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Das Erbe der deutschen Kolonialzeit in Namibia im Fokus des "Tourist Gaze" deutscher Touristen
(2009)
Die Studie beschäftigt sich mit der Wahrnehmung des deutschen Kolonialerbes in Namibia aus Sicht deutscher Touristen. Namibia ist das Land in Afrika welches die stärkste Durchdringung mit Elementen der deutschen Kolonialzeit aufweist. Darüber hinaus zeichnet sich dieses Land durch eine sehr hohe touristische Bedeutung des deutschen Quellmarktes aus. Weiterhin ist die gemeinsame koloniale Vergangenheit weder bilateral noch innerhalb Namibias aufgearbeitet, was der Thematik eine gesellschaftspolitische Komponente verleiht.
Die Analyse der touristischen Wahrnehmung basiert auf 103 qualitativen Interviews mit deutschen Touristen in Namibia. Neben der Perspektive der Reisenden werden Akteure untersucht, welche den ‚Blick‘ der Touristen lenken und beeinflussen. Dabei kommen eine Inhaltsanalyse von deutschsprachiger Reiseliteratur sowie teilnehmende Beobachtungen bei Stadtführungen mit lokalen Reiseleitern in der Stadt zum Einsatz.
Die Resultate zeigen, dass die Touristen das Erbe der deutschen Kolonialzeit als sehr heterogenes Phänomen interpretieren. Durch das Aufsummieren der vielfältigen Erfahrungen mit gelebtem und gebautem Kolonialerbe wird die Wahrnehmung geographisch wirksam, da die Eindrücke auf Räume und Menschen übertragen werden und nicht auf punktuellen Elementen verharren. Aufgrund von Unterdrückung und Verbrechen in der Kolonialzeit sehen die befragten Touristen das deutsche Erbe in Namibia als ein ‚schwieriges’ an, das kaum nostalgische Gefühle auslöst, sondern eher zu einer kritischen Auseinandersetzung mit der Geschichte anregt. Der Grad dieser Dissonanz ist stark davon abhängig, in wie weit die koloniale Thematik nach Ansicht der Touristen in aktuellem Bezug steht oder aber als nicht mehr relevante Vergangenheit interpretiert wird.
Neben der ‚Dissonanz’ können die Touristen anhand der beiden weiteren Indikatoren ‚Interesse’ – im Sinne einer Auseinandersetzung und Informiertheit – sowie ‚Attraktion‘ – als touristische Bedeutung – typologisiert werden. Die entscheidende Determinante für die Charakterisierung der Befragten stellt das Maß der empfundenen Dissonanz dar. Weiterhin lässt sich eine Differenzierung in Touristen mit einer vorbereiteten und organisierten und solche mit einer unvorbereiteten und spontanen Konfrontation mit dem deutschen Erbe vornehmen. Insgesamt können fünf Typen – ‚klassische Heritage-Touristen’, ‚spontane Heritage-Touristen, ‚Kritiker’, ‚historische motivierte Touristen’ und ‚Sightseeing-Touristen’ – identifiziert werden, wobei den drei erstgenannten eine Wahrnehmung als ‚schwieriges’, dissonantes Erbe immanent ist.
Die Globalisierung, das prägende Element des wirtschaftlichen Strukturwandels der letzten Jahrzehnte, wurde lange Zeit durch Warenströme und Produktionsaktivitäten getragen. Erst in jüngerer Vergangenheit wurden die Märkte für den Dienstleistungsbereich langsam geöffnet. Die neuen Möglichkeiten des Zugangs zu bisher verschlossenen Märkten bei gleichzeitigen Saturierungstendenzen in den Heimatmärkten der hochentwickelten Länder in Nordamerika und Westeuropa begünstigen seit den 1990er Jahren so auch die internationale Expansion großer Einzelhandelsunternehmen. Allerdings stoßen die Unternehmen bei der internationalen Expansion auf andere Herausforderungen als bei einer nationalen Marktdurchdringung.
Global operierende Konzerne mit sich immer stärker ausdifferenzierenden Unternehmenskulturen sehen sich nicht selten mit konträren, lokalen Besonderheiten in den Zielländern konfrontiert.
Im vorliegenden Sammelband wird auf die spezifischen intern steuerbaren und externen Erfolgsfaktoren einer internationalen Expansion eingegangen. Im Fokus der Betrachtungen stehen dabei die wachsenden Märkte Südasiens und der Transformationsstaaten Osteuropas. Arbeiten von Wissenschaftlern und Autoren aus der beruflichen Praxis wurden bei der Zusammenstellung des Bandes gleichermaßen berücksichtigt. Die Idee, Wissenschaft und Praxis zusammenzubringen, ist und bleibt ein Anliegen und ein Auftrag der Arbeit des Arbeitskreises Geographische Handelsforschung.
Background
Suicide and non-fatal suicidal behaviour are significant public health issues in Europe requiring effective preventive interventions. However, the evidence for effective preventive strategies is scarce. The protocol of a European research project to develop an optimized evidence based program for suicide prevention is presented.
Method
The groundwork for this research has been established by a regional community based intervention for suicide prevention that focuses on improving awareness and care for depression performed within the European Alliance Against Depression (EAAD). The EAAD intervention consists of (1) training sessions and practice support for primary care physicians,(2) public relations activities and mass media campaigns, (3) training sessions for community facilitators who serve as gatekeepers for depressed and suicidal persons in the community and treatment and (4) outreach and support for high risk and self-help groups (e.g. helplines). The intervention has been shown to be effective in reducing suicidal behaviour in an earlier study, the Nuremberg Alliance Against Depression. In the context of the current research project described in this paper (OSPI-Europe) the EAAD model is enhanced by other evidence based interventions and implemented simultaneously and in standardised way in four regions in Ireland, Portugal, Hungary and Germany.
The enhanced intervention will be evaluated using a prospective controlled design with the primary outcomes being composite suicidal acts (fatal and non-fatal), and with intermediate outcomes being the effect of training programs, changes in public attitudes, guideline-consistent media reporting. In addition an analysis of the economic costs and consequences will be undertaken, while a process evaluation will monitor implementation of the interventions within the different regions with varying organisational and healthcare contexts.
Discussion
This multi-centre research seeks to overcome major challenges of field research in suicide prevention. It pools data from four European regions, considerably increasing the study sample, which will be close to one million. In addition, the study will gather important information concerning the potential to transfer this multilevel program to other health care systems. The results of this research will provide a basis for developing an evidence-based, efficient concept for suicide prevention for EU-member states.
Nacktheit fungiert in der Literatur der Jahrhundertwende als ein prominentes und häufig anzutreffendes Bild im Text. Stets sind diese Präsentationen von nackten Körpern Blickfänger und mit einem hohen Affektwert geladen: sie irritieren und schockieren den Leser und imaginären Betrachter im gleichen Maße wie sie skandalisieren und erregen. Nacktheit als Sinn- und Suchbild des Menschseins erscheint dabei in der Moderne in Form vielfältiger und komplexer Sinnfigurationen und Darstellungsweisen. Die Studie beleuchtet diese Inszenierungen bedeutungsvoller Nacktheit anhand prominenter und weniger prominenter Texte der Jahrhundertwende: neben kanonischen Autoren wie Robert Musil, Franz Kafka oder Artur Schnitzler werden ebenso Texte literarisch randständiger Autoren (Oskar Panizza, Helene Böhlau) oder Genres wie der zeitgenössischen Pornographie (Josefine Mutzenbacher) einer gezielten Lesart unterzogen – und im Kontext zeitgenössischer Diskurse in Ästhetik, Psychologie, Anthropologie, Kunstwissenschaft etc. erläutert.
Hethitische Vogelorakeltexte
(2009)
In der vorliegenden Arbeit werden erstmals sämtliche bisher bekannte Texte in hethitischer Sprache zum Vogelorakel (der Ornithomantie) in Übersetzung und Bearbeitung vorgelegt. Zur inhaltlichen Auswertung dieses Textkorpus zählen nicht nur die Vogelnamen, sondern auch die relevanten Fachtermini in Bezug auf den Vogelflug. Somit schließt diese Arbeit eine Forschungslücke, da mehr als die Hälfte der erhaltenen Texte zur hetitischen Ornithomantie bislang unpubliziert waren, und die Bedeutungen der in den hethitischen Texten verwendeten Begriffe zum Vogelflug erst durch diese Arbeit verständlich werden.
Platelet activation induces cytoskeletal rearrangements involving a change from discoid to spheric shape, secretion, and eventually adhesion and spreading on immobilized ligands. Small GTPases of the Rho family, such as Rac1 and Cdc42, are known to be involved in these processes by facilitating the formation of lamellipodia and filopodia, respectively. This thesis focuses on the role Rac1 and Cdc42 for platelet function and formation from their precursor cells, the megakaryocytes (MKs), using conditional knock-out mice. In the first part of the work, the involvement of Rac1 in the activation of the enzyme phospholipase (PL) C2 in the signaling pathway of the major platelet collagen receptor glycoprotein (GP) VI was investigated. It was found that Rac1 is essential for PLC2 activation independently of tyrosine phosphorylation of the enzyme, resulting in a specific platelet activation defect downstream of GPVI, whereas signaling of other activating receptors remains unaffected. Since Rac1-deficient mice were protected from arterial thrombosis in two different in vivo models, the GTPase might serve as a potential target for the development of new drugs for the treatment and prophylaxis of cardio- and cerebrovascular diseases. The second part of the thesis deals with the first characterization of MK- and platelet-specific Cdc42 knock-out mice. Cdc42-deficient mice displayed mild thrombo-cytopenia and platelet production from mutant MKs was markedly reduced. Unexpectedly, Cdc42-deficient platelets showed increased granule content and release upon activation, leading to accelerated thrombus formation in vitro and in vivo. Furthermore, Cdc42 was not generally required for filopodia formation upon platelet activation. Thus, these results indicate that Cdc42, unlike Rac1, is involved in multiple signaling pathways essential for proper platelet formation and function. Finally, the outcome of combined deletion of Rac1 and Cdc42 was studied. In contrast to single deficiency of either GTPase, platelet production from double-deficient MKs was virtually abrogated, resulting in dramatic macrothrombocytopenia in the animals. Formed platelets were largely non-functional leading to a severe hemostatic defect and defective thrombus formation in double-deficient mice in vivo. These results demonstrate for the first time a functional redundancy of Rac1 and Cdc42 in the hematopoietic system.
Nach der durchgeführten Datenauswertung können die aufgestellten Hypothesen verifiziert werden. Im Folgenden wird auf jede einzelne Hypothese eingegangen. Die Hypothese zur Kinderzahl konnte verifiziert werden. In der untersuchten Kohorte hat die Kinderzahl tatsächlich einen starken negativen Einfluss auf die Summe der Entgeltpunkte, die für die Rentenhöhe steht. Das bedeutet, dass die heutigen Rentnerinnen mit Kindern trotz der rentenrechtlichen Regelungen finanzielle Nachteile gegenüber kinderlosen Rentnerinnen hinnehmen müssen. Mit jedem weiteren Kind wächst das Risiko einer niedrigen Rente, d. h. unter Umständen der Altersarmut. Trotz aller Bemühungen des Gesetzgebers ist die Kindererziehung oft für ein niedriges Einkommen der Frauen im Alter verantwortlich. Die Hypothese zum Ost-West-Unterschied hat sich ebenfalls bestätigt. Frauen in den alten Bundesländern beziehen im Durchschnitt eine niedrigere Rente als Frauen in den neuen Bundesländern. Als Grund dafür kann der institutionelle Unterschied zwischen der DDR und der BRD angesehen werden. Die Hypothese zur Geringfügigkeit der Beschäftigung konnte verifiziert werden. Frauen, die geringfügig tätig waren, beziehen weniger Rente als Frauen, die nicht geringfügig beschäftigt waren. Da Frauen bei einer geringfügigen Beschäftigung normalerweise weniger verdienen als bei einer Vollzeitbeschäftigung, erscheint dieser Befund als logisch. ...
Das Glioblastom ist der häufigste hirneigene Tumor des Erwachsenen. Es ist hoch invasiv, stark proliferierend und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Heutige Therapiean-sätze zielen, neben der möglichst vollständigen Resektion des Tumorgewebes, vor allem auf Apoptoseinduktion durch DNA-Schäden in Tumorzellen. Daher ist die Aufklärung der molekularen Grundlagen dieser Prozesse essentiell, um Verbesserungen bei den Behandlungsmöglichkeiten erzielen zu können. Der Proteasomenaktivator PA28γ wird im Hirngewebe stark exprimiert, über seine Funktion ist jedoch nur wenig bekannt. Er wurde als Interaktionspartner des Zellzyklus- und DNA-Schadensregulators Mad2b in einem Hefe Two-Hybrid Screen identifiziert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde diese Wechselwirkung mittels eines GST-Pulldown Experimentes be-stätigt. Obwohl PA28γ in Verbindung mit der Zellproliferation gebracht wird, konnte in GBM-Zelllinien keine signifikante Änderung der Zellteilungsraten beobachtet werden. Allerdings unterstützte die vermehrte Expression von PA28γ die Apoptose. Um durch neue Interaktionspartner von PA28γ Hinweise auf dessen Funktion zu erhalten, wurde ein Hefe Two-Hybrid Screen durchgeführt: PA28gamma steuert den Abbau von p53 und verweist über die hier neu beschriebene Interaktion mit HIPK1 ebenfalls auf den programmierten Zelltod. Dieser pro-apoptotische Zusammen-hang wird unterstützt durch die Interaktion mit 1A6/DRIM-interacting protein. Die Inter-aktion der Sumo E2 Ligase Ubc9 mit PA28gamma war ein erster Hinweis für eine Sumoylierung des Proteasomenaktivators, die die PA28gamma Aktivität regulieren könnte. Gleichzeitig ist Ubc9, wie auch die E3-Ligase PIAS, im Zusammenhang mit Apoptose beschrieben worden. Diese Fragestellungen wurden in weiterführenden Arbeiten erforscht. Einen anderen Aspekt beleuchtet die Interaktion von PA28gammamit Catenin alpha. Durch diese Wechselwirkung könnte PA28gamma Einfluß auf Interzellulärkontakte nehmen. Gerade im Hin-blick auf das GBM, charakterisiert durch ausgeprägtes Migrations- und Invasionsverhal-ten, könnte die Regulation von Interzellulärkontakten von besonderer Bedeutung sein. Aufgrund der oben beschriebenen Eigenschaften von PA28gammasollte dieses Protein für eine Therapie mittels DNA-Schäden induzierter Apoptose erforscht werden. PA28gamma könnte bei diesen Vorgängen ein zentraler Faktor sein, dessen Manipulation die etablierten Therapieformen unterstützen und deren Wirkung verbessern.
The scope of this work is to develop a novel single-molecule imaging technique by combining atomic force microscopy (AFM) and optical fluorescence microscopy. The technique is used for characterizing the structural properties of multi-protein complexes. The high-resolution fluorescence microscopy and AFM are combined (FIONA-AFM) to allow for the identification of individual proteins in such complexes. This is achieved by labeling single proteins with fluorescent dyes and determining the positions of these fluorophores with high precision in an optical image. The same area of the sample is subsequently scanned by AFM. Finally, the two images are aligned and the positions of the fluorophores are displayed on top of the topographical data. Using quantum dots as fiducial markers in addition to fluorescently labeled proteins, fluorescence and AFM information can be aligned with an accuracy better than 10 nm, which is sufficient to identify single fluorescently labeled proteins in most multi-protein complexes. The limitations of localization precision and accuracy in fluorescence and AFM images are investigated, including their effects on the overall registration accuracy of FIONA-AFM hybrid images. This combination of the two complementary techniques opens a wide spectrum of possible applications to the study of protein interactions, because AFM can yield high resolution (5–10 nm) information about the conformational properties of multi-protein complexes while the fluorescence can indicate spatial relationships of the proteins within the complexes. Additionally, computer simulations are performed in order to validate the accuracy of the registration algorithm.
Bei vielen Fragestellungen, in denen sich eine Grundgesamtheit in verschiedene Klassen unterteilt, ist weniger die relative Klassengröße als vielmehr die Anzahl der Klassen von Bedeutung. So interessiert sich beispielsweise der Biologe dafür, wie viele Spezien einer Gattung es gibt, der Numismatiker dafür, wie viele Münzen oder Münzprägestätten es in einer Epoche gab, der Informatiker dafür, wie viele unterschiedlichen Einträge es in einer sehr großen Datenbank gibt, der Programmierer dafür, wie viele Fehler eine Software enthält oder der Germanist dafür, wie groß der Wortschatz eines Autors war oder ist. Dieser Artenreichtum ist die einfachste und intuitivste Art und Weise eine Population oder Grundgesamtheit zu charakterisieren. Jedoch kann nur in Kollektiven, in denen die Gesamtanzahl der Bestandteile bekannt und relativ klein ist, die Anzahl der verschiedenen Spezien durch Erfassung aller bestimmt werden. In allen anderen Fällen ist es notwendig die Spezienanzahl durch Schätzungen zu bestimmen.
Mathematica ist ein hervorragendes Programm um mathematische Berechnungen – auch sehr komplexe – auf relativ einfache Art und Weise durchführen zu lassen. Dieses Skript soll eine wirklich kurze Einführung in Mathematica geben und als Nachschlagewerk einiger gängiger Anwendungen von Mathematica dienen. Dabei wird folgende Grobgliederung verwendet: - Grundlagen: Graphische Oberfläche, einfache Berechnungen, Formeleingabe - Bedienung: Vorstellung einiger Kommandos und Einblick in die Funktionsweise - Praxis: Beispielhafte Berechnung einiger Abitur- und Übungsaufgaben
Die Kopien der "Madonna mit der Nelke" von Raffael (Madonna dei garofani, Madonna of the Pinks) werden erstmals recherchiert und untersucht. Die Grundlage der Arbeit bilden 126 Gemälde, 16 Stiche und eine Zeichnung, um der Frage nachzugehen, ob es sich bei dem Gemälde in der National Gallery in London wirklich um ein Originalwerk Raffaels handelt, worin sich das Londoner Werk von den Kopien unterscheidet. Ferner werden die Unterschiede und die Qualität der Kopien dargestellt, um auf eine eventuelle gemeinsame Vorlage zu schließen und Anhaltspunkte für weitere Versionen der "Madonna mit der Nelke" von Raffael zu erhalten. Die Recherchen und Untersuchungen zu den einzelnen Kopien erfolgte im Katalog.
No abstract available
Die Autorin befasst sich in ihrer Arbeit mit der Einführung der neuen europäischen Rechtsform SPE (Europäische Privatgesellschaft) und der Frage des Sinns und Zwecks der Einführung einer Mustersatzung. Die Rechtsform soll flexibel einsetzbar sein und der deutschen GmbH, also einer nicht börsennotierten Kapitalgesellschaft entsprechen. Die Autorin vergleicht den Verordnungsentwurf der EU-Kommission aus dem Jahr 2008 mit verschiedenen anderen europäischen Gesellschaftsformen, für die bereits Mustersatzungen existieren. Auch wird die Frage deren Rechtsverbindlichkeit behandelt.
Ziel der Arbeit ist unter anderem die Entwicklung von Vakzinen gegen maligne Neoplasien auf der Basis von attenuierten Bakterien. Sie dienen hierbei als Träger von tumorspezifischen Antigenen. Diese können mit Hilfe des E. coli Hämolysin-a-Sekretionssystems von Salmonella-Bakterienstämmen sezerniert werden und eine spezifische Immunreaktion induzieren. Sowohl die Gene, die für das Sekretionssystem kodieren als auch die Gensequenzen des tumorspezifische Antigens sind bei dem Projekt auf dem detailliert beschriebenen Antigendelivery Plasmid pMO kodiert. Die bis dato angewandte Methode der pMO-Plasmidstabilisierung mit Hilfe von Antibiotikaresistenzgenen beinhaltet jedoch zahlreiche, beschriebene Probleme und wird seitens der Behörden in Impfstämmen zunehmend restriktiv gehandhabt. Im Rahmen der Entwicklung eines bakteriellen Tumorimpfstoffes war es daher das Ziel dieser Arbeit ein System zur Stabilisierung des Antigendelivery Plasmids pMO zu etablieren, das auf den Einsatz von Antibiotikaresistenzgenen verzichtet.
Synaptonemal Komplexe (SC) sind evolutionär konservierte, meiosespezifische, proteinöse Strukturen, die maßgeblich an Synapsis, Rekombination und Segregation der homologen Chromosomen beteiligt sind. Sie zeigen eine dreigliedrige strickleiter-artige Organisation, die sich aus i) zwei Lateralelementen (LE), an die das Chromatin der Homologen angelagert ist, ii) zahlreichen Transversalfilamenten (TF), welche die LE in einer reißverschlussartigen Weise miteinander verknüpfen, und iii) einem zentralen Element (CE) zusammensetzt. Die Hauptproteinkomponenten der Säuger-SC sind das Transversalfilamentprotein SYCP1 und die Lateralelementproteine SYCP2 und SYCP3. Wie sich die SC-Struktur zusammenfügt war bisher nur wenig verstanden; es war nicht bekannt wie die TF innerhalb der LE-Strukturen verankert sind und dabei die homologen Chromosomen verknüpfen. Aufgrund dessen wurde die Interaktion zwischen den Proteinen SYCP1 und SYCP2 untersucht. Mit der Hilfe verschiedenster Interaktionssysteme konnte gezeigt werden, dass der C-Terminus von SYCP1 mit SYCP2 interagieren kann. Aufgrund der Bindungsfähigkeit zu beiden Proteinen, SYCP1 und SYCP3, kann angenommen werden, dass SYCP2 als Linker zwischen diesen Proteinen fungiert und somit möglicherweise das fehlende Bindungsglied zwischen den Lateralelementen und Transversalfilamenten darstellt. Obwohl die SC-Struktur in der Evolution hochkonserviert ist, schien dies nicht für seine Protein-Untereinheiten zuzutreffen. Um die Struktur und Funktion des SC besser verstehen zu können, wurde ein Vergleich zwischen den orthologen SYCP1 Proteinen der evolutionär entfernten Spezies Ratte und Medaka erstellt. Abgesehen von den erheblichen Sequenzunterschieden die sich in 450 Millionen Jahren der Evolution angehäuft haben, traten zwei bisher nicht identifizierte Sequenzmotive hervor, CM1 und CM2, die hochgradig konserviert sind. Anhand dieser Motive konnte in Datenbankanalysen erstmals ein Protein in Hydra vulgaris nachgewiesen werden, bei dem es sich um das orthologe Protein von SYCP1 handeln könnte. Im Vergleich mit dem SYCP1 der Ratte zeigten die Proteine aus Medaka und Hydra, neben den hoch konservierten CM1 und CM2, vergleichbare Domänenorganisationen und im heterologen System zudem sehr ähnliche Polymerisationseigenschaften. Diese Ergebnisse sprechen für eine evolutionäre Konservierung von SYCP1.
Die Arbeit untersucht Verfasstheit und Verfahren von Ethik-Kommissionen im Sinne der §§ 40 ff. Arzneimittelgesetzes am Beispiel des Freistaates Bayern. Es werden das bayerische Landesrecht sowie die lokalen Satzungsregelungen in ihrem Verhältnis zum Bundes- und Europarecht untersucht. Ihre Zusammensetzung und Struktur, ihre Arbeit und die Rechtsgrundlagen der bayerischen Ethik-Kommissionen werden betrachtet und verschiedene, insbesondere verwaltungsverfahrensrechtliche Aspekte näher untersucht. Die starke Prozeduralisierung, also die Hervorhebung des Grundrechtsschutzes durch Verfahren, spielt dabei eine besondere Rolle. Unter anderem werden die Rechtmäßigkeit von Nebenbestimmungen zum Votum der Ethik-Kommission, die Aufhebung eines Votums, verschiedene Aspekte der interdisziplinären Zusammensetzung der Ethik-Kommissionen und das Ausmaß ihrer Unabhängigkeit. Die grundsätzlichen Überlegungen, Kritikpunkte und Anregungen aus dieser Arbeit sind als Analyse in großen Teilen exemplarisch und grundsätzlich auf derartige Regelungen in allen Bundesländern übertragbar. Ziel der Arbeit ist es, zu einem umfassenderen Verständnis eines prozeduralen Schutzkonzeptes beizutragen.
Die Integrität der Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist bei vielen Erkrankungen des humanen zentralen Nervensystems (ZNS) beeinträchtigt. Unter verschiedenen neuroinflammatorischen Bedingungen, wie bei zerebralen Ischämien, Traumata, Hirntumoren oder der Multiplen Sklerose (MS), kommt es zum Verlust der protektiven Schrankenfunktion. Zu den ersten Anzeichen des BHS-Zusammenbruchs zählt der Verlust der Zell-Zell-Adhäsion: der Adhärens- und Occludenskontakte. Therapeutische Maßnahmen dieser Krankheiten beinhalten Behandlungen mit Glukokortikoiden (GCs), wobei der Mechanismus und die Wirkungsweise dieser Substanzen bis heute nicht vollkommen aufgeklärt sind. In der zerebralen Hirnendothelzelllinie cEND [Forster C, Silwedel C, Golenhofen N, Burek M, Kietz S, Mankertz J & Drenckhahn D. (2005). Occludin as direct target for glucocorticoid-induced improvement of blood-brain barrier properties in a murine in vitro system. J Physiol 565, 475-486] wurde eine Funktionsverbesserung der Endothelbarriere durch die Expressionerhöhung von Occludin nach GC-Behandlung bereits analysiert. Daraufhin wurden andere Kandidaten des apikalen Junktionssystems gesucht, die positiv auf GC-Gabe ansprechen. Der erste Teil der Arbeit präsentiert den positiven Einfluss der Dexamethason-Behandlung auf die Expression des Adhärenskontakt-Proteins VE- (Vascular-Endothelial) Cadherin in cEND-Zellen. Dabei wurde eine Reorganisation des Zytoskeletts, eine verstärkte Verankerung des VE-Cadherins an das Zytoskelett, sowie eine einhergehende Morphologieänderung der behandelten Zellen beobachtet. Untersuchungen der Transkriptionsaktivierung des VE-Cadherin-Promoters nach Dexamethason-Behandlung, wiesen auf einen indirekten Steroid-Effekt hin, der zu einer Erhöhung der VE-Cadherin-Proteinsynthese führte. Somit sind GCs wichtig für die Proteinsynthese und -organisation beider Kontaktproteinarten: der Adhärens- und Occludenskontakte in mikrovaskulären Hirnendothelzellen. Die Beeinträchtigung der BHS-Integrität mit Veränderungen der Occludenskontaktexpression zählt zu den frühen Ereignissen bei der Entstehung einer Inflammation des ZNS, wie beispielsweise bei der MS. Im zweiten Teil der Dissertation wurde die Herunterregulation von Occludenskontaktproteinen in der cEND-Zelllinie untersucht. Dabei wurden cEND-Zellen mit Seren von Patienten, die sich in zwei verschiedenen Stadien der MS befanden, behandelt: in der akuten Exazerbationsphase oder der Remissionsphase, und auf die Protein- und Genexpression mit und ohne Dexamethasons-Behandlung untersucht. Es konnte ein negativer Effekt auf den Barrierewiderstand und die Occludenskontaktexpression, sowie eine erhöhte MMP-9-Genexpression nach Krankheitssereninkubation gezeigt werden. Die Dexamethason-Behandlung ergab eine geringe, aber keine vollständige Rekonstitution der Barrierefunktion. Anhand dieser Studie konnte jedoch erstmals eine Erniedrigung der Protein- und mRNA-Synthese von Claudin-5 und Occludin in Remissionspatientenseren inkubierten cEND-Zellen demonstriert werden. Somit könnten diese Erkenntnisse zur Prädiagnose einer bevorstehenden Exazerbationsphase der MS eingesetzt werden. Eine Langzeit-GC-Behandlung führt zu zahlreichen Nebenwirkungen, u. a. zum Bluthochdruck, welcher aufgrund einer eingeschränkten Produktion des vasodilatativen Faktors Stickstoffmonoxid, NO, im myokardialen Endothel hervorgerufen wird. Veränderungen in der NO-Produktion, wie auch anderer Faktoren der NO-Signalkaskade in der myokardialen Endothelzelllinie MyEND unter Einfluss von Dexamethason standen im Zentrum des dritten Teils dieser Arbeit. Während keine Veränderungen in der Expression der endothelialen NO-Synthase, eNOS, nach GC-Behandlung gezeigt werden konnten, wurden repressive Einflüsse von Dexamethason auf die Enzymaktivität der eNOS in MyEND-Zellen untersucht. GC-Gabe führte zur einer herabgesetzten Synthese des essenziellen Co-Faktors der eNOS, des Tetrahydrobiopterins, BH4, sowie zu einer Herunterregulation der GTP-Cyclohydrolase-1 (GTPCH-1), des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms der BH4-Produktion. Im Gegensatz zu bisherigen Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen, konnte in der vorliegenden Studie belegt werden, dass die Herunterregulation der GTPCH-1 mRNA-Level auf den Liganden-abhängigen proteasomalen Abbau des Glukokortikoid-Rezeptors (GR) zurückzuführen ist. Das 26S-Proteasom moduliert die GR-abhängige Genexpression durch Kontrolle des Umsatzes und des Recyclings des Rezeptors selbst, wodurch eine regulierte Hormonresponsivität gewährleistet wird. Die Aufhebung des Liganden-abhängigen Abbaus des GR-Proteins durch gezielte Proteasominhibition, sowie durch eine Überexpression des ubiquitinylierungsdefekten GR-Konstruktes, K426A-GR, in Dexamethason-behandelten MyEND-Zellen resultierte in einer Erhöhung der GTPCH-1-Expression, sowie einer gesteigerten eNOS-Aktivität. Die hier beschriebenen Ergebnisse erlauben einen innovativen Einblick in die Erkenntnisse zur GC-vemittelten Hypertonie. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass GC-Behandlungen von mikrovaskulären Hirnendothelzellen zu einer Stabilisierung der Endothelbarriere führen. Unter pathologischen Bedingungen, wie der MS, wird der protektive GC-Effekt durch andere Faktoren beeinträchtigt
Die Blut-Hirn-Schranke wird hauptsächlich vom Endothel der Hirngefäße gebildet und stellt die wichtigste Barriere zwischen Blutkompartiment und Hirnparenchym dar. Hauptverantwortlich für die Barrierefunktion der Gehirnkapillaren sind die Tight Junctions, die den Interzellularspalt des Endothels verschließen und dadurch die parazelluläre Permeabilität hydrophiler Moleküle und Ionen regulieren und einen hohen elektrischen Widerstand aufbauen. Das 65 kDa Transmembranprotein Occludin ist ein zentrales Element der Tight Junctions: Eine Induktion von Occludin führt zur Erhöhung der Barriereeigenschaften, während eine Erniedrigung des Occludin-Gehaltes zu einer verstärkten Kapillardurchlässigkeit und potenziell zu einer Schädigung des Hirngewebes führt. Im klinischen Alltag werden bereits seit vierzig Jahren Kortikosteroide bei Erkrankungen mit geschädigter Blut-Hirn-Schranke erfolgreich eingesetzt. Auch experimentell konnte im hiesigen Labor durch die Arbeitsgruppe von Prof. Förster eine Transaktivierung von Occludin durch Glukokortikoide wie Dexamethason nachgewiesen werden. Die zugrunde liegenden regulatorischen Mechanismen der Occludintransaktivierung blieben weitgehend unbekannt, insbesondere die Frage, ob die Geninduktion über direkte Zielgentransaktivierung oder über eine Protein-Protein-Interaktion mit anderen Transkriptionsfaktoren erfolgt. Das Vorhandensein putativer Glukokortikoid-responsiver Elemente innerhalb des Occludin-Promoters war ebenso noch nicht bekannt. In dieser Arbeit konnte dargestellt werden, dass für die erhöhte Occludin-Expression in Endothelzellen von Hirngefäßen durch Glukokortikoide ein funktioneller Glukokortikoid-Rezeptor als Homodimer nötig war. In den Experimenten wurden die jeweiligen Transaktivierungsniveaus des Occludin-Promoters durch einen Luciferase-Promoter-Reporter-Assay verglichen. Es wurden zum einen der Wildtyp-Glukokortikoidrezeptor, zum anderen ein mutagenisierter Rezeptor eingesetzt, dem die entscheidende Dimerisierungseigenschaft fehlt. Ohne die Ausbildung eines Rezeptor-Homodimers kann die Bindung an die Promoter-DNA nicht erfolgen. Im Vergleich zeigte sich, dass nur der Wildtyp-Glukokortikoidrezeptor zu einer erhöhten Genexpression führte, der mutagenisierte Rezeptor zeigte keine Induktion. Zudem konnte im Rahmen dieser Arbeit eine Bindungsstelle des Glukokortikoidrezeptors auf dem Occludin-Promoter identifiziert werden. Die Identifizierung des Glukokortikoid-responsiven Elements erfolgte durch Untersuchung der Glukokortikoid-Responsivität verschiedener Abschnitte des Occludin-Promoters. Auf zwei dieser Abschnitte fanden sich Gensequenzen, die der etablierten kanonischen Konsensussequenz und verschiedenen in der Literatur beschriebenen degenerierten Elementen entsprachen. Im Promoter-Reporter-Assay zeigte sich nur im distalen Promoterabschnitt eine erhöhte Occludin-Expression nach Glukokortikoid-Gabe. Dieses distale Element aus zwei Halbelementen (5’-ACATGTnnnnACAAAT-3’) wurde durch Immunopräzipitationsassays weiter eingegrenzt. Eine Mutagenisierung der Basenabfolge mit anschließend ausbleibender Transaktivierung und Immunopräzipitation bestätigte die Funktionalität des Glukokortikoid-responsiven Elements. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit erstmals die direkte dimerisierungsabhängige Glukokortikoidrezeptor-vermittelte Induktion von Occludin nachgewiesen und ein neues degeneriertes Glukokortikoid-responsives Element identifiziert werden, das für die Transaktivierung des Occludingens essentiell ist.
Phytohormones are known for their pivotal roles in promoting normal growth and development of the plants and contributing to the mechanism of defense. Although an over simplification, however, they may be categorized as stress specific and growth promoting. SA and JA/Ethylene are implicated in stress responses while auxins, cytokinins and gibberellins are involved in developmental processes. Phytohormones from the above perspective got much attention in the last few decades; however their reciprocal role is currently in focus. It is because of the reason that plant pathogens cause overall hormonal imbalance at host pathogen interface and alter host physiology for the sake of pathogenecity. Despite their importance in growth and development, cytokinins are among the most neglected phytohormones that are usually noticed as consequence rather than a cause of pathogen infection. Results presented in this thesis are based on the hypothesis that elevated levels of CKs embody plants with resistance against hemibiotrophic pathogens. To explore a connection between the spread of P. syringae and its tobacco host, CKs over producing transgenic plants were investigated whereby bacterial IPT gene was expressed under the control of pathogen inducible, tetracycline inducible and developmentally inducible promoters. To further validate the out-come of transgenic plants, various types of cytokinins were exogenously fed to detached tobacco leaves. Mentioned transgenics and exogenous CKs feeding approaches unanimously resulted in, “more cytokinins less disease symptoms” and vice versa. This state of cytokinins mediated resistance was further substantiated with various cellular, signaling, biochemical and microbial approaches wherein levels of SA and JA remained unaffected. Conversely, PR1 gene expression was strongly up-regulated in enhanced cytokinins accumulating samples. Moreover, less accumulation of ROS was observed in IPT expressing sites of the plants as compared to their corresponding controls. Additionally, we neither noticed any direct effect of cytokinins on the growth of P. syringae pv. tabaci nor found presence of anti-microbial peptides in cytokinins enriched extracts. Interestingly, enhanced accumulation of phtyoalexins in elevated CKs status of the plant proved to be a possible gesture in jeopardizing the spread of pathogen. Contrarily, no reduction was observed in the spread of fungal necrotrophic pathogen Sclerotinia sclerotiorum when leaves of elevated CKs were inoculated. Besides host-pathogen interaction in perspective of elevated cytokinins, impact of modulated sugar status of the plant on the spread of pathogen was also investigated. For this purpose, previously generated modulated invertase enzyme tobacco transgenic plants were analyzed. We showed that repression and de-repression of CIN1 gene under the control of tetracycline inducible-promoter did not affect the growth of P. syrinage pv. tabaci in Tet::CIN1 transgenic plants. Moreover, invertase inhibitor tobacco lines expressing NtCIF gene under the control of the same promoter failed to exhibit differential pathogenic responses in induced and non induced status of the plant. Similar was the case of tomato transgenic plants expressing NtCIF gene under the control of invertase gene Lin6 promoter in Lin6:: NtCIF plants for P.syringae pv. tomato DC 3000. Interestingly, when challenged Lin6:: NtCIF tomato plants with Botrytis cinerea, severe disease symptoms were observed on transgenic leaves as compared to control plants. To dissect a potential link between cytokinins and sugar metabolism with its effect on the growth of pathogen, invertase transgenic plants with elevated CKs were probed. When expressed exogenous IPT gene under the control of pathogen inducible promoter (4xJERE::IPT) in transgenic background of Tet::CIN1, we observed localized differences in symptom development for P.syringae pv. tabaci. Similarly, when exogenously fed with kinetin, detached leaves of Tet::CIN1 exhibited retarded growth of P.syringae pv. tabaci as compared to the tetracycline induced leaves. These results led to the conclusion that extracellular invertase may not play an essential role in cytokinins mediated disease resistance against hemibiotrophic pathogens.
Die vorliegende Arbeit stellt einen Beitrag zur gesprächslinguistischen Analyse literarischer Dialoge dar. Da Theodor Fontane in der Forschung als Schriftsteller gilt, der dem Gespräch und seiner sprachlichen Gestaltung einen besonders hohen Stellenwert zuschreibt, ist sein letzter großer Roman Der Stechlin aus linguistischer Sicht besonders reizvoll. In ihm wird die Gesellschaft des 19. Jahrhunderts durch das Mittel des Gesprächs eindrucksvoll charakterisiert. In einem theoretischen Teil dieser Arbeit werden zunächst die Besonderheiten des literarischen Dialogs in Abgrenzung zum Alltagsgespräch geklärt sowie der historische Kontext, also die Höflichkeits- und Gesprächskultur in adeligen Kreisen des 19. Jahrhunderts, beleuchtet. Auf dieser Basis steht die detaillierte Analyse von drei Dialogausschnitten aus dem Roman im Mittelpunkt: ein offizieller Besuch, ein Tischge-spräch, ein Klatschgespräch unter Bekannten.
In the context of the indirect search for non-standard physics in the flavour sector of the Standard Model (SM), one of the most interesting processes is the rare inclusive B -> X_s gamma decay. On the one hand, being a flavour-changing neutral current, this B decay is sensitive to new physics, as it is loop-suppressed in the SM. On the other hand, it is only mildly affected by non-perturbative effects, and thus allows for precise theoretical predictions in the framework of renormalization-group improved perturbation theory. Accurate measurements as well as precise theoretical predictions with a good control over both perturbative and non-perturbative contributions have to be provided in order to derive stringent constraints on the parameter space of physics beyond the SM. On the experimental side, an outstanding accuracy in the measurement of the B -> Xs gamma decay rate has been achieved, which is mainly due the specialized experiments BaBar and Belle at the so-called B factories. To match the small experimental uncertainty, higher order computations within an effective low-energy theory of the SM are mandatory. In fact, next-to-next-to-leading order (NNLO) QCD corrections are required to provide a prediction for the decay rate with the same precision as the measurement. The NNLO evaluation of the B -> Xs gamma decay rate has been pursued by various groups over the last decade. The project was completed to a large extent and a first estimate at this level of perturbation theory was obtained in 2006. This prediction, however, lacks important contributions from yet unknown matrix elements, that were estimated from results which are only partially known to date. In this work, we provide a framework for the systematic study of the missing matrix elements at the NNLO. As main results of this thesis, we determine fermionic corrections to the charm quark mass dependent matrix elements of four-quark operators in the effective theory at NNLO. For the first time, the full mass dependence was kept. Moreover, we evaluate both bosonic and fermionic corrections to the decay rate in the limit of vanishing charm quark mass. These findings, combined with yet unknown remaining real contributions, will help to reduce the uncertainty of the NNLO branching ratio estimate considerably. Another central topic of the present work is the development of an automatic high-precision computation of multi-loop multi-scale integrals, a crucial ingredient for the here presented results.
RhoA stimuliert den Vasotonus durch eine Ca2+-Sensitivierung der glatten Muskelzellen, z.B. bei der Hypercholesterinämie oder Atherosklerose. Diese Studie untersuchte den Einfluss von oxidierten Lipoproteinen (OxLDL), die in atherosklerotischen Läsionen akkumulieren, auf den durch Angiotensin II (Ang II) erhöhten Vasotonus an isolierten Kaninchenaorten mit besonderem Augenmerk auf den RhoA/RhoA-KLinase-Signalweg. Zunächst wurde die Dilatationsfähigkeit des Endothels nach Vorinkubationen mit Ang II und Erhöhung des oxidativen Stresses überprüft und gezeigt, dass auch nach mehrstündiger Behandlung mit hohen Dosen des Vasokonstriktors die Endothel-abhängige Dilatationsfähigkeit voll erhalten blieb. OxLDL hatte keinen Einfluss auf den Vasotonus eines unstimulierten Gefäßes, potenzierte aber die Kontraktionsantwort durch Ang II. Dieser Effekt wurde durch die Behandlung mit Calyculin A und Staurosporin abgeschwächt. Eine RhoA-Kinase-Inhibition mit Y27632 hat den OxLDL-Effekt vollkommen aufgehoben und die RhoA-Inhibition durch die C3-ähnliche Transferase von Clostridium limosum deutlich abgeschwächt um ca. 50%. Lysophosphatidylcholin (LPC), ein Bestandteil von OxLDL, ruft denselben Effekt hervor wie OxLDL auf die Kontraktionsantwort von Ang II-stimulierten Aorten und dieser wird ebenso durch Y27632 vollkommen antagonisiert, wie durch die C3-ähnliche Transferase partiell vermindert. OxLDL und sein Bestandteil LPC vermitteln Ihren Effekt durch eine Stimulation des RhoA/RhoA-Kinase-Signaltransduktionsweg, was in atherosklerotischen Gefäßen zur Entstehung von Vasospasmen beitragen kann.
Die Inhibition der Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen durch endotheliales Stickstoffmonoxid
(2009)
Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase in Hinblick auf die Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen bei der spontanen Arterioskleroseentwicklung zu untersuchen. Apolipoprotein E knockout-Mäuse und Apolipoprotein E knockout/endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase knockout-Mäuse dienten dabei als genetisches Modell. Durch IVM-, Real-time PCR-, Western Blot und immunhistochemische Versuche konnte gezeigt werden, dass apoE/eNOS dko-Tiere im Vergleich zu apoE ko-Kontrollen signifikant erhöhte L/E-Interaktionen, eine verstärkte endotheliale Adhäsionsmolekülexpression und eine gesteigerte Makrophagen-Infiltration in die Gefäßwand aufweisen. Duplexsonographisch vergleichbare Widerstands-Indices bei beiden Genotypen belegen eine ähnliche Hämodynamik und schließen veränderte Flussbedingungen als Ursache der erhöhten L/E-Interaktionen aus. Zusammenfassend kann man sagen, dass die verminderte NO-Produktion in apoE/eNOS dko-Mäusen die gesteigerten Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen in diesem Modell bedingt und andere Quellen vaskulären Stickstoffmonoxids, genauer gesagt nNOS und iNOS, dies nicht zu kompensieren vermögen. Überraschenderweise nahm die eNOS-Deletion keinen Einfluss auf die Thrombozyten-Endothelzell-Interaktionen, was gegen eine bedeutende Rolle von Blutplättchen bei der beschleunigten Arterioskleroseentwicklung von apoE/eNOS dko-Mäusen spricht.
In this thesis, we present novel approaches for formation driving of nonholonomic robots and optimal trajectory planning to reach a target region. The methods consider a static known map of the environment as well as unknown and dynamic obstacles detected by sensors of the formation. The algorithms are based on leader following techniques, where the formation of car-like robots is maintained in a shape determined by curvilinear coordinates. Beyond this, the general methods of formation driving are specialized and extended for an application of airport snow shoveling. Detailed descriptions of the algorithms complemented by relevant stability and convergence studies will be provided in the following chapters. Furthermore, discussions of the applicability will be verified by various simulations in existing robotic environments and also by a hardware experiment.
Mit Einführungsveranstaltungen für Schüler, individueller Beratung bei der Recherche und einem eigenen Bereich auf der Homepage unterstützt die Universitätsbibliothek Würzburg Schüler bei ihren ersten wissenschaftlichen Arbeiten. Damit soll auch eine Brücke geschlagen werden zwischen den Bildungsinstitutionen Schule und Hochschule.
Abstrakt Hintergrund Bei Kindern mit angeborenen orofazialen Spalten ist ein Kausalzusammenhang zwischen peripher-organischem Defekt und resultierenden Sprechstörungen offensichtlich. Umstritten ist, ob darüber hinaus sprachsystematische Entwicklungsabweichungen vorliegen. Als Ursachenfaktoren werden begleitende Schallleitungsschwerhörigkeiten, persistierende phonetische Störungen und psychosoziale Aspekte in Betracht gezogen. Material und Methode Der Querschnittsstudie lag ein quasi-experimentelles Design zugrunde. Eine Gruppe vierjähriger Kinder (N=10) mit isolierter Gaumenspalte und Lippen-Kiefer-Gaumenspalte wurde hinsichtlich ihrer sprachlichen Kompetenzen mit einer Kontrollgruppe (N=10) verglichen. Die Sprachstandserhebung umfasste die Überprüfung phonetischer Fähigkeiten, expressiver/rezeptiver phonologischer, semantisch-lexikalischer und morphologisch-syntaktischer Leistungen sowie Aspekten der phonologischen Bewusstheit und des Arbeitsgedächtnisses anhand standardisierter und informeller Testverfahren. Neben der quantitativen Auswertung mittels U-Test von Mann-Whitney wurden qualitative Analysen vorgenommen. Ergebnisse Verglichen mit der Kontrollgruppe zeigten die Spaltkinder eine tendenziell signifikant größere Anzahl pathologischer phonologischer Prozesse in Form von Rückverlagerungen (p = .06). Hinsichtlich der sprachlichen Dimensionen wurden weder quantitativ noch qualitativ Gruppenunterschiede ermittelt. Hingegen wies die Spaltgruppe tendenziell signifikant schwächere metaphonologische Kompetenzen (Reime erkennen, p = .09) sowie ein signifikant schlechteres Leistungsvermögen bezüglich des Arbeitsgedächtnisses (p = .02) auf. Diskussion Ein physiologischer Erwerb linguistischer Kompetenzen ist auch bei spaltbedingten artikulatorischen Einschränkungen sowie wiederholten Schallleitungsschwerhörigkeiten möglich. Nicht auszuschließen sind jedoch subtile Auffälligkeiten auf metaphonologischer Ebene und bezüglich des Arbeitsgedächtnisses. Ob diese Defizite auf Phasen peripherer Hörbeeinträchtigungen zurückgeführt werden können und inwieweit ein Zusammenhang zwischen Hörvermögen, Artikulation und Arbeitsgedächtnis besteht, bedarf weiterer longitudinaler Forschungsbemühungen.
Die vorliegende Arbeit beschreibt Untersuchungen über die Auswirkungen des P2Y12-Rezeptor-Antagonisten AZD6140 (Ticagrelor) auf die Plättchenfunktionen diabetischer Ratten. AZD6140 ist ein reversibler, direkter, potenter und oraler Inhibitor des P2Y12-Rezeptors. AZD6140 reduziert als Einzeldosis von 5 mg/ kg Körpergewicht verabreicht die Empfindlichkeit der Plättchen hinsichtlich ADP schnell und reversibel. Zudem konnte bereits nach 30 Minuten eine signifikante Hemmung der Plättchenaggregation beobachtet werden. Auch die P-Selektin-Oberflächenexpression und die Plättchenadhäsion wurden nach Einmalgabe von AZD6140 signifikant reduziert. Eine chronische Behandlung diabetischer Ratten mit AZD6140 reduzierte die Plättchenaktivierung in vivo und die Plättchenempfindlichkeit in vitro. Zudem verminderte der P2Y12-Rezeptor-Antagonist nach zweiwöchiger Verabreichung signifikant die Sekretion des pro-inflammatorischen Zytokins RANTES. Der schnelle antithrombozytäre Effekt ist besonders bei Patienten, die für eine PCI vorgesehen sind, von Vorteil, da in solchen Situationen eine effektive, maximale, rasche und vorhersehbare Hemmung der ADP-induzierten Plättchenaggregation notwendig ist, um bessere klinische Ergebnisse erzielen zu können. Die reversible Wirkung von AZD6140 auf die thrombozytären Funktionen ist insbesondere bei vorbehandelten Patienten, die beispielsweise einen koronaren Bypass erhalten sollen, vorteilhaft, da in der Bypasschirurgie über exzessive Blutungsereignisse nach irreversibler antithrombozytärer Therapie berichtet wurde. Im Vergleich zu Clopidogrel ist die Behandlung mit diesem neuen P2Y12-Antagonisten mit einer stärkeren Plättchenhemmung und einer geringeren Variabilität in der Antwort auf die Therapie verbunden. Eine interindividuelle Variabilität in der Wirksamkeit, wie sie bei Clopidogrel zu finden ist, korreliert mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse, eine Tatsache, die sich besonders gravierend in kardiovaskulären Risikogruppen auswirkt. AZD6140 zeigt eine bessere Wirksamkeit, einen schnelleren Beginn und ein rascheres Ende seiner Wirkung auf die Plättchenfunktionen sowie eine geringere Verlängerung der Blutungszeit im Vergleich zu Clopidogrel. In klinischen Studien wurde das Wirkungsprofil von AZD6140 mit dem von Clopidogrel verglichen. Zuletzt wurde in der Phase III-Studie PLATO die signifikante Überlegenheit in der Wirksamkeit von AZD6140 gegenüber Clopidogrel bestätigt.
Die MRT hat die höchste Detektionsrate der radiologischen Verfahren zur Erkennung einer Knochenmarksinfiltration durch das multiple Myelom. In der vorliegenden Studie hatte die T2-w TIRM Sequenz die höchste Sensitivität. Es konnte jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen der T2w-TIRM Sequenz und der T1-w TSE Sequenz festgestellt werden. Die Interobservervarianz war in Sitzung 2 (T2-w TIRM Sequenz) und Sitzung 3 (T2-w TIRM/T1-w TSE/KM +T1-w TSE Sequenz) gleichwertig. Durch Kontrastmittelgabe konnte die Sensitivität nicht signifikant verbessert werden. Zusammenfassend bietet die T2-w TIRM Sequenz die Möglichkeit einer ersten schnellen orientierenden Untersuchung. Für ein detailliertes radiologisches Staging, Grading und zum Therapiemonitoring sollte jedoch weiterhin eine MRT-Untersuchung mit T2-w TIRM/T1-w TSE Sequenz plus zusätzlicher Kontrastmittelzugabe erfolgen.
Ziel und Inhalt der Untersuchungen war es eine mögliche Verbindung zwischen den Erkrankungen Onchozerkose und Epilepsie in einem Gebiet des Departements Sanaga- Maritime in der Provinz Littoral in Kamerun herzustellen. Eine Fallkontrollstudie wurde mit insgesamt 188 Teilnehmern in einem für Onchozerkose endemischen Gebiet durchgeführt. Dabei wurden 98 Personen mit Krampfanfällen in ihrer Anamnese mit 90 Personen aus der Normalbevölkerung bezüglich typischer Symptome und Befunde der Onchozerkose verglichen. Vergleichspunkte waren anamnestische Angaben (Pruritus, Einschränkung des Sehvermögens), klinische Befunde (Onchozerkose-Knoten, Hautveränderungen) und Laboruntersuchungen (Skin snip, Serumantikörpertiter). Nach Berücksichtigung von Ausschlusskriterien erfolgte die Darstellung der gefundenen Ergebnisse zur Onchozerkose und der Vergleich der Studiengruppen zueinander. Serologisch wurden mittels Indirektem Immunfluoreszenztest Antikörper gegen Onchocerca-Antigen in 2 Testen bei 97,8 % (Test 1) bzw. 100 % (Test 2) aller Probanden nachgewiesen. Ein Nachweis von Mikrofilarien im ―Skin snip― erfolgte bei 86,8 % aller Probanden. Palpatorisch wurden Onchozerose-Knoten bei 43,6 %, inspektorisch typische Hautveränderungen bei 44,3 % aller Probanden nachgewiesen. Anamnestisch berichteten 60,8 % aller Probanden über Pruritus und 28,2 % über Einschränkungen des Sehvermögens. Der Vergleich der beiden Untersuchungsgruppen zeigte teilweise deutliche Differenzen. Bei der ―Skin snip―-Untersuchung hatten Probanden aus der Patientengruppe eine teilweise deutlich höhere Belastung mit Mikrofilarien als Probanden der Kontrollgruppe. In der Patientengruppe wiesen 44,6 %, in der Kontrollgruppe nur 8,9 % aller Probanden mehr als fünf Mikrofilarien pro mikroskopischem Feld auf. Bei etwa zwei Dritteln (66,7 %) aller Probanden der Kontrollgruppe und nur etwa der Hälfte (48,2 %) der Patientengruppe waren bis zu fünf Mikrofilarien pro Feld feststellbar. Insgesamt zeigt sich beim Vergleich der Gruppen A und B ein signifikanter Unterschied für die Anzahl der gefundenen Mikrofilarien (p < 0,001). Auch waren Onchozerkose-Knoten häufiger bei Probanden mit Epilepsie festzustellen als in der Kontrollgruppe. In der Patientengruppe hatten 44,8 % Probanden unter 14 Jahre bereits nachweisbare Knoten, in der Kontrollgruppe waren es 33,3 %. Bei den Probanden zwischen 15 und 24 Jahren hatten 44,1 % aller Probanden mit Epilepsie und nur 24,1 % aus der Kontrollgruppe nachweisbare Knoten. Die Unterschiede waren jedoch nicht signifikant. Auch wurden Hautveränderungen durch Onchozerkose häufiger in der Patientengruppe festgestellt. Bei den Probanden unter 14 Jahre zeigten 43,3 % in der Patientengruppe und 40,7 % aus der Kontrollgruppe Auffälligkeiten der Haut. Im Alter zwischen 15 und 24 Jahren war ein deutlicherer Unterschied feststellbar. 52,6 % der Probanden mit Epilepsie und 20,7 % der Kontrollgruppe zeigten Hautveränderungen. Dieser Unterschied war signifikant (p = 0,01). Ebenfalls besteht ein signifikanter Unterschied für alle Probanden bis 34 Jahre (p = 0,008). Im Antikörpernachweis waren bei beiden Testen im Bereich höherer Antikörpertiter tendenziell mehr Probanden aus der Patientengruppe betroffen. Es lagen jedoch sehr individuelle Schwankungen für diese Parameter vor. Wie bereits in bestehenden Studien geäußert wurde, muss ein Zusammenhang zwischen einer Infektion und Erkrankung an Onchozerkose und der nachfolgenden Entwicklung eines Krampfanfallleidens aufgrund der gefundenen Ergebnisse als sehr wahrscheinlich angenommen werden. Weitere Untersuchungen zu diesem Themenbereich, insbesondere zu pathogenetischen Hintergründen, sind erforderlich um die bisher gesammelten und vorliegenden Erkenntnisse zu ergänzen.
Malaria stellt mit einer Mortalität von über einer Million Menschen pro Jahr die bedeutsamste Tropenkrankheit für den Menschen dar. Wachsende Resistenzen der Malariaerreger gegenüber den verfügbaren Medikamenten erhöhen mehr denn je den Druck, neue Therapiemöglichkeiten sowie einen Impfstoff gegen diese Krankheit zu entwickeln. Eine Unterbrechung des sexuellen Fortpflanzungszyklus im Laufe der Transmission von Mensch zu Stechmücke würde zu einem Verbreitungsstopp des Erregers führen. Sowohl die Identifizierung von molekularen Wechselwirkungen als auch die Erforschung von an Fertilisationsereignissen beteiligten Prozessen sind wichtige Schritte, um die Sexualphase des Erregers aufzuklären und neue Angriffspunkte für Medikamente oder Vakzine zu entwickeln. Dem Genom von P. falciparum konnten 92 putative Proteasen zugeordnet werden, von denen nur ein geringer Bruchteil charakterisiert worden ist. Unter Anwendung von Protease-Inhibitoren konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Exflagellation der männlichen Gameten die Beteiligung von Proteasen verschiedener Kategorien benötigt. Die Ergebnisse belegten, dass die Aktivität von zwei oder mehr Serinproteasen, von Falcipain-ähnlichen Cysteinproteasen, von nicht-Thermolysin-ähnlichen Zink-Metalloproteasen und von Aspartatproteasen für den erfolgreichen Abschluss der männlichen Gametogenese eine wichtige Voraussetzung ist. Die Lokalisation des Cysteinproteasen- und Falcipain-hemmenden Inhibitors bADA konnte erstmals im Zytosol von Sexualstadien nachgewiesen werden. In dieser Arbeit wurden zusätzlich die Proteasen Calpain, DPAP2, GPI8, Metacaspase 2, Plasmepsin 6 und PfSub3 näher untersucht. RT-PCR-Analysen konnten die Transkription der sechs ausgesuchten Proteasen in gemischten asexuellen Parasiten sowie zum Großteil in Gametozyten, Gameten und Zygoten belegen. Die Transformation von asexuellen Parasiten mit entsprechenden knockout-Konstrukten deckte für Metacaspase 2 und PfSub3 auf, dass sie im asexuellen Vermehrungszyklus nicht essentiell und die entsprechenden Genloci für Rekombinationsereignisse zugänglich sind. Die Ergebnisse der übrigen Transformationen deuteten darauf hin, dass Calpain essentiell im asexuellen Vermehrungszyklus und dass der Genlocus von Plasmepsin 6 für Rekombinationsereignisse unzugänglich ist. Proteinexpressionsstudien anhand von Western-Blot-Analysen und Immunfluoreszenzstudien für PfSub3 konnten Hinweise darauf liefern, dass diese Serinprotease in asexuellen Parasiten, nicht-aktivierten sowie aktivierten Sexualstadien exprimiert wird. Aufgrund der in dieser Arbeit generierten Ergebnisse konnten im Laufe der Gametogenese auftretende Gametenfilamente morphologisch beschrieben sowie Hinweise auf ihre mögliche Funktion erlangt werden. Durch die Anwendung von Immunfluoreszenzstudien, rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen sowie die Analyse lebender Gameten konnte gezeigt werden, dass die bis zu 180 µm langen Filamente am Ende geschlossen sind und einen Durchmesser von ca. 200 nm aufweisen. Die tubulären Zellausläufer konnten weiterhin als verzweigte sowie nicht-verzweigte Ausläufer der parasitären Plasmamembran dargestellt werden, die mit Zytoplasma gefüllt sind. Es konnte belegt werden, dass die Aktin-assoziierten Filamente in periodischen Abständen von beulenartigen Auswölbungen unterbrochen werden und dass sie in rasterelektronenmikroskopischen Analysen ein perlschnurartiges Erscheinungsbild aufweisen. Weiterhin wurde dokumentiert, dass die Zellausläufer mit typischen sexualstadienspezifischen Proteinen wie Pfs25, Pfs230, Pfs48/45 und PfCCp4 assoziiert vorliegen, wobei das Fehlen einzelner dieser Proteine jedoch nicht das Ausbilden der Gametenfilamente verhinderte. Als typisches Charakteristikum der Filamente konnte ihre Eigenschaft beschrieben werden, mehrere Makrogameten und zum Teil Gametozyten in einem Zellkluster miteinander netzartig zu verbinden, wobei bis zu neun Filamente von einem Makrogameten ausgehend beobachtet werden konnten. Die Gametenfilamente zeigten ebenfalls die Fähigkeit, an umliegende nicht-infizierte Erythrozyten sowie mit asexuellen Parasiten infizierte Erythrozyten zu adhärieren. Die Filamente waren bereits fünf Minuten nach der Aktivierung der Gametozyten und im Laufe der Gametogenese bei 33 bis 73 % der Zellen nachweisbar. Die Gametenfilamente blieben bis zu 12 Stunden nach Aktivierung der Gametozyten mit der Zelloberfläche verbunden. Der aktive Einzug eines Zellfilaments sowie die Bildung der Gametenfilamente im Mitteldarm der Stechmücke konnte ebenfalls demonstriert werden. Die in dieser Arbeit dargestellten Ergebnisse lieferten unter anderem den Grundbaustein einer formulierten Funktionshypothese für diese Gametenfilamente. Es wird angenommen, dass die Filamente aufgrund ihrer adhäsiven Eigenschaften im Laufe der Befruchtung von Plasmodium im Mitteldarm der Stechmücke auftreten. Möglicherweise bedienen sich vitale Gameten dieser Strukturen, um andere Sexualstadien zu finden und sie zu verbinden.
In conclusion, the present thesis demonstrates that the highly desired J-type aggregation of functional perylene bisimide chromophores can be achieved by proper design of monomeric building blocks that direct self-assemble by mutual effects of hydrogen bonding and pi-pi interaction, and on the other hand, are prevented to assemble in columnar stacks owing to their twisted pi-conjugated core and sterically demanding substituents. Furthermore, the self-assembly studies gave new insights into the dynamic aggregation process of low-dimensional extended assemblies with strongly excitonically coupled chromophores. The relationship between commonly known cyanine dye aggregates like that of THIATS and that of the present PBI 1a was investigated by absorption and fluorescence spectroscopy at low temperatures down to 5 K. The formerly unprecedented functional properties of PBI aggregates that are expressed in J-type excitonic coupling hold promise for application in optoelectronic and photovoltaic devices.
Auf dem Weg vom Primärtumor zur systemischen Metastasierung, der Haupttodesursache von Krebserkrankungen, ist die Einzelzellmigration von Tumorzellen durch dreidimensionales Bindegewebe ein entscheidender Schritt. Die vorliegende Arbeit zeigt Untersuchungen zur Tumorzellmigration und –plastizität in einem 3D-Migrationsmodell. Kleine G-Proteine kontrollieren Zytoskelettfunktionen, insbesondere Aktinpolymerisation und die Bildung von Zellprotrusionen durch Rac sowie Actomyosinkontraktion durch Rho. Durch pharmakologische Inhibitoren von Rac und dem Rho-Effektor ROCK soll deren Bedeutung für Einzelzellmigration in einem dreidimensionalen Modell und vor allem der Effekt auf Morphologie, Plastizität und Migration von Tumorzellen geklärt werden. Nach Inhibition von ROCK zeigen hochinvasive HT1080 Fibrosarkomzellen einen multipolar-dendritischen und sessilen Phänotyp. Nach Hemmung von Rac wird hingegen ein rundlicher, aber ebenfalls apolarer und sessiler Phänotyp induziert. Bei simultaner Inhibition von Rac und ROCK entstehen rundliche, apolare, sessile Zellen mit abortiven Pseudopodien. Wird das Gleichgewicht von Rac und ROCK durch konstitutive Aktivierung von ROCK gestört, so entsteht eine zweigeteilte Population, bestehend aus rundlichen Zellen, die Blebs bilden, und langgezogenen Zellen. Nach Sortierung nach ihrem ß1-Integrinexpressionsniveau zeigten Zellen mit niedriger Integrin-Expression einen rundlichen Migrationstyp mit blasenartigen dynamischen Protrusionen, während Zellen mit hoher Integrin-Expression langgezogen-mesenchymal migrierten. Somit steuern ROCK und Rac gemeinsam und zeitgleich die mesenchymale Einzelzellmigration. Während Rac Protrusion vermittelt, ist ROCK für Kontraktilität und Retraktion verantwortlich. Erst durch Koordination von Rac und Rho/ROCK entsteht somit Polarität und 3D mesenchymale Migration.
The thesis investigates the electrical transport properties of different π-conjugated organic semiconductors applied as active semiconducting material in organic field-effect transistor (OFET) devices. Theses organic materials are αω-dihexylquaterthiophene (DH4T), the tetrathiafulvalene (TTF) derivatives dibenzene-tetrathiafulvalene (DB-TTF) and dithiophene-tetrathiafulvalene (DT-TTF), and polytriarylamine (PTAA). The latter material is an amorphous polymer, the three others are small molecule oligomer materials. Different deposition methods were applied and compared. The investigations in the thesis treat the pure characterisation of the above materials with their different properties in OFET devices. Furthermore, the aim was to observe and analyse general rules and effects in OFETs depending on the structure, previous history, and the device scaling. Therefore, different tools and special analysing methods were developed and applied. These are a standard characterisation method for the classification of the used organic semiconductor, temperature dependent electrical characterisation investigating the electrical transport properties, the newly developed in situ measurement method of OFET devices, the downscaling of the OFET devices of channel length below 100 nm, and the lithographical structuring of a PTAA film.
Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese von siliciumhaltigen Derivaten des Retinoid-Agonisten Bexarotene und berichtet in diesem Zusammenhang über die Darstellung von neuen siliciumhaltigen Synthesebausteinen. Außerdem wurden siliciumhaltige Derivate der bekannten Riechstoffe Phantolide, Okoumal, Galaxolide und (3E,5E)-5-tert-Butyl-7,7-dimethylocta-3,5-dien-2-on synthetisiert und hinsichtlich ihrer olfaktorischen Eigenschaften untersucht. Die Charakterisierung der Zielverbindungen sowie aller auftretenden Zwischen¬stufen erfolgte durch NMR-Spektroskopie (1H, 11B, 13C, 29Si) und Elementaranalyse. Zusätzlich konnte in einigen Fällen eine strukturelle Charakterisierung durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse realisiert werden.
We consider competitive location problems where two competing providers place their facilities sequentially and users can decide between the competitors. We assume that both competitors act non-cooperatively and aim at maximizing their own benefits. We investigate the complexity and approximability of such problems on graphs, in particular on simple graph classes such as trees and paths. We also develop fast algorithms for single competitive location problems where each provider places a single facilty. Voting location, in contrast, aims at identifying locations that meet social criteria. The provider wants to satisfy the users (customers) of the facility to be opened. In general, there is no location that is favored by all users. Therefore, a satisfactory compromise has to be found. To this end, criteria arising from voting theory are considered. The solution of the location problem is understood as the winner of a virtual election among the users of the facilities, in which the potential locations play the role of the candidates and the users represent the voters. Competitive and voting location problems turn out to be closely related.
Endothelzellen kleiden als einschichtiger Zellverband die Blutgefäße aus und bilden so eine Barriere zwischen Blut und Interstitium. Der Austausch von Flüssigkeit und Makromolekülen über diese Barriere wird durch die transzelluläre und parazelluläre Permeabilität reguliert. Die parazelluläre Permeabilität ist von der Integrität der interzellulären endothelialen Junktionen abhängig. Eine Schwächung der Adhäsion und Öffnung der Tight Junctions bedingt unweigerlich einen Anstieg der Permeabilität, die bei verschiedenen pathologischen Bedingungen, z.B. inflammatorischen Ödemen und allergischem Schock, lebensbedrohlich werden kann. Unter physiologischen Be-dingungen ist das Endothel verschiedenen mechanischen Stimuli wie Scherstress durch den Blutfluß, zyklischer Dehnung durch die Wandspannung und hydrostatischem Druck durch den Blutdruck ausgesetzt. Da die Effekte des hydrostatischen Drucks auf die Biologie der Endothelzelle weitgehend unverstanden sind, sollte in der vorliegenden Arbeit der Einfluss des physiologischen hydrostatischen Drucks auf die Integrität des endothelialen Zellverbands näher untersucht werden. Sowohl in mikrovaskulären Endothelzellen als auch in makro-vaskulären Endothelzellen wurde gefunden, dass hydrostatischer Druck von 5-15 cmH2O, wie er typischerweise in Blutkapillaren in vivo herrscht, einen protektiven Einfluss auf die Endothelbarriere gegenüber permeabilitätssteigernden Einflüssen vermittelt. Es konnte gezeigt werden, dass eine extrazelluläre Depletion von Ca2+ durch EGTA zu einem Verlust von VE-Cadherin aus den endothelialen Junktionen mit Lückenbildung zwischen den Zellen führt (dargestellt durch Immunfluoreszenz) und dass dieser Effekt durch die gleichzeitige Applikation eines hydrostatischen Drucks von 15 cmH2O weitgehend verhindert werden konnte. Auch die durch Cytochalasin D induzierte Actindepolymerisation und interzelluläre Lückenbildung sowie die Dissoziation der Zellkontakte und Zellablösung nach Zugabe des Ca2+/Calmodulin-Antagonisten Trifluperazin und die Thrombin-induzierte Zelldissoziation konnten durch gleichzeitige Druckexposition von 15 cmH2O inhibiert werden. Darüberhinaus konnte mit Hilfe der Laserpinzetten-Technik gezeigt werden, dass hydrostatischer Druck die Haftung von mit VE-Cadherin beschichteten Mikroperlen an der endothelialen Zelloberfläche sowohl in Abwesenheit von extrazellulärem Ca2+ als auch unter Einfluss von Cytochalasin D und Trifluperazin nahezu unvermindert ermöglichte, während ohne hydrostatischen Druck die Mikroperlen unter diesen Bedingungen (Ca2+-Depletion, Cytochalasin D, Trifluperazin) nicht mehr hafteten. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde untersucht, welche Mechanismen an den druckvermittelten Signalwegen beteiligt sein könnten. Es ist bekannt, dass cAMP und auch die Mitglieder der Rho-GTPasen-Familie Endothelbarriere-stabilisierende Funktionen haben. Es konnten jedoch keine signifikanten Veränderungen der cAMP-Konzentrationen sowie der Rho A- und Rac 1-Aktivität in makrovaskulären Endothelzellen unter hydrostatischem Druck von 15 cmH2O innerhalb von 45 Minuten nachgewiesen werden. Da Caveolin-1 in der Literatur eine Rolle in der Mechanotransduktion von zyklischer Dehnung und Scherstress zugesprochen wird, wurden im Labor generierte Endothelzellen aus Caveolin-1-defizienten Mäusen untersucht. Caveolin-1 stabilisiert plasmalemmale Invaginationen, die Caveolae, die eine Vielzahl an Molekülen mit signalgebenden und -weiterleitenden Funktionen beherbergen. In Caveolin-1-defizienten Endothelzellen war hydrostatischer Druck nicht in der Lage eine Destabilisierung des endothelialen Zellrasens durch Cytochalsin D, Trifluperazin und EGTA zu unterdrücken. Die Ergebnisse dieser Arbeit haben gezeigt, dass ein physiologischer hydrostatischer Druck zur Erhaltung der endothelialen Integrität und ihrer Barrierefunktion beiträgt und Caveolin-1-vermittelte Mechanismen bei der Mechanotransduktion des hydrostatischen Drucks eine Rolle spielen.
Auch nach jahrelanger Forschung ist eine Transplantation von Langerhans-Inseln noch keine Standard-Therapie des Insulin-abhängigen Diabetes mellitus. Ein Problem ist die grosse Anzahl benötigter Pankreata, mögliche Lösung die Verwendung porziner Langerhans-Inseln. Damit die späteren Spender-Langerhans-Inseln ein gutes In-Vivo-Ergebnis erzielen können, muss bereits eine gute Funktion in vitro gewährleistet sein. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob sich eine verbesserte Funktion der Langerhans-Inseln durch eine Exposition von extrazellulären Matrixproteinen (ECMP) erreichen lässt. Weiterhin wurde ein Einfluss von Polyelektrolytschichten auf die Funktion der Langerhans-Inseln und ihre mikroskopische Darstellbarkeit untersucht. Mit der sogenannten Nanoverkapselung soll bei der Transplantation eine Immunisolation der Spender-Inseln als Schutz vor dem Immunsystem des Empfängers erreicht werden. Es wurden zwei verschiedene Kapseln untersucht: Chitosan MMW/PEGPPGPEG/Chitosan MMW (CPC) und Chitosan MMW/PAAMA/PAH 15 kDa (CPP). Wir konnten zeigen, dass die Funktion der Langerhans-Inseln generell am Tag +6 besser ist als am Tag +1, weil erst dann eine Erholung vom Stress der Isolierung stattgefunden hat. Eine Verbesserung der Inselzell-Funktion durch die ECMP konnte bestätigt werden, allerdings hängt sie von den jeweils verwendeten Komponenten der extrazellulären Matrix ab. Durchweg gute Perifusionsergebnisse am Tag +6 werden nach Exposition mit Kollagen IV, Laminin und Fibronektin erreicht. Bei den Versuchen mit den Polyelektrolyt-Nanokapseln ergaben sich deutliche Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Nanokapseln. Bei allen verwendeten Polyelektrolyten war auf gute Biokompatibilität geachtet worden. Dennoch scheinen die Schichten CPC einen negativen Einfluss auf die Langerhans-Inseln zu haben: Hier kam es zu einer verschlechterten Funktion der Langerhans-Inseln am Tag +6. Die Langerhans-Inseln mit der Nanokapsel CPP dagegen zeigten gute Ergebnisse. Interessanterweise sahen wir aber bei CPP-Nanokapseln eine verstärkte Autofluoreszenz, ein Zeichen für zellulären Stress. Durch die Verwendung von FITC-gekoppelten Polyelektrolyten lässt sich mikroskopisch eine verstärkte Fluoreszenz der Langerhans-Inseln nachweisen. Der Nachweis der Vollständigkeit der Polyelektrolytschichten muss jedoch in weiteren Studien erbracht werden. Die hier gewonnenen Erkenntnisse über die extrazellulären Matrixproteine sind zunächst für zukünftige Versuche wichtig: Die Funktion der Langerhans-Inseln kann so verbessert werden, dies ist eine Voraussetzung für erfolgreiche Versuche. Ausserdem können die ECMP für die spätere Vorbereitung von Langerhans-Inseln vor der Transplantation verwendet werden. Entscheidend ist, dass die Langerhans-Inseln für mehrere Tage mit den ECMP inkubiert werden, um so ihre Funktion zu verbessern. Bei der Polyelektrolyt-Nanoverkapselung besteht noch viel Forschungsbedarf: Anhand des Erfolg versprechenden Ergebnisses mit der CPP-Nanokapsel muss weitergearbeitet werden. Offensichtlich führt – bei Auswahl der richtigen Polyelektrolyte – die Nanoverkapselung nicht zu einer verschlechterten Funktion der Langerhans-Inseln. Bei einer grossen Anzahl in Frage kommender Polyelektrolyte muss die optimale Kombination von Schichten gefunden und ihre Fähigkeit zur Immunisolation untersucht werden. Bezüglich der Darstellung der Nanokapseln bietet sich die konfokale Fluoreszenzmikroskopie an.
Ziel dieser Arbeit war es, die geometrische Struktur von Nanopartikeln mittels Pulver-Röntgenbeugung und einem neuen Analyse-Verfahren, der Ensemble-Modellierung (EM), zu ermitteln. Die genaue Aufklärung der kristallinen Struktur ist ein Schlüssel für die Entwicklung exakter theoretischer Modelle und damit für ein besseres Verständnis der Nanoteilchen und deren Eigenschaften. Dabei fußt die Methode auf einem atomaren Modell und berechnet daraus das Beugungsbild der Teilchen. Neben der Auswertung verschiedener Proben sollte ebenso das Potential der Methode überprüft werden - auch im Vergleich zu Standardmethoden wie der Rietveld-Verfeinerung oder einer Einzellinien-Anpassung. Im Gegensatz zur EM beinhalten letztere kein explizites Nanoteilchenmodell. Insgesamt kamen drei typische Nanopartikel-Systeme zum Einsatz: Zunächst wurden fünf ZnO-Proben untersucht, die aufgrund ihrer verschiedenen Liganden deutlich unterschiedliche Partikelgrößen zeigten. Die präsentierten CdS-Nanoteilchen bildeten dagegen mit unter 100 Atomen bereits den Übergang zur Clusterphysik. Das letzte Kapitel stellte schließlich drei Proben mit deutlich komplexeren Core-Shell-Partikeln vor, welche aus einem CdSe-Kern und einer ZnS-Schale bestehen. Dabei konnten mit Hilfe der EM für alle Systeme sehr viel detailliertere Aussagen gemacht werden, als mit den Standardmethoden. Anhand der ersten vorgestellten ZnO-Probe wurde gezeigt, wie man sich bei der Auswertung mit der EM schrittweise dem besten Modell nähert, indem man, startend mit der Partikelform, anschließend weitere komplexe Merkmale implementiert. In dem ZnO-Kapitel wurde ersichtlich, dass die Liganden eine große Rolle spielen - nicht nur für die Größe der Nanopartikel, sondern auch für deren Qualität. Weiterhin wurde festgestellt, dass der Ligand TG beinahe defektfreie Nanoteilchen liefert, während die Stabilisatoren DACH und DMPDA den Einbau von Stapelfehlern begünstigen. In den jeweiligen Vergleichen mit der Rietveld- und Einzellinien-Anpassung fiel auf, dass diese Methoden für kleine Nanoteilchen Resultate liefern, die als deutlich weniger vertrauenswürdig einzustufen sind als jene, die mit der EM erhalten wurden. Der Grund sind die für kleine Teilchen nicht vernachlässigbaren Faktoren wie eine (anisotrope) Form, Oberflächeneffekte, Parameter-Verteilungen etc., welche nur mit der EM berücksichtigt werden können. Noch ungenauer fällt die Analyse per Absorptionsspektroskopie plus theoretischen Methoden aus. Die einzige CdS-Probe wies mit ca. 1.3 nm Durchmesser besonders kleine Nanoteilchen auf. Das zugehörige Beugungsbild zeigte daher nur noch sehr wenige Strukturen, was bereits die Bestimmung der Kristallstruktur erschwerte. Bei nur noch einigen gestapelten Schichten verloren auch die Stapelfehler ihre ursprüngliche Bedeutung. Die maßgebliche Frage bestand somit darin, ob man bei Kristalliten mit unter 100 Atomen noch von einer "normalen" Kristallstruktur sprechen kann, oder ob hier bereits andere Strukturformen vorliegen, z.B. ähnlich den C60-Molekülen. Da die EM solche Hohl-Strukturen ebenfalls simulieren kann, wäre der nächste Schritt, diese für sehr kleine Partikel im Vergleich zu den üblichen Kristallstrukturen zu testen. Bei den drei betrachteten Core-Shell-Proben zeigte die EM abermals ihre große Stärke, indem sie es ermöglichte, die deutlich komplexeren Teilchen realistisch zu simulieren. So war es möglich, die experimentellen Röntgenbeugungs-Daten hervorragend wiederzugeben, was mit keiner der Standardmethoden gelang. Hierfür war es nötig, neben dem CdSe-Kern eine zusätzliche ZnS-Schalenstruktur einzuführen. Zwar konnte bei den Proben mit der EM alleine nicht eindeutig festgestellt werden, welcher ZnS-Schalentypus vorliegt, es wurden jedoch diverse Anhaltspunkte gefunden, die für ein lokal-epitaktisches Wachstum auf dem CdSe-Kern sprechen. Für die Methode der EM selbst lässt sich in der Retrospektive folgendes fest halten: Sie ist den Standard-Techniken wie der Rietveld-Verfeinerung für sehr kleine Nanopartikel deutlich überlegen. Der Grund dafür sind die vielfältig modellierbaren Strukturen, welche Defekte, Oberflächeneffekte, Parameterverteilungen etc. beinhalten können. Ein weiterer großer Pluspunkt der EM gegenüber anderen Methoden besteht in der Möglichkeit, die immer populärer werdenden Core-Shell-Partikel mit vielfältigen Schalenarten zu simulieren, wobei hier auch noch weitere komplexere Optionen für Schalen, z.B. zweierlei Schalen (Core-Shell-Shell-Teilchen), vorstellbar sind. Die Tatsache, dass all diese Merkmale zudem intrinsisch in dem berechneten Beugungsbild enthalten sind, ist von besonderem Gewicht, da dies bedeutet, keine künstlichen Parameter einführen und diese interpretieren zu müssen. Solange eine gewisse Atomanzahl pro Partikel nicht überschritten wird, und v.a. bei defektbehafteten Nanoteilchen, stellt die EM somit die erste Wahl dar.
Ziel dieser Arbeit war es, basierend auf dem AlGaIn-AsSb Materialsystem neuartige Laserbauelemente mit bisher unerreichten Kenndaten zu entwerfen, herzustellen und zu untersuchen. Der Fokus lag dabei zum Einen auf einer Steigerung der optischen Ausgangsleistung in Kombination mit einem monomodigen spektralen Emissionsverhalten. Zum anderen lag ein wesentliches Hauptaugenmerk auf der Realisierung von monomodig emittierenden Lasern mit einem weiten Wellenlaengenabstimmbereich.
Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist mit einer Inzidenz von 1:6000 die zweithäufigste autosomal-rezessive Erbkrankheit im frühen Kindesalter. Die durch den Verlust des SMN- (survival of motoneuron) Gens reduzierte SMN Protein Expression führt zu einer Degeneration der spinalen Motoneurone mit proximal betonter Muskelschwäche. Deshalb zielen erste Therapieversuche darauf ab, diese zu erhöhen. Es war gezeigt worden, dass durch den Einsatz von Histon Deacetylase Inhibitoren (HDAC) in neuronalen Kontroll Zellen und in nicht neuronalen Zellen von SMA Patienten die SMN Protein Expression signifikant gesteigert werden konnte. In der vorgelegten Arbeit wurde untersucht, ob die HDAC Inhibitoren Valproat, SAHA und FK228 Einfluss auf die SMN Protein Expression in kortikalen neuronalen Vorläuferzellen (NSC), auf primär embryonale Fibroblasten (PMEF) und auf die morphologischen Veränderungen in primär kultivierten embryonalen Motoneuronen eines Mausmodells der SMA haben. Es konnte eine signifikante Steigerung der SMN Protein Expression durch den Einsatz von Valproat und FK228 in kortikalen neuronalen Vorläuferzellen nachgewiesen werden. Es ergab sich jedoch kein Einfluss auf die SMN Protein Expression in primär embryonalen Fibroblasten. Bei NSCs und primär kultivierten embryonalen Motoneuronen wirkten die HDAC Inhibitoren Valproat und FK228 konzentrationsabhängig toxisch auf das Überleben, die Länge der Axone und die Größe der Wachstumskegel. Es konnte kein positiver Einfluss auf die morphologischen Veränderungen des Mausmodells gesehen werden. Zusammenfassend zeigte sich in der vorgelegten Arbeit ein positiver Effekt auf die SMN Protein Expression durch den Einsatz von HDAC Inhibitoren, der jedoch mit einem toxischen Effekt auf die behandelten neuronalen Zellen einherging.
Der unbehandelte Herz-Kreislauf-Stillstand führt zwangsläufig zum Tod des Patienten. Die anfängliche Überlebensrate von 90% fällt mit jeder weiteren Minute um 10%. Von neurologischen Schäden ist ab der 4. Minute eines Herz-Kreislauf-Stillstands auszugehen. Nach 10 Minuten kann man schon nicht mehr von einer erfolgreichen Reanimation ausgehen. Die vorliegende Untersuchung beschäftigt sich mit dem Problem, das sich dem First-Responder bei Eintreffen am Einsatzort stellt. Um die Chancen auf eine langfristig erfolgreiche Reanimation des Patienten zu optimieren, ist es wichtig, dass der einzelne First-Responder in der Lage ist, den Zeitvorteil von 5 Minuten vor Eintreffen weiterer professioneller Hilfe mit einer hochwertigen und vor allem gleichmäßigen Reanimation zu überbrücken. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwieweit der First-Responder hierbei durch den Einsatz eines halbautomatischen Hilfsgeräts unterstützt wird.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die aktuelle Primärliteratur zum Thema Diagnostik der Hypovolämie zu einer Metastudie zusammenzufassen. Darauf aufbauend sollte analysiert werden, ob bereits verlässliche Methoden und Parameter zur Bestimmung des Volumenstatus verfügbar sind. Nach Durchsicht und Analyse der Datenlage zur Diagnostik der Hypovolämie in der aktuellen Primärliteratur im Zeitraum von 1995-2005 zeigte sich, dass die in die Studie eingeschlossenen Arbeiten nicht vergleichbar und nicht als Metastudie zusammenzufassen sind. Gründe hierfür sind die große Heterogenität im Versuchsaufbau, der detaillierten Versuchsdurchführung und der verwendeten Methoden und Parameter zur Bestimmung des Blutvolumens. Die Analyse der Primärliteratur zeigte, dass bisher keine verlässlichen Parameter zur Bestimmung des Blutvolumens und zur frühzeitigen Erkennung einer Hypovolämie existieren. Im klinischen Routinebetrieb erscheint die transpulmonalen Thermodilution (PiCCO) das derzeit sensitivste Verfahren zur Volumenbestimmung zu sein. Auf Grund der mangelnden Spezifität sind Fehleinschätzungen der tatsächlichen Volumensituation auch bei dieser Technik häufig. Die zusätzliche Durchsicht der nach 2005 erschienen Arbeiten machte deutlich, dass die Methoden zur Volumenbestimmung zwar verbessert wurden, trotzdem aber noch etlichen Limitationen unterliegen, die einen verlässlichen Einsatz im klinischen Alltag zur sicheren Bestimmung der Volumenssituation nicht erlauben. Es sind daher weitere experimentelle und klinische Arbeiten auf diesem Gebiet nötig, um verlässliche Parameter und Methoden zur Volumendiagnostik zu schaffen.
Die vorliegende Dissertationsarbeit ist ein integraler Bestandteil einer umfassenderen klinischen Studie, die Daten zur Entwicklung von Modellen zu möglichen Zusammenhängen zwischen Parodontitis und koronarer Herzkrankheit liefern soll. Definiertes Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, zu analysieren, ob und bezüglich welcher Parameter sich die parodontale Gesundheit von Patienten mit akutem Myocardinfarkt signifikant von derjenigen alterskorrelierter Kontrollpersonen mit vergleichbarem sozialem Hintergrund unterscheidet, bei denen die Präsenz einer akuten koronaren Herzerkrankung diagnostisch sicher ausgeschlossen werden konnte. Die Studienpopulation bestand aus einer Testgruppe mit insgesamt 27 Personen mit diagnostisch zweifelsfrei verifiziertem Myocardinfarkt sowie einer Kontrollgruppe mit 36 Patienten, bei denen nach umfassender Diagnostik das Vorliegen eines akuten Herzinfarktes definitiv ausgeschlossen werden konnte. Die Patienten der Kontrollgruppe waren ebenfalls wegen anderer Erkrankungen in stationärer Behandlung. Die Infarktpatienten waren durchschnittlich 56,5 Jahre alt, die Mitglieder der Kontrollgruppe 60,8 Jahre alt. Untersuchte Parameter waren die Bildung bakterieller Zahnbeläge, das Auftreten von Zahnfleischbluten, die Taschensondierungstiefe sowie die Blutung auf Sondierung. Die statistische Analyse enthüllte für die Gruppe der Myocardinfarktpatienten eine signifikant stärker ausgeprägte Neigung zu Zahnfleischbluten, signifikant häufiger auftretende Sondierungsblutungen sowie signifikant ausgeprägtere Taschensondierungstiefen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bezüglich der Bildung bakterieller Zahnbeläge ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden experimentellen Gruppen. Die Daten dieser Studie belegen eine signifikante Korrelation zwischen der Manifestation eines akuten myocardialen Infarktes und dem Auftreten ausgeprägter Entzündungssymptome am Parodont. Die in der Testgruppe ebenfalls signifikant ausgeprägteren Taschensondierungstiefen lassen vermuten, dass die beobachtete parodontale Entzündung nicht nur Ausdruck einer vom Myocardinfarkt induzierten allgemeinen Stimulation der Entzündungsbereitschaft des Körpers darstellt, sondern selbst aktiv mit der Entstehung der myocardialen Läsion verbunden ist.
Die Periodische Katatonie ist eine diagnostisch gut abgrenzbare Untergruppe der Schizophrenie mit besonders großer familiärer Belastung. Durch Kopplungsuntersuchungen konnte eine Kopplung der Erkrankung mit Chromosom 22q13 gezeigt werden. In der Zielregion befindet sich auch das MLC1-Gen (alternative Bezeichnungen WKL1 oder KIAA0027), für welches bereits eine Assoziation mit einer anderen erblichen Hirnerkrankung, der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten (MLC), bekannt ist. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte nun eine Mutationsanalyse von MLC1 als Kandidatengen für die Periodische Katatonie am Material einer mehrfach betroffenen Großfamilie. Durch Verlängerung der bekannten partiellen cDNA-Sequenz von MLC1 mittels 5'-RACE ergab sich unter Annahme des von Nomura et al. (1994) beschriebenen offenen Leserasters ein 377 Aminosäuren großes Protein. Die Strukturanalyse des vorhergesagten MLC1-Proteins zeigt die größte Übereinstimmung für den humanen spannungsgesteuerten Kaliumkanal KCNA1. In der Vergangenheit konnte bereits bei anderen neurologischen Erkrankungen ein Zusammenhang mit veränderten Kaliumkanalproteinen nachgewiesen werden. In der bekannten genomischen DNA-Sequenz konnten 12 Exons annotiert werden. Bei der Sequenzierungsanalyse der codierenden Genabschnitte von MLC1 fand sich bei allen erkrankten Mitgliedern der untersuchten Multiplexfamilie ein heterozygoter Austausch von Cytosin zu Adenin an mRNA-Position 1121 (Gen-Bank Accession-Nummer AF319633). Diese Punktmutation führt zu einem Aminosäureaustausch von Leucin zu Methionin im MLC1-Protein. Bei einigen nicht erkrankten Familienmitgliedern ließ sich die veränderte DNA-Sequenz ebenfalls nachweisen, was jedoch durch eine unvollständige Krankheitspenetranz oder einen späteren Erkrankungszeitpunkt begründet sein könnte. In einem Kontrollkollektiv von 327 Probanden aus der Normalbevölkerung sowie bei je einem erkrankten Mitglied von drei anderen mehrfach von periodischer Katatonie betroffenen Familien konnte die Missense-Mutation nicht gefunden werden. In dieser Arbeit wurde die Assoziation einer sinnverändernden Mutation im MLC1-Gen mit dem Auftreten von periodischer Katatonie in einer mehrfach betroffenen Familie gezeigt. Die Aufklärung der Funktion von MLC1 verspricht somit wichtige Erkenntnisse zur Ätiopathogenese sowohl der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten als auch der Periodischen Katatonie.
Plants must respond to multiple stimuli in a natural environment. Therefore they need the ability to rapidly reorganise and specifically build up appropriate metabolites to adapt to their environment. Abiotic cues, such as ambient solar radiation, influence the next trophic level directly, but also an altered plant composition triggered by these environmental cues can have an effect on the behaviour of herbivores. The aim of this study was to test effects of the important ultraviolet (UV) radiation on plants and on plant-insect interactions using multi-level investigations. The focus was on the conduction of controlled experiments with broccoli plants in highly engineered greenhouses covered with innovative materials, which only differed in their UV-B transmission. For the first time in this controlled environment the plant-mediated UV-B effects on phloem-feeding aphids were studied. Broccoli plants (Brassica oleracea L. convar. botrytis, Brassicaceae) were under filter tents either exposed to (inclusion, +UV) or not exposed to (exclusion, -UV) UV-A / UV-B radiation. In greenhouses covered with new, innovative materials transmitting high (80%), medium (23%) or low (4%) levels of ambient solar UV-B radiation, in particular the influence of UV-B radiation on broccoli was examined. Plants respond highly specific to environmental stimuli such as UV-B radiation and herbivory. UV-B radiation has a strong impact on the plants’ architecture and flavonoid contents, which can in turn influence plant-insect interactions. Phloem-feeding aphids can be negatively affected by UV-B mediated plant changes. However, a direct effect of UV radiation on the behaviour of herbivores is also evident. Mainly the number, composition and quality of herbivorous species as well as an exceeding of a certain infestation threshold determine the mode of plant changes. In conclusion, UV-B radiation has the potential to harden plants against herbivores and simultaneously increases the concentrations of valuable secondary metabolites for human nutrition in important crop species such as broccoli.
Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen im Alter führende Todesursachen in der westlichen Welt dar. Der Proteinkinase B, auch AKT genannt, kommt am Herzen eine zentrale Rolle bezüglich der Organogenese zu. Ihre Funktion wird in Verbindung mit der Insulinwirkung, dem Einfluss auf den Kohlenhydrat-stoffwechsel sowie die Steuerung von Entwicklung und Differenzierung von Geweben durch Modulation des Zellüberlebens, des Zellwachstum und der Zellteilung diskutiert. Auch das postnatale Herzwachstum in physiologischer sowie pathologischer Ausprägung wird durch den PKB/AKT-Signalweg reguliert. Diez et al.zeigten bei seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte in vitro eine reduzierte Expression der PKB/AKT-1. Auch bei Myokard-Biopsaten von jungen und alten Patienten (ohne Myokardpathologie) konnte gezeigt werden, dass die Expressionstärke der AKT-1/PKB mit dem Alter abnahm. Die vorliegende Arbeit sollte die Frage klären ob AKT/PKB zu einer veränderten Expression von extrazellulären Matrix-Proteinen, die sie abbauenden Matrixmetalloproteinasen bzw. deren Inhibitoren führt und damit zu einer Umstrukturierung der Extrazellulären Matrix im Sinne einer Fibrose des Myokards beitragen könnte. Nach adenoviraler Transfektion von Kardiofibroblasten mit einer konstitutiv aktiven bzw. inaktiven PKB/AKT-Mutanten, erfolgte die Analyse der differentiellen Genexpression fibroserelevanter Gene mittels RT-PCR und Agarosegelelektrophorese in drei verschiedenen Zellzuständen. Die Auswertung der gewonnen Daten zeigte, dass von den untersuchten Genen lediglich die Matrix-Metalloproteinasen (MMPs).-2/-9/-13 einer deutlichen Regulation unterworfen sind. Die Darstellung auf Proteinebene gelang für die MMP-9 und MMP-2 letztendlich mittels Zymographie. Bezugnehmend auf die Fragestellung zeigte sich bei der durchgeführten Genexpressionsanalyse fibroserelevanter Gene eine Regulation der MMP-2/-9 und -13 durch die PKB/AKT auf m-RNS-Ebene, mit deutlichem Anstieg der für die MMP-9 und MMP-13 kodierenden m-RNS bei Inaktivierung der PKB/AKT. Auf Proteinebene besteht lediglich bei der MMP-9 eine entsprechende Änderung der Proteinmenge. Die MMP-2-Enzymmenge zeigte sich auf basalem Expressionsniveau als nicht reguliert. Die MMP-13 konnte zymographisch nicht nachgewiesen werden. Bezugnehmend auf die durch Diez et al. gefundene Herabregulation der PKB-Akt in seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte könnte die in der Arbeit gezeigte Steigerung der Genexpression der MMP-2/-9 und 13 die Voraussetzung eines zur Fibrose führenden Remodelings der kardialen extrazellulären Matrix im Sinne einer Degradation der EZM darstellen. Nach Schram und Sweeney et al. kann sich ein Remodeling der extrazellulären Matrix des Herzens schwerpunktmäßig sowohl als Veränderungen in der Synthese von matrixbildenden Proteinen als auch in Veränderungen der Expression und Aktivität von MMPs und TIMPs darstellen. Neben der wichtigen Wirkung eines antiapoptotischen Zellschutzes könnte die Serin-Threonin-Kinase PKB/AKT mit an der Entstehung einer myokardialen Fibrose beteiligt sein. Weitere Untersuchungen sind aber nötig, diese Frage eindeutig zu klären.
Der Hauptteil der vorliegenden Arbeit befasste sich mit der Anwendung und der Entwicklung von neuen Methoden der spektroskopischen NMR-Bildgebung zur nicht-invasiven metabolischen Charakterisierung von Xenograft-Tumormodellen bei 17,6 T. In einem weiteren Abschnitt wurden verschiedene etablierte Methoden der lokalisierten NMR-Spektroskopie und der spektroskopischen Bildgebung genutzt, um den Metabolismus von Hülsenfrüchten (Pisum sativum) am Hochfeld zu untersuchen. Im experimentellen Teil der Arbeit wurde der selektive Mehrquantenfilter Sel-MQC zur Laktatbestimmung in neun verschiedenen Xenograft-Tumormodellen verwendet. Diese Werte wurden mit Ergebnissen aus der Biolumineszenz und mit der Tumorkontrolldosis 50 (TCD50) der Tumorlinien korreliert. Der Sel-MQC-Editierungsfilter stellte sich als äußerst robuste Methode heraus das Laktat im NMR-Spektrum eindeutig von koresonanten Lipiden des Unterhautfettgewebes bzw. von tumoreigenen Lipiden zu trennen. Der Vergleich mit dem durch die Biolumineszenz bestimmten Laktat zeigte durchweg niedrigere Werte in den NMR-Messungen. Der Hauptgrund für diesen Unterschied besteht wahrscheinlich darin, dass mit der NMR-Methode nur das freie Laktat bestimmt werden kann, wohingegen die Biolumineszenz das gesamte Laktat erfasst. Das mit der NMR detektierbare freie Laktat zeigte allerdings eine mäßige Korrelation zur TCD50 (R = 0,46), wodurch dieser Parameter nur als bedingt prognostisch wertvoll für die Strahlentherapie von Tumoren angesehen werden kann. Der Informationsgehalt pro Messzeit und damit die Effizienz der Standard-Sel-MQC-Editierungssequenz konnte durch verschiedene methodische Erweiterungen gesteigert werden. Eine zusätzliche spektral selektive Wasserunterdrückung und ein weiteres Aufnahmefenster ermöglichte neben der Messung des Laktatsignals die Akquisition sämtlicher Resonanzen des 1H-Spektrums mit einer kurzen Echozeit. Somit konnten zusätzlich das Gesamtcholin und die Methyl- und Metylengruppen der Lipide aufgenommen werden. Neben dem Laktat erwies sich das Verhältnis von Lipid-Methylensignal zu Gesamtcholin (L1/tCho) als aussagekräftigster Parameter, um zwei untersuchte Xenograft-Tumormodelle zu unter-scheiden. Die spektroskopische Sel-MQC-Bildgebungssequenz, deren k-Raumantastung in der Regel mit reiner Phasenkodierung durchgeführt wird, konnte durch eine Verwendung eines Lesegradienten beschleunigt werden. Die bei dem Sel-MQC-Filter auftretenden typischen Artefakte im Bereich der Wasserresonanz sind durch zwei Aufnahmen nach dem Dixon-Prinzip und einem anschließenden Additionsverfahren unterdrückbar. Bei einer ausreichenden Aufnahmezeit, die abhängig vom T2* der zu editierenden Resonanz ist, kann mit der Methode eine nahezu ähnlich hohe Sensitivität wie mit dem rein phasenkodierten Experiment erreicht werden. Eine in die Sequenz eingefügte frequenzselektive Refokussierung der Laktat-CH3-Gruppe ermöglichte die Aufnahme mehrerer Laktatechos ohne eine Phasenmodulation durch die J-Kopplung im Signal zu erhalten. Die nach einer Anregung erhaltenen Echos können zur weiteren Beschleunigung der Sequenz oder zur Bestimmung der apparenten transversalen Relaxationszeit des editieren Metaboliten verwendet werden. Das Grundprinzip des Sel-MQC-Filters konnte in einem umgekehrten Verfahren dazu verwendet werden mobile Lipide im Tumor ohne das koresonante Laktatsignal zu detektieren, um damit die Lipiddetektion zu spezifizieren. Da zur Unterdrückung des Metabolitensignals nur die J-Kopplung ausgenutzt wird, müssen weder Relaxationszeiten noch Diffusionskoeffizienten für die Editierung bekannt sein. Die Aufnahme des Lipidsignals wird dabei in einer Präparation erreicht, was die Sequenz robust gegenüber Bewegungsartefakten macht. Die Methode kann beispielsweise mit Diffusionsgradienten kombiniert werden, um den apparenten Diffusionskoeffizienten mobiler Lipide im Tumorgewebe zu bestimmen. Das hohe Magnetfeld von 17,6 T und damit die vergrößerte chemische Verschiebung eigneten sich insbesonders dazu spektroskopische Messungen an Pflanzensystemen durchzuführen. Im letzten Teil der Arbeit wurden unterschiedliche lokalisierte 1D-, 2D-NMR-Methoden und die spektroskopische Bildgebung verwendet, um den Wildtyp und eine Mutantenform des Pisum sativum nicht-invasiv metabolisch zu untersuchen. Die mit der NMR bestimmten Metabolitenkonzentrationen im Endosperm des Pisum sativum korrelierten mit Resultaten aus biochemischen Auswertungen. Weiterhin konnten mit den NMR-Methoden auch Ergebnisse gewonnen werden, die mit biochemischen und histologischen Verfahren nicht erreicht werden können. Die Untersuchung von Pflanzen – oder wie hier von Pflanzensamen – mit spektroskopischen NMR-Methoden bieten zusätzliche und für bestimmte Fragestellungen auch einzigartige Ansätze deren Metabolismus in vivo zu untersuchen.
Apoptose ist eine bestimmte Art des programmierten Zelltods. Dieser Prozess erfüllt zahlreiche wichtige physiologische Funktionen. Eine pathologische Dysregulation der Apoptose ist an der Entstehung etlicher Krankheiten beteiligt. Bei der Regulation der Apoptose nehmen die Bcl-2-Familienmitglieder und damit auch das anti-apoptotisches Familienmitglied A1 eine wichtige Stellung ein. Die Stabilität und anti-apoptotische Funktion von A1 wird über den Ubiquitin-Proteasomen-Weg reguliert. Hierbei ist das C-terminale Ende von A1 essentiell. Ausgangspunkt für diese Arbeit war die Hypothese, dass an den C-Terminus von A1 eine bisher unbekannte Ubiquitin-E3-Ligase bindet, verzweigte Ubiquitinketten an Lysinreste des A1-Proteins konjugiert und das Protein dadurch für den proteasomalen Abbau markiert. Durch Mutationen einzelner Lysinreste von A1 sollte untersucht werden, welche dieser Aminosäuren ubiquitinyliert werden. Damit sollte der molekulare Mechanismus, der hinter der Instabilität und der anti-apoptotischen Funktion steckt, weiter charakterisiert werden. In dieser Arbeit wurden insgesamt 11 Mutanten des A1-Proteins hergestellt, bei denen die 11 Lysinreste von A1 gruppenweise zu Argininresten (K-A1-Mutanten) ausge-tauscht wurden. Der Austausch von Lysin zu Arginin wurde gewählt, weil hierdurch die Ladung an der entsprechenden Position des Proteins gleich bleibt, während eine Konjugation von Ubiquitin an Arginin nicht möglich ist. Im Ergebnis zeigte sich, dass das A1-Protein nicht nur an einzelnen, ganz spezifischen Lysinen, sondern an allen oder doch zumindest den meisten seiner 11 Lysine ubiquitinyliert werden kann, denn es ergaben sich bei den K-A1-Mutanten keine signifikanten Unterschiede in Stärke oder Muster ihrer Ubiquitinylierung. Es müssen also nicht einige wenige Lysine notwendigerweise ubiquitinyliert werden, um A1 zu destabilisieren, sondern die Ubiquitinylierung ganz unterschiedlicher Lysine markiert das Protein für den proteasomalen Abbau. Auch hat der Verlust bestimmter Lysingruppen und damit potentieller Ubiquitinylierungsstellen keinen signifikanten Einfluss auf die anti-apoptotische Funktion des A1-Proteins. Zusammengefasst unterstützen die Ergebnisse die Hypothese, dass eine bisher nicht bekannte Ubiquitin-E3-Ligase sowohl die Stabilität als auch die anti-apoptotische Funktion von A1 reguliert, indem sie verzweigte Ubiquitinketten an (fast) alle Lysine des Protein anhängt und das Protein damit für den proteasomalen Abbau markiert.
Vegetation structure can profoundly influence patterns of abundance, distribution, and reproduction of herbivorous insects and their susceptibility to natural enemies. The three main structural traits of herbaceous vegetation are density, height, and connectivity. This study determined the herbivore response to each of these three parameters by analysing oviposition patterns in the field and studying the underlying mechanisms in laboratory bioassays. The generalist leaf beetle, Galeruca tanaceti L. (Coleoptera: Chrysomelidae), preferentially deposits its egg clutches on non-host plants such as grasses. Earlier studies revealed that oviposition within structurally complex vegetation reduces the risk of egg parasitism. Consequently, leaf beetle females should prefer patches with dense, tall, or connected vegetation for oviposition in order to increase their reproductive success. In the present study, we tested the following three hypotheses on the effect of stem density, height, and connectivity on oviposition: (1) Within habitats, the number of egg clutches in areas with high stem densities is disproportionately higher than in low-density areas. The number of egg clutches on (2) tall stems or (3) in vegetation with high connectivity is higher than expected for a random distribution. In the field, stem density and height were positively correlated with egg clutch presence. Moreover, a disproportionately high presence of egg clutches was determined in patches with high stem densities. Stem height had a positive influence on oviposition, also in a laboratory two-choice bioassay, whereas stem density and connectivity did not affect oviposition preferences in the laboratory. Therefore, stem height and, potentially, density, but not connectivity, seem to trigger oviposition site selection of the herbivore. This study made evident that certain, but not all traits of the vegetation structure can impose a strong influence on oviposition patterns of herbivorous insects. The results were finally compared with data on the movement patterns of the specialised egg parasitoid of the herbivore in comparable types of vegetation structure.
River banks are naturally disturbed habitats, in which local flood events and the landscape structure are expected to govern riparian species assemblages. Not solely effects of flooding per se, but also related changes in vegetation structure will affect species’ distribution. By elucidating the relationships between species’ occurrence and multivariate habitat conditions on a restricted spatial scale, insight into conservation strategies to preserve riparian species is gained. Ordination and grouping methods revealed important environmental and functional trait constraints on species composition of predatory riparian arthropod assemblages. Mainly flooding disturbance appeared to affect spider and carabid beetle species composition. Habitat affinity and dispersal ability were retained as important traits explaining similarity between arthropod assemblages. River banks similar in species composition differed in absolute and functional group species richness. Furthermore, Poisson regressions demonstrated the importance of variation in discharge regime, sediment composition and vegetation structure for the preservation of rare riparian arthropods. Whereas hygrophilic species benefited from increased vegetation cover, xerothermophilic specialists were favoured by increased flooding disturbance. In contrast to flight-active riparian carabids occurring throughout the river system, especially cursorial spiders are expected to go extinct under increased anthropogenic alterations of discharge regimes. We show the importance of a dynamic and evidence-based approach of river management on a local scale to preserve vulnerable riparian arthropods. In general, river restoration should generate the required heterogeneity in environmental conditions (e.g. dynamic processes) at the river bank level, thereby increasing the sustainability of riverine landscapes. More-over, we argue that the understanding of functional responses towards environmental factors results in general and widely applicable guiding concepts for species conservation.
Schwerpunkt der Arbeit ist die empirische Untersuchung der Behandlung von Kiefergelenksankylosen mittels Transplantation des costochondralen Übergangs als Ersatz. Ankylosen beschreiben allgemein Gelenkversteifungen oder -verwachsungen und verringern im Falle des Kiefergelenks die maximale Mundöffnung teilweise erheblich. Falls konservative Benhandlungsmethoden keinen Erfolg haben, bleibt nur der chirurgische Eingriff. Dieser kann durch alloplastische Implantate oder autogene Transplantate erfolgen, zu denen auch der costochondrale Übergang gehört. Während körperfremde Implantate häufiger abgestoßen werden, besteht bei autogenen Transplantaten die Gefahr einer Reankylosierung. In einer Untersuchung von sechs Patienten, die mittels Transplantation eines costochondralen Übergangs behandelt worden waren, zeigte sich jedoch, dass die Behandlungsmethode einen langfristigen Therapieerfolg verspricht, da es nur bei einem Patienten zu einer Reankylosierung kam.
Seit den klinischen Beobachtungen Brocas und Wernickes wissen wir, dass die für Sprach-produktion und Sprachperzeption verantwortlichen neuronalen Netzwerke überwiegend in der linken Hemisphäre repräsentiert sind. Allerdings zeigen Männer und Frauen im Erwachsenen-alter eine ungleich starke Ausprägung der sprachfunktionellen Hemisphärendominanz, wobei man annimmt, dass im weiblichen Gehirn verbale Informationen eher bilateral verarbeitet werden, wohingegen im männlichen Geschlecht ein linkshemisphärisch-lateralisiertes Akti-vierungsmuster imponiert. In jüngster Zeit weisen eine Reihe wissenschaftlicher Untersu-chungen darauf hin, dass schon im frühen Kindesalter eine dem adulten Gehirn ähnliche, strukturelle ebenso wie funktionelle Asymmetrie in Bezug auf die sprachverarbeitenden Do-mänen existiert. Die vorliegende Arbeit ist im Rahmen der Arbeitsgruppe „Säuglingsschreianalyse“ von Frau Prof. Dr. K. Wermke in Ergänzung des Satellitenprojekts „Hormonstudie“ der durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft e. V. sowie das Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften Leipzig geförderten, interdisziplinären Langzeitstudie „Deutsche Sprachentwicklungsstudie“ (www.glad-study.de) entstanden. Sie fokussiert auf der Untersu-chung einer eventuell bereits während des frühkindlichen Spracherwerbs apparenten funktio-nellen „Überlegenheit“ des weiblichen Geschlechts als Ausdruck einer vermutlich schon im frühen Säuglingsalter manifesten, geschlechtsspezifisch unterschiedlich ausgeprägten Hemi-sphärendominanz für Sprache. Der klinisch-experimentelle Schwerpunkt beruht hierbei auf der kategorial-quantitativen Analyse von strukturellen, im engeren Sinne melodisch-rhythmischen Formeigenschaften der Lautierungen gesunder Säuglinge, aufgenommen im Al-ter von vier und acht Lebenswochen, sowie einer anschließenden Evaluierung der Melodie-entwicklung anhand der Häufigkeitsverteilung der definierten Signalstrukturkategorien. Nachdem im Rahmen vorangegangener Untersuchungen insbesondere der selektiven Östradi-olwirkung eine höhergradige synaptische Organisation sowie eine infolgedessen verbesserte interhemisphärische Konnektivität mit konsekutiv eher bilateral-symmetrischer Repräsentati-on der Sprachfunktion zugeschrieben worden war, galt es nachfolgend zu evaluieren, inwie-weit etwaige Differenzen in der Melodieentwicklung des Säuglingsschreis mit Unterschieden der Sexualhormonkonzentrationen im kindlichen Serum korrelieren. Auf der Basis der von uns erhobenen Daten konstatierten wir bei den weiblichen Studienteil-nehmern im Alter von acht Wochen eine größere relative Häufigkeit sämtlicher komplexer Signalstrukturelemente, wobei die geschlechtsspezifisch ungleich zunehmende melodische Komplexität der sprachvorbereitenden Lautierungen hochsignifikant mit den im Alter von vier Lebenswochen gemessenen Östradiol-Serumkonzentrationen korrelierte. Zusammenfassend betrachtet sehen wir die eingangs formulierte These, wonach insbesondere die Einwirkung hoher Östradiolkonzentrationen während eines definierten Intervalls physio-logischer Plastizität der sprachspezifischen (kortiko-)neuronalen Netzwerke für die frühzeiti-ge Generierung formaler prosodischer Komplexitätsmuster im individuellen Sprachentwick-lungsprofil verantwortlich sein sollte, experimentell bestätigt. Als ursächlich hierfür nehmen wir eine reduzierte sprachfunktionelle Lateralität zugunsten der für die Prosodieentwicklung verantwortlichen, sprachrelevanten Areale der rechten Hemisphäre an. Die gesteigerte proso-dische Qualität der vorsprachlichen Lautierungen als Ausdruck der kindlichen Fähigkeit zur intentional-akzentuierenden Modulation der Schreimelodie können wir zugleich als einen in-dividuellen Entwicklungsvorsprung im Spracherwerbsprozess interpretieren.
Zum Nachweis einer interindividuellen Variabilität bei der Therapie mit Clopidogrel wurden in dieser Promotionsarbeit Patienten mit ausreichender Therapiedauer auf eine verbleibende Aktivierbarkeit der Thrombozyten untersucht. Hierfür wurde eine auf Phosphorylierung des Proteins VASP basierender Assay, der mittlerweile auch kommerziell verfügbar ist, eingesetzt. Dieser auf einer durchflusszytometrische Analyse beruhende Test zeigte bei 10 % der untersuchten Patienten eine Restaktivierbarkeit der Thrombozyten trotz ausreichender Thienopyridin-Einnahme. Die statistische Analyse erbrachte den Nachweis von zwei Untergruppen: Eine Untergruppe zeigte trotz Clopidogrel-Therapie eine fast normale Aktivierbarkeit der Thrombozyten („non-responder“), die andere zeigt eine teilweise Thrombozytenfunktionshemmung („low-responder“). In der statistischen Analyse wurde eine deutliche Signifikanz der Ergebnisse mittels Students-t-Test festgestellt. Aus zufällig ausgewählten Proben der „non-responder“ und der adäquat reagierenden Patienten konnte eine Veränderung intrazelluläre Signalwege nicht nachgewiesen werden. Nach Veröffentlichung der Gensequenz für den P2Y12 Rezeptor erfolgte die entsprechende Genanalyse bei diesen Patienten. Es konnten 2 stumme Polymophismen nachgewiesen werden, diese jedoch sowohl in der Gruppe der Responder als auch bei Low-/Non-Respondern. Somit wurde in dieser Promotionsarbeit das mittlerweile von verschiedenen Arbeitsgruppen diskutierte, bei etwa 10 % der Patienten auftretende Therapieversagen von Thienopyridinen bestätigt. Eine Genveränderung oder Änderungen intrazellulärer Signalwege konnte als molekulare Ursache nicht gezeigt werden.
In der Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie wurden in den letzten Jahren zunehmend alternative Methoden zur Knochenbearbeitung eingesetzt. Die Ultraschallosteotomie, bei welcher der Knochen durch Applikation hochfrequente elektromechanische Schwingungen geschnitten wird, ist ein solches Verfahren. Ziel dieser Studie war es, das Ultraschallosteotomieinstrument Piezosurgery (Mectron Medical Technology, Italien) mit der konventionellen Kugelfräse im Hinblick auf Weichgewebsschädigung des Nervus alveolaris inferior, nach Osteotomie eines Knochenfensters im Schweinekiefer, zu vergleichen. Bezüglich der Weichgewebsschädigung war in beiden Gruppen kein Unterschied ersichtlich.
Die Popeye domain containing (Popdc)-Gene bilden eine evolutionär stark konservierte Genfamilie mit präferenzieller Expression im Herzen und in der Skelettmuskulatur. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Popdc1 in kardialen Myozyten in Glanzstreifen, lateralen Membranen und im T-Tubuli-System exprimiert wird und mit Ionenkanälen und anderen myozytären Membranproteinen wie Cav1.2, Caveolin 3 und NCX1 kolokalisiert ist. Im ventrikulären Reizleitungssystem ist die Expression von Popdc1 gegenüber dem ventrikulären Arbeitsmyokard erhöht, während Atrium und Sinusknoten nahezu äquivalente Expressionsdomänen aufweisen. Mithilfe von elektrophysiologischen Untersuchungen konnte bei den Popdc1-Nullmutanten eine stressinduzierte Sinusbradykardie festgestellt werden, die altersabhängig auftritt und auf Sinuspausen zurückzuführen ist. Histologische Untersuchungen, unter Zuhilfenahme des Sinusknotenmarkers HCN4, zeigten einen Zellverlust im inferioren Teil des Sinusknotens. Popdc1 ist ein Transmembranprotein, das eine 150 Aminosäure umfassende, stark konservierte Popeye-Domäne aufweist. Für diese Domäne konnte auf struktureller Ebene eine Homologie zu zyklischen Nukleotid-Bindungsdomänen vorhergesagt und eine Bindung an cAMP und cGMP experimentell demonstriert werden. Es handelt sich bei den Popdc-Proteinen um einen neuen Zweig der Bindungsproteine für zyklische Nukleotidmonophosphate (cNMP). Die Bindungssequenz weist signifikante Unterschiede zu anderen bereits identifizierten cNMP-Bindungsproteinen auf. Weiterhin wurde die Interaktion von Popdc1 mit TREK1, einem Mitglied der Tandemporenkanäle untersucht. Es zeigte sich, dass Popdc1 nach Koexpression in Froschoozyten, den TREK1-Strom erhöht und dass die β-adrenerge Inhibition des TREK1 Kanals durch Popdc1 verstärkt wird. Im Arbeitsmyokard, im kardialen Reizleitungssystem und in kotransfizierten Cos7-Zellen werden beide Proteine überlappend exprimiert. Diese Daten zeigen, dass Popdc1 eine wichtige Funktion bei der Regulation der Schrittmacheraktivität, der Aufrechterhaltung der Sinusknotenmorphologie und der Modulation von Ionenkanälen aufweist. Interessanterweise wurden von unserer Arbeitsgruppe bereits die gleichen Phänotypen für die Popdc2 Maus beschrieben, sodass die Popdc Genfamilie überlappende und redundante Funktionen aufweist.
Die antibiotische Therapie von Harnwegsinfekten sollte möglichst rasch und effektiv erfolgen. Dabei ist einerseits das schnelle Erreichen von Symptomfreiheit, andererseits die Abwendung drohender Spätschäden, insbesondere am Nierenparenchym, das vorrangige Ziel. Bei der Auswahl eines geeigneten Antibiotikums ist es von besonderer Bedeutung, das genaue Keimspektrum und Resistenzmuster des vorliegenden Patientenkollektivs zu kennen, um von Anfang an eine bestmögliche Therapie zu gewährleisten. Aufgrund örtlich definierter Unterschiede wurde vorliegende retrospektive Studie erstellt, um die Resistenzmuster uropathogener Keime für die Universitätskinderklinik Würzburg über einen Zeitraum von 1999 bis 2004 zu untersuchen und mittels Therapieempfehlungen die Behandlung von Harnwegsinfektionen zu optimieren. Dabei richtete sich das Augenmerk auf die Erstinfektion, wodurch 140 Kinder aus einem Kollektiv von 400 Patienten extrahiert werden konnten. Die höchste Inzidenz zeigte sich insgesamt im Kleinkindesalter (2-6 Jahre), wobei die männlichen Patienten im Durchschnitt jünger als die weiblichen waren. Kinder mit pathologischem Harntrakt wurden in die Studie eingeschlossen, was dazu führte, dass auch seltenere Keime gefunden wurden. Unverändert an erster Stelle präsentierte sich Escherichia coli, der sich ausgesprochen resistent gegen die Antibiotika darstellte, die auch häufig bei interkurrierenden Atemwegsinfekten eingesetzt werden. Das Keimspektrum des gesunden Urogenitaltraktes umfasste insgesamt fünf Erreger; die selteneren Keime inclusive Pseudomonas aeruginosa kamen nur bei Harnwegsanomalien vor. Sogenannte Problemkeime, wie beispielsweise Proteus mirabilis und Pseudomonas aeruginosa, spielten vor allem bei pathologischem Harntrakt eine Rolle und präsentierten sich – wie erwartet – zum Teil multiresistent. Die besorgniserregende Entwicklung steigender Resistenzraten für Cotrimoxazol (28 %) und Aminopenicilline (40 %) ließ sich auch in der UKK Würzburg nachweisen. Dabei fiel besonders die extreme Auswirkung von vorangehender antibiotischer Therapie auf, die die Resistenzen bei Aminopenicillinen auf 55 % und bei Cotrimoxazol sogar auf 71-83 % steigerte. Somit können beide Antibiotika nicht mehr als Mittel der ersten Wahl in der UKK Würzburg empfohlen werden. Die beste Wirksamkeit fand sich für Cephalosporine, deren orale Verabreichung beim unkomplizierten und intravenöse Applikation beim komplizierten HWI anzuraten ist. Bei letzterem sollte aufgrund der Enterokokkenwirksamkeit eine Kombination mit Aminopenicillinen in Erwägung gezogen werden. Bei pathologischem Harntrakt bieten sich Aminoglykoside in einer Kombinationstherapie an, beispielsweise zusammen mit Ceftazidim oder Ampicillin. Über Nitrofurantoin konnte leider keine Aussage getroffen werden, da keine diesbezüglichen Testungen vorlagen. Aufgrund der stets fortschreitenden Resistenzentwicklung sollte eine regelmäßige Evaluation der regionalen Keimlage und Resistenzmuster erfolgen.
Die Wahrnehmung prosodischer Merkmale geht über die reine Semantik des Sprachverstehens hinaus und beeinflusst maßgeblich die Lebensqualität von Personen mit Hörstörungen oder Hörhilfen, die in der Prosodieperzeption eingeschränkt sind. Zur Untersuchung der Wahrnehmung prosodischer Aspekte liegt derzeit im deutschsprachigen Raum kein adäquates Testinstrumentarium vor. Aufbauend auf der Vorgängerarbeit von Bauer (2005) wurde der bereits bestehende Prosodietest weiterentwickelt und an einer größeren Anzahl Normalhörender, die bei späteren Tests mit Hörhilfeträgern als Vergleichsgruppe fungieren sollen, auf sein Eignungspotential untersucht. Der Prosodietest besteht aus zwei unterschiedlichen Testarten (Sprecher- und Kategorientest), die verschiedene prosodische Merkmale abdecken. Beim Sprechertest sollen die drei Sprecher Mann, Frau und Kind erkannt werden, deren Unterscheidbarkeit auf den entsprechenden Tonhöhen (Grundfrequenzen) beruht. Der Kategorientest zielt auf die Erkennung von Grundfrequenzverläufen sowie Akzenten ab, die typischerweise bei den dargebotenen Kategorien Aussage, Frage und Ausruf unterschiedlich ausgeprägt sind. Das Testmaterial wurde in Form von fünf Listen pro Testart mit jeweils 36 Sätzen präsentiert, wobei die Sätze für die jeweiligen Kategorien sowie Sprecher syntaktisch und grammatisch identisch sind. Auf diese Weise wird ausschließlich das Prosodieverständnis abgefragt. Es wurden 30 junge Erwachsene im Alter zwischen 20 und 30 Jahren ausgewählt und deren Normalhörigkeit mittels eines Tonaudiogramms festgestellt. Durch Überlagerung der Testsätze mit einem Störgeräusch in verschiedenen Lautstärken wurden unterschiedliche Schwierigkeitsstufen geschaffen. Zur Anwendung kam ein CCITT-Rauschen, das nach Vorversuchen zur Einschätzung der Prosodieperzeption Normalhörender, in den sechs Hörkonditionen 0 dB SNR, -6 dB SNR, -12 dB SNR, -18 dB SNR und -24 dB SNR verwendet wurde. Als leichter Übungsdurchlauf wurde zusätzlich die Hörkondition +6 dB SNR dargeboten. Um möglichst gleiche Bedingungen für alle Versuchsteilnehmer zu schaffen und unerwünschte Einflussfaktoren so gering wie möglich zu halten, wurde bei der Konzeption des Tests das Verfahren der permutierten Blockrandomisierung angewendet. Des weiteren erhielten alle Probanden die gleiche schriftliche Instruktion. Erwartungsgemäß lagen die Ergebnisse der Probanden im Bereich zwischen der 33,3 %-Marke des reinen Ratens und der 100 %-Grenze der maximalen Leistung. Die Ergebnisse zeigten bei der Darstellung der Gesamtdaten relativ geringe Streuungen der logistischen Regressionen der einzelnen Probanden sowie deutliche Wendepunkte. Dies spricht für eine hohe Sensitivität des Tests. Der Wendepunkt lag beim Sprechertest bei -14,72 dB SNR, beim Kategorientest bei -11,65 dB SNR, wodurch dieser Test als schwieriger einzustufen ist. Die Anzahl der Verwechslungen von Urteilen stieg vom leichten bis in den schwierigen Hörbereich kontinuierlich an, wobei eine wachsende Ungleichmäßigkeit in der Verteilung der Urteile auffiel. Bei totalem Raten der Versuchsteilnehmer existierte bei den Sprechern für den Mann eine Ratewahrscheinlichkeit von 50,3 %, für die Frau von 31,9 % und für das Kind von nur 17,8 %. Im Kategorientest wurden für die Aussage 45,7 %, für die Frage 23,1% und für den Ausruf 31,2% ermittelt. Bei der satzweisen Auswertung des Tests fielen insbesondere beim Kategorientest einige „Satzausreißer“ auf, die geringgradige Abweichungen vom Gesamtdatensatz darstellten und als Interpretationsfehler angesehen werden müssen. Beim Kategorientest stellten vor allem die Sätze Nr. 3, Nr. 21, Nr. 22 und Nr. 25 Negativausreißer sowie Nr. 15 einen extrem gut erkannten Satz dar, während beim Sprechertest die Sätze Nr. 5, Nr. 14 und Nr. 30 etwas weniger gute Erkennungsraten aufwiesen. Durch die Evaluation des Prosodietests mit normalhörenden Probanden hat sich gezeigt, dass dieser Test das Potential besitzt, brauchbare und umfassende Informationen über die Erfassbarkeit der Prosodie zu erzielen. Um den in dieser Arbeit weiterentwickelten und evaluierten Test in einen Test für die klinische Praxis zu überführen, sind nur noch wenige Arbeitsschritte nötig. Es müssten lediglich die weiter oben genannten „Satzausreißer“ unter Beachtung der in Kapitel 5 aufgeführten Gesichtspunkte entfernt oder durch neue Sätze ersetzt werden (s. Anhang D), bevor der Test zum Einsatz gebracht werden kann.
Hintergrund und Zielsetzung: Das Refluxrezidiv ist im Langzeitverlauf die häufigste Komplikation nach Fundoplikatio. Die Häufigkeit war in randomisierten Studien unabhängig von der Manschettenkonfiguration. In dieser Studie wurden die 10-Jahres Ergebnisse nach laparoskopischer Antirefluxchirurgie für verschiedene Operationsverfahren retrospektiv verglichen. Methoden: Im Zeitraum von 1992 bis 1997 wurden 120 Patienten (41 Frauen, 49 ± 14 Jahre) laparoskopisch primär operiert nach einem ‚tailored approach’ (OP Verfahren entsprechend der Ösophagusperistaltik). 88 erhielten eine Nissen-Fundoplikatio, 22 eine vordere Hemifundoplikatio und 10 eine Toupet-Fundoplikatio. Die Verlaufsuntersuchung umfasste krankheitsspezifische Fragen und den gastrointestinalen Lebensqualitätsindex nach Eypasch (GIQLI). Ergebnisse: 99 Patienten (87 %) konnten nachuntersucht werden, 6 Patienten waren verstorben. 89% der Patienten würden sich wieder operieren lassen. Unabhängig von der Manschettenkonfiguration wurde Sodbrennen noch von 30% der Patienten angegeben. Regurgitationen wurden von 15% der Patienten nach Nissen, von 44% nach vorderer Hemifundoplikatio und von 10% nach Toupet berichtet (p=0,04). 27 der 99 Patienten (28%) nahmen wieder Säure reduzierende Medikamente ein: 23% nach Nissen, 44% nach vorderer Hemifundoplikatio und 43% nach Toupet (p=0,17). Signifikant weniger häufig wurden hierbei Protonenpumpeninhibitoren von Patienten nach Nissen-Fundoplikatio eingenommen (p=0,01). Der GIQLI betrug 110 +/- 24 ohne signifikante Unterschiede bzgl. der OP-Technik. Schlussfolgerung: Die 10-Jahres Ergebnisse nach laparoskopischer Fundoplikatio sind insgesamt zufriedenstellend. Etwa ein Viertel der Patienten nimmt wieder Säure reduzierende Medikamente ein, wobei die Nissen-Fundoplikatio bezüglich der Refluxkontrolle einer Teilmanschette überlegen zu sein scheint.
Foamyviren gehören zur Familie der Retroviren und sind in vielen verschiedenen Primaten-Spezies prävalent. Auch einzelne Foamyvirus-Infektionen des Menschen sind nach engem Kontakt zu Primaten beschrieben worden. Untersuchungen auf molekularer Ebene lagen bisher nur für Foamyviren der Altweltaffen vor. In der vorliegenden Arbeit wurde die komplette Nukleotidsequenz des Neuweltaffen-Foamyvirus des Klammeraffens (SFVspm) entschlüsselt und molekular charakterisiert. DNA wurde aus SFVspm infizierten Zellen isoliert. Ausgehend von einem 425 bp langen bekannten Abschnitt des Integrase-Gens wurde das foamyvirale Genom mithilfe der Polymerasekettenreaktion in fünf Abschnitten amplifiziert. Die Primer wurden anhand konservierter Sequenzen im SFV-Genom generiert. Die Genomabschnitte des 5’-Endes bis zum Integrase-Gen von SFVspm wurden in Plasmidvektoren kloniert und anschließend sequenziert, die Genomabschnitte vom Integrase-Gen zum 3’-Ende wurden direkt nach der PCR-Amplifikation sequenziert. Die Sequenzen der einzelnen SFVspm-Fragmente wurden zu einem zusammenhängenden Genom zusammengesetzt, wobei die Consensus-Sequenz aus mindestens drei unabhängigen Sequenzierungen pro Nukleotid ermittelt wurde. Anhand von Homologie-Vergleichen konnte das SFVspm mit einer Größe von 12212 bp als komplexes Retrovirus der Unterfamilie der Spumaretrovirinae identifiziert werden. Es besitzt alle konservierten Protein-Domainen, die charakteristisch für Primaten-Foamyviren sind. SFVspm stellt somit das erste vollständig sequenzierte und molekulargenetisch charakterisierte Neuweltaffen-FV dar. Zur Entwicklung eines diagnostischen Tests zum Nachweis einer SFVspm-Infektion wurde ein 765 bp langer Abschnitt des gag-Gens als Antigen exprimiert und ein Antikörper im Kaninchen-Serum generiert. In einem Western Blot zeigte sich für eine Detektion von SFVspm-Gag-Antigen bzw. Anti-SFVspm-Gag eine gute Spezifität und Sensitivität. Die auf Western Blot basierte Methodik wurde schließlich in Kombination mit einer PCR des Integrase-Gens zum Nachweis einer Infektion mit Neuweltaffen-Foamyvirus in Callithrix spp. angewandt. Es wurden Seren und Lymphozyten-DNA zwölf verschiedener Callithrix-Affen, sowie Gewebeproben aus Milz, Leber und Mundschleimhaut untersucht, wobei in keinem Tier eine SFV-Infektion nachgewiesen werden konnte. Da Foamyviren aufgrund ihrer genetischen Stabilität interessante Marker für phylogenetische Untersuchungen sind, wurden anhand der Kenntnis der Genomsequenz von SFVspm und fünf Altweltaffen-FV phylogenetische Stammbäume basierend auf Nukleotid- und Aminosäuresequenzen und der Maximum-Likelihood-Methode gezeichnet und SFVspm evolutionär eingeordnet. SFVspm zeigte sich als das evolutionär divergenteste Foamyvirus aus der Teilordnung der Primaten-Foamyviren. Dies spiegelt die phylogenetische Auftrennung ihrer Wirte, der Altweltaffen und Neuweltaffen, wider und bekräftigt eine gemeinsame Evolution von Foamyviren und ihren Wirten.
Die Arbeit setzt sich aus kirchenhistorischer Sicht mit dem Phänomen „Kirche und Stadt“ im Spätmittelalter und der frühen Neuzeit auseinander. Dabei steht jedoch keine Residenz- oder Reichsstadt, sondern eine fränkische Landstadt im Mittelpunkt des Interesses. In die Untersuchung werden sämtliche Äußerungen des kirchlichen wie auch des volksfrommen Lebens, die aus den Quellen hervortreten oder durch Realien erschlossen werden können, einbezogen. Forschungsgegenstand sind dabei sämtliche bürgerliche Stiftungen, wie eben die Benefizien sowie die weniger aufwändigen Jahrtage und die weiteren liturgischen oder paraliturgischen Fundationen, aber auch das bürgerliche Engagement beim Bau und Unterhalt der Kirchen und Kapellen. Untrennbar mit dem religiösen Engagement ist jenes verbunden, das aus unseren heutigen Sicht explizit sozialen Charakter hat, im Mittelalter aber aus der Jenseitsvorsorge erwuchs. Im gesamten Untersuchungszeitraum ist somit eine Unterscheidung nach sozialen und religiösen Gesichtspunkten unzulässig, weshalb jene im Folgenden auch unterbleiben wird. Daneben treten aus den Quellen immer wieder Informationen hervor, die Rückschlüsse auf die Frömmigkeit des einzelnen zulassen, diese werden hier ebenso wiedergegeben. Es wird für die einzelnen Abschnitte des Untersuchungszeitraumes jeweils eine gleich strukturierte Gliederung angewandt. Aufgrund des gleich lautenden Fragekataloges können somit Brüche, Veränderungen und Entwicklungen, aber auch eventuelle Kontinuitäten über die Jahrhunderte hinweg herausgearbeitet werden. Die Kirchengebäude als die Realien für Liturgie und Frömmigkeit schlechthin stehen jeweils am Anfang, darauf folgen die Pfarrer und für die Zeit nach 1573 - soweit vorhanden - auch Angaben zum Pfarrhaus und die Pfarrpfründe. Waren doch die einzelnen Pfarrer die Vertreter der kirchlichen Obrigkeit vor Ort, sie spiegeln in idealtypischer Weise das Priesterbild ihrer Zeit wieder. Die Errichtung von Vikarien wiederum führte zu einem Ausbau des geistlichen Elementes in der Stadt, das jedoch an einer Schnittstelle zur bürgerlichen Gemeinde angesiedelt war, wie die Patronate des Stadtrates über die Vikarien deutlich machen. Auf jene folgen dann sämtliche weiteren bürgerlichen Stiftungen im kirchlichen Raum, deren erster Zweck in den allermeisten Fällen die Jenseitsvorsorge war und unter denen daher zahlenmäßig die Jahrtage überwiegen. Aus den unterschiedlichsten Quellen wie auch durch die Realien lässt sich zudem ein jeweils mehr oder weniger vollständiges Bild der Liturgie und Frömmigkeit gewinnen. Die abschließend aufgeführten Studenten sowie deren Studienorte ermöglichen Rückschlüsse auf den Bildungsgrad vor Ort sowie die Beziehungen der Stadt in weiter entfernte Regionen. Die Zahl der Priesterweihen wie auch die Personen, die das Amt eines Prädikanten übernahmen, lassen wiederum auf den Zustand des religiösen Lebens in der Stadt schließen. Dieses Gliederungsschema wurde wesentlich im dritten Kapitel durch den Punkt 6 „Evangelische in Karlstadt“ unterbrochen wie auch im darauf folgenden vierten Kapitel durch den Punkt 6 „Echtersche Reform 1585/86“. Die vorliegende Arbeit beschreibt somit den Ausbau der kirchlichen Strukturen bis hin zu den Jahrzehnten der Glaubensspaltung und die darauf folgende Ära der katholischen Reform bis zum Beginn des Barockzeitalters. Im 15. Jahrhundert konnten die kirchlichen Strukturen in Karlstadt nämlich wesentlich ausgebaut werden, dies hielt bis in das 16. Jahrhundert hinein an. Daher wurde der Beginn des Untersuchungszeitraumes auf das Jahr 1400 festgelegt. In den Jahren nach 1525 kam es in Folge zu einer Stagnation des kirchlichen Lebens, wenn nicht sogar zu einem Verfall! In der regionalen Geschichtsschreibung gilt das Episkopat des Julius Echter von Mespelbrunn als eine Phase der Wiederbelebung der kirchlichen Strukturen wie des religiösen Lebens allgemein. Um zu klären, ob dies wirklich der Fall war und die damals ergriffenen Maßnahmen auch nachhaltig wirkten, wurde das Ende des Untersuchungszeitraumes mit dem Ende des 30jährigen Krieges im Jahre 1648 gleichgesetzt. Es ergaben sich somit vier große Zeitabschnitte für die vorliegende Untersuchung: 1400 bis 1525, 1526 bis 1572, 1573 bis 1617 und 1618 bis 1648. Vor allem das Jahr des Bauernkrieges 1525 ist hier lediglich als „terminus post quem“ angesetzt, nicht als eigentliche Schwelle zu Neuem. Die Wahl Karlstadts für die Untersuchung hat zunächst nicht nur biografische Gründe, da ich dort geboren wurde. Darüber hinaus jedoch weitaus wichtiger ist, dass Karlstadt zu den bedeutendsten Orten des Hochstiftes Würzburg gehörte und somit eine spezifisch städtische Struktur ausbilden konnte. Die Stadt stand daher unter der Herrschaft des Fürstbischofs, während das Domkapitel lange Zeit das Patronat über die Pfarrei besaß. Somit agierten in Karlstadt die beiden wichtigsten Kräfte des Hochstiftes parallel nebeneinander.
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Der Prozess der Entzündung und die Entstehung von Neoplasien sind durch komplexe Abläufe innerhalb des Organismus gekennzeichnet, die einer angemessenen Kontrolle des Zellzyklus und der Proliferation bedürfen. Dabei spielt eine Reihe von Eiweißstoffen, sowohl im Entzündungsgeschehen als auch in der Entstehung von Malignomen, eine wesentliche Rolle. Das proinflammatorische Zytokin Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) ist eines dieser Proteine, welches einen bedeutenden Beitrag in der Proliferation und Differenzierung von Zellen leistet. MIF stimuliert die Tumorzellproliferation, die Migration und die Metastasierung, fördert die Tumorangiogenese und hemmt die p53-vermittelte Apoptose. Aufgrund einer vermehrten Expression von MIF in diversen malignen Tumoren interessierte das Vorkommen von MIF im Zervixkarzinom. In der vorliegenden Arbeit wurde der Expressionsstatus von MIF im Zervixkarzinom auf mRNA- und Proteinebene mittels Western Blot und Immunhistochemie untersucht. Zum Nachweis der mRNA Expression von MIF im Zervixkarzinom wurde RNA aus drei gesunden Gewebeproben der Zervix, aus vier Plattenepithelkarzinomen und aus einem Adenokarzinom der Zervix isoliert. Dabei zeigte sich eine signifikante Überexpression der MIF mRNA im Zervixkarzinom gegenüber dem gesunden Zervixgewebe. Des Weiteren konnte im Rahmen einer Western Blot Analyse ebenfalls eine Überexpression von MIF Protein in zervikalen Tumorzellen, SiHa und CaSki, nachgewiesen werden. Außerdem zeigte sich auch immunhistochemisch eine MIF Überexpression. Dabei wurden Paraffinschnitte von Zervixkarzinomen (n = 25), Carcinomata in situ und CIN III (n = 23) und Zervixdysplasien (n = 32) immunhistochemisch gefärbt. Da beim Zervixkarzinom besonders die Radiotherapie meist in Kombination mit einer Chemotherapie von zentraler Bedeutung ist, rückte die Frage nach einer möglichen Modulation der Strahlensensitivität durch MIF in das klinische Interesse. Daher wurden Zervixkarzinomzellen mit einer Strahlendosis von 2,5 bis 15 Gy in An- und Abwesenheit eines MIF-Inhibitors bestrahlt und anschließend die Bestrahlungszytotoxizität dieser Zellen mithilfe eines Klonogenitätsassays näher beleuchtet. Mit steigender Strahlendosis nahmen die überlebenden zervikalen Tumorzellen in Abhängigkeit vom MIF-Inhibitor ab. Eine mögliche Bedeutung von MIF bzw. des MIF-Inhibitors, sowohl als Radiosensitizer im Rahmen der Strahlentherapie des Zervixkarzinoms als auch als Screeningparameter, bedarf noch weiterer Studien.
Controllability Aspects of the Lindblad-Kossakowski Master Equation : A Lie-Theoretical Approach
(2009)
One main task, which is considerably important in many applications in quantum control, is to explore the possibilities of steering a quantum system from an initial state to a target state. This thesis focuses on fundamental control-theoretical issues of quantum dynamics described by the Lindblad-Kossakowski master equation which arises as a bilinear control system on some underlying real vector spaces, e.g controllability aspects and the structure of reachable sets. Based on Lie-algebraic methods from nonlinear control theory, the thesis presents a unified approach to control problems of finite dimensional closed and open quantum systems. In particular, a simplified treatment for controllability of closed quantum systems as well as new accessibility results for open quantum systems are obtained. The main tools to derive the results are the well-known classifications of all matrix Lie groups which act transitively on Grassmann manifolds, and respectively, on real vector spaces without the origin. It is also shown in this thesis that accessibiity of the Lindblad-Kossakowski master equation is a generic property. Moreover, based on the theoretical accessibility results, an algorithm is developed to decide when the Lindblad-Kossakowski master equation is accessible.
Die Migration von Tumorzellen im Bindegewebe erfordert adhäsive Zell-Matrix-Interaktionen, die durch Integrine und andere Adhäsionsmoleküle auf der Zelloberfläche vermittelt werden. In 3DKollagenmatrices benötigen hochinvasive MV3-Melanomzellen überwiegend α2β1-Integrine zur Elongation, Adhäsion an den Kollagenfasern und zur Faserbündelung, sowie zur Kraftgenerierung und Migration. Wir haben untersucht, ob die Migration von Tumorzellen in 3D-Kollagenmatrices vollständig durch die Blockade der Integrinfunktion inhibierbar ist, oder ob es kompensatorische Mechanismen gibt, die zur Migration beitragen. Die β1-Integrinfunktion wurde durch verschiedene Methoden reduziert: a) durchflusszytometrische Sortierung der Zellen in Subgruppen mit niedriger und hoher β1-Integrin-Oberflächenexpression; b) Adhäsionsblockade mit monoklonalem anti β1-Antikörper 4B4 oder Rhodocetin, einem selektiven α2β1-Integrininantagonist; und c) Expression von dominant-negativen Peptiden zur Blockade der Funktion der β1-Integrin-zytoplasmatischen Domäne. Alle β1-Integrin-Interferenzstrategien induzierten einen Übergang der konstitutiv vorhandenen mesenchymalen Migration in einen neuen, amöboiden Migrationstyp (Mesenchymal-Amoeboid Transition, MAT), ähnlich der Migrationsweise von Monozyten oder Lymphozyten. Der Übergang zu amöboider Migration ging einher mit dem Verlust der zellvermittelten Kollagenkontraktion und -reorganisation. Subtotale Inhibition der Integrinfunktion (ca. 50%) durch Antikörper 4B4 ergab eine schnelle (0,3-0,4 >m/min) amöboide Migration, während 90-95%ige Absättigung des β1-Integrin- Epitops zu langsamer amöboider Migration (0,03-0,2 >m/min) führte. Induzierte amöboide Migration verursachte eine gleichmäßige Verteilung der β1-Integrine auf der Zelloberfläche, ein diffuses kortikales Aktin-Zytoskelett, und war mit einer ausgeprägten Formanpassung der Zelle an die Matrixstrukturen verbunden, die von kleinen Filopodien oder Oberflächenblebs getragen wurde. Die Befunde wurden für β1-Integrin-defiziente murine embryonale Fibroblasten (MEF) und murine embryonale Stammzellen (GD25) bestätigt. β1-Integrin-defiziente Fibroblasten zeigten eine schnelle, und GD25 ES-Zellen eine langsame amöboide Migration. Somit erfolgte die amöboide Migration ohne β1-Integrin-vermittelte Zell-Matrix-Interaktionen. Weil keine vollständige Immobilisierung der Zellen erzielt wurde, haben wir alternative Mechanismen von Zell-Matrix-Interaktionen untersucht, die zur Restaktivität der amöboiden Migration beitragen. Als potentielle Kandidaten wurden αv-Integrine, die an denaturiertes Kollagen binden, und Oberflächen-Glycokonjugate getestet. Es wurden keine promigratorischen Funktionen RGDabhängiger Integrine (αv oder β3) mittels zyklischer Arginin-Glycin-Asparaginsäure (cRGD)beobachtet. Um herauszufinden, welche Rolle die Oberfächen-Glycokalyx bei der Zellmigration spielen, wurden verschiedene Methoden angewandt: a) Die an die Proteine gebundenen Glycokonjugate wurden mit Hilfe von N- und O-Glycosidasen von der Oberfläche der lebenden Zellen enzymatisch abgespalten; b) um die Sulfatierung der Glycokonjugate zu verhindern, wurden die Zellen in sulfatfreiem Medium kultiviert. Durch beide Methoden wurde die Bindung von Rutheniumrot an die Zelloberfläche(Glycokalyx) um 60% bzw. die von Heparansulfat der Zelloberfläche um 60% bis 100% reduziert. Nicht die Desulfatierung führte zur Ablösung der Zellen vom Kulturflaschenboden, sondern allein dieBehandlung mit N- und O-Glycosidasen. Die gleichzeitige Behandlung von MV3 Melanomzellen mit N-, O- Glycosidase mit Inhibition der β1-, αvβ3-Integrine führten zur Abrundung der Mehrzahl der Zellen, gefolgt von oszillierender Immobilität (‚Running on the spot’) bzw. sehr langsamer Restmigration (<0,1 >m/min). Dagegen war die Migration der MV3-Zellen nach Kultivierung in sulfatfreiem Medium unverändert. Eine ähnliche Hemmung der Migration erfolgte in β1-/- MEFs nach Glycanverdau. Folglich sind β1-Integrine essentiell für fokalisierte Zell-Matrix-Interaktionen, für die mesenchymale Migration und den Matrixumbau, während amöboide Migration ohne Beteiligung von β1-Integrinen erfolgt, aber durch niedrigaffine, diffuse Zell-Matrix-Interaktionen von Oberflächenglycanen vermittelt wird. Somit ist die Glycokalyx ein alternatives Adhäsionssystem für die integrinunabhängige Zellmigration.
Abstract: Inbreeding depression, asymmetries in costs or benefits of dispersal, and the mating system have been identified as potential factors underlying the evolution of sex-biased dispersal. We use individual-based simulations to explore how the mating system and demographic stochasticity influence the evolution of sex-specific dispersal in a metapopulation with females competing over breeding sites, and males over mating opportunities. Comparison of simulation results for random mating with those for a harem system (locally, a single male sires all offspring) reveal that even extreme variance in local male reproductive success (extreme male competition) does not induce male-biased dispersal. The latter evolves if the between-parch variance in reproductive success is larger for males than females. This can emerge due to demographic stochasticity if the habitat patches are small. More generally, members of a group of individuals experiencing higher spatio-temporal variance in fitness expectations may evolve to disperse with greater probability than others.
Die Erfahrungen mit zentralvenösen Kathetersystemen der kinderchirurgischen Abteilung der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg in dem Zeitraum von 1995 bis 2004 sind in dieser Arbeit zusammengetragen worden. Die Untersuchung beschäftigt sich sowohl mit subjektiven Faktoren (Alter, Zugangsvene, Grunderkrankung) als auch mit dem Vergleich der beiden Kathetersysteme bezüglich aufgetretener Komplikationen. Eine Schwierigkeit dieser Arbeit lag darin, die gesammelten Daten mit anderen Publikationen zu vergleichen. Begriffsungenauigkeiten und -vielfalt erschwerten die Gegenüberstellung der Ergebnisse. Trotz der relativ einfachen Operationsverfahren können zentralvenöse Kathetersysteme problematisch sein. Die Wahl des Kathetersystems, die Grunderkrankung und das Alter des Kindes sowie die Anlagevarianten gehören zu den wesentlichen Einflussfaktoren und müssen berücksichtigt werden. Der Hickmankatheter schneidet im Vergleich zum Portkatheter auf Grund von Komplikationen schlechter ab und benötigt so eine strenge Indikationsstellung. Dennoch hat dieser seine festen Indikationen, da er durch sein doppeltes Lumen sowohl zur Chemotherapie als auch zur Stammzellinfusion genutzt werden muss. Das Portsystem zeichnete sich im Allgemeinen durch eine niedrige Komplikationsrate aus. Zu den maßgeblichen Komplikationen zählen die Dislokation und die Infektion, wobei die Dislokation meist bei den Frühkomplikationen auftritt und die Infektion vermehrt die Spätkomplikationen betrifft. Durch ein erfahrenes Operationsteam sowie eine kompetente Nachsorge durch die Kinderklinik der Universität Würzburg gelang es, die Komplikationsrate gering zu halten. Der Einsatz von vollständig implantierbaren Kathetern kann gerade Kindern durch die geringe Freiheitseinschränkung und Komplikationsrate eine große Erleichterung sein.
This study presents new petrological results obtained from high-grade metamorphic rocks of the Beit Bridge, Mahalapye and Phikwe Complexes, which constitute the Central Zone of the Limpopo Belt in southern Africa. These results provide detailed information about the prograde and retrograde pressure-temperature (P-T) evolution of the three investigated complexes and, in concert with geochronological data, form the basis for the development of a coherent geodynamic model for the evolution of the Limpopo’s Central Zone. The P-T paths were inferred by the thorough investigation of silica-saturated and silica- undersaturated metapelitic and metabasic rocks, comprising six sillimanite-garnet-cordierite gneisses, four (garnet)-biotite-plagioclase gneisses, two garnet-orthopyroxene-biotite-Kfeldspar-plagioclase gneisses, one garnet- cordierite-orthoamphibole fels, one garnet-biotite amphibolite, and one garnet-clinopyroxene amphibolite. P-T points and P-T evolutions were derived by the application of conventional geothermobarometers, and quantitative phase diagrams in the systems Na2O - CaO - K2O - FeO - MgO - Al2O3 - SiO2 - H2O - TiO2 - O (NCKFMASHTiO), and MnO - TiO2 - Na2O - CaO - K2O - FeO - MgO - Al2O3 - SiO2 - H2O (MnTiNCKFMASH) - using the computer software THERMOCALC and THERIAK-DOMINO. The petrological information, in particular those obtained by comparison between observed and thermodynamically calculated mineral assemblages, zonations and modes, in combination with new and existing geochronological data provide evidence that rocks from the three investigated complexes underwent slightly different P-T evolutions at different times. The samples from the Bulai Pluton area (Beit Bridge Complex) provide evidence for a Neoarchean high-grade metamorphic event at ~2.64 Ga (M2), with peak P-T conditions of ~850°C at 8-9 kbar, and a decompression-cooling path to ~750°C at 5-6 kbar. This metamorphic evolution perhaps took place in a magmatic arc setting. In contrast, samples from the Mahalapye and Phikwe Complex document a Palaeoproterozoic event at ~2.03-2.05 Ga (M3), and were subject to different styles of prograde metamorphism. Metamorphic rocks from the Mahalapye Complex experienced a high-temperature low-pressure (HT-LP) metamorphic overprint, accompanied by the emplacement of voluminous granite bodies between 2.06 and 2.02 Ga, and provide evidence for a slightly prograde decompression from ~650°C/7 kbar to ~800°C/5.5 kbar. In contrast, the metamorphic rocks from the Phikwe Complex provide evidence for a simultaneous pressure and temperature increase from ~600°C/6 kbar to ~750°C/8 kbar, in the absence of significant Palaeoproterozoic magmatism. The HT-LP metamorphic evolution of the Mahalapye Complex is interpreted to be initiated by the underplating of hot mafic melts, either formed in response to SE-subduction during the Kheis-Magondi orogeny, and/or by contemporaneous mantle plume activities related to the formation of the Bushveld Complex. In contrast, the prograde pressure and temperature increase reflected by the rocks from the Phikwe Complex rather reflects successive crustal stacking at ~2.03 Ga. This stacking, which is also reported from many other units throughout the Limpopo Belt, is interpreted to result from the final convergence between the Kaapvaal and Zimbabwe Cratons, perhaps caused by SE-directed compression in response to the Kheis-Magondi orogeny between ~2.06 and 1.90 Ga.
Der Freiburger Einsilbersprachverständnistest weist einige Mängel auf, die seit vielen Jahren bekannt und in der Literatur beschrieben sind. Im Rahmen dieser Dissertation wurde eine Basis geschaffen, um diese Mängel zu beheben. Zunächst wurden möglichst viele Einsilber der deutschen Sprache zusammengetragen und durch eine Vorauswahl auf 1526 reduziert. Zur Verbesserung der Aufnahmequalität im Vergleich zu derjenigen von 1968 und 1976 kamen professionelle digitale Aufnahmegeräte zum Einsatz, deren Aufstellung in Vorversuchen systematisch optimiert wurde. Die Sprachaufnahmen wurden von einem Sprecher (Dipl.-Ing. Stefan Brill) und einer Sprecherin (Maria Mahfoud, Verfasserin dieser Dissertation) ausgeführt. Bei der Evaluierung der neuen Aufsprachen beschränkten wir uns auf die Schnittmenge der Freiburger Aufsprachen von 1968 und 1976. Der Aufsprachenvergleich dieser 378 Einsilber in den vier verschiedenen Fassungen 1968, 1976, 2007 mit männlicher Stimme und 2007 mit weiblicher Stimme erbrachte Aussagen über die Qualität der neuen in Bezug auf die alten Aufnahmen. Dies geschah im Rahmen einer Untersuchung an normalhörenden Probanden. Normalhörende verstehen Sprache ohne Störgeräusch in der Regel problemlos, sodass mit nahezu perfektem Wortverständnis gerechnet werden muss. Der Vergleich der Aufsprachen wäre so nicht möglich. Daher wurde das Wortverständnis erschwert, indem die Aufsprachen mit einem unterschiedlich starken Störgeräusch in Form eines CCITT-Rauschens überlagert wurden. Die Variation des Rauschpegels erlaubte es außerdem, die Verstehbarkeitseinbuße der Aufsprachen in Abhängigkeit vom Störgeräusch zu erfassen und zu vergleichen. Der Bereich der Variation wurde mithilfe einer vorgeschalteten Pilotstudie auf 0 dB bis -16 dB (SNR) festgelegt. Dadurch wurde ein Verständlichkeitsbereich von 5,5 % im schwersten bis 94,4 % im leichtesten Fall abgedeckt. Das Auftreteten von Randeffekten konnte somit vermieden werden. Die Sprachstimuli wurden den Probanden in einem genau auf die Fragestellung abgestimmten Reihenfolge- und Zuordnungsschema vorgespielt. Dabei wurde darauf geachtet, dass jeder Proband die gleiche Anzahl an Einsilbern aus den vier verschiedenen Aufsprachen hörte. Die Sprachverständlichkeitsschwellen ("speech reception threshold", SRT) betrugen -3,75 dB (1968), -5,80 dB (1976), -8,54 dB (2007M) und -7,59 dB (2007W). Im paarweisen Vergleich mit dem McNemar-Test erwiesen sich alle Aufsprachen mit Ausnahme des Paares 2007M - 2007W als statistisch signifikant unterschiedlich. Die Ergebnisse zeigen, dass die Verständlichkeit der Neuaufsprachen besser ist als diejenige der Aufsprachen von 1968 und 1976. Dies wurde besonders im Kontrast zu der Aufsprache von 1968 deutlich. Die Aufsprachen der 1526 Einsilber und die Evaluierung der ersten 378 Einsilber an Normalhörenden sind Grundsteine für die Erörterung sinnvoller Veränderungen am Einsilbersprachverständnistest. Solche Veränderungen könnten in der Bildung neuer Listen bestehen, innerhalb derer u. a. auf Phonemverteilungen, die Art und Weise der Zusammenstellung der Wörter und einen neuen Ablauf des Prüfungssystems geachtet werden sollte. Außerdem ermöglichen die Erkenntnisse dieser Dissertation eine Verbesserung des Vorgehens im Rahmen weiterführender Untersuchungen. Das Ziel ist ein Test, der den neuen technischen Möglichkeiten entspricht und bisherigen Kritikpunkten standhält.
Abstract: 1. The response of dispersal towards evolution largely depends on its heritability for which upper limits are determined by the trait's repeatability. 2. In the Linyphiid spider E. atra, we were able to separate long- and short-distance dispersal behaviours (respectively ballooning and rappelling) under laboratory conditions. By performing repeated behavioural trials for females, we show that average dispersal trait values decrease with increasing testing days. By comparing mated and unmated individuals during two periods (before and after mating for the mated group, and the same two periods for the unmated group), we show that mating has no effect on the mean displayed dispersal behaviour or its within-individual variation. Repeatabilities were high and consistent for ballooning motivation, but not for rappelling. 3. Ballooning motivation can be regarded as highly individual-specific behaviour, while general pre-dispersal and rappelling behaviours showed more individual variation. Such difference in repeatability between long-and short-distance dispersal suggests that short-and long-distance dispersal events are triggered by different ecological and evolutionary mechanisms.
Evaluation anhand eines Fragebogens bezüglich der Tätigkeiten und der Intensität der Tätigkeiten verschiedener Berufsgruppen. Prüfung des Zusammenhangs bestimmter beruflicher Tätigkeiten und dem vermehrten Aufkommen von Rotatorenmanschettendefekten. Es konnte ein vermehrtes Aufkommen von Arbeitern des Baugewerbes und der Land und Forstwirtschaft und von Tätigkeiten in und über Schulterhöhe sowie Heben schwerer Lasten und Arbeiten mit vibrierenden Geräten festgestellt werden.
Background: Male killing endosymbionts manipulate their arthropod host reproduction by only allowing female embryos to develop into infected females and killing all male offspring. Because the resulting change in sex ratio is expected to affect the evolution of sex-specific dispersal, we investigated under which environmental conditions strong sex-biased dispersal would emerge, and how this would affect host and endosymbiont metapopulation persistence. Results: We simulated host-endosymbiont metapopulation dynamics in an individual-based model, in which dispersal rates are allowed to evolve independently for the two sexes. Prominent male-biased dispersal emerges under conditions of low environmental stochasticity and high dispersal mortality. By applying a reshuffling algorithm, we show that kin-competition is a major driver of this evolutionary pattern because of the high within-population relatedness of males compared to those of females. Moreover, the evolution of sex-specific dispersal rescues metapopulations from extinction by (i) reducing endosymbiont fixation rates and (ii) by enhancing the extinction of endosymbionts within metapopulations that are characterized by low environmental stochasticity. Conclusion: Male killing endosymbionts induce the evolution of sex-specific dispersal, with prominent male-biased dispersal under conditions of low environmental stochasticity and high dispersal mortality. This male-biased dispersal emerges from stronger kin-competition in males compared to females and induces an evolutionary rescue mechanism.
Ein sehr wichtiger Tumorsuppressor ist der Transkriptionsfaktor p53, der Zellschicksals-Entscheidungen wie Zellzyklus-Arrest und programmierten Zelltod (Apoptose) kontrolliert. Die Wirkung von p53 und von seinen Familienmitgliedern p63 und p73 beruht überwiegend auf der Fähigkeit, als Transkriptionsfaktoren die Genexpression zu regulieren. Die DNA-Bindung an Promotoren von Zielgenen ist dabei von grundlegender Bedeutung und wird durch die hoch konservierte zentrale DNA-Bindungs-Domäne und den Carboxy-Terminus bestimmt. In dieser Arbeit wurden die DNA-Bindungseigenschaften von p53 und verschiedener Carboxy-terminalen p73 Isoformen untersucht. In „electrophoretic mobility shift assay” (EMSA) Experimenten bildeten p53 und p73gamma nur schwache Sequenz-spezifische DNA-Komplexe, wohingegen p73alpha, beta und delta die DNA deutlich stärker banden. Die schwache DNA-Bindung von p53 und p73gamma kann durch mehrfach positiv geladene Carboxy-Termini erklärt werden, die über eine Sequenz-unabhängige DNA-Bindung ein Gleiten entlang der DNA ermöglichen. Die Deletion der Carboxy-terminalen Domäne (CTD) von p53 („p53delta30“) verstärkte dementsprechend die Sequenz-spezifische DNA-Bindung in vitro und seine Übertragung auf p73alpha („p73alpha+30“) schwächte sie ab. Mittels „fluorescence recovery after photobleaching“ (FRAP) Experimenten konnte in lebenden Zellen eine Verminderung der intra-nukleären Mobilität von p53 und p73alpha+30 durch die CTD gezeigt werden, die aus der Sequenz-unabhängigen DNA-Bindung resultiert. Zusätzlich reduzierte die CTD die Sequenz-spezifische DNA-Bindung von p53 an den p21 (CDKN1A) Promotor. Das Spektrum der regulierten Zielgene wurde in einer Genom-weiten Genexpressions-Analyse nicht durch die CTD verändert, sondern maßgeblich durch das Protein-Rückgrat von p53 beziehungsweise p73 bestimmt. Allerdings verminderte die CTD das Ausmaß der Transkriptions-Regulation und hemmte die Induktion von Zellzyklus-Arrest und Apoptose. Die mehrfach positiv geladene CTD in p53 besitzt demzufolge eine negativ regulatorische Wirkung, die in den wichtigsten p73 Isoformen alpha, beta und delta fehlt. Die zentrale DNA-Bindungs-Domäne trägt durch elektrostatische Wechselwirkungen zwischen H1-Helices (Aminosäurereste 177 bis 182) unterschiedlicher p53 Monomere zu kooperativer DNA-Bindung und zu Zellschicksals-Entscheidungen bei. Anhand von Mutanten, die unterschiedlich starke H1-Helix-Interaktionen ermöglichen, konnte gezeigt werden, dass starke Interaktionen die Bindung an Promotoren von pro-apoptotischen Genen verstärkte, wohingegen die Bindung an anti-apoptotische und Zellzyklus-blockierende Gene unabhängig von der Interaktions-Stärke war. Diese Unterschiede in der Promotor-Bindung ließen sich nicht auf eine veränderte zelluläre Lokalisation der Mutanten zurückführen, da alle Mutanten überwiegend nukleär lokalisiert waren. Eine an Serin 183 Phosphorylierungs-defekte Mutante von p53 bildete stabile DNA-Komplexe, entsprechend einer Mutante mit starker H1-Helix-Interaktion, und trans-aktivierte pro-apoptotische Promotoren stärker als Mutanten, die Phosphorylierung von p53 an Serin 183 simulieren. Da zusätzlich bekannt ist, dass Serin 183 mit der H1-Helix wechselwirkt, könnte diese Phosphorylierung einen physiologischen Mechanismus zur Regulation der H1-Helix-Interaktion und damit des Zellschicksals darstellen. Zusammenfassend ließ sich zeigen, dass sowohl die Interaktions-Stärke zweier DNA-Bindungs-Domänen als auch die elektrische Ladung des Carboxy-Terminus die DNA-Bindungseigenschaften von p53 Familienmitgliedern bestimmen und so Zellschicksals-Entscheidungen der p53 Familie beeinflussen.
Adiponektin, ein Hormon des Fettgewebes, besitzt antiatherosklerotische Effekte und niedrige zirkulierende Adiponektin-Spiegel sind mit Koronarer Herzkrankheit (KHK) assoziiert. Der High-molecular weight (HMW)-Adiponektin Komplex wird als die bioaktive Komponente von Adiponektin vermutet. Frage dieser Studie war, ob HMW-Adiponektin mit dem Ausmaß einer KHK korreliert und ob HMW eher als Prädiktor für das Ausmaß einer KHK verwendet werden kann als Gesamtadiponektin. Eine weitere Studie zielte auf die mögliche therapeutische Beeinflussung der multimeren Zusammensetzung von Adiponektin mittels Atorvastatin.
In den letzten Jahren hat sich die intraoperative Angioplastie (ITA) der Beckengefäße bei simultaner konventioneller peripherer Rekonstruktion als Behandlungsoption der Mehretagen-AVK entwickelt, ohne dass eine umfangreiche Datenlage bezüglich ihrer langfristigen Offenheitsraten vorliegt. Die Ergebnisse der weitaus häufiger durchgeführten perkutanen Angioplastie (PTA) im Iliakalbereich lassen sich nicht ohne weiteres auf die ITA übertragen. Daher soll es Ziel dieser Arbeit sein, die Langzeitergebnisse der intraoperativen iliakalen Angioplastie und Stentapplikation bei der kombinierten endovaskulären/ konventionellen gefäßchirurgischen Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit vom Mehretagentyp darzustellen. Im Zeitraum von 11/98 bis 10/03 wurden bei insgesamt 63 Patienten (mittleres Alter: 65,5 Jahre) 66 Beckenetagen durch ITA behandelt. Es kamen insgesamt 76 Stents (12 x ballon-expandierend, 64 x selbst-expandierend) zum Einsatz. Simultan erfolgte bei allen Patienten eine periphere Gefäßrekonstruktion (Femoralis-TEA, poplitealer/cruraler Bypass, cross-over Bypass). Die Daten wurden anhand der Krankenakte, Hausarztanfragen sowie gezielter klinischer und sonographischer Nachuntersuchungen erhoben. Anhand der präoperativen Angiographien wurden sämtliche Beckenetagenläsionen nachträglich nach TASC-Kriterien klassifiziert. Von den 63 Patienten konnten von 55 (58 Beckenetagen) relevante Nachuntersuchungsdaten gewonnen werden (87%). Nach einem mittleren Beoachtungszeitraum von 5,5 Jahren ergab sich eine primäre Offenheitsrate der iliakalen Stents bezogen auf die behandelten Beckenetagen von 86%. Die kumulative Stentoffenheitsrate lag bei 73,9 % nach 9 Jahren. Es bestand kein signifikanter Unterschied der Stentoffenheitsrate zwischen TASC-A- (n=32) und Non-A- (n=26) Läsionen (p=0,82, log-Rang-Test). Ebenfalls fand sich kein signifikanter Unterschied in Abhängigkeit von der Art der peripheren Gefäßrekonstruktion. Im Verlauf des Untersuchungszeitraumes sind 16 Patienten verstorben (29%). Neunmal (15,5%) musste eine Major-Amputation der behandelten Extremität nach einer mittleren Zeitdauer von 2,7 Jahren erfolgen. Zusammenfassend lässt sich formulieren, dass ITA/Stent aufgrund ihrer guten Offenheitsrate auch im Langzeitverlauf eine sinnvolle Ergänzung des Behandlungsspektrums bei der pAVK vom Beckentyp darstellt. Unter Berücksichtigung der Morphologie der Gefäßläsionen eignet sich ihr gering-invasiver Charakter besonders für Patienten mit einem höheren perioperativen Risiko. Gerade bei komplexer Mehretagen-AVK bietet sie eine effiziente Möglichkeit der Einstromverbesserung für periphere Rekonstruktionen.
Als computergestütztes Verfahren der kategorialen Lautheitsskalierung hat das Würzburger Hörfeld in der Audiometrie Verbreitung gefunden. Bei aufeinanderfolgender Darbietung der Reize treten Sequenzeffekte auf. Unter anderem wird das aktuelle Urteil in Richtung des Vorgängerurteils beeinflusst - die Korrelation ist also positiv. Es wurden 25 audiometrisch überprüft normalhörende Probanden (13 männlich, 12 weiblich) zwischen 20 und 30 Jahren getestet. Als Stimulus wurde CCITT-Rauschen einer Sekunde Dauer und mit Pegeln von 30 dB bis 90 dB SPL in 5 dB-Schritten verwendet. Jede mögliche Pegel-Vorgängerpegel-Kombination kam genau einmal vor. Dadurch konnte der Einfluss der Urteilsabgabemethode sowohl auf die Urteile direkt als auch auf ihre Vorgängerpegel- und -urteilsabhängigkeiten untersucht werden. Normalerweise wird das Urteil des Probanden mittels eines Skaliertabletts an den Computer übermittelt. Neben der Individualkomponente der Probanden wurde deshalb die physikalische Trägheit der Armbewegung sowie die Art der Abgabe des Urteils, die visuelle Präsenz einer Skala und eine "innere" Erinnerungskomponente postuliert. Um die jeweiligen Auswirkungen auf die Vorgängerabhängigkeit zu untersuchen, wurden die folgenden fünf Urteilsabgabemethoden so konstruiert, dass diese Faktoren Schritt für Schritt ausgeschaltet wurden: zwei Skaliertablettmethoden, eine davon mit Schwebenlassen der Hand über dem soeben gedrückten Urteil (A), und die andere mit Zurücklegen der Hand auf einen definierten Ruhepunkt zwischen den Urteilsabgaben (B), zwei mit mündlicher Abgabe des Urteils als Zahlenwert, eine davon mit als Poster aufgestellter (C), und die andere ohne sichtbare Skala (D), und eine Methode, bei der das Urteil mit einem Laserpointer auf dem Poster angezeigt wurde (E). Die Resultate zeigen eine starke Individualkomponente. Am lautesten wurde mit den Methoden A und B geurteilt, mit Methode D am leisesten, C und E lagen dazwischen. Der Unterschied in der Absolutlage der angegebenen Lautheit kann auf die Art der visuellen Repräsentation der Skala zurückgeführt werden. Die Abhängigkeiten vom Vorgängerurteil waren stärker als die Abhängigkeiten vom Vorgängerpegel, außerdem waren sie pegelabhängig. Diese Resultate entsprechen denen aus früheren Arbeiten. Im Vergleich der Stärke der Abhängigkeit vom Vorgängerpegel unterschied sich nur Methode D von den Methoden A, B und E signifikant; alle anderen paarweisen Vergleiche ergaben keinen Unterschied. Bezüglich der Abhängigkeit vom Vorgängerurteil unterschied sich Methode D von den vier anderen, diese untereinander jedoch nicht. In beiden Fällen war bei Methode D die Vorgängerabhängigkeit am stärksten. Aufgrund der Gleichheit der Methoden A und B kann die postulierte physikalische Armträgheit ausgeschlossen werden. Die Gleichheit der Methoden A, B, C und E schließt auch die Art der Urteilsabgabe (berührend, benennend bzw. zeigend) als Einflussfaktor aus. Die Beobachtung, dass bei Fehlen einer visuellen Skala (Methode D) die Vorgängerabhängigkeit am stärksten war, legt nahe, dass eine interne Erinnerungskomponente hauptverantwortlich ist. Die visuelle Präsenz einer Skala hat hingegen "stabilisierende" Wirkung, d.h. sie verringert die Vorgängerabhängigkeit. Von den postulierten Einflussfaktoren auf die Vorgängerabhängigkeit lassen sich die physikalische Armträgheit und die Art der Urteilsabgabe ausschließen, die "interne" Erinnerungskomponente und die visuelle Präsenz einer Skala wurden jedoch bestätigt. Von den modifizierten Verfahren erwies sich keines als günstiger als das bisher verwendete Standardverfahren.
Bispecific T cell engager (BiTE) display a novel design among the class of bispecific antibodies and hold great promise to fight diverse cancers. BiTE molecules consist of two different binding entities derived from two human IgG antibodies connected by a short peptide linker. Their binding arms are directed against the CD3e chain of the T cell receptor on T cells and against an antigen that is specific for (e.g., CD19 for lymphoma in MT103) or over-expressed on (e.g., EpCAM for epithelial cancer in MT110) tumor cells. Without requirement for pre- or co-stimulation, BiTE molecules efficiently redirect CD3+ T cells towards tumor cells expressing the relevant target antigen. Only a BiTE molecule simultaneously bound to both tumor cell and T cell activates the T cell to exert its cytolytic function resulting in tumor cell death. In T cells stimulated with both BiTE and target cells, elevated levels of caspase activation and increased expression of cytotoxic and signaling proteins are observed. These include cytolytic proteins granzyme B and perforin, activation markers CD69 and CD25 and adhesion molecules CD2 and LFA-1. Activated T cells secrete the usual mix of cytokines, among them pro-inflammatory cytokines IFN-g and TNF-a. The membrane of tumor cells expressing the relevant target antigen is perforated during the attack of BiTE-stimulated effector cells as can be concluded from adenylate kinase release from the cytosol of tumor cells. Ca2+-chelator EGTA completely blocked BiTE-mediated activation of caspases and tumor cell lysis. As perforin is strictly Ca2+-dependent, a major role for this pore-forming protein is assumed for the elimination of tumor cells via BiTE-stimulated T cells. Granzyme B and caspases are main players in BiTE-mediated elimination of tumor cells. Inhibitors of granzyme B or caspases reduce or block, respectively the activation of caspases. However, other signals of apoptosis (cleavage of PARP and fragmentation of DNA) were only reduced by granzyme B inhibitor or caspase inhibitor. Most interestingly, the lytic capacity of BiTE molecules was not impaired by granzyme B inhibitor or caspase inhibitor. It seems that there is no requirement for granzyme B and caspases to be present simultaneously. Instead the data presented provide evidence that they can be replaced one at a time by related proteins. Pre-incubation of effector cells with the glucocorticoids dexamethasone or methylprednisolone resulted in markedly decreased secretion of cytokines by T cells yet only a small reduction in the expression of activation markers and adhesion molecules on T cells and specific lysis of tumor cells upon BiTE stimulation. Soluble factors secreted in an undirected manner by BiTE-stimulated T cells do not mediate tumor cell death by themselves. Bystander cells negative for the antigen that is recognized by the BiTE molecule will not be compromised by BiTE activity. The cytokine TGF-b reduced proliferation as well as granzyme B and perforin expression of BiTE-stimulated T cells. Redirected lysis by BiTE-activated T cells was also decreased under the influence of TGF-b, however lysis was still performed at a reasonable rate (72 % of target cells). TGF-b does not exert a deleterious effect on lytic potential of BiTE-stimulated T cells. The minimal anticipated biological effect level for the BiTE MT110 was determined for the entry of MT110 into phase I clinical studies. Experiments analyzing redirected lysis of tumor cells, expression of activation marker CD25 and cytokine release by T cells revealed a MABEL value of 50 pg/ml for MT110.
Studies on platelet cytoskeletal dynamics and receptor regulation in genetically modified mice
(2009)
Platelets are produced by bone marrow megakaryocytes in a process involving actin dynamics. Actin-depolymerizing factor (ADF) and cofilin are actin-binding proteins that act as key regulators in actin turnover by promoting filament severing and depolymerization. The overall significance of ADF/cofilin function and actin turnover in platelet formation is presently unclear. In the first part of this thesis, platelet formation and function were studied in mice constitutively lacking ADF and/or mice with a conditional deficiency (Cre/loxP) in n-cofilin. To delete cofilin exclusively in megakaryocytes and platelets, cofilinfl/fl mice were crossed with PF4 (platelet factor 4)-Cre mice. While a single-deficiency in ADF or n-cofilin resulted in no or only a minor platelet formation defect, respectively, a double-deficiency in ADF and n-cofilin led to an almost complete loss of platelets. Bone marrow megakaryocytes of ADF/n-cofilin-deficient mice showed defective platelet zone formation. Interestingly, in vitro and ex vivo megakaryocyte differentiation revealed reduced proplatelet formation and absence of platelet-forming swellings. These data establish that ADF and n-cofilin have redundant but essential roles in the terminal step of platelet formation in vitro and in vivo. In the second part of the thesis, mechanisms underlying cellular regulation of the major platelet collagen receptor, glycoprotein VI (GPVI), were studied. GPVI mediates platelet activation on exposed subendothelial collagens at sites of vascular injury, and thereby contributes to normal hemostasis but also to occlusion of diseased vessels in the setting of myocardial infarction or stroke. Thus, GPVI is an attractive target for anti-thrombotic therapy, particularly because previous studies have shown that anti-GPVI antibodies induce irreversible down-regulation of the receptor in circulating platelets by internalization and ectodomain shedding. Metalloproteinases of the ADAM (a disintegrin and metalloproteinase domain) family are suspected to mediate this ectodomain shedding, but in vivo evidence for this is lacking. To study the mechanism of GPVI regulation in vivo, two mouse lines, Gp6 knock-out and Adam10fl/fl, PF4-Cre mice, were generated and in addition low TACE (TNFalpha converting enzyme) mice were analyzed. It was shown that GPVI can be cleaved in vitro by ADAM10 or TACE depending on the shedding-inducing signaling pathway. Moreover, GPVI was down-regulated in vivo upon antibody injection in ADAM10-deficient and low TACE mice suggesting that either both or an additional metalloproteinase is involved in GPVI regulation in vivo.
Members of the enabled/vasodilator-stimulated phosphoprotein (Ena/VASP) family are important regulators of the actin cytoskeleton dynamics. VASP functions as well as its interactions with other proteins are regulated by phosphorylation at three sites - serine157 (S157), serine239 (S239), and threonine278 (T278) in humans. cAMP- and cGMP- dependent protein kinases phosphorylate S157 and S239, respectively. In contrast, the kinase responsible for T278 was as yet unknown and identified in the first part of this thesis. In a screen for T278 phosphorylating kinases using a phospho-specific antibody against phosphorylated T278 AMP-activated protein kinase (AMPK) was identified in endothelial cells. Mutants of AMPK with altered kinase-activity modulate T278-phosphorylation levels in cells. AMPK-driven T278-phosphorylation impaired stress fiber formation and changed cell morphology in living cells. AMPK is a fundamental sensor of cellular and whole body energy homeostasis. Zucker Diabetic Fatty (ZDF) rats, which are an animal model for type II diabetes mellitus, were used to analyze the impact of phosphorylated T278 in vivo. AMPK-activity and T278-phosphorylation were substantially reduced in arterial vessel walls of ZDF rats in comparison to control animals. These findings demonstrate that VASP is a new AMPK substrate, that VASP phosphorylation mediates the effects of metabolic regulation on actin cytoskeleton rearrangements, and that this signaling system becomes down-regulated in diabetic vessel disorders in rats. In the second part of this thesis, a functional analysis of differential VASP phosphorylations was performed. To systematically address VASP phosphorylation patterns, a set of VASP phosphomimetic mutants was cloned. These mutants enable the mimicking of defined phosphorylation patterns and the specific analysis of single kinase-mediated phosphorylations. VASP localization to the cell periphery was increased by S157- phosphorylation and modulated by phosphorylation at S239 and T278. Latter phosphorylations synergistically reduced actin polymerization. In contrast, S157- phosphorylation had no effect on actin-dynamics. Taken together, the results of the second part show that phosphorylation of VASP serves as a fine regulator of localization and actin polymerization activity. In summary, this study revealed the functions of VASP phosphorylations and established novel links between signaling pathways and actin cytoskeleton rearrangement.
Many organisms show polymorphism in dispersal distance strategies. This variation is particularly ecological relevant if it encompasses a functional separation of short- (SDD) and long-distance dispersal (LDD). It remains, however, an open question whether both parts of the dispersal kernel are similarly affected by landscape related selection pressures. We implemented an individual-based model to analyze the evolution of dispersal traits in fractal landscapes that vary in the proportion of habitat and its spatial configuration. Individuals are parthenogenetic with dispersal distance determined by two alleles on each individual‘s genome: one allele coding for the probability of global dispersal and one allele coding for the variance of a Gaussian local dispersal with mean value zero. Simulations show that mean distances of local dispersal and the probability of global dispersal, increase with increasing habitat availability, but that changes in the habitat's spatial autocorrelation impose opposing selective pressure: local dispersal distances decrease and global dispersal probabilities increase with decreasing spatial autocorrelation of the available habitat. Local adaptation of local dispersal distance emerges in landscapes with less than 70% of clumped habitat. These results demonstrate that long and short distance dispersal evolve separately according to different properties of the landscape. The landscape structure may consequently largely affect the evolution of dispersal distance strategies and the level of dispersal polymorphism.
Die histologische Technik der Tissue-Microarrays ist eine sehr effiziente Methode, um eine große Anzahl auch heterogener Lymphome wie des Hodgkin-Lymphoms bei hohem Durchsatz unter homogenen Färbebedingungen zu untersuchen. Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass ein Probeschnitt zur vorherigen Auswahl stanzwürdigen Tumorareals nicht nötig ist. Die so genannte Blindstanzung trug weniger als einen Prozentpunkt (0,9%) zum Verlust der auswertbaren Fälle bei. Dennoch war bei einzelnen Parametern (LMP1 und EBER) ein hoher Gewebeverlust zu beobachten. In einer Stichprobe von 2696 Stanzen waren es 24% (631 Stanzen) bedingt durch die Färbetechnik, aber auch durch unterschiedliche Vorbehandlungen und Originalfixationen des Probematerials. In dieser Studie wurden 1212 Fälle zur Immuntypisierung von Tumorzellen des klassischen und nodulär lymphozyten-prädominanten Hodgkin-Lymphoms untersucht. Die Fälle von c-HL wiesen eine häufige Expression von CD30- und CD15-Oberflächenmarkern und kaum B-Zell-Marker auf, während im NLP-HL die Expression in umgekehrter Häufigkeit vorlag. Diese bisher größte Untersuchung von T-Zell-Markern an H-/RS-Zellen, erstmalig auch an NLP-HL, ergab eine bis zu 6-fach höhere Frequenz in der NLP-HL bei häufigerer B-Zell-Marker-Expression. Die in der Literatur beschriebene Rangordnung der Expressionshäufigkeit von Oberflächenantigenen im c-HL (CD2 > CD4 > CD3 > CD5 > CD8) wurde bestätigt und wich nur in den Markern CD3 und CD5 ab: Perforin >> CD4 > CD5 > CD3 > CD8 > GranzymB > TIA-1 > CD7. Tzankov et al. [45] fanden in ihrer Untersuchung mit 259 c-HL-Fällen eine Häufigkeit von 5% T-Zell-Marker-Expression. Die vorliegende Arbeit mit 1147 untersuchten c-HL-Fällen kam zum Ergebnis einer deutlich höheren T-Zell-Marker-Expressionshäufigkeit von 20,1%. Der pathophysiologische Mechanismus der T-Zell-Marker-Expression ist bis heute noch unklar, könnte aber als eine alternative Signalkaskade zur Aufrechterhaltung des Zellzyklus unter geändertem Zellmilieu gedeutet werden. Ein weiterer Fokus dieser Arbeit betraf die Gruppe der Studienteilnehmer 60 Jahre und älter, um Hinweisen auf das „age-related“ EBV-associated Lymphom und der Rolle der Mikrosatelliten-Instabilität nachzugehen. So fand sich eine signifikante Häufung von Markern für eine EBV-Infektion (EBER, LMP1) in der Gruppe der über 60-Jährigen. Die Expression von DNA-Reparaturenzymen, deren Ausbleiben auf Mikrosatelliten-Instabilität gedeutet hätte, unterschied sich zwischen jüngeren und älteren Studienteilnehmern nicht.
Die Schulter stellt ein komplexes Gelenk dar, deren Funktion und Kraft von einer intakten Rotatorenmanschette abhängig sind. Defekte der Rotatorenmanschetten beinhalten isolierte Sehnendefekte sowie Massendefekte mit zwei oder mehr betroffenen Sehnen. Defekte des Musculus supraspinatus und infraspinatus werden als irreparable, postero-superiore Defekte bezeichnet. Diese Studie befaßt sich mit den Ergebnissen der Latissimus dorsi Transposition im Falle von irreparablen postero-superioren Rotatorenmanschettendefekten. Die Zielsetzungen einer verbesserten Zentrierung im glenohumeralen Gelenk, Wiederherstellung von Kraft, Außenrotation und Abduktion sowie Schmerzreduktion sind Gegenstand der Untersuchung. Die Erhebung der Ergebnisse erfolgte klinisch mittels Constant-Score sowie bildgebend mittels Röntgendiagnostik und Kernspintomographie der Schulter.
Die akute Form der afrikanischen Schlafkrankheit wird durch den Parasiten Trypanosoma brucei rhodesiense verursacht und führt unbehandelt zum exitus letalis. Da derzeit nur wenige, zum Teil hoch toxische Substanzen mit zunehmender Resistenzlage klinische Anwendung finden, ist die Entwicklung neuer Medikamente dringend erforderlich. Rhodesain ist eine essenzielle Cysteinprotease des Erregers und wird als potentielles Zielmolekül für die intelligente Wirkstoffentwicklung gehandelt. Inhibitoren, welche dieses Molekül im niedrigen mikromolaren Bereich inhibieren, konnten bereits vom Institut für Pharmazie der hiesigen Universität synthetisiert werden. Um die Inhibitoren hinsichtlich ihrer Selektivität, Affinität und Toxizität zu optimieren, ist deren röntgenstrukturbiologische Analyse im Komplex mit dem Zielmolekül Rhodesain notwendig. Rhodesain wurde in den Hefezellen Pichia pastoris, welche mit dem Vektor pPICZalphaB_RhodesainDeltaCmut transfiziert wurden, exprimiert und mittels Hydrophober-Wechselwirkungs- sowie Größenausschlußschromatographie gereinigt. Nadelförmige Kristalle konnten mit einer Reservoirlösung aus 1.6 M Ammoniumsulfat, 10% 1,4-Dioxan und 0.1 M MES pH6.9 sowie bei einer Temperatur von 20°C erhalten werden. Die Kristalle wurden mit dem Inhibitor UM112C getränkt und an der Europäischen Anlage für Synchrotronstrahlung ESRF (Grenoble) vermessen. Das Diffraktionsbild bei einer Wellenlänge von 0.97625 Å ergab ein für Proteine typisches Beugungsmuster mit einer Streuung bis 3.04 Å. Zur weiteren Analyse und Optimierung der Kristalle wurde das Projekt von Dipl.-Biol. Uwe Dietz im Rahmen seiner Dissertation und des Sonderforschungsbereichs SFB-630 übernommen.
Herzerkrankungen sind die Haupttodesursache in den westlichen Nationen. Unter den Herzerkrankungen spielt die linksventrikuläre Hypertrophie mit Entwicklung einer Herzinsuffizienz eine tragende Rolle. In der gängigen Praxis ist es schwierig ein durch körperliches Training physiologisch hypertrophiertes Herz von einem pathologisch hypertrophierten Herz zu unterscheiden. Da sich immer mehr Menschen einem intensiven körperlichen Training unterziehen, hat die Differentialdiagnose im klinischen Alltag erhebliche therapeutische Konsequenzen. Noch herrscht Unklarheit darüber, ob eine physiologische Herzhypertrophie per se nicht auch pathologisch ist. In der vorliegenden Arbeit wurden drei experimentelle Mausmodelle der linksventrikulären Hypertrophie miteinander verglichen: 1. Pathologische Herzhypertrophie durch chronisch adrenergen Streß, bedingt durch 15 fache Überexpression des kardialen ß1- Adrenorezeptor 2. Pathologische Herzhypertrophie durch chronische Druckbelastung mittels Aortenkonstriktion (Aortenbanding) 3. Physiologische Herzhypertrophie durch Lauftraining in einem Käfiginternen Laufrad. Wir konnten zeigen, dass es bei beiden Formen der linksventrikulären Hypertrophie einerseits zu einer signifikanten Kardiomyozytenhypertrophie kommt, sich beim Vergleich mit den pathologischen Formen der Herzhypertrophie bei der physiologischen Form aber andererseits keine signifikanten Veränderungen der volumetrischen Parameter zeigen. Bei den pathologischen Formen der Herzhypertrophie kommt es zu einer interstitiellen Fibrose, die durch Erhöhung der Wandsteifigkeit zu einer Einschränkung der diastolischen Relaxation (dp/dtmin) und systolischen Kontraktion (dp/dtmax) des linken Ventrikels führt. Unsere Studie unterstreicht zudem die Hypothese, dass die Hypertrophie des Sportlers einen physiologischen Anpassungsmechanismus an eine chronische oder intermittierende Druckbelastung darstellt, wenn auch die linksventrikuläre Hypertrophie für sich alleine ein wichtiger Prädiktor für kardiale Ereignisse ist.
Genome sequence analysis A combination of genome analysis application has been established here during this project. This offers an efficient platform to interactively compare similar genome regions and reveal loci differences. The genes and operons can be rapidly analyzed and local collinear blocks (LCBs) categorized according to their function. The features of interests are parsed, recognized, and clustered into reports. Phylogenetic relationships can be readily examined such as the evolution of critical factors or a certain highly-conserved region. The resulting platform-independent software packages (GENOVA and inGeno), have been proven to be efficient and easy to handle in a number of projects. The capabilities of the software allowed the investigation of virulence factors, e.g., rsbU, strains’ biological design, and in particular pathogenicity feature storage and management. We have successfully investigated the genomes of Staphylococcus aureus strains (COL, N315, 8325, RN1HG, Newman), Listeria spp. (welshimeri, innocua and monocytogenes), E.coli strains (O157:H7 and MG1655) and Vaccinia strains (WR, Copenhagen, Lister, LIVP, GLV-1h68 and parental strains). Metabolic network analysis Our YANAsquare package offers a workbench to rapidly establish the metabolic network of such as Staphylococcous aureus bacteria in genome-scale size as well as metabolic networks of interest such as the murine phagosome lipid signalling network. YANAsquare recruits reactions from online databases using an integrated KEGG browser. This reduces the efforts in building large metabolic networks. The involved calculation routines (METATOOL-derived wrapper or native Java implementation) readily obtain all possible flux modes (EM/EP) for metabolite fluxes within the network. Advanced layout algorithms visualize the topological structure of the network. In addition, the generated structure can be dynamically modified in the graphic interface. The generated network as well as the manipulated layout can be validated and stored (XML file: scheme of SBML level-2). This format can be further parsed and analyzed by other systems biology software, such as CellDesigner. Moreover, the integrated robustness-evaluation routine is able to examine the synthesis rates affected by each single mutation throughout the whole network. We have successfully applied the method to simulate single and multiple gene knockouts, and the affected fluxes are comprehensively revealed. Recently we applied the method to proteomic data and extra-cellular metabolite data of Staphylococci, the physiological changes regarding the flux distribution are studied. Calculations at different time points, including different conditions such as hypoxia or stress, show a good fit to experimental data. Moreover, using the proteomic data (enzyme amounts) calculated from 2D-Gel-EP experiments our study provides a way to compare the fluxome and the enzyme expression. Oncolytic vaccinia virus (VACV) We investigated the genetic differences between the de novo sequence of the recombinant oncolytic GLV-1h68 and other related VACVs, including function predictions for all found genome differences. Our phylogenetic analysis indicates that GLV-1h68 is closest to Lister strains but has lost several ORFs present in its parental LIVP strain, including genes encoding CrmE and a viral Golgi anti-apoptotic protein, v-GAAP. Functions of viral genes were either strain-specific, tissue-specific or host-specific comparing viral genes in the Lister, WR and COP strains. This helps to rationally design more optimized oncolytic virus strains to benefit cancer therapy in human patients. Identified differences from the comparison in open reading frames (ORFs) include genes for host-range selection, virulence and immune modulation proteins, e.g. ankyrin-like proteins, serine proteinase inhibitor SPI-2/CrmA, tumor necrosis factor (TNF) receptor homolog CrmC, semaphorin-like and interleukin-1 receptor homolog proteins. The contribution of foreign gene expression cassettes in the therapeutic and oncolytic virus GLV-1h68 was studied, including the F14.5L, J2R and A56R loci. The contribution of F14.5L inactivation to the reduced virulence is demonstrated by comparing the virulence data of GLV-1h68 with its F14.5L-null and revertant viruses. The comparison suggests that insertion of a foreign gene expression cassette in a nonessential locus in the viral genome is a practical way to attenuate VACVs, especially if the nonessential locus itself contains a virulence gene. This reduces the virulence of the virus without compromising too much the replication competency of the virus, the key to its oncolytic activity. The reduced pathogenicity of GLV-1h68 was confirmed by our experimental collaboration partners in male mice bearing C6 rat glioma and in immunocompetent mice bearing B16-F10 murine melanoma. In conclusion, bioinformatics and experimental data show that GLV-1h68 is a promising engineered VACV variant for anticancer therapy with tumor-specific replication, reduced pathogenicity and benign tissue tropism.
Lukas und die Witwen. Eine Botschaft an die Gemeinden in der hellenistisch-römischen Gesellschaft
(2009)
Die Arbeit beschäftigt sich mit der Frage der Witwen im lukanischen Doppelwerk auf dem Hintergrund der sozialgeschichtlichen Lage der Witwen in der hellenistisch-römischen Gesellschaft der Antike. Nach einem Überblick über den Forschungsstand wird die historische Lage der Witwen in der Antike untersucht. Anschließend analysiert der Verfasser die einzelnen Perikopen im Evangelium (Lk 2,36-38; 4,25f; 7,11-17; 18,1-8; 20,45-47; 21,1-4) und in der Apostelgeschichte (Apg 6,1-7; 9,36-43) zunächst abschnittsweise und dann in einem narratologischen Überblick. Dabei wird jeweils die Botschaft des Lukas an seine Gemeinden auf den Hintergrund der gesellschaftlichen Situation herausgearbeitet. Abschließend wird die Gesamtbotschaft des Lukas in Bezug auf die Witwenfrage für seine Gemeinden in der hellenistisch-römischen Gesellschaft noch einmal zusammenfassend dargestellt. Der neutestamentliche Autor Lukas möchte mit seiner häufigen Erwähnung von Witwen auf das Bedürfnis dieser sozialen Gruppe hinweisen, die oft einer prekären Lage ausgesetzt ist und für die es im hellenistisch-römischen Umfeld keine besondere Aufmerksamkeit gibt, besonders wenn es sich um arme Witwen handelt. Im Gegensatz dazu kennt die biblische Tradition eine besondere Fürsorge für die Witwen. Lukas möchte seine Gemeinden für diese biblisch-jüdische Tradition sensibilisieren, besonders da im christlichen Umfeld festgestellt wurde (Apg 6,1-7), dass diese Fürsorge und Sensibilität nicht automatisch in christliche Gemeinden Einzug gehalten hat. In dieser Hinsicht macht er durch seine Perikopen die Christen seiner Gemeinden auf die Problematik und Chancen des Witwendaseins aufmerksam.
This thesis deals with three selected dimensions of strategic behavior, namely investment in R&D, mergers and acquisitions, and inventory decisions in dynamic oligopolies. The question the first essay addresses is how the market structure evolves due to innovative activities when firms' level of technological competence is valuable for more than one project. The focus of the work is the analysis of the effect of learning-by-doing and organizational forgetting in R&D on firms' incentives to innovate. A dynamic step-by-step innovation model with history dependency is developed. Firms can accumulate knowledge by investing in R&D. As a benchmark without knowledge accumulation it is shown that relaxing the usual assumption of imposed imitation yields additional strategic effects. Therefore, the leader's R&D effort increases with the gap as she is trying to avoid competition in the future. When firms gain experience by performing R&D, the resulting effect of knowledge induces technological leaders to rest on their laurels which allows followers to catch up. Contrary to the benchmark case the leader's innovation effort declines with the lead. This causes an equilibrium where the incentives to innovate are highest when competition is most intense. Using a model of oligopoly in general equilibrium the second essay analyzes the integration of economies that might be accompanied by cross-border merger waves. Studying economies which prior to trade were in stable equilibrium where mergers were not profitable, we show that globalization can trigger cross-border merger waves for a sufficiently large heterogeneity in marginal cost. In partial equilibrium, consumers benefit from integration even when a merger wave is triggered which considerably lowers intensity of competition. Welfare increases. In contrast, in general equilibrium where interactions between markets and therefore effects on factor prices are considered, gains from trade can only be realized by reallocation of resources. The higher the technological dissimilarity between countries the better can efficiency gains be realized in integrated general equilibrium. The overall welfare effect of integration is positive when all firms remain active but indeterminate when firms exit or are absorbed due to a merger wave. It is possible for decreasing competition to dominate the welfare gain from more efficient resource allocation across sectors. Allowing for firms' entry alters results as in an integrated world coexistence of firms of different countries is never possible. Comparative advantages with respect to entry and production are important for realizing efficiency gains from trade. The third essay analyzes the interaction between price and inventory decisions in an oligopoly industry and its implications for the dynamics of prices. The work extends existing literature and especially the work of Hall and Rust (2007) to endogenous prices and strategic oligopoly competition. We show that the optimal decision rule is an (S,s) order policy and prices and inventories are strategic substitutes. Fixed ordering costs generate infrequent orders. Additionally, with strategic competition in prices, (S,s) inventory behavior together with demand uncertainty generates cyclical pattern in prices The last chapter presents some concluding remarks on the results of the essays.
Since its popularization due to Randall and Sundrum (RS) one decade ago, and in connection with the $AdS/CFT$ correspondence in particular, 5D warped background spacetime has been one of the most fruitful new ideas in physics beyond the standard model (SM), leading to new insights into symmetry breaking and the properties of strongly interacting theories inaccessible to direct perturbative calculations, while at the same time relating gravity to phenomenological model building. This has, among others, led to a renewed interest in models of electroweak symmetry breaking without physical scalar fields in the guise of so-called 'warped higgsless' models, which could provide an alternative to the famed Higgs mechanism of electroweak symmetry breaking which is part of the Standard Model of particle physics. However, little emphasis was put on reconciling these models with the strong evidence from astrophysical observations that one or several new, as yet unknown, stable particle species exist which form the cold dark matter content of the universe. The nature of dark matter and electroweak symmetry breaking are among the most prominent puzzles subject to experimental scrutiny at the Tevatron, direct search experiments, and in the near future at the LHC, which compels us the believe that both issues should be addressed together in any alternative scenario beyond the Standard Model. In this thesis we have investigated phenomenological implications which arise for cosmology and collider physics when the electroweak symmetry breaking sector of warped higgsless models is extended to include warped supersymmetry with conserved $R$ parity. The goal was to find the simplest supersymmetric extension of these models which still has a realistic light spectrum including a viable dark matter candidate. To accomplish this, we have used the same mechanism which is already at work for symmetry breaking in the electroweak sector to break supersymmetry as well, namely symmetry breaking by boundary conditions. While supersymmetry in five dimensions contains four supercharges and is therefore directly related to 4D $\mathcal{N}=2$ supersymmetry, half of them are broken by the background leaving us with ordinary $\mathcal{N}=1$ theory in the massless sector after Kaluza-Klein expansion. We thus use boundary conditions to model the effects of a breaking mechanism for the remaining two supercharges. The simplest viable scenario to investigate is a supersymmetric bulk and IR brane without supersymmetry on the UV brane. Even though parts of the light spectrum are effectively projected out by this mechanism, we retain the rich phenomenology of complete $\mathcal{N}=2$ supermultiplets in the Kaluza-Klein sector. While the light supersymmetric spectrum consists of electroweak gauginos which get their $\mathcal{O}(100\mbox{ GeV})$ masses from IR brane electroweak symmetry breaking, the light gluinos and squarks are projected out on the UV brane. The neutralinos, as mass eigenstates of the neutral bino-wino sector, are automatically the lightest gauginos, making them LSP dark matter candidates with a relic density that can be brought to agreement with WMAP measurements without extensive tuning of parameters. For chargino masses close to the experimental lower bounds at around $m_{\chi^+}\approx 100\dots 110$ GeV, the dark matter relic density points to LSP masses of around $m_\chi\approx 90$ GeV. At the LHC, the standard particle content of our model shares most of the key features of known warped higgsless models. We have performed Monte Carlo simulations of warped higgsless LSP and NLSP production at a benchmark point using \nameomega/\namewhizard, concentrating on $\ptmiss$ in association with third generation quarks. After background reduction cuts on the quark momenta and angles, we get hadronic cross sections of $\sigma>100\mbox{ fb}$ at $14\mbox{ TeV}$ with characteristic $\ptmiss$ distributions for $\chi\chi t\overline{t}$ final states, while the final states with $b\overline{b}$ pairs have much lower event rates and shapes which are hard to discern in experiments. Our results suggest that the discovery of warped higgsless LSP dark matter at the LHC via missing energy is within reach for the first few $\mbox{ fb}^{-1}$ at $14$ TeV if $b$ and in particular $t$ identification is reliable.
Escherichia coli ist ein Kommensale des menschlichen und tierischen Gastrointestinaltraktes. Einige E. coli-Stämme sind in der Lage, extraintestinale Erkrankungen beim Menschen wie Harnwegsinfekte, Neugeborenen-Meningitis und Sepsis, sowie beim Tier aviäre Coliseptikämien, hervorzurufen. Ein wichtiger Virulenzfaktor des Bakteriums ist dabei die aus α-2,8-verknüpften Sialinsäuremonomeren aufgebaute K1-Kapsel, die phasenvariabel mit einer hohen Frequenz O-acetyliert werden kann. Im Jahr 2005 konnte gezeigt werden, dass es sich bei dem für die O-Acetylierung verantwortlichen Enzym um die O-Acetyltransferase NeuO handelt, die von dem K1-spezifischen Prophagen CUS-3 codiert wird. Die Verteilung von neuO in der E. coli K1-Population sowie die funktionelle Relevanz der K1-Kapsel O-Acetylierung für das Bakterium waren zu Beginn der vorliegenden Arbeit weitestgehend unklar. Eine E. coli K1-Stammsammlung mit 183 Isolaten wurde aufgebaut. Die E. coli K1-Isolate stammten sowohl aus Stuhlproben gesunder Freiwilliger, humanen Harnwegsinfekten, humanen invasiven Erkrankungen (Neugeborenen-Meningitis und Bakteriämie) und aus an Coliseptikämie erkrankten Vögeln. Die Isolate der E. coli K1-Stammsammlung wurden mit der Multilokus-Sequenztypisierung (MLST) typisiert. Es konnten 39 Sequenztypen (ST) sowie fünf Sequenztyp-Komplexe (STC) identifiziert werden. Bei dem mit Abstand häufigsten STC handelte es sich um den STC95, dem 80 Stämme (44%) angehörten. Insgesamt 103 der 183 E. coli K1-Stämme waren neuO-positiv (56%). Das Gen wurde in 78 (98%) der STC95-Isolate, aber nur in 25 (24%) der 103 nicht-STC95-Stämme gefunden. NeuO war also mit dem STC95 assoziiert. Über Sequenzanalysen des CUS-3-Prophagen konnten CUS-3-Genotypen bestimmt werden. Die Gruppierung der CUS-3-Genotypen und der E. coli K1-ST sowie der anschließende Vergleich beider Gruppierungen miteinander offenbarte eine Segregation der Prophagen-Genotypen entsprechend der ST. Daher legen die in dieser Arbeit ermittelten Ergebnisse eine Koevolution des Phagen mit seinem Wirt nahe. Einige humane und aviäre E. coli K1-Isolate waren weder auf Basis der MLST bzw. der CUS-3-Genotypisierung noch anhand des Vorhandenseins verschiedener, mit extraintestinal-pathogenen E. coli-assoziierter Gene voneinander unterscheidbar, was die Hypothese einer zoonotischen Transmission dieser Stämme unterstützt. In den in dieser Arbeit durchgeführten funktionellen Analysen konnte weder ein Effekt der NeuO-vermittelten E. coli K1-Kapsel O-Acetylierung auf die Fähigkeit der Bakterien an humane mikrovaskuläre Gehirnendothelzellen zu adhärieren oder in diese zu invadieren, noch auf die in vivo-Virulenz der Bakterien im Hühnermodell beobachtet werden. Die K1-Kapsel O-Acetylierung verringerte die in vivo-Kolonisierung des Hühner-Gastrointestinaltraktes und die in vitro-Biofilmbildung durch das Bakterium, wohingegen sie die Austrocknungsresistenz von E. coli K1 erhöhte. Möglicherweise dient die phasenvariable neuO-Expression und damit die E. coli K1-Kapsel O-Acetylierung der Anpassung des Bakteriums an wechselnde Umweltbedingungen.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, anhand von aktuellen Hochwasserschadensdaten aus Telefonbefragungen in Privathaushalten in Deutschland und Österreich die Minderung von Hochwasserschäden durch Frühwarnung und privater Eigenvorsorge zu quantifizieren. Im ersten Schritt wurden die Datensätze aus den vier zugrunde liegenden Befragungen zu den Hochwasserereignissen der Jahre 2002, 2005 und 2006 zusammengeführt und die Hochwasserschäden auf das Referenzjahr 2007 angepasst. Um das Schadensminderungspotenzial von Frühwarnung und diversen Vorsorge-/ Notmaßnahmen beurteilen zu können, wurde der konsistente Datensatz nach verschiedenen schadensbestimmenden Faktoren (Wasserstand, Hochwassertyp, Kontaminationsart und Hochwassererfahrung) aufgeteilt. Dabei stellte sich heraus, dass eine Hochwasserwarnung z.B. durch Behörden den Schaden am Gebäude und Hausrat nur dann reduzieren kann, wenn der Frühwarnungsinhalt klar verständlich oder das Wissen der Betroffenen ausreichend ist, wie man sich und seinen Haushalt vor dem Hochwasser schützen kann (durch das Ergreifen von Notmaßnahmen). Der Nutzen einer langfristigen Vorsorge, insbesondere von baulichen Maßnahmen, wurde in dieser Studie sehr deutlich. Vor allem die geringwertige Nutzung der hochwassergefährdeten Stockwerke und die hochwasserangepasste Inneneinrichtung konnten die Schäden am Gebäude und Inventar erheblich reduzieren.
Neue Ansätze zur Entwicklung von Alternativmethoden zur Prüfung auf chronische Nierentoxizität
(2009)
Die Niere ist eines der wichtigsten Zielorgane für Toxizität, allerdings stellt die frühzeitige Erkennung einer Nierenschädigung und/oder kanzerogenen Wirkung infolge einer wiederholten Exposition gegenüber toxischen Verbindungen ein großes Problem dar, da traditionelle Marker für Nierenfunktionsstörungen wenig empfindlich sind. Daher ist es notwendig, verbesserte Testmethoden (Alternativmethoden) zur Prüfung auf chronische Nierentoxizität zu entwickeln. Ziel dieser Arbeit war es daher, mögliche Alternativmethoden zur Prüfung auf Nephrotoxizität nach wiederholter Exposition zu untersuchen. Zum einen wurden dazu in einem in vivo-Modell für chronische Nierentoxizität neue Biomarker für Stress und Gewebeschädigung untersucht, deren erhöhte Genexpression in mehreren Modellen für akute Schädigung des Nierengewebes gezeigt wurde, einschließlich kidney injury molecule-1 (KIM-1), Lipocalin-2 (LCN2), Clusterin (CLU), Osteopontin (OPN), tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1), Vimentin (VIM) und Hämoxygenase-1 (HO-1). Diese Marker wurden nachfolgend auch in einem zellkulturbasierten in vitro-Modell untersucht. Ein weiterer Teil der Arbeit befasste sich mit Veränderungen der Zellteilung als möglicher Marker für die Früherkennung kanzerogener Effekte. Das in vivo-Modell bestand in einer Studie in männlichen F344/N-Ratten, die 14, 28 oder 90 Tage oral mit 0, 21, 70 oder 210 µg/kg Körpergewicht (KG) Ochratoxin A (OTA) behandelt wurden. OTA ist ein Mykotoxin, das in Ratten bei wiederholter Gabe eine Nierenschädigung und Nierenkrebs verursacht. Die Analyse der mRNA-Expression der neuen Biomarker in Nierengewebe zeigte bei Tieren, die mit 70 oder 210 µg/kg KG behandelt wurden, eine frühzeitige, zeit- und dosisabhängige Induktion von KIM-1, LCN2, TIMP-1, OPN und CLU, die mit histopathologischen Veränderungen in Form von Zelldegeneration und Regeneration einherging und das Fortschreiten der Schädigung gut widerspiegelte. Auch die mRNA-Expression von HO 1 und VIM wurde durch OTA moduliert, allerdings war eine Erhöhung nicht zu allen Zeitpunkten zu messen bzw. trat nicht so früh auf wie bei den anderen Markern. Effekte auf traditionelle Marker für Nephrotoxizität (Serum-Kreatinin, N-Acetyl-β-D-glucosaminidase und γ-Glutamyltransferase im Urin) wurden im Vergleich zu den neuen Markern zu einem späteren Zeitpunkt und zumeist nur in der Hochdosisgruppe festgestellt. Zusätzlich zu den Effekten auf die Genexpression konnte in den Zielzellen von OTA im proximalen Tubulusepithel eine erhöhte Proteinexpression von KIM-1, CLU, OPN und VIM gezeigt werden; nur für KIM-1 wurde allerdings auch im Urin eine erhöhte Konzentration nachgewiesen, die mit den Effekten auf die mRNA- und Proteinkonzentration im Gewebe korrelierte. Damit stellt KIM-1 in dieser Studie hinsichtlich Empfindlichkeit und Messbarkeit den empfindlichsten Biomarker für Nephrotoxizität dar. Die Untersuchung der Zellteilung nach wiederholter Gabe von OTA zeigte einen dramatischen, zeit- und dosisabhängigen Anstieg der Proliferation von proximalen Tubulusepithelzellen in Nieren von Tieren, die mit 70 oder 210 µg/kg KG behandelt wurden. Dagegen wurden nach wiederholter Exposition gegenüber 21 µg/kg KG über 90 Tage keine OTA-abhängigen Effekte auf die renale Zellproliferation festgestellt. Somit korrelieren die Veränderungen der Zellteilung in der Niere in der 90-Tages-Studie sehr gut mit dem Ergebnis der 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie mit OTA, in der Nierentumoren nur nach Behandlung mit 70 oder 210 µg/kg KG auftraten. Ausgehend von den verschiedenen Endpunkten für Toxizität, die in der Studie untersucht wurden, liegt der no-observed-adverse-effect-level (NOAEL) bei 21 µg/kg KG OTA. Dies entspricht dem NOAEL der 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudie. In einem weiteren Teil der Arbeit wurden die neuen in vivo-Biomarker für Nephrotoxizität in NRK 52E-Zellen als in vitro-Modell ausgetestet. Allerdings konnte eine erhöhte mRNA-Expression von KIM-1, einem sensitiven Marker in vivo, nach 24 oder 48 Stunden Behandlung mit verschiedenen nephrotoxischen Modellverbindungen (OTA, Kaliumbromat (KBrO3), Cisplatin oder Cadmiumchlorid (CdCl2)) in den Zellen nicht nachgewiesen werden. Die mRNA-Expression anderer Marker (VIM, CLU, TIMP-1, LCN2, OPN) war dagegen in unbehandelten Zellen bereits so hoch, dass die Behandlung mit Nephrotoxinen zu keiner weiteren Induktion führte. Allein die Gen- und Proteinexpression von HO-1 wurde durch CdCl2, KBrO3 und OTA induziert und könnte daher einen potentiellen Marker für screening-Studien in vitro darstellen. Insgesamt war der Nachweis zytotoxischer Wirkungen jedoch der empfindlichste Endpunkt in der Zellkultur. Die Ergebnisse stützen somit die Verwendung der neuen in vivo-Biomarker als gewebespezifische Marker für Nephrotoxizität in vitro nicht.
Proteasen als Peptid hydrolysierende Enzyme spielen eine essenzielle Rolle im Verlauf verschiedenster Erkrankungen, wie z.B. SARS, Malaria oder Alzheimer. Die irreversible Hemmung dieser Proteasen gilt somit als neues Konzept in der Wirkstoffentwicklung. Dabei ist es von immenser Bedeutung, die Interaktion der beteiligten Proteine zu kennen, um einen geeigneten Wirkstoff zu entwickeln. Ein Ziel dieser Arbeit war es, kleine elektrophile Bausteine wie Aziridine, Epoxide oder Akzetor-substituierte Olefine zu synthetisieren und zu kristallisieren. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Luger (FU Berlin) konnten mittels hochauflösender Röntgenstrukturanalyse bei ulta-niedrigen Temperaturen die Elektronendichten von mehreren Protease-Inhibitor-Modell-Verbindungen bestimmt werden. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war ausgehend von bekannten aktiven Aziridinen, Epoxiden oder Michael-Systemen, azapeptidische Analoga darzustellen, welche durch ihre Hydrazid-Verknüpfung eine bessere Hydrolysebeständigkeit gegenüber enzymatischem Abbau bieten. Alle synthetisierten Verbindungen wurden in fluorimetrischen Enzym-Assays an acht Protesen (Cathepsin B, Cathepsin L, Falcipain 2, Rhodesain, SARS-CoV-Mpro, SARS-COV-plpro, SAP2 and Cathepsin D)getestet und die Hemmkonstanten bestimmt
Fragmentation, deterioration, and loss of habitat patches threaten the survival of many insect species. Depending on their trophic level, species may be differently affected by these factors. However, studies investigating more than one trophic level on a landscape scale are still rare. In the present study we analyzed the effects of habitat size, isolation, and quality for the occurrence and population density of the endangered leaf beetle Cassida canaliculata Laich. (Coleoptera: Chrysomelidae) and its egg parasitoid, the hymenopteran wasp Foersterella reptans Nees (Hymenoptera: Tetracampidae). C. canaliculata is strictly monophagous on meadow sage (Salvia pratensis), while F. reptans can also parasitize other hosts. Both size and isolation of habitat patches strongly determined the occurrence of the beetle. However, population density increased to a much greater extent with increasing host plant density ( = habitat quality) than with habitat size. The occurrence probability of the egg parasitoid increased with increasing population density of C. canaliculata. In conclusion, although maintaining large, well-connected patches with high host plant density is surely the major conservation goal for the specialized herbivore C. canaliculata, also small patches with high host plant densities can support viable populations and should thus be conserved. The less specialized parasitoid F. reptans is more likely to be found on patches with high beetle density, while patch size and isolation seem to be less important.
The olfactory system of leafcutting ants: neuroanatomy and the correlation to social organization
(2009)
In leaf-cutting ants (genera Atta and Acromyrmex), the worker caste exhibits a pronounced size-polymorphism, and division of labor is largely dependent on worker size (alloethism). Behavioral studies have shown a rich diversity of olfactory-guided behaviors, and the olfactory system seems to be highly developed and very sensitive. To allow fine-tuned behavioral responses to different tasks, adaptations within the olfactory system of different sized workers are expected. In a recent study, two different phenotypes of the antennal lobe of Atta vollenweideri workers were found: MG- and RG-phenotype (with and without a macroglomerulus, MG). The existence of the macroglomerulus is correlated to the body size of workers, with small workers showing the RG-phenotype and large workers showing the MG-phenotype. In the MG, the information about the releaser component of the trail-pheromone is processed. In the first part of my PhD-project, I focus on quantifying behavioral differences between different sized workers in Atta vollenweideri. The study analyzes the trail following behavior; which can be generally performed by all workers. An artificial trail consisting of the releaser component of the trail-pheromone in decreasing concentration was used to test the trail-following performance of individual workers. The trail-following performance of the polymorphic workers is depended of the existence of the MG in the antennal lobe. Workers possessing the MG-phenotype were significantly better in following a decreasing trail then workers showing the RG-phenotype. In the second part I address the question if there are more structural differences, besides the MG, in the olfactory system of different sized workers. Therefore I analyze whether the glomerular numbers are related to worker size. The antennal lobes of small workers contain ~390 glomeruli (low-number; LN-phenotype), and in large workers I found a substantially higher number of ~440 glomeruli (high-number; HN-phenotype). All LN-phenotype workers and some of the small HN-phenotype workers do not possess an MG (LN-RG-phenotype and HN-RG-phenotype) at all, whereas the remaining majority of HN-phenotype workers do possess an MG (HN-MG-phenotype). Mass-stainings of antennal olfactory receptor neurons revealed that the sensory tracts divide the antennal lobe into six clusters of glomeruli (T1-T6). In the T4-cluster ~50 glomeruli are missing in the LN-phenotype workers. Selective staining of single sensilla and their associated receptor neurons showed that T4-glomeruli are innervated by receptor neurons from the main type of olfactory sensilla, the Sensilla trichodea curvata which are also projecting to glomeruli in all other clusters. The other type of olfactory sensilla, the Sensilla basiconica, exclusively innervates T6-glomeruli. Quantitative analyses revealed a correlation between the number of Sensilla basiconica and the volume of T6 glomeruli in different sized workers. The results of both behavioral and neuroanatomical studies in Atta vollenweideri suggest that developmental plasticity of antennal-lobe phenotypes promotes differences in olfactory-guided behavior which may underlie task specialization within ant colonies. The last part of my project focuses on the evolutionary origin of the macroglomerulus and the number of glomeruli in the antennal lobe. I compared the number, volumes and position of the glomeruli of the antennal lobe of 25 different species from all three major Attini groups (lower, higher and leaf-cutting Attini). The antennal lobes of all investigated Attini comprise a high number of glomeruli (257-630). The highest number was found in Apterostigma cf. mayri. This species is at a basal position within the Attini phylogeny, and a high number of glomeruli might have been advantageous in the evolution of the advanced olfactory systems of this Taxa. The macroglomerulus can be found in all investigated leaf-cutting Attini, but in none of the lower and higher Attini species. It is found only in large workers, and is located close to the entrance of the antennal nerve in all investigated species. The results indicate that the presence of a macroglomerulus in large workers of leaf-cutting Attini is a derived overexpression of a trait in the polymorphic leaf-cutting species. It presumably represents an olfactory adaptation to elaborate foraging and mass recruitment systems, and adds to the complexity of division of labor and social organization known for this group.
Hintergrund: Das Ziel der Studie war es, die Resultate nach arthroskopischer Rekonstruktion des vorderen Kreuzbandes (ACL)unter Verwendung der zentral-dritten Knochen-Patellarsehne-Knochen (LP) Autografts und der dreifachen/vierfachen Semitendinosus (ST) Autografts zu vergleichen. Hypothese: In der untersuchten Zeitdauer bietet die ACL-Rekonstruktion unter Verwendung der LP-Autografts mehr Stabilität aber zeigt auch mehr Entnahmestellenprobleme als ST-Autografts. Studienentwurf: Randomisierte kontrollierte Studie; Level of Study 1. Methoden: Eine randomisierte Reihe von 62 Patienten (17 Frauen und 45 Männer) mit einer einseitigen ACL-Ruptur, die rekonstrutive Chirurgie durchmachten, waren in der Studie eingeschlossen. Die LP-Transplantation (LP Gruppe) und die Semitensinosussehne Transplantation (ST-Gruppe) wurden gleichmäßig bei 31 Patienten durchgeführt. Die Patienten wurden in einer mittleren Zeitdauer von 67 Monaten (Range 62 bis 84 Monate) nach der Rekonstruktion nachuntersucht. Resultate: 44 von 62 Patienten (71%) konnten am Anschluss nachuntersucht werden. Die klinischen Untersuchungen zeigten keine signikanten Unterschiede zwischen der LP-Gruppe und der ST-Gruppe in der Lysholm-Score, Tegner-Aktivitätsniveau, IKDC-auswertungssystem, Einbeinsprungtest, KT-1000-Arthrometer, manueller Lachmantest auf. Eine bedeutende klinische Verbesserung wurde in beiden Gruppen gesehen. Zusammenfassung: Nach der Anwendung des zentralen Patellarsehnendrittels und des dreifachen/vierfachen ST-autografts fünf Jahre nach ACL-Rekonstruktion, waren die subjektiven und objektiven Resultate ähnlich. Außerdem wurde kein relevanter Unterschied in der Entnahmestellemorbidität zwischen den 2 Gruppen gefunden.
Gen-Umwelt-Interaktionen haben einen wichtigen Stellenwert für das Verständnis der Entstehung psychiatrischer Erkrankungen. Für die Catechol-O-Methyltransferase (COMT)konnte kürzlich gezeigt werden, dass diese die Gehirnaktivität moduliert, während der Verarberitung negativer Stimuli. Für positive Stimuli konnte kein Effekt nachgewiesen werden. In der vorliegenden Arbeit sollte nun geprüft werden, ob Lebensereignisse, als ein Umweltfaktor, für die emotionale Verarbeitung eine Rolle spielen. Um das herauszufinden untersuchten wir 81 gesunde Probanden mittels EEG während der Darbietung positiver und negativer emotionaler Bilder. Wie erwartet moduliert COMT die EPN (early posterior negativity) für negative Bilder, aber nicht für positive. Unter Berücksichtigung der Lebensereignisse konnte der fehlende Effekt der COMT bei der positiven Bedingung aufgelöst werden. Eine hohe Lebensereignis-Last führt dabei zu einer verminderten Gehirnaktivität für positive Stimuli, was sich aber nur für den Met/Met-Genotyp zeigt. Relevant scheint das vor allem für die Entwicklung von Depressionen zu sein, da depressive Patienten häufig ihre Umwelt als weniger positiv bewerten.