktivierten PKB ergab sich eine erniedrigte Gesamtkonzentration im Hirngewebe der SHR, allerdings war beim Gruppenvergleich in den einzelnen Hirnregionen nur im Hippokampus ein eindeutig signifikanter Konzentrationsunterschied zwischen beiden Gruppen zu verzeichnen. Die GSK 3β - Gesamtkonzentration der SHR zeigte sowohl insgesamt als auch in Vergleich zur Kontrollgruppe eine deutliche Erniedrigung. Im Gegensatz hierzu war die GSK- 3β pSer- Gesamtkonzentrationen der SHR insgesamt leicht erniedrigt, beim Vergleich der vier verschiedenen Hirnregionen zeigten sich jedoch keine signifikanten regionalen Konzentrationsunterschiede.
Ein eindeutiger statistischer Zusammenhang zwischen den Nüchtern- Blutzuckerspiegel, den Blutzuckerspiegel 30 Minuten nach Glukosetoleranztest und den jeweiligen Körpergewicht der SHR und den Bestandteilen der Insulinrezeptorsignalkaskade konnte in der vorliegenden Studie nicht beobachtet werden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in den Gesamtproben der SHR signifikante Störungen in der Signaltransduktion des Insulin-/ Insulinrezeptorsystem nachgewiesen werden konnten, die in der Literatur für sAD als typisch beschrieben werden.
Dies untermauert wiederum die Hypothese, dass es sich bei der sAD um eine neuroendokrine Störung mit gehirnspezifischen Fehlfunktionen in der Insulinrezeptorsignalkaskade handelt. Des Weiteren lässt diese Arbeit den Schluss zu, dass es einen möglichen Zusammenhang zwischen metabolischem Syndrom (wie arterielle Hypertonie und Insulinresistenz) und sAD gibt und Hypertonie ein bedeutsamer Risikofaktor für die Entwicklung einer sAD sein kann. Eine direkte Verbindung zwischen beiden Erkrankungen konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.
Weiterführende und ergänzende Untersuchungen mit zum Beispiel älteren SHR und zusätzlichen histopathologsichen Untersuchung werden jedoch notwendig sein, um diese Aussage zu bestätigen.
Das Enzym Catechol-O- Methyltransferase (COMT) spielt eine wichtige Rolle beim Abbau der Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. In dessen Gen befindet sich ein Polymorphismus (SNP), der einen Aminosäureaustausch von Valin zu Methionin an Position 158 der membrangebundenden Isoform bewirkt.. In früheren Studien zeigen die verschiedenen Genotypen des Polymorphismus Unterschiede in der emotionalen Verarbeitung, bei der die COMT Einfluss auf die Verarbeitung von negativen, aber nicht von positiven Stimuli zeigt. Neben emotionalen werden durch die COMT aber auch kognitive präfrontale Prozesse beeinflusst. Eine Aufmerksamkeitslenkung auf Bilder führt im Zeitfenster der EPN und LPP zu ähnlichen Effekten wie beim Betrachten emotionaler Bilder In dieser Studie sollte daher untersucht werden, ob die COMT- Effekte auf die Emotionsverarbeitung durch Aufmerksamkeitsprozesse begründet sind und diese unabhängig vom emotionalen Inhalt durch die Aufmerksamkeitsinstruktion auslösbar sind.
Dafür wurden bei 48 gesunden und entweder Val/Val oder Met/Met- Homozygoten Probanden während der Präsentation von IAPS Bildern mit positiven, negativen und neutralen Bildern ein EEG abgeleitet. Und es wurde die neuronale Aktivierung bei emotionalen Stimuli, in Interaktion mit der Instruktion, die Aufmerksamkeit auf eine bestimmte emotionale Kategorie zu richten, untersucht. Dabei zeigten sich die erwarteten Emotions- und Aufmerksamkeitseffekte auf EPN und LPP. Keinen Einfluss hatte der COMT-Genotyp. Dies könnte an der Interferenz der Emotionseffekte mit kognitiven Effekten des COMT- Polymorphismus liegen.
Gemäß 2-Prozess-Modellen der Abhängigkeit resultiert die Reaktion auf suchtassoziierte Reize aus der Interaktion zweier in Verbindung stehender, aber unabhängig voneinander arbeitender Systeme: Aus dem Zusammenspiel eines dominierenden Implizitsystems und eines geschwächten Explizitsystems ergeben sich starke Annäherungstendenzen, die immer wieder zum Konsum der Droge führen. Den genannten Systemen können eigene aber überlappend arbeitende neuronale Schaltkreise zugeordnet werden. Als Anteil des Implizitsystems generieren Impulse des Striatums Annäherungstendenzen. Gegenspieler hierzu ist der Bereich der Amygdala, hier kann Vermeidungs- und Abwendungsverhalten gegenüber präsentierten Stimuli entstehen. Beiden übergeordnet befähigt der präfrontale Cortex zu einer bewussten Entscheidungsfindung und Verhaltenskontrolle (Triadic Modell). Indirekte Mess-methoden wie die Approach-Avoidance Task (AAT) ermöglichen über die Analyse des gezeigten Verhaltens die Erfassung der vorherrschenden Assoziationen zwischen emotionaler Stimuluswertigkeit und aufkommender Verhaltenstendenz des impulsiven Systems. Grundlage der AAT ist es dabei, dass prinzipiell als positiv bewertete Stimuli vorrangig mit Annäherungs-verhalten, Stimuli mit Negativbewertung dagegen eher mit Vermeidungs-verhalten verknüpft werden. Je nach Aufgabenstellung werden Reizvalenz und geforderte motorische Reaktion unterschiedlich kombiniert. So ergeben sich kompatible bzw. inkompatible Kombinationen zwischen dargebotenem Reiz, geforderter Reaktion (Annäherung vs. Vermeidung) und empfundener Assoziation (positiv vs. negativ). Bei Kompatibilität werden schnellere Reaktionen mit niedrigerer Fehlerrate gezeigt als bei inkompatibler Aufgaben-stellung. Dies lässt auf die vorliegenden Verhaltenstendenzen schließen. In der vorliegenden Arbeit entscheidet der Faktor „Gruppe“ (alkoholabhängige Pro-banden bzw. gesunde Kontrollpersonen) über Kompatibilität bzw. Inkompatibilität der Kombination aus Reiz (alkoholassoziierter bzw. nicht-alkoholassoziierter Stimulus) und Verhalten (Annäherung bzw. Vermeidung).
Ziel war es nun die postulierten Annäherungstendenzen gegenüber alkohol-assoziierten Reizen auf Verhaltensebene mittels AAT zu erfassen. Gleichzeitig wurde mittels Nahinfrarot-Spektroskopie (NIRS) die Aktivität der beteiligten kortikalen Strukturen des dorsolateralen Präfrontalcortex (DLPFC), des Orbito-frontalcortex (OFC) sowie des dorsalen fronto-medianen Cortex (DFMC) gemessen und zwischen alkoholabhängigen und gesunden Probanden ver-glichen. Bezüglich der gemessenen Reaktionszeiten ergaben sich wie erwartet bei dem untersuchten Patientenkollektiv Annäherungstendenzen gegenüber alkoholassoziierten Stimuli. Gegenüber nicht-alkoholassoziierten Produkt-bildern waren Vermeidungstendenzen erkennbar. Die Auswertungen der Kontrollgruppe ergaben genau umgekehrte Resultate. Identische Ergebnisse ließen sich für beide Gruppen bei Betrachtung der mittels NIRS gemessenen Hirnaktivität des OFC beschreiben. Diese Ergebnisse werden im Rahmen einer Abhängigkeit als Resultat einer vermehrt positiven Bewertung suchtassoziierter Stimuli mit einem übermäßigen Ansprechen des Belohnungszentrums diskutiert. Unabhängig der Gruppenzugehörigkeit konnten im Bereich des DLPFC durch eine stärkere kortikale Aktivierung bei Vermeidung im Vergleich zur Annäherung der alkoholassoziierten Produktbilder Annäherungspräferenzen gegenüber alkoholischen Produktbildern nachgewiesen werden. Die fehlenden Gruppenunterschiede lassen sich eventuell durch die gegebenen Instruktionen mit Betonung des Bildinhaltes und einem dadurch erzeugten Bewusstsein für die Hypothesen des Experiments erklären. Außerdem bietet eine durch Alkoholabhängigkeit generell verminderte Aktivität des DLPFC einen möglichen Erklärungsansatz. Korrelationsanalysen zwischen DLPFC und OFC unter-stützen die Vorstellung des DLPFC als oberstes Kontrollgremium über sämtlichen dem Belohnungszentrum zuzuordnenden Hirnstrukturen.
Ausblickend lässt sich die klinische Bedeutung der erhaltenen Resultate erörtern. Aktuelle Forschungsarbeiten verwenden die AAT im Rahmen eines Trainings zur Rückfallprävention. Durch viele Wiederholungen der inkompatiblen Reiz-Verhaltenskombination werden vorhandene Annäherungs-tendenzen abgeschwächt und Rückfälle vermieden. Offen bleibt die Erforschung der diesen Trainingserfolgen zugrundeliegenden Mechanismen sowie eine mögliche Eingrenzung der davon profitierenden Patientengruppen.
Ziel dieser Dissertation war es, die hirnphysiologischen Korrelate der Regulation appetitiver Reaktionstendenzen auf den Reiz Alkohol bei stark trinkenden jungen Erwachsenen aufzuzeigen.
Dies erfolgte anhand der erstmaligen Kombination aus Approach-Avoidance Task als Messmethode unbewussten Verhaltens und NIRS als funktionelle Bildgebung.
Hierfür wurde die Stichprobe in wenig, mittelstark und viel trinkende Probanden eingeteilt (Alter 20-26 Jahre). Die Versuchsteilnehmer bearbeiteten mittels Joystick einen Approach-Avoidance Task mit Getränkebildern alkoholischer und nichtalkoholischer Art.
Während der Durchführung der Aufgabe wurde über eine frontal angelegte NIRS-Haube die kortikale Oxygenierung aufgezeichnet.
Bei der Gruppe der Vieltrinker gingen wir von einer positiven Bewertung des Reizes Alkohol und Nichtalkohol aus, also von Annäherungsverhalten auf diese Reize. Im Gegensatz dazu, erwarteten wir bei wenig trinkenden Gleichaltrigen keine Unterschiede im Verhalten auf einen alkoholischen Reiz, verglichen mit dem Verhalten auf einen nichtalkoholischen Reiz. Den mittelstarken Trinkern konnte kein eindeutiges Verhalten zugeordnet werden.
Gemäß der Hypothese, zeigte die Gruppe der Wenigtrinker keinen Unterschied im Verhalten auf einen alkoholischen Reiz, verglichen mit dem Verhalten auf einen nichtalkoholischen Reiz. In der Gruppe der Vieltrinker gelang es erwartungsgemäß, Annäherungsverhalten an Nichtalkohol aufzuzeigen. Appetitive Tendenzen an den Reiz Alkohol konnten jedoch nur vorsichtig interpretiert werden. Eine Erklärung hierfür könnte sein, dass der Alkoholkonsum unserer Stichprobe zu gering war.
Interessanterweise reagierten die mittelstarken Trinker auf den Reiz Alkohol mit appetitiven Tendenzen. Sehr wahrscheinlich waren sich gerade die Probanden der Vieltrinkergruppe um ihren regelmäßigen Alkoholkonsum bewusst - im Gegensatz zu den mittelstarken Trinkern -, was aus Angst vor Stigmatisierung zur Suggestion des Antwortverhaltens geführt haben könnte. Denn implizites Verhalten kann in gewisser Weise auch durch externe Einflüsse und bewusste Kontrolle verändert werden.
Hintergrund: Schizophrenie-Spektrumerkrankungen sind häufige, schwerwiegende psychische Erkrankungen, die ein hohes Leid bei Betroffenen und ihren Angehörigen verursachen. Trotz intensiver Bemühungen ist die Ätiopathogenese dieser Erkrankungen bislang nur unzureichend verstanden, die Behandlung bislang nur symptomatisch möglich, wenngleich eine Wechselwirkung zwischen genetischen und umweltbezogenen Faktoren als ursächlich erscheint. Vorherige Arbeiten an frisch gefrorenem Hippokampusgewebe konnten zeigen, dass die adulte Neurogenese in der Subgranularzellschicht des Hippokampus bei an Schizophrenie Erkrankten vermindert ist. Weiterhin gibt es Hinweise für eine Beteiligung des cholinergen Systems und von M1-Acetylcholinrezeptoren bei der Entstehung der psychotischen Symptomatik. Ebenfalls konnte bereits in der Vergangenheit ein Mausmodell generiert werden, das schizophrenieartiges Verhalten zeigt und bei dem der M1-Acetylcholinrezeptor ausgeschaltet ist. Material und Methoden: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde zunächst eine Färbung gegen das Ki-67 Antigen als Marker für proliferative Aktivität in lange Zeit gelagertem Formalin-fixiertem und paraffiniertem Hirngewebe etabliert. Anschließend wurde eine postmortale Fall-Kontroll-Studie in lange Zeit gelagertem, in Formalin fixiertem und paraffiniertem Hippokampusgewebe durchgeführt, bei der die Zahl proliferativ aktiver Zellen, die gegen Ki-67 anfärbbar waren, untersucht wurde. Hierbei wurden sowohl gegen Ki-67 anfärbbare Zellen in der Subgranularzellschicht, als auch im Hilus ausgewertet. Es standen Hippokampi von 18 schizophren Erkrankten sowie 37 Hippokampi gesunder Kontrollen, die aus zwei verschiedenen Hirnbanken rekrutiert werden mussten, zur Verfügung. Die statistische Analyse erfolgte mithilfe eines Kruskal-Wallis Tests sowie bei signifikanten Ergebnissen in diesem mit einem Mann-Whitney U Test. Des Weiteren wurde eine Färbung gegen das Ki-67 Antigen in frisch gefrorenen Gehirnen von männlichen Mäusen durchgeführt; hierbei wurden zwölf wildtypische Mäuse mit zwölf Mäusen mit einer Ausschaltung des M1-Acetylcholinrezeptors vergleichen, wobei letztere schizophrenieartiges Verhalten zeigen. Die Auswertung erfolgte mittels eines zweiseitigen t-Tests. Ergebnisse: Eine Färbung gegen Ki-67 in lange Zeit gelagertem, Formalin-fixiertem und in Paraffin eingebettetem Gewebe konnte etabliert werden. Bei Analyse der humanen Fall-Kontroll-Studie konnte ein Trend zu einer verminderten adulten Neurogenese in der hippokampalen Subgranularzone bei schizophrenen Pateinten gefunden werden. Ein signifikanter Unterschied konnte im Vergleich der Fälle und einer Subgruppe von Kontrollen gefunden werden, die jedoch aus einer anderen Hirnbank als die Fälle stammten. Keine Signifikanz konnte bei Vergleich der Fälle mit den Kontrollen aus der gleichen Hirnbank oder bei Vergleich der Ki-67 positiven Zellen in der Hilusregion gefunden werden. Im Mausmodell konnte im Sinne der Hypothese einer verminderten adulten Neurogenese in den M1-Rezeptor knockout-Tieren eine signifikante Reduktion Ki-67 positiver Zellen im Vergleich zu wildtypischen Tieren gezeigt werden, wenn Zellnester anstatt einzelner Zellen gezählt wurden. Diskussion: Es konnte ein Trend hin zu einer verminderten hippokampalen adulten Neurogenese in der Subgranularzellschicht bei an Schizophrenie Erkrankten aufgezeigt werden. Aufgrund der Heterogenität der Proben sind die Ergebnisse jedoch vorsichtig zu bewerten, da Unterschiede in der Vorbehandlung der Proben unter Umständen auch die Ergebnisse erklären könnten, sodass die Ausgangshypothese einer verminderten hippokampalen adulten Neurogenese nicht sicher widerlegt, aber auch nicht gestützt werden kann; weitere Forschung scheint hier notwendig zu sein. Im Mausmodell konnte eine verminderte hippokampale Neurogenese bei M1-Rezeptor knockout-Mäusen nachgewiesen werden. Dieser Effekt ließ sich nachweisen, wenn große Zellnester betrachtet wurden, was für eine Modulation der Aktivität der neurogenen Niche bei den M1-defizienten Tieren spricht.
Wesentlicher Inhalt der vorliegenden Dissertation war die EEG-Ableitung und EKP-Messung zur Untersuchung des sensorischen Gatings anhand des P50-Paarstimulus-Paradigmas bei einer Gruppe von ADHS-Patienten (n=23) sowie einer vergleichbaren Gruppe gesunder Erwachsener (n=25). Die Ableitung des EEGs erfolgte nach dem allgemein anerkannten internationalen 10/20-System, die Auswertung mit der Software Brain-Vision-Analyzer®. Bislang beschränkten sich viele Studien zur ADHS allein auf Untersuchungen im Kindesalter, da es sich bei der Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) um eine der häufigsten psychiatrischen Störungen des Kindes- und Jugendalters überhaupt handelt. Da diese bei Betroffenen meist aber bis in das Erwachsenenalter fortbesteht, lag der Schwerpunkt dieser Arbeit speziell auf der Untersuchung erwachsener ADHS-Patienten. In der ADHS-Gruppe konnte ein beeinträchtigtes Sensorisches Gating mit höheren Gatingquotienten im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe gezeigt werden. Des Weiteren galt es, mögliche Einflüsse des COMT-Val/Met-Polymorphismus auf die P50 herauszuarbeiten. Hypothetisch sollten Probanden mit dem katalytisch aktiveren Val/Val-Allel und dem dadurch resultierenden relativen Dopaminmangel ein schlechteres Sensorisches Gating aufweisen, als Probanden mit den Allelausprägungen Val/Met oder Met/Met. In der Patientengruppe fanden sich diesbezüglich keine signifikanten Unterscheidungen. Hingegen wiesen Träger des Val-Allels in der gesunden Normgruppe eine Beeinträchtigung des Gatings mit dem Nachweis der größten Gatingquotienten auf. Weitere signifikante Unterschiede zwischen den Allelen Val/Met und Met/Met wurden nicht gezeigt. Auch die bildschematische Darstellung der EEG-Datensätze mittels LORETA kam zu dem Ergebnis einer verstärkten frontalen Hirnaktivierung zum Zeitpunkt des Teststimulus (tS) im superioren frontalen Cortex in der gesunden Kontrollgruppe und gilt als Ausdruck normal funktionierender (inhibitorischer) Gating-Regelkreise. Diese verstärkte Aktivierung des frontalen Cortex fand sich bei ADHS-Patienten nicht und stützt somit die Hypothese eines Gating-Defizits bei ADHS-Patienten bedingt durch ein präfrontales Defizit.
Ein positiver Einfluss von Nikotin auf die P50 konnte nicht gezeigt werden, wobei aufgrund der kleinen Studiengröße keine abschließende Beurteilung möglich scheint.
Ob die Messung der P50 nach Beobachtung eines einschränkten Gatings bei ADHS-Patienten künftig als Endophänotyp der adulten ADHS-Erkrankung herangezogen werden kann, bleibt weiteren Untersuchungen vorbehalten. Basierend auf den vorliegenden Ergebnissen scheinen weitere Studien an größeren Kollektiven sinnvoll. Neben dem COMT-Polymorphismus ist ggf. die Untersuchung von Polymorphismen weiterer Dopamin relevanter Enzyme und deren Einfluss auf das sensorische Gating zu diskutieren.
Ziel der vorliegenden Studie war es, durch Betrachtung ereigniskorrelierter Potentiale in einer sozial-evaluativen Situation herauszufinden, welchen Einfluss der soziale Kontext auf die kognitive und emotionale Verarbeitung von Fehlern hat, und wie dieser Einfluss durch Persönlichkeitsmerkmale moduliert wird. Die ereigniskorrelierten Potentiale waren die Error-related negativity (ERN) und die Feedback related negativity (FRN). Im Experiment wurden soziale Stimuli in Form von emotionalen Gesichtern als Feedback benutzt.
Bei der ERN gab es keine Auswirkungen der Feedback-Art auf die Amplituden, bei der FRN waren die Amplituden wie erwartet nach fazialem Feedback größer als bei neutralem. Bei beiden ERPs zeigte sich gleichermaßen eine signifikante Interaktion der Faktoren Feedback und Verträglichkeit. Feedback mit sozialer Komponente hatte bei Probanden mit hoher Ausprägung einer sozialen Persönlichkeitseigenschaft mehr Wirkung auf das Fehlermonitoring. Positiver Affekt nahm während des Experiments ab.
Insgesamt zeigte sich im Experiment, dass sowohl kognitive als auch soziale Fehler Fehlermonitoring in Gang setzen können und dass dessen Art und Weise durch die Ausprägung bestimmter Persönlichkeitseigenschaften moduliert wird.
Durch Messung der Progranulinspiegel im Blutplasma mittels ELISA konnte in vorliegender Arbeit ein signifikanter Unterschied zwischen bipolaren Patienten und
Kontrollen nachgewiesen werden. Dabei wies das Patientenkollektiv durchschnittlich niedrigere Konzentrationen auf. Befunde vorausgegangener Studien deuten darauf hin, dass ein peripherer Progranulinmangel auch mit zentralnervösen Veränderungen einhergehen kann und somit einen Anteil an der Pathophysiologie der bipolaren Störung haben könnte. Insbesondere eine immunologisch-entzündliche Dysregulation sowie
fehlende neurotrophe Impulse könnten dabei eine wesentliche Rolle spielen.
Überdies fiel bei der Auswertung der Daten eine hochsignifikante Korrelation zwischen Progranulinspiegel und Lebensalter der Probanden auf. Dabei nahm mit steigendem Alter auch die periphere Progranulinkonzentration zu, was im Zuge des physiologischen Alterungsprozesses oder aber auch als Folge von neurodegenerativen bzw. -
inflammatorischen Vorgängen auftreten könnte.
Bei der molekulargenetischen Untersuchung der Polymorphismen rs2879096, rs4792938 und rs5848 konnten keine signifikanten Unterschiede in der Genotypen- und
Haplotypenverteilung zwischen Patienten und Kontrollen gefunden werden, was sich möglicherweise auf die relativ kleine Stichprobe von 181 Probanden zurückführen lässt.
Zumindest existieren Hinweise auf eine Rolle der jeweiligen Polymorphismen bei verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen, möglicherweise auch bei der bipolaren Störung.
Außerdem fand sich bei den im Progranulingen liegenden SNPs rs2879096 und rs4792938 keine Assoziation einer Risikogenvariante zu veränderten Progranulinspiegeln, das heißt keiner der beiden Polymorphismen scheint funktionelle Bedeutung zu haben. Somit ließe sich kein Effekt des Genotyps auf die periphere Progranulinkonzentration nachweisen, wobei wiederum die verhältnismäßig niedrigen Fallzahlen beachtet werden müssen.
Der in der 3’UTR liegende SNP rs5848 scheint hingegen im Patientenkollektiv zu deutlich erniedrigten Proteinspiegeln zu führen. Dieser Befund steht auch im Einklang 47 mit einer Vielzahl von Studien, die rs5848 eine Bedeutung bei verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen beimessen und unterstreicht die Rolle niedriger Progranulinkonzentrationen in der bipolaren Störung.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass bei bipolaren Patienten signifikant niedrigere Progranulinkonzentrationen als in der Kontrollgruppe gemessen wurden.
Weitere Studien, welche die zu Grunde liegenden biochemischen Vorgänge und Pathomechanismen erforschen, wären nun von Interesse, um ein besseres Verständnis
der Erkrankung zu erlangen. Langfristig wäre die Nutzung des Progranulinspiegels als diagnostisches Werkzeug erstrebenswert, wobei sich dies auf Grund des großen
Overlaps zwischen Patienten- und Kontrollgruppe wohl eher schwierig gestalten wird.
Die relativ unkomplizierte Progranulinbestimmung im Blutplasma könnte möglicherweise im Rahmen einer Messung vieler verschiedener Parameter als Baustein eines diagnostischen Apparates zur Erkennung der bipolaren affektiven Störung dienen. Somit wären weiterführende Untersuchungen anhand größerer Fallzahlen und
funktionelle Studien der pathomechanistischen Zusammenhänge des Progranulins ein interessantes Feld, um einige der zahlreichen ungeklärten Fragen rund um die bipolare Störung weiter aufzuklären.
Die Suche nach potentiellen Kandidatengenen für die Schizophrenie und die Bipolare Störung ist ein stark umforschtes Feld der modernen Psychiatrie. Das Fzd3-Gen findet sich auf dem Chromosom 8p21 und liegt auf einem Hotspot für Schizophrenien und bipolare Psychosen. Nach positiven, aber auch negativen Assoziationsanalysen für Einzelmarker und deren Haplotyp in asiatischen Populationen, untersuchten wir in einer Fall-Kontroll-Studie drei SNPs und deren Haplotyp bei 192 Patienten mit einer chronischen Schizophrenie, sowie bei 56 Patienten die an einer Bipolaren Störung litten. Als Vergleichsgruppe dienten 284 gesunde Blutspender. In vorliegender Studie ließen sich die Befunde der asiatischen Untersuchungen weder auf der Ebene der Einzelmarker, noch auf der Ebene der Haplotypen replizieren.
Ständig kontrollieren wir das Ergebnis unserer Handlungen. Ist das Ergebnis ein anderes als erwartet, wird dies als Fehler erkannt und es erfolgt dann der Versuch, das Verhalten entsprechend anzupassen. Die zugrunde liegenden elektrophysiologischen Korrelate können mittels Ereignis-korrelierter Potentiale untersucht werden (ERN, „error-related negativity“ und Pe, „error positivity“). Offenkundige und latente Dysfunktionen der Handlungsüberwachung, die unter anderem durch pathologische Veränderungen der kortikalen Exzitabilität bedingt werden, konnten bei Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen beobachtet werden. Die Modulation der für die Fehlerverarbeitung relevanten Hirnregionen des medialen präfrontalen Kortex wäre deshalb wünschenswert und soll in der vorliegenden Arbeit untersucht werden. Eine Möglichkeit zur Modulation zerebraler Erregbarkeit stellt die Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) dar. In unserer Untersuchung haben wir den Effekt von tDCS bei 48 gesunden Teilnehmern getestet, die drei Gruppen randomisiert zugeordnet wurden (anodale, kathodale und SHAM-Stimulation). Während einer 22-minütigen Stimulation mit tDCS über dem medialen frontalen Kortex führten die Probanden eine modifizierte Eriksen Flanker Aufgabe aus. Parallel dazu wurde ein EEG zur Analysierung der ERN und Pe aufgenommen. Es konnte gezeigt werden, dass kathodale Stimulation im Vergleich zu anodaler und SHAM Stimulation die Amplitude von Subkomponenten der Pe verringert, während kein Effekt auf die ERN nachgewiesen werden konnte. Bei der Untersuchung der Modulation der Fehlerverarbeitung durch transkranielle Stimulation mit tDCS konnten wir somit Hinweise auf einen kathodal-inhibitorischen Effekt auf die kortikale Exzitabilität bei gesunden Probanden finden, was Perspektiven für eine zukünftige Modulation der zugrunde liegenden neuronalen Netzwerke eröffnet. Trotzdem werden weitere Studien notwendig sein, um zu klären, inwieweit der Effekt auf die späte Pe auch von funktioneller Relevanz ist. Zukünftige Studien werden die (Patho)physiologie zugrunde liegender Fehlerüberwachungssysteme auf Zell- und Systemebene weiter untersuchen müssen, um eine Optimierung der stimulations-induzierten Effekte erreichen zu können und um tDCS als eine mögliche wertvolle Therapieoption für Patienten mit Dysfunktionen der Fehlerverarbeitung etablieren zu können.