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In den Jahren 1998 bis 2004 wurden auf der Insel Flores (Indonesien) vereinzelt klinische und laborchemische Untersuchungen auf Malaria bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt, dabei wurde eine Malariaprävalenz zwischen 59 % und 81 % festgestellt. Vor diesem Hintergrund entstand aus der Kooperation der lokalen Stiftung YASPEM, dem Missionsärztlichen Institut Würzburg und Misereor e.V. ein groß angelegtes Malariakontrollprogramm, das im Herbst 2007 seine Arbeit aufnahm. Ziel des Programms war es, die Malariaprävalenz erneut zu überprüfen und diese durch ein umfassendes Konzept mit Aufklärungskampagnen, flächendeckenden Blutuntersuchungen, medizinischer Behandlung und Vektorkontrollmaßnahmen nachhaltig zu senken. Ziel dieser Dissertation ist dabei, eine Evaluation der gewonnenen Daten durchzuführen und anhand dieser Handlungsempfehlungen für Folgeprojekte herauszuarbeiten. In der Evaluation zeigte sich, dass die tatsächliche Prävalenz weit unter den zuvor angegebenen Raten lag: Im Dorf Waiara war die Prävalenz mit 13,2 % am höchsten, in den übrigen untersuchten Dörfern (Namang Kewa, Geliting, Kopong, Iantena, Umagera) lag sie zwischen 1,2 % und 3,5 %. Zurückzuführen ist diese Diskrepanz auf verschieden Ursachen. Zum einen wird die Diagnose „Malaria“ häufig klinisch gestellt, es subsummieren sich viele andere fieberhafte Erkrankungen unter dieser Diagnose. Des Weiteren zeigte sich eine hohe Rate an falsch positiven Befunden des Labors des lokalen Krankenhauses im Vergleich zu den Laborergebnissen des Malariakontrollprogramms. In der weiteren Evaluation konnten geographische, demographische und jahreszeitliche Schwerpunkte für die Malariaarbeit auf Flores herausgearbeitet werden: •Es gab eine signifikante Häufung der Malariafälle in geographisch besonders prädestinierten Gebieten. •Zudem waren signifikant mehr Kinder und Jugendliche von Malaria betroffen als Erwachsene. •Die Malariainfektionen traten vornehmlich in der Regenzeit auf, in der Trockenzeit sank die Prävalenz in allen untersuchten Gebieten ab. Durch das umfassende Malariakontrollprogramm konnte in stark betroffenen Regionen ein Erfolg im Sinne eines signifikanten Rückgangs der Prävalenz verzeichnet werden.
The role of cuticular waxes in the prepenetration processes of Blumeria graminis f.sp. hordei
(2012)
The obligate biotrophic fungus Blumeria graminis f.sp. hordei is the causative agent of barley powdery mildew, a destructive foliar disease. The fungus infests barley (Hordeum vulgare), an important crop plant, which causes remarkable yield losses. Leaf cuticular wax of barley consists mainly of primary alcohols (80%), alkyl esters (10%) and minor constituents such as fatty acids (2%), alkanes (2%) and aldehydes (1%). The asexual airborne conidia have an initial contact to the leaf surface, in an environment dominated by cuticular waxes, which trigger germination and differentiation. The conidia undergo a sequential morphogenesis during that phase, the so-called prepenetration processes. The conidium initially forms a short primary germ tube, followed by a secondary elongated germ tube, which swells and finally forms a septate appressorium. The fungal appressorium infests the epidermal cell of the host plant and establishes an initial haustorium, the feeding structure of the fungus. In order to assess the effects of single host plant wax constituents on the prepenetration processes a novel in vitro assay based on Formvar® resin was established. This system permits the setting up of homogeneous surfaces as substrata, at which the adsorbed amounts and the surface hydrophobicity are highly reproducible, independently of the tested substance classes and chain lengths of the molecules. In this system, very-long-chain aldehydes promoted germination and differentiation of B. graminis f.sp. hordei conidia. The appressorium formation rates were decreasing in a concentration and chain-length dependent manner compared to n-hexacosanal (C26), which was the most effective aldehyde (C22<<C24<C26>C28>>C30). The tested alkanes with even and odd numbers (C24-C33), fatty acids (C20-C28), alkyl esters (C40-C44) and primary alcohols (C20-C30) did not induce germination and appressorium formation. The primary alcohol n-hexacosanol (C26) was an exception, as it was capable of significantly stimulating conidial germination and appressorial germ tube formation. To elucidate the impact of very-long-chain aldehydes on an intact plant surface in vivo, B. graminis f.sp. hordei conidia were inoculated on glossy11 mutant leaves of the non-host plant maize (Zea mays), which are - unlike the wildtype - completely devoid of very-long-chain aldehydes. On glossy11 leaves 60% of B. graminis f.sp. hordei conidia remained ungerminated and 10% developed a mature appressorium, which is three times less than on wildtype plants. Spraying of synthetic n-hexacosanal or wildtype leaf wax on glossy11 leaves fully restored the fungal prepenetration processes. In contrast, spraying of non-inducing n-alkanes, primary alcohols or very-long-chain fatty acids on wildtype leaves of maize mimicked the aldehyde deficient phenotype of glossy11. During the prepenetration processes an appressorium is formed, which is a newly formed specialized cell. Germination and subsequent morphogenesis are linked to the cell cycle in certain phytopathogenic fungi. It was investigated to what extent the prepenetration processes of B. graminis f.sp. hordei are synchronized with cell cycle progression. Hence, a distinct staining procedure of nuclei for fixed samples of B. graminis f.sp. hordei conidia based on DAPI (4,6-diamidino-2-phenylindole) was developed. In combination with a pharmacological approach it was possible to trace mitosis in dependency of conidial germination and differentiation in vivo and in vitro. The uninucleate conidium germinated and after formation of the appressorial germ tube, a single mitosis occurred in the primordial conidium six hours after inoculation. The inhibition of S-phase with hydroxyurea or M-phase with benomyl prevented appressorium formation, but not the development of the appressorial germ tube. These results indicate that mitosis and a successful cytokinesis are necessary prerequisites for the appressorium formation but not for conidial morphogenesis. In order to identify genes that are expressed in response to certain host plant wax constituents, which may be critical for the prepenetration phase, cDNA clone libraries were constructed by suppression subtractive hybridization (SSH) after inoculation. The Formvar® resin based in vitro system provided a stable platform to enrich cDNA sequences that were expressed in B.graminis f.sp. hordei conidia incubated on n-hexacosanal coated surfaces for 22 minutes. Among various candidates, a cDNA sequence was identified, which was upregulated on barley leaves and on surfaces coated with n-hexacosanal or extracted barley leaf wax. The hexacosanal responsive transcript was cloned by 3’ and 5’ RACE. The cDNA sequence showed no homologies to genes of known function in fungal development and fungal pathogenicity in plants.
Cancer is one of the leading causes of death all over the world. Malnutrition and toxic contaminations of food with substances such as mycotoxins have been thought to account for a high percentage of cancers. However, human diet can deliver both mutagens and components that decrease the cancer risk. Genomic damage could be reduced by food components through different mechanisms such as scavenging of reactive oxygen species. In the first part of this study we tried to investigate the effects of patulin and resveratrol on DNA stability in V79 cells. Patulin is a mycotoxin, which is frequently found in spoiled apples and other fruits. The WHO has established a safety level of 50 µg/L, which is indeed not observed by all manufacturers. The acute toxicity of patulin in high concentrations is well known, however its potential carcinogenicity is still a matter of debate. Therefore we wanted to investigate further steps in the mechanism of patulin-induced genotoxicity. Patulin caused the formation of micronuclei and nucleoplasmic bridges in a dose-dependent manner. Further analysis revealed that patulin induced both kinetochore-negative and positive micronuclei. Time course of incubation indicate a new mechanism for patulin-induced nucleoplasmic bridge formation. We hypothized a mechanism via cross-linking of DNA, which was confirmed by a modified version of comet assay. Incubations of cells with patulin led to an increased number of multinucleated cells and multipolar mitoses. Cell cytometry revealed a G2 arrest by patulin, which might explain the amplification of centrosomes and patulin-induced aneuploidy. Patulin cause a dose-dependent DNA damage in comet assay which was influenced by the cellular GSH content. However, an induction of oxidative stress was just seen with higher concentrations of patulin. Levels of cellular glutathione were increased after 24 h incubation indicating an adaptive response to patulin-induced stress. There is growing interest in polyphenols such as resveratrol which have shown many positive effects on human health. The beneficial properties are partially attributed to their ability to scavenge reactive oxygen species. Co-incubation of V79 cells with patulin and 10 µM of the antioxidant resveratrol led to a slight reduction of micronucleus frequency compared to cells which were just treated with patulin. However, in higher concentrations resveratrol themselves caused the formation of micronuclei in V79 cells. Kinetochore analysis indicated only clastogenic properties for resveratrol but no disturbance of mitosis. The antioxidant properties of resveratrol were shown in ferric reducing antioxidant power (FRAP) assay. However, in cellular system resveratrol in higher concentrations revealed also prooxidative properties, as shown in 2,7-dichlordihydrofluorescein (DCF) assay. The increased level of glutathione after resveratrol treatment might reflect an adaptive response to resveratrol-induced oxidative stress. For the second part of this thesis we investigated the effects of an anthocyanin-rich grape extract on hypertensive Ren-2 rats. Ren-2 rats are an accepted genetically modified rat model for the investigation of hypertension and increased oxidative stress. We divided 23 female Ren-2 rats into three groups. One group was fed with an anthocyanin-rich Dacapo grape extract, one group was treated with the angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor ramipril and the third group was kept without medication during the experiment. After one week untreated group showed a clear increase in systolic and diastolic blood pressure compared to the ramipril treated rats. This was in part attenuated in the animals fed with anthocyanin-rich Dacapo grape extract. Effects on blood pressure were also reflected in an increased thirst of untreated and extract fed animals. Comet assay with cells of kidney and liver revealed a slight protective impact of Dacapo extract on DNA damage compared to the other groups. Similar results were obtained after evaluation of ɣ-H2AX-staining of kidney and heart sections. However, in the small intestine oppositional effects were seen, indicating an increased number of double strand breaks probably due to the high local concentration of polyphenols after oral ingestion. Antioxidative properties of the extract were shown in FRAP assay. However, this effect was not reflected in an increased antioxidative capacity in serum or a protective impact in the dihydroethidium (DHE) assay. The extract showed protective effects on DNA damage in comet assay and ɣ-H2AX-staining, but was not able to reduce hypertension back to the control level of ramipril treated animals. High local concentrations could also result in an increased damage of the affected tissue. Therefore, the administration of such concentrated compounds should be handled with care.
Zahlreiche experimentelle Befunde lassen vermuten, dass G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) nach ihrer Aktivierung einer ligandenselektiven Änderung der Rezeptorkonformation unterliegen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es dieses Phänomen am Subtyp 2 der muskarinischen Acetylcholinrezeptoren (M2 AChR) zu untersuchen. Muskarinische Acetylcholinrezeptoren (mAChR) können in fünf Subtypen (M1-M5) unterschieden werden. Durch die Beteiligung der mAChR an zahlreichen physiologischen Prozessen stellen sie wichtige Zielstrukturen pharmakologischer Therapien dar. Da die orthosterische Ligandenbindestelle (= Bindestelle des endogenen Liganden) in allen fünf Subtypen hoch konserviert ist, wird ihr pharmakologischer Nutzen derzeit allerdings durch die unselektive Rezeptormodulation und dem damit verbundenen Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen stark limitiert. Ein Ansatz zur Erzielung subtypselektiver Effekte besteht in der Verwendung allosterischer Modulatoren. Da die allosterische Bindestelle der mAChR eine geringere Sequenzhomologie aufweist, können so gezielt einzelne Subtypen der mAChR reguliert werden. Der M2 AChR stellt hinsichtlich allosterischer Modulation ein gut charakterisiertes Modellsystem dar. Für ihn wurde bereits eine Vielzahl allosterischer Liganden entwickelt. Auch bitopische Liganden, die sowohl einen allosterischen als auch einen orthosterischen Anteil enthalten, wurden für den M2 AChR bereits beschrieben. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene FRET-Sensoren des M2 AChR generiert und charakterisiert. Als FRET-Paar wurden das cyan fluoreszierende Protein (CFP) und der niedermolekulare fluorescein-basierte Fluorophor FlAsH (fluorescein arsenical hairpin binder) gewählt. CFP wurde in den Sensoren am Ende des C-Terminus angefügt. Die zur Markierung mit FlAsH nötige Tetracysteinsequenz wurde in verschiedenen Bereichen der dritten intrazellulären Rezeptorschleife (IL) eingebracht. Die auf diese Weise erstellten Re-zeptorsensoren trugen das Tetracysteinmotiv in der N terminalen (M2i3-N) bzw. in der C terminalen Region (M2i3-C) von IL 3. Die Charakterisierung der Rezeptorsensoren bezüglich Ligandenbindung, Gi-Protein Aktivierung und β-Arrestin2 Translokation ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen M2i3-N, M2i3 C und M2CFP oder Wildtyp M2 AChR. Zunächst wurden sowohl unterschiedliche orthosterische, als auch allosterische Liganden hinsichtlich ihrer mittleren effektiven Konzentration und ihrer maximalen Wirkstärke an den Rezeptorsensoren untersucht. Mit Hilfe von FRET-Messungen konnte ein superago-nistisches Verhalten des orthosterischen Testliganden Iperoxo gezeigt werden. Die Eigenschaften der allosterischen Substanzen wurden durch Messung der Rezeptordeakti-vierungskinetik und des maximalen Hemmeffekts auf einen vorstimulierten Rezeptor charakterisiert. Alle allosterischen Liganden deaktivierten den vorstimulierten M2 AChR mit einer schnelleren Kinetik als Atropin. Die EC50-Werte der unterschiedlichen Substanzen waren unabhängig von der Markierungsposition im verwendeten Rezeptorsensor vergleich-bar. Ausnahmen bildeten die allosterischen Liganden JK 289, JK 338, ½ W84 und EHW 477, die liganden- und sensorabhängig unterschiedliche mittlere effektive Konzentrationen aufwie-sen. Bei der Untersuchung der Konformationsänderung des M2 AChR konnte kein liganden-selektiver Unterschied zwischen den FRET-Signalen für 19 getestete orthosterische Liganden beobachtet werden. Dies deutet darauf hin, dass alle orthosterischen Testliganden eine dem Acetylcholin (ACh) vergleichbare Änderung der M2 AChR Konformation induzier-ten. Um zu untersuchen, ob für die orthosterischen Testliganden eine Korrelation zwischen ihrer maximalen Wirkstärke hinsichtlich Rezeptoraktivierung in FRET-Experimenten und der Aktivierung nachgeschalteter Signalwege besteht, wurde die orthosterisch-vermittelte Translokation von β-Arrestin2 mit Hilfe der Konfokalmikroskopie bestimmt. Bis auf 5-Methyl-furmethiodid translozierten alle orthosterischen Liganden β-Arrestin2 in einem Ausmaß, das mit der maximalen Rezeptoraktivierung vergleichbar war. Dagegen rief 5 Methylfurmethiodid verglichen mit dem endogenen Liganden ACh zwar eine ca. halbmaximale Rezeptorakti-vierung, aber nur eine äußerst geringe β-Arrestin2 Translokation hervor. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Einfluss verschiedener Allostere auf eine ligandenselektive Konformationsänderung des M2 AChR untersucht. Die allosterischen Liganden JK 337 und Seminaph beeinflussten den M2i3-C Sensor signifikant stärker, als das M2i3-N Konstrukt. Dagegen zeigte EHW 477 eine stärkere Beeinflussung der Rezeptorkon-formation des M2i3-N-, als des M2i3-C Sensors. Dies erlaubt die Vermutung, dass JK 337 und Seminaph eine stärkere Bewegung unterhalb von Transmembrandomäne (TM) 6, als unterhalb von TM 5 hervorriefen. Die Ergebnisse für EHW 477 legen nahe, dass TM 5 eine größere Bewegung eingeht, als TM 6. FRET-basierte Untersuchungen der Einflüsse der allosterischen Testliganden auf nachgeschaltete Signalwege ergaben, dass sowohl die Akti-vierung des Gi Proteins, als auch die β-Arrestin2 Translokation selektiv durch einzelne allosterische Liganden beeinflusst werden. Auch ein Zusammenhang zwischen Rezeptor-aktivierung und der Regulation nachgeschalteter Signalwege war erkennbar. Allerdings waren auf Grund der Versuchsbedingungen keine quantitativen Aussagen möglich. Im Folgenden wurden die bitopischen Liganden Hybrid 1 und 2 (H 1, H 2) hinsichtlich ihres Effekts auf die Konformationsänderung des M2 AChR untersucht. Während eine Stimulation mit H 1 vergleichbare FRET-Signale an beiden Sensoren ergab, konnte mit H 2 weder am M2i3-N-, noch an M2i3-C Sensor eine FRET-Änderung detektiert werden. Um den mangeln-den Effekt der Hybridsubstanzen in FRET-mikroskopischen Untersuchungen aufzuklären, wurden verschiedene Ansätze gewählt: Mit kettenverlängerten Derivaten der Hybridsubstanzen konnte in FRET-Messungen eine Änderung des FRET-Signals detektiert werden. Die Entfernung des allosterischen Bausteins führte in FRET-Experimenten zu einer verglichen mit dem endogenen Liganden ACh etwa halbmaximalen Aktivierung beider Sensoren. Dagegen resultierte die Mutation der alloste-rischen Bindestelle in nachfolgenden FRET-Untersuchungen mit H 1 und H 2 in keiner Signaländerung des FRET-Ratio. Diese Beobachtungen führten zu der Annahme, dass die Linkerkette, die orthosterischen und allosterischen Baustein der Hybride miteinander verbindet, zu kurz war um eine gleichzeitige Bindung an die allosterische und orthosterische Bindestelle zu ermöglichen. Ein anderer Erklärungsansatz besteht darin, dass nach Bindung des Orthosters der Kanal zwischen orthosterischer und allosterischer Bindestelle durch die Konformationsänderung des Rezeptors verschlossen wird, weshalb keine dauerhafte, dualsterische Bindung der Hybridsubstanzen an den M2 AChR möglich ist. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist es gelungen mittels FRET-Experimenten die Existenz einer ligandenselektiven Rezeptorkonformation des M2 AChR mit allosterischen Liganden nachzuweisen. Darüber hinaus konnte auch ein Bezug zum Auftreten einer funktionellen Selektivität mit allosterischen Liganden hergestellt werden. Die Untersuchung von 19 orthosterischen Liganden hinsichtlich ihres Einflusses auf die Rezeptorkonformation des M2 AChR ergab keinen Hinweis auf eine ligandenselektive Konformationsänderung. Die Betrachtung der orthosterisch-vermittelten Translokation von β-Arrestin2 zeigte, dass zwischen der Effizienz der orthosterischen Testliganden, den M2 AChR zu aktivieren und dem Ausmaß, in dem sie eine β Arrestin2 Translokation induzierten eine direkte Korrelation besteht. Lediglich 5-Methylfurmethiodid rief eine ungleich geringere β-Arrestin2 Translokation hervor, verglichen mit dem Ausmaß an Rezeptoraktivierung. Diese Beobachtung deutet auf die Existenz eines signaling-bias für diesen Liganden hin. Die Untersuchung der dualsterischen Liganden H 1 und 2 bezüglich ihrer Fähigkeit zur Rezeptoraktivierung ergab, dass erst durch eine Verlängerung der Linkerkette, durch die orthosterischer und alloste-rischer Baustein miteinander verbunden sind eine Konformationsänderung des M2 AChR hin zu einer aktiven Konformation erreicht werden kann. Es kann somit angenommen werden, dass in den ursprünglichen Hybridsubstanzen H 1 und H 2 eine zu kurze Linkerkette, durch die keine dualsterische Bindung der Hybride an die allosterische und orthosterische Bindestelle möglich ist, ursächlich für die mangelnde Rezeptoraktivierung des M2 AChR war.
Der konventionelle Stift-Stumpfaufbau ist seit Jahrzehnten eine prothetische Standardtherapie bei der Restauration von Zähnen, deren klinische Krone einen erheblichen Substanzverlust erlitten haben. Bei dieser Art der Restauration sind klinisch jedoch wiederkehrende Versagensmechanismen zu beobachten, die negativen Einfluss auf Überlebensraten der restaurierten Zähne haben. Die vorliegende Untersuchung beschäftigt sich mit der Frage, ob diesen Versagensarten durch eine neuartige Verankerung, die sich anstelle einer kraftschlüssigen eine formschlüssige Verbindung zunutze macht, eliminiert werden können und wie ein geeignetes Verankerungselement beschaffen sein muss. Dazu wurde zunächst aus theoretischen Überlegungen heraus ein mechanisches Ersatzmodell erstellt, das die Wirkung der angreifenden Kräfte auf die Einheit aus restaurierter Zahnwurzel und Stift-Stumpfaufbau vereinfacht darstellt. Anschließend wurden die aus dem klinischen Alltag bekannten Versagensarten als Grundlage für die Designänderungen am Verankerungselement verwendet. An die Stelle eines langen und dünnen Wurzelstiftes tritt damit ein kurzer, dicker Stift, an dessen Ende ein invers konisches Verbindungselement angebracht ist. Dieses greift in eine ebenfalls invers konische Kavität, die durch besondere Werkzeuge in die Zahnwurzel präpariert wird. Über eine Einfassung, die den klassischen Fassreifen ersetzt, werden mechanische Kräfte auf das Dentin übertragen. Dieses Design wurde in In-Vitro-Versuchen getestet und optimiert, während die so gewonnenen Ergebnisse (Lastniveaus und Bruchmechanik) als Grundlage für Finite-Elemente-Simulationen dienten, mit deren Hilfe die Spannungsverteilung in der Zahnwurzel unter mechanischer Belastung sichtbar gemacht wurde. Der Zyklus aus FEM und Bruchversuchen erlaubte es, innerhalb weniger Iterationen einen Anker zu entwickeln, der mittlerweile als CE-zertifiziertes Medizinprodukt im klinischen Alltag Anwendung findet. Aus dem geometrischen Ersatzmodell konnte weiterhin die klinische Indikation für einen Stift-Stumpfaufbau verfeinert werden – es liefert auch eine mögliche Erklärung für die Ursache der teilweise großen Diskrepanzen zwischen verschiedenen Ergebnissen in der Literatur.
Die vorliegende retrospektive Arbeit zeigt die Einsatzmöglichkeiten der funktionellen Magnetresonanzurographie bei Kindern auf. Mit Hilfe der verwendeten Software lassen sich die funktionellen Aspekte der Untersuchung wenig zeitintensiv bearbeiten und die Ergebnisse anschaulich und verständlich darstellen. Die Beurteilung der funktionellen Ergebnisse erlaubt aus der Zusammenschau von errechneten definierten metrischen Daten der Untersuchung und der Kurvenanalyse eine Aussage zur seitengetrennten Nierenfunktion. Diese korreliert gut mit dem klinischen Ergebnis und der MAG 3 Szintigraphie als Standardverfahren. Als Funktionsparameter zur Unterscheidung zwischen normal funktionierender und dekompensierter obstruierter Nierenuretereinheit dient in erster Linie die renale Transitzeit des Kontrastmittels RTT. Durch Einführung einer Pseudonativsequenz konnten im Patientenkollektiv Untersuchungen der Auswertung zugeführt werden, die primär nicht auszuwerten waren. Eine Korrelation der errechneten Patlakzahl mit der geschätzten glomulären Filtrationsrate ließ sich in unserem Kollektiv nicht nachweisen. Insgesamt ist das Verfahren im klinischen Alltag weiter zu evaluieren, Prospektive Studien sollten eine eventuelle Überlegenheit dieser strahlenfreien Methode gegenüber der Szintigraphie als zentrale Fragestellung überprüfen.
The analysis of real data by means of statistical methods with the aid of a software package common in industry and administration usually is not an integral part of mathematics studies, but it will certainly be part of a future professional work. The present book links up elements from time series analysis with a selection of statistical procedures used in general practice including the statistical software package SAS. Consequently this book addresses students of statistics as well as students of other branches such as economics, demography and engineering, where lectures on statistics belong to their academic training. But it is also intended for the practician who, beyond the use of statistical tools, is interested in their mathematical background. Numerous problems illustrate the applicability of the presented statistical procedures, where SAS gives the solutions. The programs used are explicitly listed and explained. No previous experience is expected neither in SAS nor in a special computer system so that a short training period is guaranteed. This book is meant for a two semester course (lecture, seminar or practical training) where the first three chapters can be dealt within the first semester. They provide the principal components of the analysis of a time series in the time domain. Chapters 4, 5 and 6 deal with its analysis in the frequency domain and can be worked through in the second term. In order to understand the mathematical background some terms are useful such as convergence in distribution, stochastic convergence, maximum likelihood estimator as well as a basic knowledge of the test theory, so that work on the book can start after an introductory lecture on stochastics. Each chapter includes exercises. An exhaustive treatment is recommended. Chapter 7 (case study) deals with a practical case and demonstrates the presented methods. It is possible to use this chapter independent in a seminar or practical training course, if the concepts of time series analysis are already well understood. This book is consecutively subdivided in a statistical part and an SAS-specific part. For better clearness the SAS-specific parts are highlighted. This book is an open source project under the GNU Free Documentation License.
Beim akuten Lungenversagen (ARDS) handelt es sich um eine akute, schwere pulmonale Insuffizienz mit Gasaustauschstörung als typische Reaktion der Lunge auf unterschiedliche Noxen und Traumata. Durch die Einführung einer lungenprotektiven Beatmungsstrategie mit reduziertem Tidalvolumen konnte sowohl die Mortalität als auch die systemische und pulmonale Entzündungsreaktion bei ARDS-Patienten gesenkt werden. Neuere Untersuchungen zeigen jedoch, dass selbst bei Anwendung niedriger Tidalvolumina die lokale Überblähung gesunder Lungenareale eine weitere Lungenschädigung zur Folge hat. Eine weitere Reduktion des Vt im Sinne einer erhöhten Lungenprotektion wäre daher wünschenswert. Die Hochfrequenz-Oszillations-Ventilation ist durch die Applikation kleiner Tidalvolumina und durch die Verwendung hoher mittlerer Atemwegsdrücke gekennzeichnet. Diese Charakteristika zeichnen die HFOV als ideale lungenprotektive Beatmungsform beim ARDS aus, da der hohe mPaw die zyklische Derekrutierung der Lunge (Atelektrauma) vermindert und die kleinen Tidalvolumina eine alveoläre Überdehnung (Volutrauma) limitieren. In der vorliegenden ARDS-Großtier-Studie wurden zwei lungenprotektive Hochfrequenz-Oszillations-Beatmungsformen einander gegenübergestellt, indem eine HFOV mit einer konventionellen Beatmungsfrequenz von 6 Hz mit einer HFOV mit 12-15 Hz verglichen wurde. Die Anwendung solch hoher Oszillationsfrequenzen von 12-15 Hz bedeutet eine erhebliche Verminderung des Tidalvolumens. Das Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob mit dieser Beatmungsform eine suffiziente Oxygenierung und Ventilation zu erreichen ist und ob diese Strategie die Lungenschädigung in der Histopathologie zu reduzieren vermag. Hierzu wurde bei jeweils 8 Pietrain-Schweinen pro Untersuchungsgruppe mittels repetitiven salinen Lavagen ein akutes Lungenversagen induziert. Danach wurde eine Druck-Volumen-Kurve erstellt und der mPaw für den gesamten weiteren Versuchszeitraum auf 3 cmH2O über dem unteren Inflektionspunkt festgesetzt. Es folgte ein Rekrutierungsmanöver, wonach die Tiere, randomisiert den beiden Gruppen zugeordnet, über einen Zeitraum von 24 Stunden mit der jeweiligen HFOV-Strategie beatmet wurden. Während des Experiments wurden regelmäßig verschiedene Parameter betreffend Beatmung, Gasaustausch und Hämodynamik dokumentiert. Nach Versuchsende wurde das Ausmaß der Lungenschädigung bei den Tieren histopathologisch beurteilt. Die Daten zeigen, dass beide Formen der HFOV, besonders durch die Kombination mit der Anwendung von Rekrutierungsmanövern und durch die Applikation eines suffizient hohen mPaw, eine anhaltende Verbesserung des pulmonalen Gasaustauschs bewirken. Dies ließ sich unter anderem an einem signifikant verminderten Oxygenierungsindex, einem erhöhten PaO2/FiO2-Verhältnis und einer reduzierten Shunt-Fraktion erkennen. Mit unseren histopathologischen Ergebnissen wurde außerdem demonstriert, dass eine HFOV mit 12-15 Hz das Ausmaß der Inflammation und damit die Lungenschädigung im Unterlappen im Vergleich mit einer HFOV mit 6 Hz signifikant vermindert, was darauf schließen lässt, dass eine Beatmung mit hohen Oszillationsfrequenzen eine größere Lungenprotektion bewirkt.