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Effekte von Paricalcitol auf Inflammation und Kalzifikationsregulation bei Hämodialysepatienten
(2013)
Die Mortalität bei Dialysepatienten ist bedeutend höher als in der Allgemeinbevölkerung. Hauptgrund ist eine deutlich erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Als wichtige Ursachen hierfür gelten bei Dialysepatienten unter anderem das vermehrte Auftreten systemischer Inflammation und die Störung des Kalzium-Phosphathaushaltes, welche mit vermehrter vaskulärer Kalzifikation einhergeht. Da große Beobachtungsstudien darauf hinweisen, dass aktive Vitamin D-Therapie mit einem Überlebensvorteil für Dialysepatienten assoziiert ist, besteht die Hypothese, dass Paricalcitol antiinflammatorische und verkalkungsinhibitorische Effekte haben könnte.
In dieser vorliegenden multizentrischen, doppelverblindeten, prospektiven und Placebo-kontrollierten Crossover-Studie wurden 43 Hämodialysepatienten eingeschlossen, randomisiert und zwei Behandlungssequenzen zugeordnet. In der einen Behandlungssequenz erfolgte zunächst eine 12-wöchige Behandlung mit Paricalcitol (Startdosis 2 μg/Tag) und nach einer 4-wöchigen Washout- Phase eine 12-wöchige Behandlung mit Placebo. In der anderen Behandlungssequenz erfolgte nach gleichem Modus zunächst eine Behandlung mit Placebo und dann eine Behandlung mit Paricalcitol. Die Adjustierung der Dosis der Studienmedikation erfolgte entsprechend der Werte für Kalzium, Phosphat und PTH intakt. Zur Untersuchung der Hypothese wurden Zielparameter für Inflammation (hsCRP, Hepcidin) und Kalzifikation (Fetuin A , t-ucMGP, FGF-23) in regelmäßigen Intervallen gemessen. Als primärer Endpunkt wurden die 30%-ige Senkung des hsCRP-Levels und 20%-ige Steigerung der Fetuin A-Serumwerte definiert. Sekundäre Endpunkte waren Veränderungen der Serumkonzentrationen von Hepcidin, FGF-23 und t- ucMGP.
Insgesamt wurde die Studie von 25 Patienten protokollgemäß beendet. Bezüglich der primären Zielparameter zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der Behandlung mit Paricalcitol und Placebo. Es konnte lediglich bei hsCRP ein leichter Trend zu niedrigeren Werten unter Paricalcitolbehandlung registriert werden. Bei den sekundären Zielparametern zeigte sich eine Borderline-Signifikanz (p = 0,051) hinsichtlich höherer FGF-23- Werte unter Paricalcitol. Bei Hepcidin und t-ucMGP konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen der Behandlung mit Paricalcitol und Placebo verzeichnet werden.
In der vorliegenden Studie konnten die primären Endpunkte unter Paricalcitoltherapie somit nicht erreicht werden. Die Expression von Fetuin A wird von Paricalcitol wahrscheinlich nicht beeinflusst. Möglicherweise existiert aber ein leichter antiinflammatorischer Effekt, der eine Senkung der hsCRP- Serumwerte bedingen könnte. Des Weiteren steigert Paricalcitol die Expression von FGF-23, während die von Hepcidin und t-ucMGP unbeeinflusst zu sein scheint.
A large number of metabolic waste products accumulate in the blood of patients with renal failure. Since these solutes have deleterious effects on the biological functions, they are called uremic toxins and have been classified in three groups: 1) small water soluble solutes (MW < 500 Da), 2) small solutes with known protein binding (MW < 500 Da), and 3) middle molecules (500 Da < MW < 60 kDa). Protein bound uremic toxins are poorly removed by conventional hemodialysis treatments because of their high protein binding and high distribution volume. The prototypical protein bound uremic toxins indoxyl sulfate (IS) and p-cresyl sulfate (pCS) are associated with the progression of chronic kidney disease, cardiovascular outcomes, and mortality of patients on maintenance hemodialysis. Furthermore, these two compounds are bound to albumin, the main plasma protein, via electrostatic and/or Van-der-Waals forces. The aim of the present thesis was to develop a dialysis strategy, based on the reversible modification of the ionic strength in the blood stream by increasing the sodium chloride (NaCl) concentration, in order to enhance the removal of protein bound substances, such as IS and pCS, with the ultimate goal to improve clinical patient outcomes. Enhancing the NaCl concentration ([NaCl]) in both human normal and uremic plasma was efficient to reduce the protein bound fraction of both IS and pCS by reducing their binding affinity to albumin. Increasing the ionic strength was feasible during modified pre-dilution hemodiafiltration (HDF) by increasing the [NaCl] in the substitution fluid. The NaCl excess was adequately removed within the hemodialyzer. This method was effective to increase the removal rate of both protein bound uremic toxins. Its ex vivo hemocompatibility, however, was limited by the osmotic shock induced by the high [NaCl] in the substituate. Therefore, modified pre-dilution HDF was further iterated by introducing a second serial cartridge, named the serial dialyzers (SDial) setup. This setting was validated for feasibility, hemocompatibility, and toxin removal efficiency. A better hemocompatibility at similar efficacy was obtained with the SDial setup compared with the modified pre-dilution HDF. Both methods were finally tested in an animal sheep model of dialysis to verify biocompatibility. Low hemolysis and no activation of both the complement and the coagulation systems were observed when increasing the [NaCl] in blood up to 0.45 and 0.60 M with the modified pre-dilution HDF and the SDial setup, respectively. In conclusion, the two dialysis methods developed to transitory enhance the ionic strength in blood demonstrated adequate biocompatibility and improved the removal of protein bound uremic toxins by decreasing their protein bound fraction. The concepts require follow-on clinical trials to assess their in vivo efficacy and their impact on long-term clinical outcomes.