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1. Einleitung 2. Ziele der Untersuchung 3. Methodik 3.1. Versuchsvorbereitung 3.1.1. Narkose und Beatmung 3.1.2. Präparation 3.1.3. Koronarperfusion 3.2. Versuchsdurchführung 3.2.1. Versuchsprotokoll 3.2.2. Messparameter 3.3. Versuchsauswertung 3.3.1. Datenanalyse 3.3.2. Statistik 4. Versuchsergebnisse 4.1. Koronargefäße 4.1.1. Koronarer Blutfluß FRIVA 4.1.2. Koronarer Perfusionsdruck PCOR 4.1.3. Koronare Leitfähigkeit C 4.2. Myokardiale Kontraktilität 4.2.1. Zeitlich differenzierte maximale linksventrikuläre Druckänderung dP/ dtmax 4.2.2. Prozentuale myokardiale Segmentlängenverkürzung SL 4.3. Hämodynamik, Herzfrequenz und Erregungsausbreitung 4.3.1. Hämodynamik 4.3.2. Erregungsausbreitung 4.3.3. Herzfrequenz 5. Diskussion 5.1. Herzstimulation bei normaler Koronarperfusion 5.2. Herzstimulation bei reduzierter Koronarperfusion 5.3. Klinische Bedeutung 5.4. Limitationen 6. Zusammenfassung 7. Anhang 7.1. Abkürzungen 7.2. Tabellen 7.3. Abbildungsverzeichnis 8. Literaturverzeichnis Wir untersuchten die Auswirkungen linksventrikulärer Stimulationsorte und atrioventrikulärer Verzögerungszeiten auf die Herzfunktion unter normaler und reduzierter Koronarperfusion. An acht vollnarkotisierten herzgesunden Hunden wurde hierzu eine atrioventrikuläre Stimulation des rechten Vorhofs und linken Ventrikels mit einem kurzen (50 ms) und einem langen (80 ms) Stimulationsintervall knapp oberhalb der Eigenfrequenz durchgeführt. Die Stimulation erfolgte an zwei endokardialen linksventrikulären Stimulationsorten (basolateral und apikoseptal). In einem akuten Ischämiemodell wurde der Perfusionsdruck des RIVA extern graduell reduziert, um eine leichte (45-50 mmHg) und schwere Myokardischämie (35-40 mmHg) zu erzielen. Die regionale myokardiale Kontraktilität des RIVA-Versorgungsgebietes (SL) wurde mittels Ultraschallmeßkristallen und die globale myokardiale Kontraktilität (dP/dtmax) mittels Meßkatheter mit beiden AV-Stimulationsintervallen und Stimulationsorten unter normalen und ischämischen Bedingungen bestimmt. Zudem wurden der koronare Blutfluß des RIVA, die koronare Leitfähigkeit, linksventrikuläre und systemische Druckwerte sowie die QRS-Dauer ermittelt. Unter normaler Myokardperfusion zeigte sich trotz fehlender signifikanter Veränderungen tendentiell die stärkste regionale und globale myokardiale Kontraktilitätszunahme während der basolateralen Stimulation mit einem langen AV-Intervall, wohingegen für die übrigen Stimulationseinstellungen nur eine Abnahme der prozentualen Veränderung nachgewiesen werden konnte. Bei einer apikoseptalen Stimulation wurden unter einem langen AV-Intervall die geringsten Einschränkungen der Kontraktilität registriert. Signifikante Unterschiede hinsichtlich des koronaren Blutflusses, der Hämodynamik oder QRS-Dauer waren nicht nachweisbar. Bei leichter und schwerer Myokardischämie im RIVA-Perfusionsgebiet konnte durch eine basolaterale Stimulation mit einem kurzen AV-Intervall eine signifikante Zunahme der regionalen und globalen Kontraktion erzielt werden. Dieser Trend wurde durch entsprechende Ergebnisse des koronaren Blutflusses und der Hämodynamik bestätigt. Insbesondere ein Anstieg der enddiastolischen Drücke wies auf eine effiziente Steigerung der linksventrikulären Vorlast unter dieser Stimulation hin. Eine apikoseptale Stimulation hingegen, insbesondere mit kurzem AVIntervall, sollte nach unseren Ergebnissen vermieden werden. Als Ursache für die unterschiedlichen Auswirkungen der linksventrikulären Stimulation und reduzierten Koronarperfusion wurden Effekte der kardialen Erregungsleitung und Asynchronie, der AV-Synchronizität, der koronaren Flußreserve und Autoregulationsmechanismen der Koronargefäße diskutiert. Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Untersuchung nachgewiesen werden, dass die Auswahl des linksventrikulären Stimulationsortes und des AVsequentiellen Stimulationsintervalls relevante Auswirkungen auf die myokardiale Kontraktilität, den koronaren Blutfluß, die Hämodynamik und Erregungsausbreitung unter normaler und reduzierter Koronarperfusion hat. Bei normaler Koronarperfusion wurde die größte prozentuale Zunahme der regionalen und globalen myokardialen Kontraktilität unter basolateraler Stimulation mit langem AV-Intervall und bei reduzierter Koronarperfusion mit kurzem AV-Intervall gemessen. Unter apikoseptaler Stimulation führte hingegen ein längeres AV-Intervall zur geringeren Kontraktionsabnahme. Daher sollte in Abhängigkeit vom linksventrikulären Stimulationsort ein geeignetes AV-Intervall gewählt werden, um die linksventrikuläre Funktion unter ischämischen Bedingungen möglichst gut zu erhalten. Dies ist vor allem für Patienten, die an einer koronaren Herzerkrankung mit Linksherzinsuffizienz leiden und ein System zur linksventrikulären Stimulation erhalten sollen, von besonderer Bedeutung.
Das akute Nierenversagen aufgrund ischämischer oder toxischer Nierenschädigung ist eine häufig auftretende Erkrankung mit einer hohen Mortalität. Immer noch sind die genauen Abläufe auf Zellebene nicht vollständig geklärt. Diese Arbeit befasst sich mit der Rolle der induzierbaren Hämoxygenase (HO-1) und ihrer Wechselwirkung mit der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) im akuten ischämischen Nierenversagen. Dazu wurde im Rattenmodell mittels 45-minütigen Clamping beider Aa. renales ein ischämisches ANV induziert. Während eine Gruppe dem Clamping ohne weitere Intervention unterzogen wurde, ist einer weiteren Gruppe Zinn(VI)-Mesoporphyrin (SnMP), ein Inhibitor der HO-1, intraperitoneal appliziert worden. Eine dritte Gruppe mit Schein-Operation wurde als unbehandelte Kontrollgruppe parallel operiert und untersucht. Zur Bestimmung von renaler Filtrations- und Sekretionsfunktion wurden die Inulin-Clearance und die PAH-Clearance gemessen. Die Expression der untersuchten Enzyme aus HO/CO- und NOS/NO-System wurde mittels Westernblot quantitativ bestimmt. Der postinterventionelle Versuchszeitraum erstreckte sich über 14 Tage. In der unbehandelten Clamping-Gruppe zeigte sich ein Abfall von Inulin- und PAH-Clearance in der frühen postischämischen Phase, gefolgt von einer raschen Erholung und stetiger Verbesserung der Exkretionsfunktion im Verlauf des 14-tägigen Versuchs-intervalls. Die HO-1 zeigte einen Tag nach der Ischämie eine starke Überexpression, ebenso die im Hämkatabolismus wichtige Biliverdinreduktase (BVR). Die eNOS reagierte mit einer Hochregulierung, die sich in der Medulla langsamer entwickelte als in Kortex. Der gemeinsame Rezeptor der Signalstoffe CO und NO, die lösliche Guanylatzyklase (sGC), zeigte eine bedarfsgesteuerte leichte Hochregulation, möglicherweise ein Zeichen der endothelialen Dysfunktion mit zunächst nicht ausreichender NO-Bildung durch die eNOS. Die Clamping + SnMP-Gruppe erlitt eine stärkere Funktionseinschränkung nach der Intervention, was sich mit der Hemmung der HO-1 erklärt, regenerierte sich anschließend rasch wieder und hatte im Versuchsverlauf vergleichbare Funktionswerte wie die Clamping-Gruppe. Die HO-1 wurde ebenso akut hochreguliert, hielt aber die starken Überexpressionswerte während des Versuchszeitraums länger aufrecht als die Clamping-Gruppe. Diese Beobachtung lässt sich mit der Eigenschaft des SnMP erklären, dass es die Aktivität der HO-1 hemmt, ihre Expression aber steigert. Die Hochregulation der BVR war in dieser Gruppe geringer ausgeprägt. Die eNOS wurde in den mit SnMP behandelten Tieren weit schwächer exprimiert. Die sGC zeigte ähnliche Werte wie in der Clamping-Gruppe, wenn auch weniger stark reguliert. Die Beobachtung, dass sich eine Hemmung der HO-1 nicht nur auf die Enzyme ihres eigenen Signalweges und des Hämabbaus, der sGC und der BVR, auswirkt, sondern auch auf die der eNOS, bestätigt, dass das HO/CO- und das NOS/NO-System eng mit einander verknüpft sind. Dass dies nicht nur unter physiologischen Bedingungen, sondern insbesondere in der pathologischen Situation einer renalen Ischämie zum Tragen kommt, eröffnet Perspektiven, dass die dargestellten Ergebnisse dazu dienen könnten, neue Ansätze zu finden, um die endotheliale Dysfunktion im ANV kurativ zu beeinflussen.