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Sonstige beteiligte Institutionen
Die adjuvante Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms im UICC-Stadium II/III wird seit 1991 vom National Cancer Institute (NCI) und in Deutschland seit 1994 als Standard empfohlen. Die Qualität und Ergebnisse der postoperativen Therapie in der täglichen klinischen Praxis wurden flächendeckend retrospektiv untersucht. Insgesamt wurden 534 Patienten aus sechs Institutionen ausgewertet, die zwischen 1993 und 1998 behandelt wurden. Die beteiligten Kliniken versorgten strahlentherapeutisch flächendeckend große Teile des nordbayerischen Raumes. Die Stadienverteilung der Patienten war: UICC I 1%, II 28%, III 69% und IV 2%. 92% erhielten eine RChT, 8% eine alleinige RT. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug 40 Monate. Ergebnisse (Teil A): Nur etwa 37% der epidemiologisch erwarteten Patienten wurden entsprechend der Konsensusvereinbarung einer postoperativen Therapie zugewiesen. Nach 5 Jahren betrug die aktuarische lokale Kontrolle 75%, die Freiheit von Fernmetastasen 56%, das krankheitsfreie Überleben 53% und das Gesamtüberleben 57%. Weitere Ergebnisse siehe Teil B. Schlussfolgerung: Der niedrige Anteil von der adjuvanten Therapie zugewiesenen Patienten sowie die im Vergleich zu randomisierten Studien ungünstigeren Ergebnisse weisen auf die Auswahl eines Risikokollektivs hin. Anstelle einer stadienbezogenen Zuweisung scheint eine Auswahl mit individueller Risikoabschätzung bevorzugt zu werden. Neben Therapieverbesserungen durch randomisierte Studien sollten ebenso Anstrengungen zur Übertragung dieser Ergebnisse in die flächendeckende Praxis übernommen werden.
In dieser Arbeit wird die intraoperative Boost-Bestrahlung mit 9 oder 20 Gy bei Mammakarzinompatientinnen evaluiert. Es werden das onkologische Ergebnis, die bestrahlungsassoziierte Toxizität, das kosmetische Therapieergebnis und die Lebensqualität ausgewertet. Die Analyse bezieht sich auf 124 Fälle im frühen Brustkrebsstadium.
Background
The intent of this pooled analysis as part of the German society for radiation oncology (DEGRO) stereotactic body radiotherapy (SBRT) initiative was to analyze the patterns of care of SBRT for liver oligometastases and to derive factors influencing treated metastases control and overall survival in a large patient cohort.
Methods
From 17 German and Swiss centers, data on all patients treated for liver oligometastases with SBRT since its introduction in 1997 has been collected and entered into a centralized database. In addition to patient and tumor characteristics, data on immobilization, image guidance and motion management as well as dose prescription and fractionation has been gathered. Besides dose response and survival statistics, time trends of the aforementioned variables have been investigated.
Results
In total, 474 patients with 623 liver oligometastases (median 1 lesion/patient; range 1–4) have been collected from 1997 until 2015. Predominant histologies were colorectal cancer (n = 213 pts.; 300 lesions) and breast cancer (n = 57; 81 lesions). All centers employed an SBRT specific setup. Initially, stereotactic coordinates and CT simulation were used for treatment set-up (55%), but eventually were replaced by CBCT guidance (28%) or more recently robotic tracking (17%). High variance in fraction (fx) number (median 1 fx; range 1–13) and dose per fraction (median: 18.5 Gy; range 3–37.5 Gy) was observed, although median BED remained consistently high after an initial learning curve. Median follow-up time was 15 months; median overall survival after SBRT was 24 months. One- and 2-year treated metastases control rate of treated lesions was 77% and 64%; if maximum isocenter biological equivalent dose (BED) was greater than 150 Gy EQD2Gy, it increased to 83% and 70%, respectively. Besides radiation dose colorectal and breast histology and motion management methods were associated with improved treated metastases control.
Conclusion
After an initial learning curve with regards to total cumulative doses, consistently high biologically effective doses have been employed translating into high local tumor control at 1 and 2 years. The true impact of histology and motion management method on treated metastases control deserve deeper analysis. Overall survival is mainly influenced by histology and metastatic tumor burden.
In der vorliegenden Arbeit wurden mehrere konventionelle und 3D-konformale Radiotherapie ("3D-CRT")-Techniken in der Bestrahlung von Wirbelsäulenmetastasen miteinander verglichen. Dafür wurde, basierend auf reellen Planungs-CT-Datensätzen, die Bestrahlung von 41 Wirbelsäulen-Zielvolumina mit verschiedenen Techniken simuliert.
Es konnte gezeigt werden, dass im Vergleich zu konventionellen Techniken bereits sehr einfache 3D-CRT-Techniken eine homogenere Abdeckung von Wirbelsäulen-Zielvolumina bei gleichzeitig zuverlässiger Limitierung der Rückenmarksdosis ermöglichen. Angesichts steigender Lebenserwartungen und dem zunehmenden Bedarf an Re-Bestrahlungen kann dies einen entscheidenden Vorteil darstellen.
Für die palliative Bestrahlung des NSCLC stehen mehrere, sehr unterschiedliche hypofraktionierte Behandlungsschemata zur Verfügung. Prospektive Studien in der Vergangenheit konnten keine Überlegenheit für eines dieser Regime zeigen. Ziel vorliegender retrospektiver Arbeit war es, die Effektivität der Radiatio mit 13 bis 15 Fraktionen zu 3 Gy zu überprüfen. Hierzu untersuchten wir die Daten von 57 Patienten, die sich in den Jahren 2006 bis 2008 in der Strahlentherapie der Universitätsklinik Würzburg einer solchen Therapie unterzogen. Das Patientengut unterteilten wir für die Untersuchung in zwei Gruppen M0 und M1, deren Prognose wir unterschiedlich einschätzten. Der Einteilung lag das Vorhandensein von Fernmetastasen zu Behandlungsbeginn zugrunde.
Das Gesamtüberleben war für Patienten der M0-Gruppe signifikant besser und lag für M1-Patienten in einem zu erwartenden Bereich. 17,5% unserer Patienten lebten 18 Monate oder länger. Welche Ursachen hinter diesem prolongierten Überleben stehen könnten, blieb jedoch weitgehend unklar.
Für das Gesamtüberleben zeigten sich verschiedene u.a. aus der Literatur bekannte Prognosefaktoren wie das UICC-Stadium, der Allgemeinzustand und eine chemotherapeutische Behandlung. Andere Faktoren, deren Einfluss wir vermuteten, führten zu keinen signifikanten bzw. widersprüchlichen Ergebnissen. Hierzu zählten insbesondere der Charlson comorbidity score und das Alter. Für die Höhe der Gesamtdosis und die Größe des PTV wurde interessanterweise kein Einfluss auf das Überleben nachgewiesen. Die lokale Kontrolle war von diesen beiden Variablen ebenfalls unabhängig.
Ein systemischer Progress trat bei unseren Patienten tendenziell früher auf als ein lokaler Progress.
Der Allgemeinzustand der Patienten wurde von der Bestrahlung im Wesentlichen nicht negativ beeinflusst, Infektionen traten so gut wie gar nicht auf. Wie bereits aus prospektiven Studien zur hypofraktionierten Bestrahlung bekannt, waren Akuttoxizitäten, insbesondere Ösophagitiden, relativ häufig.
Die stereotaktische Bestrahlung als Therapie der Wahl bei Tumorerkrankungen ist, verglichen mit anderen Therapieverfahren ein sehr junges Behandlungsverfahren.
Diese Studie evaluiert die Therapie von Abdomen- und Beckentumoren mittels körperstereotaktischer Bestrahlung, stellt die klinischen Ergebnisse dieser Behandlungsform vor und versucht, wie andere Arbeiten in diesem Bereich, bestehende Therapieschemata zu verbessern bzw. patientenkonformer zu gestalten. Das rekrutierte Patientenkollektiv umfasst lediglich fünf Patienten mit primärem Lebertumor
(siehe Tab. 9), was die Aussagekraft der Studie zu dieser Tumorentität einschränkt.
Im Vergleich zu anderen Studien wie zum Beispiel der von Mendez-Romero et al. [89] oder Blomgren et al. [7] entwickelten die Patienten dieser Studie nur geringgradige Toxizitäten. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit für ein Auftreten von Akut- bzw. Spättoxizitäten sinkt, wenn das Bestrahlungsvolumen des Lebertumors klein ist und das den Tumor umgebende Gewebe geschützt wird [8].
Die in der Studie gewonnenen Ergebnisse und auch der Vergleich mit anderen Studien zeigen, dass die Behandlung von Leberprimärtumoren mittels Radiotherapie, vor allem bei Bestehen von Komorbiditäten wie zum Beispiel der Leberzirrhose, eine effektive und nebenwirkungsarme Therapieoption darstellt, die in Bezug auf bestrahlungsinduzierte Nebenwirkungen gut verträglich ist.
Mit Aufkommen der stereotaktischen Radiotherapie eignet sich die Bestrahlung auch als Primärtherapie bei Lebermetastasen. Es lassen sich vier Schlüsse ziehen bezüglich der radiotherapeutischen Behandlung von sekundären Lebertumoren: 1. Die Wahl des Verfahrens wird bestimmt durch die Anzahl der Leberläsionen und deren Größe. Bei bis zu drei Läsionen und einer Größe von 5 cm bis 10 cm ist eine Bestrahlung dieser möglich [104]. 2. Ergebnisse dieser Studie als auch Ergebnisse veröffentlicht von Milano [106] oder Herfarth [8] zeigten, dass kleine Zielvolumina bis 47 ccm einen positiven Einfluss auf den Schweregrad der Toxizitäten sowie die Manifestation von Rezidiven haben. Darüber hinaus wird die Wahrscheinlichkeit einer Kuration erhöht durch einen guten Allgemeinzustand des Patienten bei Therapiebeginn [104].
Außerdem zeigte die eigene Studie eine statistische Signifikanz zwischen Overall survival und einem guten Karnofsky-Index (STATISTICA-Graph 7).
3. High-dose Bestrahlungseinheiten mit Dosen von 3 x 12,5Gy oder 1 x 26Gy sind hinsichtlich der zu erwartenden niedriggradig ausfallenden Toxizitäten gerechtfertigt und versprechen darüber hinaus bessere lokale Kontrollen im Vergleich zu einer low-dose Therapie.
4. Bei hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom ist die chirurgische Exzision nach wie vor das therapeutische Verfahren der Wahl, vor allem bei multiplem Leberbefall. Allerdings veranschaulichen die klinischen Ergebnisse, die in dieser Arbeit unter anderem bzgl. der hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinome als auch der Mammakarzinome vorgestellt wurden, die Notwendigkeit einer Anpassung des radiotherapeutischen Verfahrens an die vorliegende Tumorentität.
Die Patienten, welche an einem kolorektalen Rezidiv erkrankt waren, wurden alle im Rahmen der Primärtumortherapie operativ versorgt. Die Bedeutung einer radiotherapeutischen Behandlung liegt im Falle des kolorektalen Rezidivs vor allem in Therapiesituationen in denen eine Resektion nicht möglich erscheint sowie im Rahmen der Palliation. In letztgenanntem Fall sollte die Strahlendosis nicht zu hoch gewählt werden, da dies höhergradige Akut- bzw. Spättoxizitäten zur Folge hat sowie ein schlechteres Disease-Free-Survival; Dies gilt insbesondere für Patienten mit radiogener Vorbelastung.
Im Rahmen der Datenauswertung der Patientinnen mit gynäkologischem Rezidiv zeigt sich eine Beeinflussung des Outcomes durch die Lokalisation des Tumors sowie dessen Ausdehnung: kleine Rezidive (bis 4,5 cm) und eine paravaginale Lage wiesen das längste DFS und eine positive Korrelation bzgl. einer längeren Überlebenszeit auf [124] [125]. Darüber hinaus hat ein kurzes Intervall von Primarius zu Rezidiv keinen negativen Einfluss auf das DFS nach Behandlung des Rezidivtumors [123].
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Radiotherapie in Form der stereotaktischen Bestrahlung eine effektive und nebenwirkungsarme Therapieform darstellt, deren Potential im Sinne des Einsatzspektrums dieses Therapieverfahrens noch nicht ausgeschöpft ist. Hier bedarf es weiterer klinischer Studien um Faktoren wie z.B. der Bestrahlungsdosis dem jeweiligen Tumorcharakter anzupassen.
CPT-Derivate wie Topotecan sind zunehmend Bestandteil gegenwärtiger Studien geworden, da eine synergistische Verstärkung der Zytotoxizität der ionisierenden Strahlung durch diese belegt werden konnte. Bei dem Chemotherapeutikum CPT handelt es sich um ein pflanzliches Alkaloid aus der chinesischen Pflanze Camptotheca acuminata. Es wirkt S-Phase-spezifisch und sein Wirkmechanismus beruht auf Hemmung von TopoI, ein Enzym, das für die DNA-Replikation, -Transkription und -Reparatur eine entscheidende Rolle spielt [Morris et al., 1996; Hsiang et al., 1989; Farray et al., 2006]. Der Nachweis einer radiosensibilisierenden Wirkung von CPT stand im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit. Untersucht wurde dabei das Ansprechen der fünf Glioblastomzelllinien U87-MG, U373-MG, SNB19, GHE und GaMG auf CPT und ionisierende Strahlung. Im Wesentlichen wurde ein signifikanter radiosensibilisierender Effekt des CPTs in den Zelllinien U87 und SNB19 gezeigt. Weiterhin erkannte man, dass das anti-apoptotische Protein Survivin nach kombinierter CPT-IR-Behandlung beim Vergleich der Survivin-Konzentrationen der fünf Glioblastomzelllinien in den Zelllinien U87 und SNB19 die niedrigsten Werte aufzeigte, was mit den Ergebnissen des Koloniebildungstests und der Zellauszählung korreliert. Dies kann ebenfalls als Indiz für einen radiosensibilisierenden Effekt von CPT in den beiden Zelllinien U87 und SNB19 gewertet werden. Des Weiteren wurden, parallel in unserer Arbeitsgruppe, nach CPT-Behandlung mindestens zwei Subpopulationen in jeder der fünf getesteten Glioblastomzelllinien ermittelt, die sich bezüglich ihres DNA-Schadens merklich voneinander unterschieden [Djuzenova et al., 2008]. Zusätzlich wurde gezeigt, dass die Menge der DNA-Schäden nach kombinierter CPT-IR-Behandlung höher war als in den einzelnen Behandlungsmodalitäten. Die Untersuchung der Kinetik der DNA-Reparatur mittels Rad50-Foci ließ einen radiosensibilisierenden Effekt von CPT in den Zelllinien SNB19 und U87 erkennen. Diese wiesen im Vergleich zu den Zelllinien U373, GHE und GaMG eine verlangsamte Reparaturhalbwertszeit unter kombinierter CPT-IR-Behandlung auf. Der Vergleich der Expression von TopoI in Western Blot und Durchflusszytometrie [s. Doktorarbeit von Mitdoktorandin T. Güttler] zeigte die höchsten Hintergrundwerte für dieses Enzym in den Zelllinien U87 und SNB19. Die erhöhte Expression von TopoI in U87 und SNB19 korrelierte mit den verlängerten Reparaturhalbwertszeiten für diese Zelllinien, mit der Reduktion der Überlebensraten im Koloniebildungstest bzw. der Abnahme des Zellwachstums in der, parallel in unserer Arbeitsgruppe durchgeführten, Zellauszählung, sowie mit der niedrigeren Survivin-Konzentration im Survivin-ELISA. Eine Resistenz gegenüber CPT könnte folglich durch eine schnellere Reparaturhalbwertszeit aber auch durch eine reduzierte Expression von TopoI in den Zelllinien U373, GHE und GaMG begründet sein. Daher ist vorstellbar, dass durch eine schnelle Proliferation von CPT-resistenten Zellen die Apoptose- und Zellabbaurate der CPT-sensitiven Subpopulation kompensiert oder sogar übertroffen werden kann, was für eine Chemoradioresistenz der jeweiligen Zelllinien sprechen würde. Die weitere Erforschung des radiosensibilisierenden Effekts von Chemotherapeutika sollte auch weiterhin einen wichtigen Bestandteil zukünftiger Forschungsarbeiten darstellen, da sowohl in der vorliegenden als auch in einer Reihe von anderen Arbeiten Ansätze dieses Effekts bereits belegt werden konnten. Die Entwicklung von neuen TopoI-Inhibitoren, wie das Homocamptothecin und dessen Derivate, die sich durch eine verbesserte chemische Stabilität auszeichnen [Teicher, 2008], sollte weiter vorangetrieben werden, um eines Tages die mittleren Überlebensraten bei Glioblastoma multiforme weit über ein Jahr hinaus verlängern zu können. Die Resultate dieser Studie unterstützen das Konzept einer chemotherapeutischen Behandlung kurz vor Bestrahlung und sehen ein derartiges Verfahren als effiziente Methode an, um möglichst schnell das Ansprechen von intrakraniellen Tumoren auf chemotherapeutische Wirkstoffe in vitro zu untersuchen. Außerdem sollte versucht werden diese Erkenntnisse auf die klinische Ebene auszuweiten und man sollte zusätzlich herausfinden, ob weitere DNA-Schadensoder DNA-Reparatur-Proteine als Marker dienen könnten wie Darzynkiewicz [2008] in seinem Leitartikel zu unserer Publikation vorschlägt.
Purpose
The purpose of this work is to develop fast deliverable step and shoot IMRT technique. A reduction in the number of segments should theoretically be possible, whilst simultaneously maintaining plan quality, provided that the reduction is accompanied by an increased number of gantry angles. A benefit of this method is that the segment shaping could be performed during gantry motion, thereby reducing the delivery time. The aim was to find classes of such solutions whose plan quality can compete with conventional IMRT.
Materials/Methods
A planning study was performed. Step and shoot IMRT plans were created using direct machine parameter optimization (DMPO) as a reference. DMPO plans were compared to an IMRT variant having only one segment per angle ("2-Step Fast"). 2-Step Fast is based on a geometrical analysis of the topology of the planning target volume (PTV) and the organs at risk (OAR). A prostate/rectum case, spine metastasis/spinal cord, breast/lung and an artificial PTV/OAR combination of the ESTRO-Quasimodo phantom were used for the study. The composite objective value (COV), a quality score, and plan delivery time were compared. The delivery time for the DMPO reference plan and the 2-Step Fast IMRT technique was measured and calculated for two different linacs, a twelve year old Siemens Primus™ ("old" linac) and two Elekta Synergy™ "S" linacs ("new" linacs).
Results
2-Step Fast had comparable or better quality than the reference DMPO plan. The number of segments was smaller than for the reference plan, the number of gantry angles was between 23 and 34. For the modern linac the delivery time was always smaller than that for the reference plan. The calculated (measured) values showed a mean delivery time reduction of 21% (21%) for the new linac, and of 7% (3%) for the old linac compared to the respective DMPO reference plans. For the old linac, the data handling time per beam was the limiting factor for the treatment time reduction.
Conclusions
2-Step Fast plans are suited to reduce the delivery time, especially if the data handling time per beam is short. The plan quality can be retained or even increased for fewer segments provided more gantry angles are used.
Purpose:
Investigation of a reduced source to target distance to improve organ at risk sparing during stereotactic irradiation (STX).
Methods:
The authors present a planning study with perfectly target-volume adapted collimator compared with multi-leaf collimator (MLC) at reduced source to virtual isocentre distance (SVID) in contrast to normal source to isocentre distance (SID) for stereotactic applications. The role of MLC leaf width and 20–80% penumbra was examined concerning the healthy tissue sparing. Several prescription schemes and target diameters are considered.
Results:
Paddick’s gradient index (GI) as well as comparison of the mean doses to spherical shells at several distances to the target is evaluated. Both emphasize the same results: the healthy tissue sparing in the high dose area around the planning target volume (PTV) is improved at reduced SVID ≤ 70 cm. The effect can be attributed more to steeper penumbra than to finer leaf resolution. Comparing circular collimators at different SVID just as MLC-shaped collimators, always the GI was reduced. Even MLC-shaped collimator at SVID 70 cm had better healthy tissue sparing than an optimal shaped circular collimator at SID 100 cm.
Regarding penumbra changes due to varying SVID, the results of the planning study are underlined by film dosimetry measurements with Agility™ MLC.
Conclusion:
Penumbra requires more attention in comparing studies, especially studies using different planning systems. Reduced SVID probably allows usage of conventional MLC for STX-like irradiations.
Anisotropy of dose contributions-an instrument to upgrade real time IMRT and VMAT adaptation?
(2016)
Purpose:
To suggest a definition of dose deposition anisotropy for the purpose of ad hoc adaptation of intensity modulated arc therapy (IMRT) and volumetric arc therapy (VMAT), particularly in the vicinity of important organs at risk (OAR), also for large deformations.
Methods:
Beam's-eye-view (BEV) based fluence warping is a standard adaptation method with disadvantages for strongly varying OAR shapes. 2-Step-adaptation overcomes these difficulties by a deeper analysis of the 3D properties of adaptation processes, but requires separate arcs for every OAR to spare, which makes it impractical for cases with multiple OARs. The authors aim to extend the 2-Step method to arbitrary intensity modulated plan by analyzing the anisotropy of dose contributions. Anisotropy was defined as a second term of Fourier transformation of gantry angle dependent dose contributions. For a cylindrical planning target volume (PTV) surrounding an OAR of varying diameter, the anisotropy and the dose-normalized anisotropy were analyzed for several scenarios of optimized fluence distributions. 2-Step adaptation to decreasing and increasing OAR diameter was performed, and compared to a usual fluence based adaptation method. For two clinical cases, prostate and neck, the VMAT was generated and the behavior of anisotropy was qualitatively explored for deformed organs at risk. #
Results:
Dose contribution anisotropy in the PTV peaks around nearby OARs. The thickness of the "anisotropy wall" around OAR increases for increasing OAR radius, as also does the width of 2-Step dose saturating fluence peak adjacent to the OAR K. Bratengeier et al., "A comparison between 2-Step IMRT and conventional IMRT planning," Radiother. Oncol. 84, 298-306 (2007)]. Different optimized beam fluence profiles resulted in comparable radial dependence of normalized anisotropy. As predicted, even for patient cases, anisotropy was inflated even more than increasing diameters of OAR.
Conclusions:
For cylindrically symmetric cases, the dose distribution anisotropy defined in the present work implicitly contains adaptation-relevant information about 3D relationships between PTV and OAR and degree of OAR sparing. For more complex realistic cases, it shows the predicted behavior qualitatively. The authors claim to have found a first component for advancing a 2-Step adaptation to a universal adaptation algorithm based on the BEV projection of the dose anisotropy. Further planning studies to explore the potential of anisotropy for adaptation algorithms using phantoms and clinical cases of differing complexity will follow.
Background
The aim is to analyze characteristics and to study the potentials of non-coplanar intensity modulated radiation therapy (IMRT) techniques. The planning study applies to generalized organ at risk (OAR) – planning target volume (PTV) geometries.
Methods
The authors focus on OARs embedded in the PTV. The OAR shapes are spherically symmetric (A), cylindrical (B), and bended (C). Several IMRT techniques are used for the planning study: a) non-coplanar quasi-isotropic; b) two sets of equidistant coplanar beams, half of beams incident in a plane perpendicular to the principal plane; c) coplanar equidistant (reference); d) coplanar plus one orthogonal beam. The number of beam directions varies from 9 to 16. The orientation of the beam sets is systematically changed; dose distributions resulting from optimal fluence are explored. A selection of plans is optimized with direct machine parameter optimization (DMPO) allowing 120 and 64 segments. The overall plan quality, PTV coverage, and OAR sparing are evaluated.
Results
For all fluence based techniques in cases A and C, plan quality increased considerably if more irradiation directions were used. For the cylindrically symmetric case B, however, only a weak beam number dependence was observed for the best beam set orientation, for which non-coplanar directions could be found where OAR- and PTV-projections did not overlap. IMRT plans using quasi-isotropical distributed non-coplanar beams showed stable results for all topologies A, B, C, as long as 16 beams were chosen; also the most unfavorable beam arrangement created results of similar quality as the optimally oriented coplanar configuration. For smaller number of beams or application in the trunk, a coplanar technique with additional orthogonal beam could be recommended. Techniques using 120 segments created by DMPO could qualitatively reproduce the fluence based results. However, for a reduced number of segments the beam number dependence declined or even reversed for the used planning system and the plan quality degraded substantially.
Conclusions
Topologies with targets encompassing sensitive OAR require sufficient number of beams of 15 or more. For the subgroup of topologies where beam incidences are possible which cover the whole PTV without direct OAR irradiation, the quality dependence on the number of beams is much less pronounced above 9 beams. However, these special non-coplanar beam directions have to be found. On the basis of this work the non-coplanar IMRT techniques can be chosen for further clinical planning studies.
Purpose:
To quantify the contribution of penumbra in the improvement of healthy tissue sparing at reduced source‐to‐axis distance (SAD) for simple spherical target and different prescription isodoses (PI).
Method:
A TPS‐independent method was used to estimate three‐dimensional (3D) dose distribution for stereotactic treatment of spherical targets of 0.5 cm radius based on single beam two‐dimensional (2D) film dosimetry measurements. 1 cm target constitutes the worst case for the conformation with standard Multi‐Leaf Collimator (MLC) with 0.5 cm leaf width. The measured 2D transverse dose cross‐sections and the profiles in leaf and jaw directions were used to calculate radial dose distribution from isotropic beam arrangement, for both quadratic and circular beam openings, respectively. The results were compared for standard (100 cm) and reduced SAD 70 and 55 cm for different PI.
Results:
For practical reduction of SAD using quadratic openings, the improvement of healthy tissue sparing (HTS) at distances up to 3 times the PTV radius was at least 6%–12%; gradient indices (GI) were reduced by 3–39% for PI between 40% and 90%. Except for PI of 80% and 90%, quadratic apertures at SAD 70 cm improved the HTS by up to 20% compared to circular openings at 100 cm or were at least equivalent; GI were 3%–33% lower for reduced SAD in the PI range 40%–70%. For PI = 80% and 90% the results depend on the circular collimator model.
Conclusion:
Stereotactic treatments of spherical targets delivered at reduced SAD of 70 or 55 cm using MLC spare healthy tissue around the target at least as good as treatments at SAD 100 cm using circular collimators. The steeper beam penumbra at reduced SAD seems to be as important as perfect target conformity. The authors argue therefore that the beam penumbra width should be addressed in the stereotactic studies.
Aufgrund verbesserter Diagnostik und Therapie sowie hierdurch verlängerter Überlebensraten kann der Bedarf an Unterstützungsmöglichkeiten bei Karzinompatienten in den nächsten Jahren steigen. Das Versorgungsangebot für Patienten und deren Angehörige muss sich dieser Entwicklung anpassen. Vor diesem Hintergrund wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit der Bedarf und die Inanspruchnahme von spezialisierten Unterstützungsmöglichkeiten (Palliativmedizin, Psychoonkologie, Sozialdienst und Ernährungsberatung) durch Gastrointestinal- und Bronchialkarzinompatienten im metastasierten und/oder rezidivierten Stadium analysiert. Dabei richtete sich das besondere Interesse auf den Zusammenhang zwischen den Faktoren Tumorentität, Geschlecht, Alter, Informationsbedarf, Symptomlast und der Inanspruchnahme der o.g. Unterstützungsmöglichkeiten.
Grundlage dieser Arbeit waren Daten von 205 Patienten des „BUKA-Projektes“ aus dem Interdisziplinären Zentrum für Palliativmedizin des Universitätsklinikums Würzburg.
60% waren Gastrointestinaltumorpatienten und 40% Bronchialkarzinompatienten. Der Allgemeinzustand der Bronchialkarzinompatienten war signifikant schlechter. Die häufigsten genannten Symptome im ESASr waren Erschöpfung, Müdigkeit, Appetitverlust und reduziertes Allgemeinbefinden.
Informationsbedarf zu Unterstützungsmöglichkeiten äußerten 67,3%, Informationsbedarf zur Erstellung einer Patientenverfügung hatten 35,3% der befragten Patienten.
Der Bedarf an Unterstützung war im Bereich der Psychoonkologie (Cut-off DT ≥5) mit 50,5% am höchsten, somit zeigten etwas mehr als die Hälfte der Patienten eine interventionsbedürftige psychische Belastung. Gefolgt von der Ernährungsberatung (auffälliges aNRS) mit 42,4% und der spezialisierten Palliativmedizin (ESASr ≥7) mit 35,6 %.
Bei der Inanspruchnahme lag die spezialisierte Palliativmedizin prozentual (19,5%) vor der Psychoonkologie (17,6%) und der Ernährungsberatung (17,1%). Abhängig von der jeweiligen Unterstützungsmöglichkeit haben 65,8 - 80,4% derer, die einen Bedarf gehabt hätten, diese nicht in Anspruch genommen.
Einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Inanspruchnahme von Unterstützungsmöglichkeiten ergab sich für folgende Faktoren:
•Das Geschlecht (Frauen) und min. ein ESAS-Wert ≥7, stellten sich als Prädiktoren für die Inanspruchnahme der spezialisierten Palliativmedizin dar.
•Das Geschlecht (Frauen), war Prädiktor für die Inanspruchnahme der Psychoonkologie.
•Die Tumorentität (Gastro) sowie eine vorhandene Mangelernährung (auffälliger aNRS) waren Prädiktoren für die Inanspruchnahme einer Ernährungsberatung.
Für die Faktoren Alter und Informationsbedarf konnte für die Inanspruchnahme der untersuchten Unterstützungsmöglichkeiten kein signifikanter Zusammenhang festgestellt werden.
Auf die Inanspruchnahme des Sozialdienstes hatte keiner der untersuchten Faktoren einen signifikanten Einfluss.
Zukünftige Forschung sollte untersuchen, welche Gründe für eine Nicht-Inanspruchnahme von Unterstützungsmöglichkeiten bestehen, um hierdurch die Versorgungskonzepte zu verbessern und dadurch mehr Patienten einen Zugang zu den für sie nötigen Unterstützungsbereichen zu ermöglichen.
(1) Background: The recurrence of glioblastoma multiforme (GBM) is mainly due to invasion of the surrounding brain tissue, where organic solutes, including glucose and inositol, are abundant. Invasive cell migration has been linked to the aberrant expression of transmembrane solute-linked carriers (SLC). Here, we explore the role of glucose (SLC5A1) and inositol transporters (SLC5A3) in GBM cell migration. (2) Methods: Using immunofluorescence microscopy, we visualized the subcellular localization of SLC5A1 and SLC5A3 in two highly motile human GBM cell lines. We also employed wound-healing assays to examine the effect of SLC inhibition on GBM cell migration and examined the chemotactic potential of inositol. (3) Results: While GBM cell migration was significantly increased by extracellular inositol and glucose, it was strongly impaired by SLC transporter inhibition. In the GBM cell monolayers, both SLCs were exclusively detected in the migrating cells at the monolayer edge. In single GBM cells, both transporters were primarily localized at the leading edge of the lamellipodium. Interestingly, in GBM cells migrating via blebbing, SLC5A1 and SLC5A3 were predominantly detected in nascent and mature blebs, respectively. (4) Conclusion: We provide several lines of evidence for the involvement of SLC5A1 and SLC5A3 in GBM cell migration, thereby complementing the migration-associated transportome. Our findings suggest that SLC inhibition is a promising approach to GBM treatment.
Retrospektive Analyse von 181 Patienten, die im Zeitraum vom 01.02.2015 bis
zum 31.03.2016 auf der Palliativstation des Universitätsklinikums Würzburg verstorben
sind. Es wurde die palliative Sedierungstherapie untersucht unter folgenden Gesichtspunkten:
Erfolgte sie leitliniengerecht (waren die Symptome therapierefraktär bzw. wurde eine proportionale Sedierung durchgeführt)? Wie lässt sich die palliative Sedierungstherapie von aktiver Sterbehilfe abgrenzen? Welchen Einfluss hat das Delir? Welche Qualität hatte die Dokumentation?
Die Autorin kommt zu dem Schluss, dass die palliative Sedierungstherapie ein wichtiges Instrument ist zur Symptomlinderung am Lebensende. Es ist auch eine sichere Therapiemaßnahme, solange sie leitliniengerecht durchgeführt wird. Die palliative Sedierungstherapie auf der Palliativstation der Universitätsklinik Würzburg konnte als leitliniengerecht bestätigt werden.
Das Delir war mit einer signifikant längeren Sedierungsdauer verbunden und Patienten mit Delir wiesen signifikant mehr Risikofaktoren für Delir auf. Der Erhebung von Risikofaktoren und der frühzeitigen Erkennung des Delirs kommen damit eine besondere Bedeutung zu.
Eine korrekte Dokumentation ist aus rechtlichen Gesichtspunkten und aus Respekt vor dem Selbstbestimmungsrecht des Patienten sehr wichtig, hier gab es Verbesserungspotential.
Eine Empfehlung zur strukturierten Durchführung der palliativen Sedierungstherapie wurde von der Autorin entwickelt.
Purpose: A study of real-time adaptive radiotherapy systems was performed to test the hypothesis that, across delivery systems and institutions, the dosimetric accuracy is improved with adaptive treatments over non-adaptive radiotherapy in the presence of patient-measured tumor motion. Methods and materials: Ten institutions with robotic(2), gimbaled(2), MLC(4) or couch tracking(2) used common materials including CT and structure sets, motion traces and planning protocols to create a lung and a prostate plan. For each motion trace, the plan was delivered twice to a moving dosimeter; with and without real-time adaptation. Each measurement was compared to a static measurement and the percentage of failed points for gamma-tests recorded. Results: For all lung traces all measurement sets show improved dose accuracy with a mean 2%/2 mm gamma-fail rate of 1.6% with adaptation and 15.2% without adaptation (p < 0.001). For all prostate the mean 2%/2 mm gamma-fail rate was 1.4% with adaptation and 17.3% without adaptation (p < 0.001). The difference between the four systems was small with an average 2%/2 mm gamma-fail rate of <3% for all systems with adaptation for lung and prostate. Conclusions: The investigated systems all accounted for realistic tumor motion accurately and performed to a similar high standard, with real-time adaptation significantly outperforming non-adaptive delivery methods.
Strahlentherapie des Zervixkarzinoms untergliedert sich in die Teletherapie von extrakorporal und die Brachytherapie von intrauterin und intravaginal. Während in Bezug auf die Teletherapie international standardisierte Therapieschemata bestehen, fehlen diese bei der Brachytherapie. In Würzburg wurde ein Therapieregime von 3x8,5 Gy gewählt, während in anderen Therapierzentren mit z.B. 4x7 Gy oder 5x6 Gy bestrahlt wurde. Somit wurden in Würzburg deutlich höheren Einzeldosen appliziert.
Ziel der Arbeit war es, das in Würzburg angewandte Fraktionierungsschema auf Verträglichkeit und Effektivität zu überprüfen. In die Studie eingeschlossen wurden 74 Patientinnen, die zwischen Februar 1999 und September 2014 bei gesichertem Zervixkarzinom einer primären Radiochemotherapie unterzogen wurden. In einem medianen Follow-Up von 48 Monaten wurden Nebenwirkungen an Blase und Rektum sowie lokale und regionäre Rezidive und Fernmetastasen erhoben.
Bei neun Patientinnen (12,2%) wurde am Rektum eine Spätnebenwirkung vom Grad III oder IV nach CTCAE festgestellt, an der Blase wurde dies bei drei Patientinnen (4,8%) gefunden. Bei zwei (2,7%) Patientinnen fand sich ein lokaler, bei drei Patientinnen (4%) ein regionärer Progress. 19 Patientinnen (25,66%) entwickelten Fernmetastasen.
Es zeigte sich zusammenfassend, dass es im Rahmen des angewandten Therapieschemas zu einer im internationalen Vergleich sehr guten lokalen Kontrolle kam bei vor allem am Rektum leicht erhöhten höhergradigen Nebenwirkungsraten. Mittels moderner bildgestützter IMRT- und Brachytherapie-Planung werden sich diese Toxizitäten in Zukunft weiter reduzieren lassen.
Background: There is a lack of predictive models to identify patients at risk of high neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT)-related acute toxicity in rectal cancer. Patient and Methods: The CAO/ARO/AIO-04 trial was divided into a development (n = 831) and a validation (n = 405) cohort. Using a best subset selection approach, predictive models for grade 3–4 acute toxicity were calculated including clinicopathologic characteristics, pretreatment blood parameters, and baseline results of quality-of-life questionnaires and evaluated using the area under the ROC curve. The final model was internally and externally validated. Results: In the development cohort, 155 patients developed grade 3–4 toxicities due to CRT. In the final evaluation, 15 parameters were included in the logistic regression models using best-subset selection. BMI, gender, and emotional functioning remained significant for predicting toxicity, with a discrimination ability adjusted for overfitting of AUC 0.687. The odds of experiencing high-grade toxicity were 3.8 times higher in the intermediate and 6.4 times higher in the high-risk group (p < 0.001). Rates of toxicity (p = 0.001) and low treatment adherence (p = 0.007) remained significantly different in the validation cohort, whereas discrimination ability was not significantly worse (DeLong test 0.09). Conclusion: We developed and validated a predictive model for toxicity using gender, BMI, and emotional functioning. Such a model could help identify patients at risk for treatment-related high-grade toxicity to assist in treatment guidance and patient participation in shared decision making.
Purpose
In Germany, Austria, and Switzerland, pretreatment radiotherapy quality control (RT-QC) for tumor bed boost (TB) in non-metastatic medulloblastoma (MB) was not mandatory but was recommended for patients enrolled in the SIOP PNET5 MB trial between 2014 and 2018. This individual case review (ICR) analysis aimed to evaluate types of deviations in the initial plan proposals and develop uniform review criteria for TB boost.
Patients and methods
A total of 78 patients were registered in this trial, of whom a subgroup of 65 patients were available for evaluation of the TB treatment plans. Dose uniformity was evaluated according to the definitions of the protocol. Additional RT-QC criteria for standardized review of target contours were elaborated and data evaluated accordingly.
Results
Of 65 initial TB plan proposals, 27 (41.5%) revealed deviations of target volume delineation. Deviations according to the dose uniformity criteria were present in 14 (21.5%) TB plans. In 25 (38.5%) cases a modification of the RT plan was recommended. Rejection of the TB plans was rather related to unacceptable target volume delineation than to insufficient dose uniformity.
Conclusion
In this analysis of pretreatment RT-QC, protocol deviations were present in a high proportion of initial TB plan proposals. These findings emphasize the importance of pretreatment RT-QC in clinical trials for MB. Based on these data, a proposal for RT-QC criteria for tumor bed boost in non-metastatic MB was developed.
Background
High expression of constitutive histone γ-H2AX, a sensitive marker of DNA damage, might be indicative of defective DNA repair pathway or genomic instability. 53BP1 (p53-binding protein 1) is a conserved checkpoint protein with properties of a DNA double-strand breaks sensor. This study explores the relationship between the clinical radiosensitivity of tumor patients and the expression/induction of γ-H2AX and 53BP1 in vitro.
Methods
Using immunostaining, we assessed spontaneous and radiation-induced foci of γ-H2AX and 53 BP1 in peripheral blood mononuclear cells derived from unselected breast cancer (BC) patients (n=57) undergoing radiotherapy (RT). Cells from apparently healthy donors (n=12) served as references.
Results
Non-irradiated cells from controls and unselected BC patients exhibited similar baseline levels of DNA damage assessed by γ-H2AX and 53BP1 foci. At the same time, the γ-H2AX assay of in vitro irradiated cells revealed significant differences between the control group and the group of unselected BC patients with respect to the initial (0.5 Gy, 30 min) and residual (2 Gy, 24 h post-radiation) DNA damage. The numbers of 53BP1 foci analyzed in 35 BC patients were significantly higher than in controls only in case of residual DNA damage. A weak correlation was found between residual foci of both proteins tested. In addition, cells from cancer patients with an adverse acute skin reaction (grade 3) to RT showed significantly increased radiation-induced γ-H2AX foci and their protracted disappearance compared to the group of BC patients with normal skin reaction (grade 0–1). The mean number of γ-H2AX foci after 5 clinical fractions was significantly higher than that before RT, especially in clinically radiosensitive patients.
Conclusions
The γ-H2AX assay may have potential for screening individual radiosensitivity of breast cancer patients.
Inhibition of Hsp90 can increase the radiosensitivity of tumor cells. However, inhibition of Hsp90 alone induces the anti-apoptotic Hsp70 and thereby decreases radiosensitivity. Therefore, preventing Hsp70 induction can be a promising strategy for radiosensitization. PI-103, an inhibitor of PI3K and mTOR, has previously been shown to suppress the up-regulation of Hsp70. Here, we explore the impact of combining PI-103 with the Hsp90 inhibitor NVP-AUY922 in irradiated glioblastoma and colon carcinoma cells. We analyzed the cellular response to drug-irradiation treatments by colony-forming assay, expression of several marker proteins, cell cycle progression and induction/repair of DNA damage. Although PI-103, given 24 h prior to irradiation, slightly suppressed the NVP-AUY922-mediated up-regulation of Hsp70, it did not cause radiosensitization and even diminished the radiosensitizing effect of NVP-AUY922. This result can be explained by the activation of PI3K and ERK pathways along with G1-arrest at the time of irradiation. In sharp contrast, PI-103 not only exerted a radiosensitizing effect but also strongly enhanced the radiosensitization by NVP-AUY922 when both inhibitors were added 3 h before irradiation and kept in culture for 24 h. Possible reasons for the observed radiosensitization under this drug-irradiation schedule may be a down-regulation of PI3K and ERK pathways during or directly after irradiation, increased residual DNA damage and strong G2/M arrest 24 h thereafter. We conclude that duration of drug treatment before irradiation plays a key role in the concomitant targeting of PI3K/mTOR and Hsp90 in tumor cells.
Background
Most tumor cells show aberrantly activated Akt which leads to increased cell survival and resistance to cancer radiotherapy. Therefore, targeting Akt can be a promising strategy for radiosensitization. Here, we explore the impact of the Akt inhibitor MK-2206 alone and in combination with the dual PI3K and mTOR inhibitor PI-103 on the radiation sensitivity of glioblastoma cells. In addition, we examine migration of drug-treated cells.
Methods
Using single-cell tracking and wound healing migration tests, colony-forming assay, Western blotting, flow cytometry and electrorotation we examined the effects of MK-2206 and PI-103 and/or irradiation on the migration, radiation sensitivity, expression of several marker proteins, DNA damage, cell cycle progression and the plasma membrane properties in two glioblastoma (DK-MG and SNB19) cell lines, previously shown to differ markedly in their migratory behavior and response to PI3K/mTOR inhibition.
Results
We found that MK-2206 strongly reduces the migration of DK-MG but only moderately reduces the migration of SNB19 cells. Surprisingly, MK-2206 did not cause radiosensitization, but even increased colony-forming ability after irradiation. Moreover, MK-2206 did not enhance the radiosensitizing effect of PI-103. The results appear to contradict the strong depletion of p-Akt in MK-2206-treated cells. Possible reasons for the radioresistance of MK-2206-treated cells could be unaltered or in case of SNB19 cells even increased levels of p-mTOR and p-S6, as compared to the reduced expression of these proteins in PI-103-treated samples. We also found that MK-2206 did not enhance IR-induced DNA damage, neither did it cause cell cycle distortion, nor apoptosis nor excessive autophagy.
Conclusions
Our study provides proof that MK-2206 can effectively inhibit the expression of Akt in two glioblastoma cell lines. However, due to an aberrant activation of mTOR in response to Akt inhibition in PTEN mutated cells, the therapeutic window needs to be carefully defined, or a combination of Akt and mTOR inhibitors should be considered.
Background: Radiotherapy is routinely used to combat glioblastoma (GBM). However, the treatment efficacy is often limited by the radioresistance of GBM cells.
Methods: Two GBM lines MO59K and MO59J, differing in intrinsic radiosensitivity and mutational status of DNA-PK and ATM, were analyzed regarding their response to DNA-PK/PI3K/mTOR inhibition by PI-103 in combination with radiation. To this end we assessed colony-forming ability, induction and repair of DNA damage by gamma H2AX and 53BP1, expression of marker proteins, including those belonging to NHEJ and HR repair pathways, degree of apoptosis, autophagy, and cell cycle alterations.
Results: We found that PI-103 radiosensitized MO59K cells but, surprisingly, it induced radiation resistance in MO59J cells. Treatment of MO59K cells with PI-103 lead to protraction of the DNA damage repair as compared to drug-free irradiated cells. In PI-103-treated and irradiated MO59J cells the foci numbers of both proteins was higher than in the drug-free samples, but a large portion of DNA damage was quickly repaired. Another cell line-specific difference includes diminished expression of p53 in MO59J cells, which was further reduced by PI-103. Additionally, PI-103-treated MO59K cells exhibited an increased expression of the apoptosis marker cleaved PARP and increased subG1 fraction. Moreover, irradiation induced a strong G2 arrest in MO59J cells (similar to 80% vs. similar to 50% in MO59K), which was, however, partially reduced in the presence of PI-103. In contrast, treatment with PI-103 increased the G2 fraction in irradiated MO59K cells.
Conclusions: The triple-target inhibitor PI-103 exerted radiosensitization on MO59K cells, but, unexpectedly, caused radioresistance in the MO59J line, lacking DNA-PK. The difference is most likely due to low expression of the DNA-PK substrate p53 in MO59J cells, which was further reduced by PI-103. This led to less apoptosis as compared to drug-free MO59J cells and enhanced survival via partially abolished cell-cycle arrest. The findings suggest that the lack of DNA-PK-dependent NHEJ in MO59J line might be compensated by DNA-PK independent DSB repair via a yet unknown mechanism.
Cell Surface Area and Membrane Folding in Glioblastoma Cell Lines Differing in PTEN and p53 Status
(2014)
Glioblastoma multiforme (GBM) is characterized by rapid growth, invasion and resistance to chemo−/radiotherapy. The complex cell surface morphology with abundant membrane folds, microvilli, filopodia and other membrane extensions is believed to contribute to the highly invasive behavior and therapy resistance of GBM cells. The present study addresses the mechanisms leading to the excessive cell membrane area in five GBM lines differing in mutational status for PTEN and p53. In addition to scanning electron microscopy (SEM), the membrane area and folding were quantified by dielectric measurements of membrane capacitance using the single-cell electrorotation (ROT) technique. The osmotic stability and volume regulation of GBM cells were analyzed by video microscopy. The expression of PTEN, p53, mTOR and several other marker proteins involved in cell growth and membrane synthesis were examined by Western blotting. The combined SEM, ROT and osmotic data provided independent lines of evidence for a large variability in membrane area and folding among tested GBM lines. Thus, DK-MG cells (wild type p53 and wild type PTEN) exhibited the lowest degree of membrane folding, probed by the area-specific capacitance Cm = 1.9 µF/cm2. In contrast, cell lines carrying mutations in both p53 and PTEN (U373-MG and SNB19) showed the highest Cm values of 3.7–4.0 µF/cm2, which corroborate well with their heavily villated cell surface revealed by SEM. Since PTEN and p53 are well-known inhibitors of mTOR, the increased membrane area/folding in mutant GBM lines may be related to the enhanced protein and lipid synthesis due to a deregulation of the mTOR-dependent downstream signaling pathway. Given that membrane folds and extensions are implicated in tumor cell motility and metastasis, the dielectric approach presented here provides a rapid and simple tool for screening the biophysical cell properties in studies on targeting chemo- or radiotherapeutically the migration and invasion of GBM and other tumor types.
Background
The prognostic value of histone γ-H2AX and 53BP1 proteins to predict the radiotherapy (RT) outcome of patients with rectal carcinoma (RC) was evaluated in a prospective study. High expression of the constitutive histone γ-H2AX is indicative of defective DNA repair pathway and/or genomic instability, whereas 53BP1 (p53-binding protein 1) is a conserved checkpoint protein with properties of a DNA double-strand breaks sensor.
Methods
Using fluorescence microscopy, we assessed spontaneous and radiation-induced foci of γ-H2AX and 53BP1 in peripheral blood mononuclear cells derived from unselected RC patients (n = 53) undergoing neoadjuvant chemo- and RT. Cells from apparently healthy donors (n = 12) served as references.
Results
The γ-H2AX assay of in vitro irradiated lymphocytes revealed significantly higher degree of DNA damage in the group of unselected RC patients with respect to the background, initial (0.5 Gy, 30 min) and residual (0.5 Gy and 2 Gy, 24 h post-radiation) damage compared to the control group. Likewise, the numbers of 53BP1 foci analyzed in the samples from 46 RC patients were significantly higher than in controls except for the background DNA damage. However, both markers were not able to predict tumor stage, gastrointestinal toxicity or tumor regression after curative RT. Interestingly, the mean baseline and induced DNA damage was found to be lower in the group of RC patients with tumor stage IV (n = 7) as compared with the stage III (n = 35). The difference, however, did not reach statistical significance, apparently, because of the limited number of patients.
Conclusions
The study shows higher expression of γ-H2AX and 53BP1 foci in rectal cancer patients compared with healthy individuals. Yet the data in vitro were not predictive in regard to the radiotherapy outcome.
In der vorliegenden Studie wurde die Effektivität palliativer Therapieansätze für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom untersucht. Zugrunde liegen die Daten von 75 Patienten, die an der Medizinischen Universitätsklinik Würzburg im Schwerpunkt Pneumologie zwischen Januar 1995 und Juni 1997 erstmalig eine Chemo- bzw. Radiochemotherapie bei inoperablem Bronchialkarzinom erhielten. Die allgemeinen Patientenmerkmale des untersuchten Probandenkollektivs, wie Alter, Geschlecht, Rauchverhalten, Histologie, Lokalisation und Stadium des Tumors (nach der Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation), sowie der Allgemeinzustand (nach Karnofsky) sind durchaus repräsentativ verteilt und legen somit die Basis zur Beurteilung der Ergebnisse dieser Studie. Mittels nichtparametrischer Gruppentests wurden zum einen der Therapieerfolg und das Überleben taxanhaltiger Therapien mit denen taxanfreier Behandlungen verglichen, zum anderen wurde im gleichen Patientenkollektiv die Effektivität der Radiochemotherapien mit der von Therapien ohne Radiatio analysiert. Ein Kriterium zur Bewertung der unterschiedlichen Behandlungsansätze ist die Therapiebelastung für den Patienten. Hier zeigt sich trotz häufiger auftretenden Nebenwirkungen der Therapien mit Taxan, eine deutlich geringere Abbruchrate als bei taxanfreien Therapien, und damit eine bessere Durchführbarkeit dieses Ansatzes. Vergleicht man Radiochemotherapien mit Behandlungen ohne Strahlentherapie, so schneiden Radiochemotherapien in Bezug auf die Abbruchrate deutlich besser ab, obwohl Nebenwirkungen bei diesen häufiger sind. Allerdings verweigern Patienten mit kombinierter Radiochemotherapie öfter die Behandlung, scheinbar sind die unerwünschten Wirkungen dieser Behandlung subjektiv belastender. Insgesamt ist das Nebenwirkungsprofil der angewendeten Therapieansätze mit den Literaturangaben durchaus vergleichbar, wenn auch im eigenen Patientengut bei taxanhaltigen Behandlungen deutlich weniger nicht hämatologische Nebenwirkungen und insgesamt häufiger Anämien auftreten. Die mediane Überlebenszeit aller Patienten lag bei 10 Monaten; die Überlebensrate nach einem Jahr beträgt 40,5 %. Im Vergleich mit Angaben aus der Literatur sind diese Ergebnisse durchaus repräsentativ. Sowohl die Ansprechrate als auch das Überleben zeigen sich bei Patienten mit Taxantherapie tendenziell günstiger, bei Patienten mit Radiochemotherapien sogar signifikant besser als die der Vergleichsbehandlungen. Bei der Dauer der Remissionen ergeben sich dagegen keine signifikanten Unterschiede. Stellt man das Hauptkriterium des Überlebens der Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom in Bezug zum Remissionsverhalten, so stellt man fest, dass Patienten deren Tumor auf die Therapie anspricht, signifikant länger leben. Bezieht man dagegen das Ansprechen mit unterschiedlichen Therapieansätzen auf das Überleben der Patienten, so zeigt sich bei Patienten mit Remission kein signifikanter Unterschied, ob sie mit taxanhaltigen oder taxanfreien Chemotherapien behandelt wurden. Demgegenüber leben Patienten, die Behandlungen ohne Strahlentherapie erhielten und Remission zeigen, signifikant länger als Responder mit Radiochemotherapien, obwohl die Ansprechrate der Radiochemotherapien signifikant besser ist und im gesamten Patientenkollektiv Patienten mit Radiochemotherapien signifikant länger leben als ohne Strahlentherapie. In Bezug auf die Therapieoptionen korreliert ein Ansprechen auf die Behandlung folglich nicht mit einer Verlängerung des Überlebens. Als bedeutende Vorhersagekriterien bezüglich des Überlebens haben sich das Tumorstadium bei Erstdiagnose wie auch der Allgemeinzustand der Patienten in der eigenen Studie bestätigt. Ein signifikant längeres Überleben und bessere Überlebensrate nach einem Jahr zeigen sowohl Patienten mit einem guten Allgemeinzustand, als auch Patienten im Stadium III, unabhängig vom Therapieansatz. Unabhängig vom Therapieansatz ist die Überlebenszeit der Patienten mit komplett abgeschlossener Therapie signifikant besser als die der abgebrochenen Behandlungsversuche. Auch die Ansprechrate ist tendenziell höher, keine Korrelation findet sich dagegen zu der Dauer des rezidivfreien Intervalls nach Remission. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Patienten mit inoperablem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in Bezug auf Therapiebelastung und Ansprechrate durch palliative Behandlungsansätze deutlich durch taxanhaltige Chemotherapien und Radiochemotherapien profitieren. Eine signifikante Verlängerung des Überlebens ist nur bei Radiochemotherapien verglichen mit Behandlungen ohne Radiatio zu beobachten. Dagegen zeigt sich beim Vergleich taxanhaltiger mit taxanfreien Chemotherapien kein signifikanter Unterschied der Überlebenszeiten, auch nach Aufteilung des Patientenkollektivs jeweils nach Stadien, Allgemeinzustand, Remissionsverhalten und Erhalt einer Kompletten Therapie oder Abbruch der Therapie. Signifikante Bedeutung für ein besseres Überleben haben aber allgemeine Prognosefaktoren, wie eine geringe Krankheitsausdehnung und ein guter Allgemeinzustand bei Therapiebeginn, wie auch ein Ansprechen auf die Therapie, allerdings unabhängig vom Behandlungsansatz. Auch andere Studien gehen davon aus, dass diese Faktoren letztlich auch die Dauer des Ansprechens und das Überleben bestimmen. Die meisten in dieser Analyse zitierten Studien weisen eine prinzipielle Effektivität der Polychemotherapien und kombinierten Radiochemotherapien auch beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach, sodass es heute keinesfalls gerechtfertigt ist, grundsätzlich auf eine Chemotherapie zu verzichten. Letztlich ist es aber nur in Studien möglich, durch Ueberprüfung und Weiterentwicklung alter und neuer Therapieansätze sowie Erprobung neuer Medikamente die Ergebnisse der Chemotherapie weiter zu verbessern.
Background
Despite advances in treatment of patients with non-small cell lung cancer, carriers of certain genetic alterations are prone to failure. One such factor frequently mutated, is the tumor suppressor PTEN. These tumors are supposed to be more resistant to radiation, chemo- and immunotherapy.
Results
We demonstrate that loss of PTEN led to altered expression of transcriptional programs which directly regulate therapy resistance, resulting in establishment of radiation resistance. While PTEN-deficient tumor cells were not dependent on DNA-PK for IR resistance nor activated ATR during IR, they showed a significant dependence for the DNA damage kinase ATM. Pharmacologic inhibition of ATM, via KU-60019 and AZD1390 at non-toxic doses, restored and even synergized with IR in PTEN-deficient human and murine NSCLC cells as well in a multicellular organotypic ex vivo tumor model.
Conclusion
PTEN tumors are addicted to ATM to detect and repair radiation induced DNA damage. This creates an exploitable bottleneck. At least in cellulo and ex vivo we show that low concentration of ATM inhibitor is able to synergise with IR to treat PTEN-deficient tumors in genetically well-defined IR resistant lung cancer models.
Hintergrund:
Die zeitgerechte Integration des Entlassmanagements ist ein wesentlicher Bestandteil des umfassenden Therapiekonzepts auf Palliativstation. Speziell zur Entlassung in ein stationäres Hospiz sollte die verbleibende Überlebenszeit gegen den Benefit eines stressbehafteten Versorgungswechsels diskutiert werden.
Ziel der Studie:
Aus der Vielzahl der vorhandenen und international validierten palliativmedizinischen Prognosescores wurden für diese Studie die Palliative Performance Scale (PPS) und der Palliative Prognostic Index (PPI) ausgewählt. Ziel war erstens die Überprüfung ihrer Anwendbarkeit auf eine deutsche Palliativpopulation. Zweitens wurden sie neben Symptomen der Terminalphase auf ihre Fähigkeit zur Kurzzeitprognose getestet, um Patienten mit kurzer Überlebenszeit in der stationären Hospizversorgung nach Entlassung identifizieren zu können.
Methodik:
Am Zentrum für Palliativmedizin des Universitätsklinikums Würzburg wurden retrospektiv PPS, PPI, ausgewählte Symptome der Sterbephase sowie die Überlebensdauer bei 112 Patienten erhoben, die von 2012 bis 2016 in ein Hospiz entlassen worden waren. Mittels ANOVA und Kaplan-Meier-Statistik wurden Überlebensdauer und Höhe der Prognosescores in Beziehung gesetzt und Risikogruppen gebildet. Zur Identifizierung von Risikopatienten mit einer Hospizverweildauer ≤ 7 Tagen wurden diese mit der Gruppe der Langverweiler (> 7 Tage) hinsichtlich Höhe der PPS, des PPI und das Vorhandensein von Terminalsymptomen verglichen.
Ergebnisse:
Mittels ANOVA und Kaplan-Meier-Kurven konnte die signifikante Korrelation zwischen Höhe des Prognosescores und der Überlebenszeit für die untersuchte Kohorte belegt werden. Risikopatienten mit einer Hospizverweildauer ≤ 7 Tagen wiesen einen signifikant niedrigeren PPS (40 % vs. 50 %) respektive einen höheren PPI-Wert (6,5 vs. 4,5 P.) als die Langverweiler auf. Die Terminalsymptome Dysphagie und eine reduzierte orale Nahrungsaufnahme waren unter Risikopatienten häufiger vertreten.
Schlussfolgerung:
Die Prognosefähigkeit der palliativmedizinischen Prognosescores PPS und PPI konnte für die untersuchte Kohorte belegt werden. Eine Kurzzeitprognose erwies sich allerdings aufgrund der geringen Trennschärfe der Cut-Off-Werte als praxisuntauglich. Sie können dennoch in speziellen Fällen als Orientierungshilfe im Entlassmanagement dienen.
Auswirkungen palliativmedizinischer Interventionen auf den Lebenssinn, gemessen mit dem SMiLE
(2015)
Seit dem Ende des 19.Jahrhunderts hat sich die Lebenserwartung, hauptsächlich in der westlichen Welt, rasant verbessert (Weiland et al 2006). Moderne Behandlungstechniken und neu entwickelte Wirkstoffe haben es ermöglicht, die Überlebensdauer unheilbar Kranker, die ihren Leiden früher rasch erlegen wären, deutlich zu erhöhen (Stolberg 2011) .Allerdings leiden Palliativpatienten nach wie vor sehr oft unter der starken psychologischen Belastung ihrer Situation (Seeger 2011), darum soll, wo die Lebensquantität nicht weiter beinflussbar ist, wenigstens die Lebensqualität optimiert werden (Wasner 2002). Dieser Fokus auf Lebensqualität ist auch in der WHO-Definition von Palliativmedizin, hier in der Übersetzung der deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin, zu finden:
„Palliativmedizin/Palliative Care ist ein Ansatz zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und ihren Familien, die mit Problemen konfrontiert sind, welche mit einer lebensbedrohlichen Erkrankung einhergehen. Dies geschieht durch Vorbeugen und Lindern von Leiden durch frühzeitige Erkennung, sorgfältige Einschätzung und Behandlung von Schmerzen sowie anderen Problemen körperlicher, psychosozialer und spiritueller Art.“
Im Unterschied zu den anderen medizinischen Disziplinen liegt der Fokus der Palliativmedizin nicht auf Heilung oder Lebenszeitverlängerung, weshalb bei der Beurteilung des Patientennutzens palliativmedizinischer Interventionen der Behandlungserfolg aus Patientensicht anstatt mittels klassischer klinischer Parameter evaluiert werden muss. Hierfür hat sich in entsprechenden Studien die Erhebung patientenbezogener Endpunkte (PRO = Patient Reported Outcomes) etabliert, welche den individuellen Gesundheitszustand eines Patienten aus dessen Sicht erfassen. Da der Begriff „Gesundheitszustand“ hier als gesamtumfassender Terminus zu verstehen ist, und neben dem physischen Wohl auch psychische und soziale Komponenten beinhaltet, wird als Endpunkt in palliativmedizinischen Untersuchungen häufig Lebensqualität gewählt (Stiel et al. 2012).
Zur Untersuchung von Lebensqualität bei Palliativpatienten wurden folge dem schon eine breite Anzahl an Studien durchgeführt. Hierbei ist die physische Komponente, respektive die Linderung körperlicher Symptome, durch das Verwenden von Symptomchecklisten vergleichsweise einfach zu erfassen. Der Einfluss psychosozialer und spiritueller Bereiche der Lebensqualität muss durch kompliziertere, individuelle Konstrukte wie den Lebenssinn erfasst werden. Verschiedene Studien mit Krebspatienten konnten bereits zeigen, dass Lebenssinn trotz ungünstiger gesundheitlicher Umstände stark ausgeprägt sein kann (Fegg et al. 2008a). Lebenssinn kann aber auch eine starke Ressource für die Fertigkeit kritische Lebenssituationen zu bewältigen darstellen. So kann ein sinnerfülltes Leben bei Tumorpatienten Depressionen und sogar dem Wunsch nach einem beschleunigten Tod präventiv entgegenwirken (Chochinov 2002, Chochinov et al. 2005c). Umgekehrt konnten Morita und Kollegen (2004) zeigen, dass ein subjektiv geringes Maß an Sinn positiv mit dem Wunsch nach aktiver Sterbehilfe korreliert.
Das Konstrukt Lebenssinn erhielt also in den letzten Jahren in der Forschung immer mehr Aufmerksamkeit, bis jetzt beschränkt sich die Sinnforschung im palliativen Bereich jedoch auf Befragungen zu einem Zeitpunkt. Von Interesse ist jedoch auch die dynamische Entwicklung der Sinnerfahrung im letzen Lebensabschnitt. Der Fokus dieser Studie liegt aus diesem Grunde auf den Veränderungen des Lebenssinns von Palliativpatienten im Verlauf des stationären Aufenthaltes auf einer Palliativstation. Dies wurde hier mit Hilfe des validierten Fragebogens SMiLE untersucht.
Ziel dieser retrospektiven Arbeit war es, die Daten von Patienten, die stereotaktisch aufgrund eines Lungentumors (NSCLC, Lungenmetastasen und Rezidiven) bestrahlt wurden, hinsichtlich des Therapieerfolges auszuwerten. Hierfür wurden die Unterlagen von 148 Patienten der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie der Universität Würzburg bezüglich der lokalen und systemischen Kontrolle, des Überlebens und der strahlenbedingten Nebenwirkungen untersucht. Für die Analyse wurden die Patienten in zwei Gruppen unterteilt. Die erste Gruppe bestand aus 40 Patienten mit 41 NSCLC im frühen Stadium (Stadium I und T3N0M0). In der zweiten Gruppe wurden 108 Patienten mit 25 NSCLC im fortgeschrittenen (Stadium III) und metastasierten Stadium sowie Patienten mit 111 Lungenmetastasen und zehn Rezidiven zusammengefasst. Die Bestrahlung erfolgte je nach Lage und Größe des Tumors mit Bestrahlungsdosen zwischen 6 und 26 Gy in einer bis acht Fraktionen, wobei die biologisch effektive Dosis appliziert auf das PTV zwischen 24 und 94 Gy lag. Die mediane Nachsorgedauer betrug 14 Monate. Bei der Betrachtung des lokalen Tumoransprechens zeigten sich in beiden Gruppen gute Ergebnisse mit lokalen Kontrollraten nach drei Jahren von jeweils 84%. In der statistischen Analyse wurde deutlich, dass eine lokale Tumorkontrolle sehr stark mit der Höhe der verabreichten Bestrahlungsdosis korreliert. So wurden mit BED > 80 Gy signifikant bessere Ergebnisse erzielt als mit BED < 80 Gy. Dementsprechend konnte auch mit den hochdosierten Bestrahlungsschemata (1 x 26 Gy auf 80% und 3 x 12,5 Gy auf 65%) eine bessere Kontrolle erreicht werden. In der ersten Gruppe der NSCLC im frühen Stadium waren die CTV und PTV der Tumoren, die lokal kontrolliert blieben signifikant kleiner, als die CTV und PTV der Tumoren, die lokal rezidivierten. Die systemische Kontrollrate fiel in der ersten Gruppe besser aus als in der zweiten Gruppe. Nach drei Jahren lagen die Werte entsprechend bei 36% und 16%. In der Gruppe der NSCLC im frühen Stadium erwies sich die Größe des bestrahlten Volumens als Faktor, der die systemische Kontrolle beeinflusst, wobei systemisch kontrollierte Patienten ein signifikant kleineres CTV und PTV hatten. Die Überlebensraten der Patienten lagen in der Gruppe 1 und 2 nach drei Jahren bei 32% und 17%. Sowohl der Leistungszustand vor Behandlungsbeginn als auch die Größe des bestrahlten Volumens beeinflussten das Überleben der Patienten. In der Gruppe 2 zeigte sich außerdem, dass ein hochdosiertes Bestrahlungsschema vorteilhaft für die Überlebensdauer eines Patienten ist. Da 46% der Todesursachen in der Gruppe 1 auf Begleiterkrankungen zurückzuführen waren, fiel folglich auch das tumorspezifische Überleben mit 51% nach drei Jahren deutlich besser aus als das Gesamtüberleben. Die Faktoren, die ein tumorspezifisches Überleben begünstigten, waren in Gruppe 1 das Alter und die Größe des bestrahlten Volumens. In der Gruppe 2 wirkte sich noch zusätzlich die Höhe der Bestrahlungsdosis signifikant auf das CSS aus. Das krankheitsfreie Überleben in der Gruppe 1 lag nach drei Jahren bei 23% und unterschied sich signifikant zwischen den einzelnen Tumorhistologien, wobei Patienten mit einem Adeno-CA am längsten krankheitsfrei überlebten. Außerdem hatten Patienten mit einem krankheitsfreien Überleben im Median kleinere CTV und PTV als Patienten, die während der Nachsorge verstarben oder nicht kontrolliert blieben. Die Gruppe 2 erreichte nach drei Jahren eine DFS-Rate von 8%. Die Rate an strahleninduzierten Nebenwirkungen fiel insgesamt gering aus. Schwere Nebenwirkungen ≥ Grad 3 traten in der Gesamtgruppe zu einem Anteil von 1,4% auf. Es zeigten sich jeweils eine Grad 3 und eine Grad 5 Nebenwirkung in der Gruppe 2 nach mehr als sechs Monaten nach Bestrahlung. Leichte akute und späte Nebenwirkungen ≤ Grad 2 konnten bei 42,5% der Patienten in der Gruppe 1 und bei 39,7% der Patienten der Gruppe 2 beobachtet werden. Weder die Höhe der BED noch die Größe des bestrahlten Volumens konnten mit dem Auftreten einer Nebenwirkung und deren Schweregrad in Verbindung gebracht werden. Insgesamt lässt sich festhalten, dass die stereotaktische Bestrahlung eine effektive und sichere Therapiemethode zur Bestrahlung von Lungenherden darstellt. Wird die stereotaktische Bestrahlung in kurativer Intention eingesetzt, sollte darauf geachtet werden, dass eine ausreichend hohe Bestrahlungsdosis Anwendung findet, um eine lokale Tumorkontrolle zu erzielen.
Background: Stereotactic body radiotherapy and radiosurgery are rapidly emerging treatment options for both malignant and benign spine tumors. Proper institutional credentialing by physicians and medical physicists as well as other personnel is important for the safe and effective adoption of spine radiosurgery. This article describes the methods for institutional credentialing for spine radiosurgery at seven highly experienced international institutions.
Methods: All institutions (n = 7) are members of the Elekta Spine Radiosurgery Research Consortium and have a dedicated research and clinical focus on image-guided spine radiosurgery. A questionnaire consisting of 24 items covering various aspects of institutional credentialing for spine radiosurgery was completed by all seven institutions.
Results: Close agreement was observed in most aspects of spine radiosurgery credentialing at each institution. A formal credentialing process was believed to be important for the implementation of a new spine radiosurgery program, for patient safety and clinical outcomes. One institution has a written policy specific for spine radiosurgery credentialing, but all have an undocumented credentialing system in place. All institutions rely upon an in-house proctoring system for the training of both physicians and medical physicists. Four institutions require physicians and medical physicists to attend corporate sponsored training. Two of these 4 institutions also require attendance at a non-corporate sponsored academic society radiosurgery course. Corporate as well as non-corporate sponsored training were believed to be complimentary and both important for training. In 5 centers, all cases must be reviewed at a multidisciplinary conference prior to radiosurgery treatment. At 3 centers, neurosurgeons are not required to be involved in all cases if there is no evidence for instability or spinal cord compression. Backup physicians and physicists are required at only 1 institution, but all institutions have more than one specialist trained to perform spine radiosurgery. All centers believed that credentialing should also be device specific, and all believed that professional societies should formulate guidelines for institutions on the requirements for spine radiosurgery credentialing. Finally, in 4 institutions radiation therapists were required to attend corporate-sponsored device specific training for credentialing, and in only 1 institution were radiation therapists required to also attend academic society training for credentialing.
Conclusions: This study represents the first multi-national report of the current practice of institutional credentialing for spine radiosurgery. Key methodologies for safe implementation and credentialing of spine radiosurgery have been identified. There is strong agreement among experienced centers that credentialing is an important component of the safe and effective implementation of a spine radiosurgery program.
Ziel: Auswirkungen der strahlentherapeutischen Vorgehensweise, insbesondere der lokalen Dosisaufsättigung auf das kosmetische Langzeitergebnis und die Rezidivrate nach Brusterhaltender Therapie. Material und Methoden: In die Studie aufgenommen wurden 451 Patientinnen mit Mammakarzinom, die zwischen 1984-1994 in der Universitätsfrauenklinik und der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie der Universität Würzburg brusterhaltend therapiert wurden und bei denen Informationen zum kosmetischen Langzeitergebnis vorlagen. Behandlung: Alle Patientinnen unterzogen sich einer operativen Tumorentfernung und Axilladissektion, sowie einer Strahlenbehandlung. Die Strahlentherapie bestand aus einer homogenen Bestrahlug der betroffenen Brust (50Gy) und einer Tuorbettaufsättigung (20Gy), entweder als interstitieller Boost mit Ir-192 (77 Prozent) oder als Elektronenboost (16 Prozent). Ergebnisse: Die Überlebensrate betrug nach 5 und 10 Jahren 88 bzw. 73 Prozent. Die lokoregionäre Kontrollrate betrug nach 5 und 10 Jahren 90 und 75 Prozent. Es konnte kein statistisch signifikanter Zusammenhang mit der Art der angewandten Tumorbettaufsättigung festgestellt werden. Ein gutes bis exzellentes kosmetisches Ergebnis konnte bei 61 Prozent der Patientinnen erreicht werden. Auch hier besteht kein statistisch signifikanter Zusammenhang mit der gewählten Boostart.
Das Targeting des MEK-Proteins in Krebszellen führt in der Regel zu einer erworbenen Resistenz gegen MEK-Inhibitoren und zur Aktivierung des überlebenswichtigen Proteins Akt. Da sowohl MEK als auch Akt Clienten des Hsp90-Chaperonsystems sind, untersucht die vorliegende Arbeit die Reaktionen von bestrahlten Lungenkarzinom- (A549) und Glioblastom- (SNB19) Zelllinien auf eine kombinierte MEK- und Hsp90-Hemmung. Unerwarteterweise verbesserte der 24 h vor der Bestrahlung verabreichte MEK-Inhibitor PD184352 das Zellüberleben durch Hochregulation von MEK und Erk1/2, aber auch von Akt. Im Gegensatz dazu reduzierte PD184352, das 1 h vor der Bestrahlung zugegeben wurde, die Expression von Erk stark und regulierte Akt in beiden Zelllinien nicht hoch. Als Ergebnis verstärkte der MEK-Inhibitor die radiosensibilisierende Wirkung des Hsp90-Inhibitors NVP-AUY922 in Glioblastomzellen (SNB19).
Untersuchung der Begrenzung künstlicher Ernährung am Lebensende auf der Palliativstation der Universitätsklinik Würzburg
Hintergrund: Leitlinien empfehlen die Beendigung lebensverlängernder Interventionen am Lebensende. Wir untersuchten die Relevanz von künstlicher Ernährung und Flüssigkeitszufuhr am Lebensende in einer spezialisierten Palliativstation (SPS) und die alltägliche Praxis einschränkender Entscheidungen. Methoden: Retrospektive Analysen der Akten der verstorbenen Patienten in den Jahren 2012-2014.
Ergebnisse: 397/887 Patienten starben auf der Palliativstation (44,7%). 65/397 Patienten erhielten in den letzten 11 Tagen ihres Lebens (16,3%) entweder künstliche Ernährung (KE) oder therapeutische Flüssigkeitszufuhr (>1000 ml Flüssigkeit, FS). Bei 53/65 Patienten wurde die KE/FS mehr als 48 Stunden vor dem Tod (81,5%) und bei 8/65 Patienten kürzer als 48 Stunden vor dem Tod (12,3%) beendet. 2/65 Patienten erhielten KE und FS bis zum Tod (3,0%). Die Entscheidungsfindung bezüglich der Begrenzung von KE bzw. FS wurde in 44/65 Patientenakten (67,6%) dokumentiert. Die Entscheidungen wurden 2-4 Tage vor dem Tod bei 25/44 Patienten (56,8%), kürzer als 2 Tage vor dem Tod bei 4/44 Patienten (9,0%) und länger als 4 Tage vor dem Tod bei 15/44 Patienten (34,0%) getroffe. Als Gründe wurden angegeben: Beginn der Sterbephase (33/44, 75,0 %), Patientenwunsch (6/44, 13,6%), Nebenwirkungen (3/44, 6,8%) und andere (2/44, 4,5%) ). Bei 43/63 Patienten wurden KE und FS auf einmal beendet (68,2%) und bei 20/63 Patienten wurde es langsam über einen Zeitraum von etwa 48 Stunden beendet (31,7%). 60/65 Patienten erhielten in den letzten 11 Lebenstagen auch potenziell lebensverlängernde Medikamente (60/65, 92,3%). Bei 37/60 Patienten wurde die potenziell lebensverlängernde Medikation (LM) gleichzeitig mit der KE (61,6%) beendet, bei 21/60 Patienten wurde die LM innerhalb von 48 Stunden nach Beendigung der KE (35,0%) beendet und 2 / 65 Patienten erhielten LM bis zum Tod (3,0%), einer von ihnen zusammen mit KE. Die beiden Patienten, die KE und FS bis zum Tod erhielten, blieben kürzer als 48 Stunden auf der Palliativstation. Schlussfolgerung: Die Beendigung von KE und FS war ein relevantes Thema. Ebenso die Beendigung einer potentiell lebensverlängernden Medikation bei diesen Patienten. Auch in einem SPS-Setting ist die Sterbephase nicht leicht zu erkennen und die Entscheidungsfindung scheint Zeit zu brauchen. Ein rigoristischer Ansatz scheint nicht hilfreich zu sein.
In dieser Arbeit werden die Toxizitäten und Ansprechraten der postoperativen Bestrahlung des Prostatakarzinoms evaluiert. Das Kollektiv umfasst 219 Patienten, die bei Risikofaktoren eine adjuvante, oder bei PSA-Rezidiv eine salvage Bestrahlung erhielten. Die Bestrahlung erfolgte unter Einsatz eines simultan integrierten Boosts.
Background: To analyze long-term results of radiotherapy alone for stage I-III low grade follicular lymphoma and to compare outcome after extended field irradiation (EFI) and total nodal irradiation (TNI). Methods and materials: Between 1982 and 2007, 107 patients were treated with radiotherapy alone for low grade follicular lymphoma at Ann Arbor stage I (n = 50), II (n = 36) and III (n = 21); 48 and 59 patients were treated with EFI and TNI, respectively. The median total dose in the first treatment series of the diaphragmatic side with larger lymphoma burden was 38 Gy (25 Gy – 50 Gy) and after an interval of median 30 days, a total dose of 28 Gy (12.6 Gy – 45 Gy) was given in the second treatment series completing TNI. Results: After a median follow-up of 14 years for living patients, 10-years and 15-years overall survival (OS) were 64% and 50%, respectively. Survival was not significantly different between stages I, II and III. TNI and EFI resulted in 15-years OS of 65% and 34% but patients treated with TNI were younger, had better performance status and higher stage of disease compared to patients treated with EFI. In multivariate analysis, only age at diagnosis (p<0.001, relative risk [RR] 1.06) and Karnofsky performance status (p = 0.04, RR = 0.96) were significantly correlated with OS. Freedom from progression (FFP) was 58% and 56% after 10-years and 15-years, respectively. Recurrences outside the irradiated volume were significantly reduced after TNI compared to EFI; however, increased rates of in-field recurrences and extra-nodal out-of-field recurrence counterbalanced this effect resulting in no significant difference in FFP between TNI and EFI. In univariate analysis, FFP was significantly improved in stage I compared to stage II but no differences were observed between stages I/II and stage III. In multivariate analysis no patient or treatment parameter was correlated with FFP. Acute toxicity was significantly increased after TNI compared to EFI with a trend to increased late toxicity as well. Conclusions: Radiotherapy alone for stage I and II follicular lymphoma resulted in long-term OS with high rates of disease control; no benefit of TNI over EFI was observed. For stage III follicular lymphoma, TNI achieved promising OS and FFP and should be considered as a potentially curative treatment option.
Background One third of all cancer patients will develop bone metastases and the vertebral column is involved in approximately 70 % of these patients. Conventional radiotherapy with of 1–10 fractions and total doses of 8-30 Gy is the current standard for painful vertebral metastases; however, the median pain response is short with 3–6 months and local tumor control is limited with these rather low irradiation doses. Recent advances in radiotherapy technology – intensity modulated radiotherapy for generation of highly conformal dose distributions and image-guidance for precise treatment delivery – have made dose-escalated radiosurgery of spinal metastases possible and early results of pain and local tumor control are promising. The current study will investigate efficacy and safety of radiosurgery for painful vertebral metastases and three characteristics will distinguish this study. 1) A prognostic score for overall survival will be used for selection of patients with longer life expectancy to allow for analysis of long-term efficacy and safety. 2) Fractionated radiosurgery will be performed with the number of treatment fractions adjusted to either good (10 fractions) or intermediate (5 fractions) life expectancy. Fractionation will allow inclusion of tumors immediately abutting the spinal cord due to higher biological effective doses at the tumor - spinal cord interface compared to single fraction treatment. 3) Dose intensification will be performed in the involved parts of the vertebrae only, while uninvolved parts are treated with conventional doses using the simultaneous integrated boost concept. Methods / Design It is the study hypothesis that hypo-fractionated image-guided radiosurgery significantly improves pain relief compared to historic data of conventionally fractionated radiotherapy. Primary endpoint is pain response 3 months after radiosurgery, which is defined as pain reduction of ≥2 points at the treated vertebral site on the 0 to 10 Visual Analogue Scale. 60 patients will be included into this two-centre phase II trial. Conclusions Results of this study will refine the methods of patient selection, target volume definition, treatment planning and delivery as well as quality assurance for radiosurgery. It is the intention of this study to form the basis for a future randomized controlled trial comparing conventional radiotherapy with fractionated radiosurgery for palliation of painful vertebral metastases. Trial registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01594892
Purpose
To evaluate patient selection criteria, methodology, safety and clinical outcomes of stereotactic body radiotherapy (SBRT) for treatment of vertebral metastases.
Materials and methods
Eight centers from the United States (n = 5), Canada (n = 2) and Germany (n = 1) participated in the retrospective study and analyzed 301 patients with 387 vertebral metastases. No patient had been exposed to prior radiation at the treatment site. All patients were treated with linac-based SBRT using cone-beam CT image-guidance and online correction of set-up errors in six degrees of freedom.
Results
387 spinal metastases were treated and the median follow-up was 11.8 months. The median number of consecutive vertebrae treated in a single volume was one (range, 1-6), and the median total dose was 24 Gy (range 8-60 Gy) in 3 fractions (range 1-20). The median EQD210 was 38 Gy (range 12-81 Gy). Median overall survival (OS) was 19.5 months and local tumor control (LC) at two years was 83.9%. On multivariate analysis for OS, male sex (p < 0.001; HR = 0.44), performance status <90 (p < 0.001; HR = 0.46), presence of visceral metastases (p = 0.007; HR = 0.50), uncontrolled systemic disease (p = 0.007; HR = 0.45), >1 vertebra treated with SBRT (p = 0.04; HR = 0.62) were correlated with worse outcomes. For LC, an interval between primary diagnosis of cancer and SBRT of ≤30 months (p = 0.01; HR = 0.27) and histology of primary disease (NSCLC, renal cell cancer, melanoma, other) (p = 0.01; HR = 0.21) were correlated with worse LC. Vertebral compression fractures progressed and developed de novo in 4.1% and 3.6%, respectively. Other adverse events were rare and no radiation induced myelopathy reported.
Conclusions
This multi-institutional cohort study reports high rates of efficacy with spine SBRT. At this time the optimal fractionation within high dose practice is unknown.
Background: To investigate geometric and dosimetric accuracy of frame-less image-guided radiosurgery (IG-RS) for brain metastases. Methods and materials: Single fraction IG-RS was practiced in 72 patients with 98 brain metastases. Patient positioning and immobilization used either double- (n = 71) or single-layer (n = 27) thermoplastic masks. Pre-treatment set-up errors (n = 98) were evaluated with cone-beam CT (CBCT) based image-guidance (IG) and were corrected in six degrees of freedom without an action level. CBCT imaging after treatment measured intra-fractional errors (n = 64). Pre- and posttreatment errors were simulated in the treatment planning system and target coverage and dose conformity were evaluated. Three scenarios of 0 mm, 1 mm and 2 mm GTV-to-PTV (gross tumor volume, planning target volume) safety margins (SM) were simulated. Results: Errors prior to IG were 3.9 mm± 1.7 mm (3D vector) and the maximum rotational error was 1.7° ± 0.8° on average. The post-treatment 3D error was 0.9 mm± 0.6 mm. No differences between double- and single-layer masks were observed. Intra-fractional errors were significantly correlated with the total treatment time with 0.7mm±0.5mm and 1.2mm±0.7mm for treatment times ≤23 minutes and >23 minutes (p<0.01), respectively. Simulation of RS without image-guidance reduced target coverage and conformity to 75% ± 19% and 60% ± 25% of planned values. Each 3D set-up error of 1 mm decreased target coverage and dose conformity by 6% and 10% on average, respectively, with a large inter-patient variability. Pre-treatment correction of translations only but not rotations did not affect target coverage and conformity. Post-treatment errors reduced target coverage by >5% in 14% of the patients. A 1 mm safety margin fully compensated intra-fractional patient motion. Conclusions: IG-RS with online correction of translational errors achieves high geometric and dosimetric accuracy. Intra-fractional errors decrease target coverage and conformity unless compensated with appropriate safety margins.
Background
Spinal radiosurgery is a quickly evolving technique in the radiotherapy and neurosurgical communities. However, the methods of spine radiosurgery have not been standardized. This article describes the results of a survey about the methods of spine radiosurgery at five international institutions.
Methods
All institutions are members of the Elekta Spine Radiosurgery Research Consortium and have a dedicated research and clinical focus on image-guided radiosurgery. The questionnaire consisted of 75 items covering all major steps of spine radiosurgery.
Results
Strong agreement in the methods of spine radiosurgery was observed. In particular, similarities were observed with safety and quality assurance playing an important role in the methods of all institutions, cooperation between neurosurgeons and radiation oncologists in case selection, dedicated imaging for target- and organ-at-risk delineation, application of proper safety margins for the target volume and organs-at-risk, conformal planning and precise image-guided treatment delivery, and close clinical and radiological follow-up. In contrast, three major areas of uncertainty and disagreement were identified: 1) Indications and contra-indications for spine radiosurgery; 2) treatment dose and fractionation and 3) tolerance dose of the spinal cord.
Conclusions
Results of this study reflect the current practice of spine radiosurgery in large academic centers. Despite close agreement was observed in many steps of spine radiosurgery, further research in form of retrospective and especially prospective studies is required to refine the details of spinal radiosurgery in terms of safety and efficacy.
Background: Adaptive Radiotherapy aims to identify anatomical deviations during a radiotherapy course and modify the treatment plan to maintain treatment objectives. This requires regions of interest (ROIs) to be defined using the most recent imaging data. This study investigates the clinical utility of using deformable image registration (DIR) to automatically propagate ROIs.
Methods: Target (GTV) and organ-at-risk (OAR) ROIs were non-rigidly propagated from a planning CT scan to a per-treatment CT scan for 22 patients. Propagated ROIs were quantitatively compared with expert physician-drawn ROIs on the per-treatment scan using Dice scores and mean slicewise Hausdorff distances, and center of mass distances for GTVs. The propagated ROIs were qualitatively examined by experts and scored based on their clinical utility.
Results: Good agreement between the DIR-propagated ROIs and expert-drawn ROIs was observed based on the metrics used. 94% of all ROIs generated using DIR were scored as being clinically useful, requiring minimal or no edits. However, 27% (12/44) of the GTVs required major edits.
Conclusion: DIR was successfully used on 22 patients to propagate target and OAR structures for ART with good anatomical agreement for OARs. It is recommended that propagated target structures be thoroughly reviewed by the treating physician.
Lung cancer is the most common cancer worldwide and the leading cause of cancer-related deaths in both men and women. Despite the development of novel therapeutic interventions, the 5-year survival rate for non-small cell lung cancer (NSCLC) patients remains low, demonstrating the necessity for novel treatments. One strategy to improve translational research is the development of surrogate models reflecting somatic mutations identified in lung cancer patients as these impact treatment responses. With the advent of CRISPR-mediated genome editing, gene deletion as well as site-directed integration of point mutations enabled us to model human malignancies in more detail than ever before. Here, we report that by using CRISPR/Cas9-mediated targeting of Trp53 and KRas, we recapitulated the classic murine NSCLC model Trp53fl/fl:lsl-KRasG12D/wt. Developing tumors were indistinguishable from Trp53fl/fl:lsl-KRasG12D/wt-derived tumors with regard to morphology, marker expression, and transcriptional profiles. We demonstrate the applicability of CRISPR for tumor modeling in vivo and ameliorating the need to use conventional genetically engineered mouse models. Furthermore, tumor onset was not only achieved in constitutive Cas9 expression but also in wild-type animals via infection of lung epithelial cells with two discrete AAVs encoding different parts of the CRISPR machinery. While conventional mouse models require extensive husbandry to integrate new genetic features allowing for gene targeting, basic molecular methods suffice to inflict the desired genetic alterations in vivo. Utilizing the CRISPR toolbox, in vivo cancer research and modeling is rapidly evolving and enables researchers to swiftly develop new, clinically relevant surrogate models for translational research.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Frailty-Screening mittels Clinical Frailty Scale (CFS) bei 246 Patienten im Alter ≥70 Jahren in die klinische Routine der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikums Würzburg eingeführt. Die prospektive Erhebung der CFS erfolgte nach entsprechender Schulung innerhalb eines Zeitraums von 6 Monaten im Rahmen des Erstgespräches vor fraktioniert perkutaner Radiatio. In einem sekundären Projektabschnitt wurden innerhalb eines Nachbeobachtungszeitraumes von insgesamt 365 Tagen nach Bestrahlungsbeginn Komplikationen retrospektiv erfasst.
Nach entsprechender Mitarbeiterschulung wurde eine erfolgreiche Implementierung des Frailty-Screenings in die klinische Routine erzielt. In der schließenden statistischen Auswertung zeigte sich ein höheres Ausmaß an Frailty prädiktiv für einen komplikationsreichen Therapieverlauf. Dabei wurden akute Toxizität, Therapieabbrüche, stationäre Notaufnahmen, sowie ein Versterben analysiert. Abschließend wurde analysiert, ob sich innerhalb des ECOG Performance Status Subgruppen mittels Frailty identifizieren ließen. Dabei wurde ein besonderes Augenmerk auf das Vorliegen gebrechlicher Patienten innerhalb der Patientengruppen mit verhältnismäßig guter Funktion (ECOG 0 bzw. 1) gelegt. In Zusammenschau der Befunde des PS (ECOG) und CFS zeigten sich innerhalb der ECOG Grad 0 und Grad 1 eine heterogene Aufteilung „fitter“ bis „gebrechlicher" Patienten.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass ein Frailty-Screening mittels CFS nach entsprechender Schulung im radioonkologischen Alltag umsetzbar ist und in ein Gesamtkonzept eingebettet werden sollte. Aufgrund des prädiktiven Wertes in Bezug auf ein negatives Outcome und dem Vorliegen von Gebrechlichkeit auch bei Patienten mit verhältnismäßig gutem PS (ECOG 0, 1), könnten ältere Patienten von einem zusätzlichen Frailty-Screening profitieren, dies insbesondere im Hinblick auf die zunehmende Inanspruchnahme radioonkologischer Therapien.
Die hypofraktionierte stereotaktische Bestrahlung erlaubt eine präzise hochdosierte und kleinvolumige Radiotherapie umschriebender Raumforderungen mit Tumorkontrollen größer 90% bei peripheren Lungentumoren. Berichtet wird über 70 Patienten mit 86 pulmonalen Läsionen in der Lunge (35 Bronchialkarzinome NSCLC, 51 Metastasen), die zwischen 1997 und 2005 an der Klinik für Strahlentherapie (Universität Würzburg) stereotaktisch bestrahlt wurden. Die Patienten wurden hypofraktioniert mit 3 x 10-12,5 Gy oder mit 1 x 26 Gy (Einzeitbestrahlung) therapiert. Die Morpholgie der pulmonalen Strahlenreaktion sowie deren zeitlicher Verlauf wurden ebenso wie das Tumoransprechen anhand von 346 Verlauf-CTs qualitativ und semiquantitativ ausgewertet. In der Diskussion wurden diese Ergebnisse mit Publikationen zu diesem Thema nach konventioneller Bestrahlung verglichen. Es zeigte sich eine günstiges Verhältnis zwischen Tumorwirksamkeit und Strahlenpneumonitis.
Patienten mit Hirnmetastasen weisen eine limitierte Prognose auf. Um diese Prognose besser abschätzen zu können, wurden verschiedene Prognosescores entwickelt. Der EC-Score ist ein sehr einfach bestimmbarer Summenscore basierend auf extrakraniellen Faktoren. In dieser retrospektiven Arbeit wurden 538 Patientenfälle inkludiert, die im Zeitraum 10/1998 bis 11/2017 eine Bestrahlung ihrer Hirnmetastasen am Uniklinikum Würzburg erhalten haben. Der EC-Score konnte bei 173 der Patientenfälle ausgewertet werden. Zusätzlich wurden die bereits etablierten DS-GPA- und RPA-Score am eigenen Patientenkollektiv angewendet und mit dem EC-Score verglichen. Im Ergebnis stellt diese Arbeit eine wichtige unabhängige externe Validierung des EC-Scores dar. Der Score ermöglicht es, Patienten sicher zu identifizieren, welche nicht von einer Bestrahlung ihrer Hirnmetastasen profitieren würden.
Background
The standard clinical protocol of image-guided IMRT for prostate carcinoma introduces isocenter relocation to restore the conformity of the multi-leaf collimator (MLC) segments to the target as seen in the cone-beam CT on the day of treatment. The large interfractional deformations of the clinical target volume (CTV) still require introduction of safety margins which leads to undesirably high rectum toxicity. Here we present further results from the 2-Step IMRT method which generates adaptable prostate IMRT plans using Beam Eye View (BEV) and 3D information.
Methods
Intermediate/high-risk prostate carcinoma cases are treated using Simultaneous Integrated Boost at the Universitätsklinkum Würzburg (UKW). Based on the planning CT a CTV is defined as the prostate and the base of seminal vesicles. The CTV is expanded by 10 mm resulting in the PTV; the posterior margin is limited to 7 mm. The Boost is obtained by expanding the CTV by 5 mm, overlap with rectum is not allowed. Prescription doses to PTV and Boost are 60.1 and 74 Gy respectively given in 33 fractions.
We analyse the geometry of the structures of interest (SOIs): PTV, Boost, and rectum, and generate 2-Step IMRT plans to deliver three fluence steps: conformal to the target SOIs (S0), sparing the rectum (S1), and narrow segments compensating the underdosage in the target SOIs due to the rectum sparing (S2). The width of S2 segments is calculated for every MLC leaf pair based on the target and rectum geometry in the corresponding CT layer to have best target coverage. The resulting segments are then fed into the DMPO optimizer of the Pinnacle treatment planning system for weight optimization and fine-tuning of the form, prior to final dose calculation using the collapsed cone algorithm.
We adapt 2-Step IMRT plans to changed geometry whilst simultaneously preserving the number of initially planned Monitor Units (MU). The adaptation adds three further steps to the previous isocenter relocation: 1) 2-Step generation for the geometry of the day using the relocated isocenter, MU transfer from the planning geometry; 2) Adaptation of the widths of S2 segments to the geometry of the day; 3) Imitation of DMPO fine-tuning for the geometry of the day.
Results and conclusion
We have performed automated 2-Step IMRT adaptation for ten prostate adaptation cases. The adapted plans show statistically significant improvement of the target coverage and of the rectum sparing compared to those plans in which only the isocenter is relocated. The 2-Step IMRT method may become a core of the automated adaptive radiation therapy system at our department.
Age is one of the most salient aspects in faces and of fundamental cognitive and social relevance. Although face processing has been studied extensively, brain regions responsive to age have yet to be localized. Using evocative face morphs and fMRI, we segregate two areas extending beyond the previously established face-sensitive core network, centered on the inferior temporal sulci and angular gyri bilaterally, both of which process changes of facial age. By means of probabilistic tractography, we compare their patterns of functional activation and structural connectivity. The ventral portion of Wernicke’s understudied perpendicular association fasciculus is shown to interconnect the two areas, and activation within these clusters is related to the probability of fiber connectivity between them. In addition, post-hoc age-rating competence is found to be associated with high response magnitudes in the left angular gyrus. Our results provide the first evidence that facial age has a distinct representation pattern in the posterior human brain. We propose that particular face-sensitive nodes interact with additional object-unselective quantification modules to obtain individual estimates of facial age. This brain network processing the age of faces differs from the cortical areas that have previously been linked to less developmental but instantly changeable face aspects. Our probabilistic method of associating activations with connectivity patterns reveals an exemplary link that can be used to further study, assess and quantify structure-function relationships.
Trait-Resilienz und Lebenssinn von Patienten spielen eine wichtige Rolle bei der Krankheitsbewältigung. Ziel der Arbeit war es u.a., neue Erkenntnisse über Trait-Resilienz und Lebenssinn bei Patienten auf der Palliativstation sowie einen Zusammenhang zwischen beiden Konstrukten zu gewinnen. 57 Patienten des Interdisziplinären Zentrums Palliativmedizin Würzburg wurden zu Beginn des stationären Aufenthaltes (T1) zu Lebenssinn und Trait-Resilienz befragt. Eine zweite Befragung fand kurz vor der Entlassung statt (T2, n=41). Messinstrumente waren u.a. die Resilienzskala RS-13 sowie der Schedule for Meaning in Life Evaluation (SMiLE). Die Patienten verfügten über eine mit der Normalbevölkerung vergleichbare Trait-Resilienz. Der Lebenssinn konnte während des stationären Aufenthaltes aufrechterhalten werden. Der Zusammenhang zwischen Trait-Resilienz und Lebenssinn bzw. Zugewinn an Lebenssinn war nicht signifikant. Die Erfassung von Lebenssinn und Trait-Resilienz mittels validierter Fragebögen stellt eine gute Möglichkeit dar, individuelle Bedürfnisse und Ressourcen abzuschätzen. Besonders vulnerable Patienten profitieren möglicherweise von speziellen Interventionen zur Förderung von Lebenssinn und Trait-Resilienz.
Die vorliegende Arbeit untersucht die stereotaktische Bestrahlung von Lungenmetastasen am Universitätsklinikum Würzburg im Zeitraum von 1997 bis 2012. In diesem Zeitraum wurden am Institut für Strahlentherapie der Universitätsklinik Würzburg 102 Patienten bestrahlt. Es sollen Einflussfaktoren auf die wesentlichen Endpunkte lokale Kontrolle, systemische Kontrolle und das Überleben identifiziert werden. Die Arbeit zeigt, dass die stereotaktische Bestrahlung eine nebenwirkungsarme und effektive Therapie von Lungenmetastasen darstellt und soll einen Beitrag dazu leisten, die Einflüsse und Ergebnisse der stereotaktischen Bestrahlung zu objektivieren und zusätzliches Datenmaterial für zukünftige Studien liefern. Das untersuchte Kollektiv der Universitätsklinik Würzburg gehört zum Zeitpunkt der Studie zu den größten in den auf diesem Gebiet durchgeführten Single-Center-Studien.
Objectives: Dual-source dual-energy CT (DECT) facilitates reconstruction of virtual non-contrast images from contrast-enhanced scans within a limited field of view. This study evaluates the replacement of true non-contrast acquisition with virtual non-contrast reconstructions and investigates the limitations of dual-source DECT in obese patients. Materials and Methods: A total of 253 oncologic patients (153 women; age 64.5 ± 16.2 years; BMI 26.6 ± 5.1 kg/m\(^2\)) received both multi-phase single-energy CT (SECT) and DECT in sequential staging examinations with a third-generation dual-source scanner. Patients were allocated to one of three BMI clusters: non-obese: <25 kg/m\(^2\) (n = 110), pre-obese: 25–29.9 kg/m\(^2\) (n = 73), and obese: >30 kg/m\(^2\) (n = 70). Radiation dose and image quality were compared for each scan. DECT examinations were evaluated regarding liver coverage within the dual-energy field of view. Results: While arterial contrast phases in DECT were associated with a higher CTDI\(_{vol}\) than in SECT (11.1 vs. 8.1 mGy; p < 0.001), replacement of true with virtual non-contrast imaging resulted in a considerably lower overall dose-length product (312.6 vs. 475.3 mGy·cm; p < 0.001). The proportion of DLP variance predictable from patient BMI was substantial in DECT (R\(^2\) = 0.738) and SECT (R\(^2\) = 0.620); however, DLP of SECT showed a stronger increase in obese patients (p < 0.001). Incomplete coverage of the liver within the dual-energy field of view was most common in the obese subgroup (17.1%) compared with non-obese (0%) and pre-obese patients (4.1%). Conclusion: DECT facilitates a 30.8% dose reduction over SECT in abdominal oncologic staging examinations. Employing dual-source scanner architecture, the risk for incomplete liver coverage increases in obese patients.
Die Inzidenz und Prävalenz von Krebserkrankungen präsentiert sich in den vergangenen Jahren ungebrochen hoch. Durch die stetige Optimierung der Versorgung werden Betroffenen neuartige Optionen offeriert. Moderne Onkotherapie zeichnet sich durch sektorenübergreifende Kooperation aus. Diese komplexen Versorgungskonzepte können durch innovative Technologien simplifiziert werden.
Vorliegende Arbeit erörtert die Frage nach der Umsetzbarkeit Tablet-gestützter Screenings in der Routine der Strahlenmedizin. Die Erfassung der ESAS-Items und des Unterstützungsbedarfs ermöglichte nach dem Vorbild kanadischer Versorgungskonzepte definierte Aussagen zur Qualität der medizinischen Versorgung.
Im Rahmen der Studie erhielten Tumorpatienten vor der perkutanen Radiotherapie (T1) ein Tablet-gestütztes Symptom-Screening. Das Tablet-Screening wurde von den Teilnehmern bezüglich Bedienung und Nutzerfreundlichkeit evaluiert. Nach Abschluss der Radiotherapie erfolgte eine telefonische Nachbefragung der Teilnehmer (T2).
Insgesamt partizipierten 332 Krebspatienten am Tablet-Screening. 79 potentielle Studienprobanden nahmen nicht teil. Als Hauptursachen zeigten sich fehlende Zeit (21,5%), die Teilnahme an sonstigen Studien (20,3%) und zu hohe psychische Belastungen (17,7%). Der Anteil der Screening-Teilnehmer mit fundierten Vorkenntnissen im Umgang mit Tablet-PCs (15,7%) war gering. Probanden mit Tablet-Vorerfahrungen waren signifikant jünger als Unerfahrene. Anwendung und Nutzerfreundlichkeit erlangte hohe Zustimmung. Die wenigen (21,7%) Befürworter konventioneller Stift-Papier-Fragebögen waren signifikant älter.
219 Screening-Teilnehmer stellten ihre ausgewerteten Symptom-Fragebögen weiteren Auswertungen zur Verfügung. Der Performance-Status wurde von Patient und Mediziner eher divergent bewertet (ĸ=0,254). Von T1 zu T2 nahm der Anteil positiv gescreenter Probanden ab. Kurativpatienten markierten bei den ESAS-Items Müdigkeit, Kurzatmigkeit und Sonstiges signifikante Symptomverbesserungen. Bei Palliativpatienten zeigte Kurzatmigkeit signifikante Verbesserung, Depressionen hingegen signifikante Verschlechterung. Der schwächste Unterstützungsbedarf (23,3%) wurde beim ,,Bedarf an Informationen beim Erstellen von Patientenverfügungen‘‘ registriert.
Die BUKA-Studie konnte die Chancen Tablet-gestützter Befragungen in der Routine der Radioonkologie darstellen. Das Screening markierte durchgängig positive Bewertungen sowie große Akzeptanz. Die positiven Ergebnisse deckten sich mit denen anderer Studien bezüglich EDV-gestützter Datenerhebung. Die oftmals nicht ausreichendende Zeit zur Studienteilnahme war jedoch nicht auf eine zu zeitintensive Bedienung von Tablet-PCs zurückzuführen. Die Anzahl der Screening-Items sollte der kurzen Wartezeit der Strahlenambulanz angepasst werden. EDV-Screenings sollten darüber hinaus zukünftig bereits von zuhause absolviert werden. Die zunehmende Technisierung des Alltags lässt den Anteil PC-erfahrener Patienten weiter ansteigen. Die Einführung EDV-gestützter Versionen bietet eine effektive Möglichkeit des Patienten-Monitoring als Grundlage multidisziplinärer onkologischer Versorgung. Infolge der zunehmenden PC-gestützten Verarbeitung hochsensibler Patientendaten ist die Gewährleistung vollkommener Datensicherheit dringend notwendig.
Im Gegensatz zu anderen Arbeiten präsentierte das Studienkollektiv überwiegend Kurativpatienten mit gutem Allgemeinzustand. Trotz geringerer Symptombelastung konnten auch hier die positiven Effekte der Radiotherapie dargestellt werden. Der hohe Unterstützungsbedarf erschien oftmals dem mangelnden medizinischen Verständnis der Betroffenen geschuldet. Kurativpatienten äußerten deutlich mehr Interesse aktiv an der Therapie teilzuhaben. Palliativpatienten erschienen durch das Übermaß an Therapien entkräftet.
Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die von Earle et. al im Jahr 2005 aufgestellten Qualitätsindikatoren für die Versorgung am Lebensende bei Patienten mit fortgeschrittenen und metastasierten Kopf- Hals- Tumoren nach Inbetriebnahme der Palliativstation am UKW im November 2009 zu überprüfen. Es wurden klinische retrospektive Daten derjenigen Patienten analysiert, bei denen in der ersten Jahreshälfte von 2008- 2011 ein fortgeschrittener oder rezidivierender bzw. metastasierender KHT diagnostiziert worden war. Die Verläufe von 208 Patienten wurden ausgewertet.Im Vergleich der beiden Gruppen zeigte sich nach Eröffnung der Palliativstation im November 2009 keine Veränderungen in der Rate der Patienten mit Tumortherapie in den letzten 2 Lebenswochen (14% präPF vs. 16% postPF, p=0,707; 8,7% präRM vs. 21,4% postRM, p=0,201). Ein ähnliches Bild zeigte die Analyse der Therapieumstellungen im letzten Lebensmonat (10% präPF vs. 8% postPF, p=0,828; 4,3% präRM vs. 9% postRM, p=0,485). Der Anteil der Patienten, die im letzten Lebensmonat in einer Notaufnahme vorstellig wurden, änderte sich nicht signifikant (22% präPF vs. 29% postPF, p=0,087; 34,8% präRM vs. 34% postRM, p=0,986) wie auch der Anteil Patienten, die im letzten Lebensmonat auf einer Intensivstation behandelt wurden (12% präPF vs. 16,5% postPF, p=0,479; 8,7% präRM vs. 16% postRM, p=0,485). Im Kohortenvergleich hatte der Anteil der Erkrankten mit einem fortgeschrittenen KHT mit Palliativkontakt nach Inbetriebnahme der Palliativstation nicht zugenommen (30% präPF vs. 34% postPF, p=0,622). Der Anteil der Patienten mit Rezidiven oder Metastasen mit Palliativkontakt hatte signifikant zugenommen (39% präRM vs. 59% postRM, p=0.05).
Diese retrospektive Studie ist als erster Schritt zu werten, die Auswirkungen des Ein-bezugs der spezialisierten Palliativversorgung bei fortgeschrittenen Kopf- Hals- Tumoren darzustellen. Insgesamt ist die Integration der Palliativmedizin insbesondere bei den primär metastasierten Patienten noch verbesserungswürdig.
Zahlreiche Studien haben in den vergangenen Jahren den Vorteil einer frühen Einbeziehung der Palliativmedizin in die Versorgung von Tumorpatienten nachgewiesen. Aufgrund der Zunahme an palliativmedizinischen Einrichtungen besteht Bedarf, die Qualität der Patientenversorgung zu evaluieren. Hierfür können klinische QI zum Einsatz kommen, anhand derer auch andere Aspekte der Versorgung am Lebensende (z.B. Zeitpunkt der letzten tumorspezifischen Therapie) evaluiert werden können.
In der vorliegenden Arbeit sollte geklärt werden, inwieweit sich klinische QI auf das deutsche Gesundheitssystem übertragen lassen und in Kennziffern für Zertifizierungsprogramme der Deutschen Krebsgesellschaft überführbar sind.
Hierfür wurden mithilfe des SAP retrospektiv die Daten von Tumorpatienten der Entitäten Lunge, ZNS, Darm und Haut erhoben, die im Jahr 2011 aufgrund der Diagnose einer primären Metastasierung oder aufgrund eines Rezidivs und/oder Metastasen in einer Tumorkonferenz an der Universitätsklinik Würzburg vorgestellt wurden. Von den insgesamt 631 Patienten war eine Auswertung bei 331 möglich. 263 wurden ausgeschlossen – größtenteils, weil sie noch nicht verstorben waren – und bei weiteren 37 Patienten war die Datenlage nicht ausreichend.
Im Folgenden sind die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie nochmal kurz zusammengefasst. In den letzten 14 Lebenstagen hatten 18,1% eine tumorspezifische Therapie und 8,4% eine Chemotherapie, wobei die Lungenkrebspatienten am häufigsten betroffen waren. Es ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Tumorentitäten.
Für die Umstellung bzw. den Start einer neuen tumorspezifischen Therapie in den letzten 30 Lebenstagen ergab sich ein Anteil von 21,8%, wobei 8,4% aller Patienten eine Chemotherapie erhielten und auch hier die Lungenkrebspatienten den größten Anteil ausmachten. Ebenfalls zeigten sich Unterschiede zwischen den Entitäten und zudem zwischen Primär- und Rezidivfällen.
Kontakt zur Palliativmedizin bestand bei 56,2% aller Patienten und dies am häufigsten bei den Hirntumorpatienten und Rezidivfällen. Mit 12,9% hatten nur wenige Patienten einen Erstkontakt kürzer 3 Tage vor Tod, was bei Patienten mit tumorspezifischer Therapie signifikant häufiger war.
Eine medizinische Akutversorgung hatten 19,9%, wobei 17,2% intensivmedizinisch behandelt wurden und nur 3,7% mehr als eine Notaufnahme hatten. Am häufigsten betroffen waren die Lungen- und Darmkrebspatienten. Ein höheres Risiko bestand zudem für Patienten mit Primärfall und tumorspezifischer Therapie am Lebensende.
Eine Patientenverfügung war bei 22,4% dokumentiert, wobei für 12,4% eine Datenerhebung nicht möglich war.
Aufgrund der dargelegten Unterschiede zwischen den einzelnen Tumorentitäten und zwischen den Primär- und Rezidivfällen lässt sich festhalten, dass anhand der QI vergleichende Aussagen zur Versorgungsqualität am Lebensende möglich sind.
Wie bereits in verschiedenen internationalen Studien gezeigt, ließen sich auch in dieser Arbeit die Sollvorgaben von C. Earle nur für die QI „Therapie in den letzten 14 Lebenstagen“ und „Palliativkontakt“ einhalten. Ein Vergleich der Versorgungsqualität in verschiedenen Krankenhäusern ist daher vermutlich nur bedingt möglich.
Die QI sind dagegen gut dafür geeignet, die Versorgungssituation an einzelnen Kliniken darzustellen, um Lücken der Versorgungsqualität aufzudecken und so die Grundlage für eine Qualitätsverbesserung zu schaffen. Daher ist es durchaus empfehlenswert, die QI im Rahmen von Zertifizierungsprogrammen der Deutschen Krebsgesellschaft zu testen.
Um eine vollständige und zeitsparende Datenerhebung zu ermöglichen, sollte allerdings die Dokumentation von Patientendaten verbessert werden, so dass auch eine effiziente Umsetzung im klinischen Alltag möglich ist.
Hintergrund: Über den Verlauf der Expression von Osteopontin (OPN) nach Tumorresektion ist bisher wenig bekannt. In dieser Studie bestimmten wir den zeitlichen Verlauf der OPN Plasmaspiegel vor und nach Operation.
Methoden: Zwischen 2011 und 2013 wurden 41 Patienten mit HNO-Tumoren in einer prospektiven Studie erfasst (Gruppe A). Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Plasmaproben entnommen: T 0) vor, T1) am ersten postoperativen Tag, T2) eine Woche nach Operation und T3) vier Wochen nach Operation. Osteopontin und TGF β1 Plasmaspiegel wurden mit kommerziellen ELISA-Systemen bestimmt. Die Ergebnisse wurden mit 131 HNO-Tumorpatienten verglichen, von denen n=42 (Gruppe B1) primär bestrahlt, beziehungsweise n=89 (Gruppe B2) postoperativ bestrahlt wurden.
Ergebnisse: Es zeigte sich ein signifikanter OPN Anstieg am ersten postoperativen Tag (T0 vs T1, p<0,01). OPN Plasmaspiegel sanken drei bis 4 Wochen nach der Operation zurück auf ihren Ausgangswert. OPN Plasmaspiegel waren positiv mit der postoperativen TGF β1 Expression korreliert, was ein Zusammenhang zu Wundheilungsprozessen vermuten lässt. Die Auswertung der Überlebenszahlen zeigte einen signifikanten Vorsprung für Patienten mit niedrigen OPN Plasmaspiegeln sowohl in der primär bestrahlten, als auch in der postoperativ bestrahlten Gruppe (B1: 33 vs 11,5 Monate, p>0,017, B2: Median nicht erreicht vs 33,4 Monate, p=0,031). TGF β1 war in Gruppe B1 ebenso prognostisch signifikant (33,0 vs 10,7 Monate, p=0,003).
Schlussfolgerung: Patienten mit HNO-Tumoren zeigten einen Anstieg von Osteopontin Plasmaspiegeln unmittelbar nach Operation. Innerhalb der folgenden vier Wochen sinken die OPN Plasmaspiegel wieder auf ihr präoperatives Niveau. Der langanhaltende Anstieg hängt wahrscheinlich mit Wundheilprozessen zusammen. Die prätherapeutischen Plasmaspiegel von Osteopontin und TGF β1 hatten prognostische Aussagekraft.
Um Patienten mit Palliativbedarf proaktiv zu identifizieren wurde am Universitätsklinikum Würzburg am 01.03.2019 ein Palliativscreening auf Basis der Pflegeanamnese etabliert. Dessen Prädiktivität auf das 6-Monats Überleben wurde in der vorliegenden Arbeit in einer uro-onkologischen Patientenkohorte untersucht. Für die Patientenkohorte wurden aus dem klinischen Informationssystem aufenthalts-, personen- und tumorspezifische Daten sowie das Palliativscreening aus der Pflegeanamnese ausgelesen. Ergänzend zur Auswertung des automatisiert generierten Palliativscreenings wurden die Einzelitems rechnerisch in einem berechneten Palliativscreening zusammengeführt um eine Zuverlässigkeitsprüfung des automatisiert generierten Palliativscreenings zu ermöglichen. In einer zweiten Auswertung wurde geprüft, ob der Patient im 6-Monats Nachbeobachtungszeitraum nach Aufnahme verstorben ist.
Unsere Studie belegt die Prädiktivität des Palliativscreenings in einer uro-onkologischen Kohorte für das 6-Monats Überleben. Ein automatisiert generiertes Screening, ist in unserer Studie vergleichbar prädiktiv auf das 6-Monats Überleben als eine manuelle rechnerische Rekonstruktion.
Bei Patienten mit Prostatakarzinom weist das Palliativscreening eine niedrigere Korrelation mit dem 6-Monats Überleben auf als bei Patienten mit anderen urologischen Entitäten.
Background
International guidelines emphasise the role of radiotherapy (RT) for the management of advanced adrenocortical carcinoma (ACC). However, the evidence for this recommendation is very low.
Methods
We retrospectively analysed all patients who received RT for advanced ACC in five European centres since 2000. Primary endpoint: time to progression of the treated lesion (tTTP). Secondary endpoints: best objective response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), adverse events, and the establishment of predictive factors by Cox analyses.
Results
In total, 132 tumoural lesions of 80 patients were treated with conventional RT (cRT) of 50–60 Gy (n = 20) or 20–49 Gy (n = 69), stereotactic body RT of 35–50 Gy (SBRT) (n = 36), or brachytherapy of 12–25 Gy (BT) (n = 7). Best objective lesional response was complete (n = 6), partial (n = 52), stable disease (n = 60), progressive disease (n = 14). Median tTTP was 7.6 months (1.0–148.6). In comparison to cRT\(_{20-49Gy}\), tTTP was significantly longer for cRT\(_{50-60Gy}\) (multivariate adjusted HR 0.10; 95% CI 0.03–0.33; p < 0.001) and SBRT (HR 0.31; 95% CI 0.12–0.80; p = 0.016), but not for BT (HR 0.66; 95% CI 0.22–1.99; p = 0.46). Toxicity was generally mild and moderate with three grade 3 events. No convincing predictive factors could be established.
Conclusions
This largest published study on RT in advanced ACC provides clear evidence that RT is effective in ACC.
Background
Human cerebral small vessel disease (CSVD) has distinct histopathologic and imaging findings in its advanced stages. In spontaneously hypertensive stroke-prone rats (SHRSP), a well-established animal model of CSVD, we recently demonstrated that cerebral microangiopathy is initiated by early microvascular dysfunction leading to the breakdown of the blood–brain barrier and an activated coagulatory state resulting in capillary and arteriolar erythrocyte accumulations (stases). In the present study, we investigated whether initial microvascular dysfunction and other stages of the pathologic CSVD cascade can be detected by serial magnetic resonance imaging (MRI).
Findings
Fourteen SHRSP and three control (Wistar) rats (aged 26–44 weeks) were investigated biweekly by 3.0 Tesla (3 T) MRI. After perfusion, brains were stained with hematoxylin–eosin and histology was correlated with MRI data. Three SHRSP developed terminal CSVD stages including cortical, hippocampal, and striatal infarcts and macrohemorrhages, which could be detected consistently by MRI. Corresponding histology showed small vessel thromboses and increased numbers of small perivascular bleeds in the infarcted areas. However, 3 T MRI failed to visualize intravascular erythrocyte accumulations, even in those brain regions with the highest densities of affected vessels and the largest vessels affected by stases, as well as failing to detect small perivascular bleeds.
Conclusion
Serial MRI at a field strength of 3 T failed to detect the initial microvascular dysfunction and subsequent small perivascular bleeds in SHRSP; only terminal stages of cerebral microangiopathy were reliably detected. Further investigations at higher magnetic field strengths (7 T) using blood- and flow-sensitive sequences are currently underway.
Background
The aim of this analysis was to model the effect of local control (LC) on overall survival (OS) in patients treated with stereotactic body radiotherapy (SBRT) for liver or lung metastases from colorectal cancer.
Methods
The analysis is based on pooled data from two retrospective SBRT databases for pulmonary and hepatic metastases from 27 centers from Germany and Switzerland. Only patients with metastases from colorectal cancer were considered to avoid histology as a confounding factor. An illness-death model was employed to model the relationship between LC and OS.
Results
Three hundred eighty-eight patients with 500 metastatic lesions (lung n = 209, liver n = 291) were included and analyzed. Median follow-up time for local recurrence assessment was 12.1 months. Ninety-nine patients with 112 lesions experienced local failure. Seventy-one of these patients died after local failure. Median survival time was 27.9 months in all patients and 25.4 months versus 30.6 months in patients with and without local failure after SBRT. The baseline risk of death after local failure exceeds the baseline risk of death without local failure at 10 months indicating better survival with LC.
Conclusion
In CRC patients with lung or liver metastases, our findings suggest improved long-term OS by achieving metastatic disease control using SBRT in patients with a projected OS estimate of > 12 months.
Background and Purpose
The standard treatment of glioblastoma patients consists of surgery followed by normofractionated radiotherapy (NFRT) with concomitant and adjuvant temozolomide chemotherapy. Whether accelerated hyperfractionated radiotherapy (HFRT) yields comparable results to NFRT in combination with temozolomide has only sparsely been investigated. The objective of this study was to compare NFRT with HFRT in a multicenter analysis.
Materials and Methods
A total of 484 glioblastoma patients from four centers were retrospectively pooled and analyzed. Three-hundred-ten and 174 patients had been treated with NFRT (30 × 1.8 Gy or 30 × 2 Gy) and HFRT (37 × 1.6 Gy or 30 × 1.8 Gy twice/day), respectively. The primary outcome of interest was overall survival (OS) which was correlated with patient-, tumor- and treatment-related variables via univariable and multivariable Cox frailty models. For multivariable modeling, missing covariates were imputed using multiple imputation by chained equations, and a sensitivity analysis was performed on the complete-cases-only dataset.
Results
After a median follow-up of 15.7 months (range 0.8-88.6 months), median OS was 16.9 months (15.0-18.7 months) in the NFRT group and 14.9 months (13.2-17.3 months) in the HFRT group (p = 0.26). In multivariable frailty regression, better performance status, gross-total versus not gross-total resection, MGMT hypermethylation, IDH mutation, smaller planning target volume and salvage therapy were significantly associated with longer OS (all p < 0.01). Treatment differences (HFRT versus NFRT) had no significant effect on OS in either univariable or multivariable analysis.
Conclusions
Since HFRT with temozolomide was not associated with worse OS, we assume HFRT to be a potential option for patients wishing to shorten their treatment time.
Die Transduktionsfaktoruntereinheit HIF-1alpha ist der zentrale Sauerstoffsensor für Säugerzellen aller Art. Er ist in der Lage durch Steuerung der Transkription entsprechender Gene auf die Zellproliferation, verschiedene Transportvorgänge, die Angiogenese, die Glykolyse und andere Vorgänge Einfluß zu nehmen. Zahlreiche Studien belegen den Zusammenhang zwischen HIF-1alpha-Überexpression in soliden Tumoren und Verkürzung der Überlebens- bzw. der rezidivfreien Zeit. Schon lange ist die Assoziation von Tumorhypoxie mit der Verschlechterung der Prognose der Erkrankung bekannt. Die Trennung der hypoxischen Srahlenresistenz von der pro-proliferativen und pro-metastatischen Potenz von HIF-1alpha als Ursache der Prognoseverschlechterung von tumorkranken Patienten ist derzeit nicht möglich. Die vorliegende Arbeit zeigt anhand zweier etablierter humaner Tumorzellinien, daß Faktoren des Tumormikromilieus in der Lage sein können, die HIF-1alpha-Expression zu modulieren. Hypoxie war stets eine Grundvoraussetzung für die Messung erhöhter HIF-1alpha-Spiegel. Jedoch waren annähernd normale Glukosespiegel des Tumormikromilieus für eine nennenswerte HIF-1alpha-Überexpression erforderlich. Dies könnte erklären, warum immunhistochemische Schnitte von HIF-1alpha und von exogenen Hypoxiemarkern bezüglich der angefärbten Areale differieren. Sowohl die mangelnde Spezifität der HIF-1alpha-Expression für Hypoxie, als auch die für klinische Routinearbeiten ungünstige Kinetik des endogenen Hypoxiemarkers HIF-1alpha, lassen an seiner praktischen Einführung in der Klinik zweifeln. Da noch kein endogener Hypoxiemarker gefunden werden konnte, der spezifisch bei Hypoxie akkumulieren würde, und darüber hinaus alle bekannten endogenen Hypoxiemarker bei Sauerstoffmangel unterschiedlich reagieren, scheint es derzeit am sinnvollsten zu sein, neben der Kombination von verschiedenen Markern außerdem andere Faktoren, wie die Vaskularisierungsdichte zu bestimmen. Die Tatsache, daß nicht alle hypoxischen Zellen HIF-1alpha exprimieren, und die, daß aufgrund der nicht-hypoxischen Aktivierung von HIF-1alpha unter Umständen auch nicht hypoxische Zellen gesteigerte HIF-1alpha-Spiegel aufweisen, könnte ein therapeutisches Eingreifen auf Ebene von HIF-1alpha – als vermeintlich tumorspezifische Therapieform – in Frage stellen. Die Ergebnisse zahlreicher Studien zeigen deutlich, daß HIF-1alpha weder hypoxiespezifisch noch tumorspezifisch in der Zelle akkumuliert. Die Zukunft wird zeigen, ob es eine neue Substanzklasse der „HIF-1-Inhibitoren“ geben wird. Derzeit laufen mehrere klinische Studien zur Evaluierung denkbarer Substanzen.
Ziel der Dissertation ist es, die Behandlungsergebnisse von Patienten mit malignen Nasenhaupt- und Nebenhöhlentumore, die zwischen Februar 1990 bis März 2014 unter kurativer Zielsetzung in der Klinik für Strahlentherapie des Universitätskrankenhauses Würzburg behandelt wurden, zu analysieren. Vor 2007 kam eine 3D-CRT Technik zum Einsatz, danach eine IMRT-Bestrahlung, in primärer oder postoperativer Form. Eine Verminderung der Überlebensrate ergab sich bei hohem Gesamttumorvolumen (>60ml), bei primäre Bestrahlung, bei Infiltration des Subkutangewebes, bei einer Fernmetastasierung im Verlauf und wenn keine komplette Remission erreicht wurde. Eine Verschlechterung der lokalen Tumorkontrolle wurde durch ein hohes Gesamttumorvolumen (>60ml) verursacht. Eine Chemotherapie zog keinen Vorteil in den Überlebenszeiten und der lokalen Tumorkontrolle nach sich. Die postoperative Radiotherapie ist die häufigste und zu bevorzugende Therapiemodalität.
Background: External beam radiotherapy (EBRT) is the treatment of choice for irresectable meningioma. Due to the strong expression of somatostatin receptors, peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) has been used in advanced cases. We assessed the feasibility and tolerability of a combination of both treatment modalities in advanced symptomatic meningioma. Methods: 10 patients with irresectable meningioma were treated with PRRT (177Lu-DOTA0,Tyr3 octreotate or - DOTA0,Tyr3 octreotide) followed by external beam radiotherapy (EBRT). EBRT performed after PRRT was continued over 5–6 weeks in IMRT technique (median dose: 53.0 Gy). All patients were assessed morphologically and by positron emission tomography (PET) before therapy and were restaged after 3–6 months. Side effects were evaluated according to CTCAE 4.0. Results: Median tumor dose achieved by PRRT was 7.2 Gy. During PRRT and EBRT, no side effects>CTCAE grade 2 were noted. All patients reported stabilization or improvement of tumor-associated symptoms, no morphologic tumor progression was observed in MR-imaging (median follow-up: 13.4 months). The median pre-therapeutic SUVmax in the meningiomas was 14.2 (range: 4.3–68.7). All patients with a second PET after combined PRRT + EBRT showed an increase in SUVmax (median: 37%; range: 15%–46%) to a median value of 23.7 (range: 8.0–119.0; 7 patients) while PET-estimated volume generally decreased to 81 ± 21% of the initial volume. Conclusions: The combination of PRRT and EBRT is feasible and well tolerated. This approach represents an attractive strategy for the treatment of recurring or progressive symptomatic meningioma, which should be further evaluated.
Schmerz ist ein häufiges Problem bei Tumorpatienten und nach wie vor nicht ausreichend erkannt oder behandelt. Hierfür werden zunehmend standardisierte Fragebögen basierend auf patient-reported outcomes eingesetzt. QUIPS ist als solcher Fragebogen im perioperativen Bereich etabliert. Analog dazu wurde QUIKS als Fragebogen für das konservative Schmerzmanagement entwickelt. In dieser Studie konnte erstmals die Einsetzbarkeit des QUIKS-Bogens an Tumorpatienten getestet werden.
Die Patienten wurden einmalig während ihres stationären Aufenthaltes befragt, ergänzt um den IPOS Fragebogen um ein umfassendes Bild auch des palliativmedizinischen Unterstützungsbedarfs zu erhalten.
Die Ergebnisse zeigen, dass Schmerz bei konservativ behandelten Tumorpatienten insgesamt gut kontrolliert ist. Die bestehenden Strukturen sind geeignet, um Schmerzen zu erfassen und zu lindern. Dennoch sollte die Information über Schmerz und Schmerztherapie noch verbessert werden.
Aufgrund der umfassenden Erfassung verschiedener Aspekte wie Schmerzintensität, -entwicklung sowie schmerzbedingter Einschränkungen und der Zufriedenheit mit der Schmerztherapie scheint QUIKS ein geeignetes Instrument zur Erfassung der Schmerzsituation bei Tumorpatienten zu sein. Die aufgedeckten Schwächen des Bogens könnten nur durch deutlich höheren Zeit- und Personalaufwand behoben werden. In Kombination mit den Ergebnissen des IPOS Fragebogens konnte die Verlässlichkeit des QUIKS Bogens indirekt bestätigt werden.
Background:
In recent years attention has focused on \(\gamma\)H2AX as a very sensitive double strand break indicator. It has been suggested that \(\gamma\)H2AX might be able to predict individual radiosensitivity. Our aim was to study the induction and repair of DNA double strand breaks labelled by \(\gamma\)H2AX in a large cohort.
Methods:
In a prospective study lymphocytes of 136 rectal cancer (RC) patients and 59 healthy individuals were ex vivo irradiated (IR) and initial DNA damage was compared to remaining DNA damage after 2 Gy and 24 hours repair time and preexisting DNA damage in unirradiated lymphocytes. Lymphocytes were immunostained with anti-\(\gamma\)H2AX antibodies and microscopic images with an extended depth of field were acquired. \(\gamma\)H2AX foci counting was performed using a semi-automatic image analysis software.
Results:
Distinct increased values of preexisting and remaining \(\gamma\)H2AX foci in the group of RC patients were found compared to the healthy individuals. Additionally there are clear differences within the groups and there are outliers in about 12% of the RC patients after ex vivo IR.
Conclusions:
The \(\gamma\)H2AX assay has the capability to identify a group of outliers which are most probably patients with increased radiosensitivity having the highest risk of suffering radiotherapy-related late sequelae.
Die adjuvante Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms im UICC-Stadium II/III wird seit 1991 von National Cancer Institute (NCI) und in Deutschland seit 1994 als Standard empfohlen. Die Qualität und Ergebnisse der postoperativen Therapie in der täglichen klinischen Praxis wurden flächendeckend retrospektiv untersucht. Insgesamt wurden 534 Patienten aus 6 Institutionen ausgewertet, die zwischen 1993 und 1998 behandelt wurden. Die beteiligten Kliniken versorgten strahlentherapeutisch flächendeckend große Teile des nordbayerischen Raumes. Die Stadienverteilung der Patienten war: UICC I 1%, II 28%, III 69% und IV 2%. 92% erhielten eine RChT, 8% eine alleinige RT. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug 40 Monate. Ergebnisse (Teil B): Die Qualität der adjuvanten Therapie entsprach den gültigen Standards. Die lokale Kontrolle wurde in der multivariaten Analyse signifikant durch die pT- und pN-Kategorie, das Tumorgrading und eine RChT anstelle einer alleinigen RT beeinflusst. Bei 6% aller Patienten war nicht in sano, d.h. R1/R2 reseziert worden; bei 33% der pN0 kategorisierten Tumoren wurden weniger als die geforderten 12 Lymphknoten untersucht; beides führte zu einer signifikant reduzierten lokalen Kontrolle. Weitere Ergebnisse siehe Teil A. Schlussfolgerung: Der niedrige Anteil an der adjuvanten Therapie zugewiesenen Patienten sowie die im Vergleich zu randomisierten Studien ungünstigeren Ergebnisse weisen auf die Auswahl eines Risikokollektivs hin. Anstelle einer stadienbezogenen Zuweisung scheint eine Auswahl mit individueller Risikoabschätzung durch den Chirurgen bevorzugt zu werden. Neben Therapieverbesserungen durch randomisierte Studien sollten ebenso Anstrengungen zur Übertragung dieser Ergebnisse in die flächendeckende Praxis unternommen werden.
Eine wichtige Standardtherapie in der modernen Behandlung von Krebserkrankungen ist die Strahlentherapie, in welcher Tumorzellen mittels ionisierender Strahlung geschädigt und abgetötet werden. Dabei soll die Schädigung des umgebenden Normalgewebes möglichst gering gehalten und trotzdem eine maximale Schädigung des Tumorgewebes erreicht werden. Deshalb sind neue Strategien zur Steigerung der Radiosensitivität des Tumorgewebes sehr wichtig, die es erlauben, bei gleicher Dosis eine verstärkte Strahlenantwort im Tumorgewebe zu erreichen. Hier kommen zunehmend sog. Radiosensibilisatoren zum Einsatz, die unter anderem onkogene Signalwege in den Tumorzellen inhibieren. Der PI3K/Akt/mTOR Signalweg stellt hierbei einen wichtigen Ansatzpunkt dar, da er in vielen Tumorentitäten dereguliert vorliegt und diese Signalkaskade bekanntermaßen einen Einfluss auf die zelluläre Strahlensensitivität hat. Obwohl es für diesen Signalweg schon eine Reihe von Inhibitoren gibt, für die bereits neben einer anti-proliferativen Wirkung auch ein radiosensibilisierender Effekt nachgewiesen wurde (z.B. Wortmannin und Rapamycin), machten eine geringe Spezifität, starke Nebenwirkungen und negative Rückkopplungsmechanismen im Signalweg, die die Wirkung des Inhibitors kompensieren, die Entwicklung neuer Inhibitoren notwendig. Das Imidazoquinolinderivat NVP-BEZ235 inhibiert den PI3K/Akt/mTOR Signalweg an mehreren Stellen gleichzeitig, indem es kompetitiv zu ATP das katalytische Zentrum von PI3K und mTOR blockiert. Für diesen kleinmolekularen, dualen Inhibitor gibt es bereits erste vielversprechende Forschungsergebnisse hinsichtlich einer radiosensibilisierenden Wirkung, allerdings sind die zugrunde liegenden molekularbiologischen Mechanismen noch nicht vollständig geklärt. Deshalb war das Ziel der vorliegenden Dissertation, in drei Teilprojekten mehrere Aspekte der NVP-BEZ235-induzierten Radiosensibilisierung aufzuklären: a) Einfluss des Behandlungsschemas für NVP-BEZ235 in vier Glioblastomzelllinien mit unterschiedlichem PTEN und TP53 Mutationsstatus, b) Einfluss der Sauerstoffversorgung (Hypoxie, Normoxie, reoxygeniert nach Bestrahlung) auf die strahlensensibilisierende Wirkung von NVP-BEZ235 in zwei Mammakarzinomzelllinien, c) gleichzeitige Inhibierung des MAPK Signalwegs durch AZD6244 und der PI3K/Akt/mTOR Signalkaskade durch NVP-BEZ235 in zwei Zelllinien mit unter-schiedlichem Mutationsstatus aus verschiedenen Tumorentitäten, um synergistische Effekte zu untersuchen. Um diese Fragestellungen zu beantworten, wurde im Rahmen - 142 -
der Dissertation eine Auswahl an humanen Tumorzelllinien mit unterschiedlich deregulierten Signalwegen bearbeitet. Dabei wurde die Expression von Schlüsselproteinen der MAPK/Erk und der PI3K/Akt/mTOR Signalwege analysiert und mit zellbiologischen Daten verschiedener phänotypischer Endpunkte nach Inhibitor Behandlung und Bestrahlung integriert (Proliferationsrate, klonogenes Überleben, Zellzyklusaberrationen, DNS-Schäden und -Reparatur, Zelltod und Autophagie).
Im Teilprojekt zum Behandlungsschema der NVP-BEZ235 Inhibierung und Bestrahlung konnte in vier Glioblastomzelllinien mit Behandlungsschema I (NVP-BEZ235 Behandlung 24 Stunden vor Bestrahlung) kein radiosensibilisierender Effekt hinsichtlich klonogenem Überleben nachgewiesen werden, wohingegen Behandlungsschema II (NVP-BEZ235 Behandlung 1 h vor und im Anschluss an die Bestrahlung) unabhängig vom Mutationsstatus in allen vier Zelllinien eine starke Radiosensibilisierung bewirkte. Auf molekularer Ebene war zwischen beiden Behandlungsschemata für das antiapoptotische Protein Akt ein großer Unterschied zu beobachten, welches bei Behandlung nach Schema I zum Zeitpunkt der Bestrahlung überaktiviert, nach Behandlung mit Schema II hingegen inhibiert war. Weiterhin resultierte Behandlungsschema I in einem erhöhten Anteil der Zellen in der radioresistenteren G1-Phase des Zellzyklus zum Zeit-punkt der Bestrahlung. Behandlungsschema II führte hingegen nach Bestrahlung zu einer verminderten Expression des Reparaturproteins Rad51 und damit zu verminderter DNS-Schadensreparatur und schließlich zu einem stabilen Arrest in der G2/M-Phase des Zellzyklus sowie zu verstärkter Apoptose (erhöhte Spaltung von PARP, erhöhter Anteil hypodiploider Zellen). Somit zeigen diese Ergebnisse, dass unabhängig vom PTEN und TP53 Mutationsstatus eine Radiosensibilisierung nur durch das Behandlungsschema II erreicht werden konnte. Ferner deuten die Ergebnisse der Proteinexpression darauf hin, dass durch NVP-BEZ235 ein negativer Rückkopplungsmechanismus ausgelöst wird, wodurch die PI3K/Akt/mTOR Signalkaskade 24h nach Zugabe des Inhibitors aktiviert und synergistische Effekte mit ionisierender Bestrahlung aufgehoben wurden.
Im Teilprojekt zur Abhängigkeit der NVP-BEZ235 Inhibition vom Sauerstoffgehalt wurden in den beiden Brustkrebszelllinien MCF-7 (ER-positiv) und TN MDA-MB-231 (TP53 mutiert) normoxische, hypoxische und nach Bestrahlung reoxygenierte Kulturbedingungen im Hinblick auf die Koloniebildungsfähigkeit nach NVP-BEZ235 Behandlung und Bestrahlung untersucht. Die beobachtete Radiosensibilisierung war unter allen getesteten Bedingungen auf gleichem Niveau. In beiden Zelllinien bewirkte NVP-BEZ235 eine Inhibition des antiapoptotischen HIF-1α Proteins, eine stabile Inaktivierung des PI3K/Akt/mTOR Signalweges und eine Aktivierung der Autophagie. Nach Bestrahlung waren zudem erhöhte residuale DNS-Schäden und ein stabiler Arrest in der G2/M-Phase des Zellzyklus unter allen Oxygenierungsbedingungen in beiden Zelllinien zu beobachten. Eine Apoptose Induktion (Spaltung von PARP, hypodiploide Zellen) trat nur in der TP53 wildtypischen MCF-7 Zelllinie nach NVP-BEZ235 Behandlung auf. Somit konnte in beiden Zelllinien in allen pathophysiologisch relevanten Oxygenierungszuständen eine sauerstoffunabhängige Radiosensibilisierung durch NVP-BEZ235 gezeigt werden.
Der bisher nicht erforschte Aspekt zur synergistischen Wirkung des MEK Inhibitors AZD6244 und des dualen PI3K/Akt/mTOR Inhibitors NVP-BEZ235 nach Bestrahlung wurde an der Glioblastomzelllinie SNB19 und der Lungenkarzinomzelllinie A549 anhand der Koloniebildungsfähigkeit der behandelten Zellen untersucht. Eine Behandlung mit dem MEK Inhibitor bewirkte lediglich eine moderate Radiosensibilisierung, wohin-gegen der duale PI3K/Akt/mTOR Inhibitor beide Zelllinien in stärkerem Maße sensibilisierte. Eine Kombination beider Inhibitoren resultierte bei keiner Zelllinie in einer Verstärkung der durch NVP-BEZ235 induzierten Radiosensibilisierung. Eine mögliche Erklärung für die fehlende Synergie im Bezug auf die Radiosensibilisierung können die gegensätzlichen Effekte der beiden Inhibitoren auf den Zellzyklus sein. Auf Proteinebene führte eine simultane Behandlung mit beiden Substanzen zur Inhibition beider Signalwege. Darüber hinaus war in SNB19 Zellen eine verstärkte Dephosphorylierung von Rb und ein erhöhter Anteil an G1-Phase Zellen bei kombinierter Gabe der Inhibitoren zu beobachten.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte somit die radiosensibilisierende Wirkung von NVP-BEZ235 in Abhängigkeit vom Behandlungsschema gezeigt werden. Ferner wurde nachgewiesen, dass die Radiosensibilisierung unabhängig von der Sauerstoffversorgung sowie von den PTEN und TP53 Mutationsstatus der Tumorzellen ist. Die kombinierte Inhibition der MAPK und PI3K/Akt/mTOR Signalwege resultierte zwar in einem verstärkten zytostatischen, aber nicht in einem verstärkten radiosensibilisierenden Effekt. Da allerdings eine große Anzahl verschiedener Inhibitoren der MAPK/Erk und der PI3K/Akt/mTOR Signalkaskade verfügbar sind, sollte die kombinatorische Inhibition dieser Signalwege systematisch weiter verfolgt werden. Die vorliegende Arbeit liefert auch weitere grundlegende Erkenntnisse zu den molekularen Mechanismen der Radiosensibilisierung durch NVP-BEZ235, die auch auf Verknüpfungen und Wechselwirkungen mit anderen als den bisher bekannten Proteinen hindeuten, die für jeden Inhibitor aufgeklärt werden müssen, um eine effektive radiosensibilisierende Wirkung vorher-sagen zu können.
In the present study, we assessed, if the novel dual phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor NVP-BEZ235 radiosensitizes triple negative (TN) MDA-MB-231 and estrogen receptor (ER) positive MCF-7 cells to ionizing radiation under various oxygen conditions, simulating different microenvironments as occurring in the majority of breast cancers (BCs). Irradiation (IR) of BC cells cultivated in hypoxic conditions revealed increased radioresistance compared to normoxic controls. Treatment with NVP-BEZ235 completely circumvented this hypoxia-induced effects and radiosensitized normoxic, reoxygenated, and hypoxic cells to similar extents. Furthermore, NVP-BEZ235 treatment suppressed HIF-1α expression and PI3K/mTOR signaling, induced autophagy, and caused protracted DNA damage repair in both cell lines in all tested oxygen conditions. Moreover, after incubation with NVP-BEZ235, MCF-7 cells revealed depletion of phospho-AKT and considerable signs of apoptosis, which were signifi-cantly enhanced by radiation. Our findings clearly demonstrate that NVP-BEZ235 has a clinical relevant potential as a radiosensitizer in BC treatment.
Background
The mitogen-activated protein kinases (MAPK) and the phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathways are intertwined on various levels and simultaneous inhibition reduces tumorsize and prolonges survival synergistically. Furthermore, inhibiting these pathways radiosensitized cancer cells in various studies. To assess, if phenotypic changes after perturbations of this signaling network depend on the genetic background, we integrated a time series of the signaling data with phenotypic data after simultaneous MAPK/ERK kinase (MEK) and PI3K/mTOR inhibition and ionizing radiation (IR).
Methods
The MEK inhibitor AZD6244 and the dual PI3K/mTOR inhibitor NVP-BEZ235 were tested in glioblastoma and lung carcinoma cells, which differ in their mutational status in the MAPK and the PI3K/mTOR pathways. Effects of AZD6244 and NVP-BEZ235 on the proliferation were assessed using an ATP assay. Drug treatment and IR effects on the signaling network were analyzed in a time-dependent manner along with measurements of phenotypic changes in the colony forming ability, apoptosis, autophagy or cell cycle.
Results
Both inhibitors reduced the tumor cell proliferation in a dose-dependent manner, with NVP-BEZ235 revealing the higher anti-proliferative potential. Our Western blot data indicated that AZD6244 and NVP-BEZ235 perturbed the MAPK and PI3K/mTOR signaling cascades, respectively. Additionally, we confirmed crosstalks and feedback loops in the pathways. As shown by colony forming assay, the AZD6244 moderately radiosensitized cancer cells, whereas NVP-BEZ235 caused a stronger radiosensitization. Combining both drugs did not enhance the NVP-BEZ235-mediated radiosensitization. Both inhibitors caused a cell cycle arrest in the G1-phase, whereas concomitant IR and treatment with the inhibitors resulted in cell line- and drug-specific cell cycle alterations. Furthermore, combining both inhibitors synergistically enhanced a G1-phase arrest in sham-irradiated glioblastoma cells and induced apoptosis and autophagy in both cell lines.
Conclusion
Perturbations of the MEK and the PI3K pathway radiosensitized tumor cells of different origins and the combination of AZD6244 and NVP-BEZ235 yielded cytostatic effects in several tumor entities. However, this is the first study assessing, if the combination of both drugs also results in synergistic effects in terms of radiosensitivity. Our study demonstrates that simultaneous treatment with both pathway inhibitors does not lead to synergistic radiosensitization but causes cell line-specific effects.
Die vorliegende Arbeit soll dazu dienen, die Strahlentherapie bei Patienten mit histologisch gesichertem, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach 3D-konformalem sowie intensitätsmoduliertem Schema anhand definierter Outcome-Parameter und ihrer Nebenwirkungsraten zu vergleichen. Insgesamt wurde für diese monozentrisch durchgeführte Studie mit retrospektivem Design ein Kollektiv aus 111 Patienten/-innen untersucht.
Anhand des untersuchtem Kollektivs konnte gezeigt werden, dass beide Therapieverfahren bezüglich der Überlebensraten und der Rezidiv- bzw. Metastasierungshäufigkeit im Rahmen des beobachteten Studienzeitraums miteinander vergleichbar sind. Auch für die Häufigkeit akuter Therapie-assoziierter Nebenwirkungen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Bestrahlungstechniken nachgewiesen werden; dagegen trat eine chronische Strahlenpneumonitis häufiger in der Patientengruppe auf, die primär eine 3D-CRT erhalten hatte.
Hintergrund: Die Qualitätsindikatoren „QI2: Reduktion Schmerz“ und „QI 3: Opiate und Laxantien“ der S3-Leitlinie „Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung“ von 2015 wurden pilotiert und hinsichtlich ihrer Erhebbarkeit, Eindeutigkeit und Vergleichbarkeit evaluiert. Damit sollte die Routinetauglichkeit der Qualitätsindikatoren überprüft und ein Beitrag zu deren Weiterentwicklung geleistet werden.
Methodik: Die Qualitätsindikatoren wurden retrospektiv für die Patientinnen und Patienten der Palliativstation des Universitätsklinikums Würzburg der Jahre 2015 und 2018 mit der Hauptdiagnose einer nicht heilbaren Krebserkrankung ausgewertet. Aufbauend auf den Vorgaben der S3-LL Palliativ Langversion 1.0 2015 wurde der Qualitätsindikator Reduktion Schmerz (QI RS) für den gesamten Zeitraum des stationären Aufenthalts erhoben. Der Qualitätsindikator Opioide und Laxantien wurde am 3. Tag des stationären Aufenthalts (QI OL T1) und am 3. Tag vor stationärer Entlassung (QI OL T2) erhoben.
Ergebnisse: Bei 78,5% der Grundgesamtheit wurden moderate bis starke Schmerzen dokumentiert und für den QI RS eingeschlossen (419/534). Die Datengrundlage des QI RS war für die eingeschlossenen Fälle vollständig, da Schmerzanamnesen im Schmerzassessment der pflegerischen Dokumentation integriert sind: Unter den eingeschlossenen Fällen lag nach den Kriterien des QI RS bei insgesamt 73,5% (308/419) eine dokumentierte Schmerzreduktion vor. Bei 26,5% aller eingeschlossenen Fälle (111/419) lag nach den Kriterien des QI RS keine dokumentierte Schmerzreduktion vor. Unter jenen Fällen lag der Anteil der stationär Verstorbenen bei 64,0% (71/111). Es lag ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Fehlen einer dokumentierten Schmerzreduktion und dem Versterben vor (p<0,05).
73,4% (392/534) der Grundgesamtheit wurden für den QI OL T1 eingeschlossen, da eine Therapie mit Opioiden an T1 dokumentiert war. 75,8% (405/534) der Grundgesamtheit wurde für den QI OL T2 eingeschlossen, da eine Therapie mit Opioiden an T2 dokumentiert war. Aufgrund der Vollständigkeit der Routinedokumentation konnte die Auswertung des QI OL T1 bzw. des QI OL T2 bei allen eingeschlossenen Fällen vorgenommen werden: Am 3. Tag des stationären Aufenthalts lag der Anteil dokumentierter Laxantien bei Opioidtherapie mit 57,9% (227/392) etwas höher als am 3. Tag vor stationärer Entlassung mit 53,8% dokumentierter Laxantien bei Opioidtherapie (218/405). Unter den Fällen ohne Laxantien bei Opioidtherapie an T1 verstarben mit 58,8% (97/165) weniger als unter den Fällen ohne Laxantien bei Opioidtherapie an T2 mit 67,4% (126/187). Es zeigt sich sowohl für den QI OL T1 als auch für den QI OL T2 ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Fehlen dokumentierter Laxantien bei Opioidtherapie und dem Versterben (p<0,001).
Schlussfolgerung: Die vorliegende Studie belegt die Sinnhaftigkeit der Evaluation von Qualitätsindikatoren für die Palliativversorgung. Exemplarisch zeigt die Erhebung des Qualitätsindikators Opioide und Laxantien in der Sterbephase, dass regelmäßig von der Leitlinienempfehlung abgewichen wird. In der Erweiterten S3-LL Palliativ Langversion 2.0 von 2019 wurde der genaue Erhebungszeitpunkt des „QI2: Reduktion Schmerz“ präzisiert: Eingeschlossen für die Erhebung sind nun alle Patienten mit starkem bzw. mittleren Schmerz „bei stationärer Aufnahme“.
Die mäßig hypofraktionierte Strahlentherapie des lokalisierten Prostatakarzinoms
Wir haben retrospektiv die ersten 150 konsekutiven Patienten analysiert, die mit einer primären Strahlentherapie in IMRT bei lokalisiertem Prostatakrebs behandelt wurden. Alle Patienten hatten ein histologisch gesichertes Prostatakarzinom und wurden von Urologen zur kurativen Bestrahlung überwiesen. Nach der CT-basierter Planung wurden alle Patienten mit einer intensitätsmodulierten Strahlenthera (IMRT) unter Verwendung der SIB-Technik (Simultan Integrierter Boost) behandelt. Die applizierten Dosen betrugen 74 Gy (n = 41) und 76,2 Gy (n = 109) in 32 und 33 Fraktionen. Die Behandlung von Beckenlymphknoten (46 Gy) wurde bei 41 Hochrisikopatienten durchgeführt. Die Behandlung wurde unter Verwendung einer integrierten Cone-Beam-CT (IGRT) durchgeführt. Die Toxizität wurde mit CTCAE 3.0 bewertet. Das biochemische Rezidiv wurde gemäß der Phoenix-Definition von Nadir + 2 ng / ml definiert. Wir analysierten die gastrointestinale Toxizität (GI), die urogenitale Toxizität (GU) und das Freedom From Biochemichal Failure (FFBF).
Ergebnisse:
Das mediane Follow-Up der Patienten betrug 50 Monate. Mehr als 80% der Patienten waren während der Nachbeobachtung frei von gastrointestinaler Toxizität. Es gab keinen Trend zu erhöhten GI-Toxizitätsraten im zeitlichen Verlauf. Bei 85% unserer Patienten wurde innerhalb von 6 Wochen nach der Behandlung eine akute Urogenitaltoxizität vom Grad 1-2 beobachtet. Die meisten Patienten erholten sich von einer akuten GU-Toxizität. Es gab einen kontinuierlichen Anstieg des GU-Toxizitätsgrades ≥2 mit <10% nach 6 bis 12 Monaten auf 22,4% nach 60 Monaten. Die GU-Toxizität 3. Grades lag während der Nachuntersuchung unter 5%. FFBF betrug 82% für alle Patienten. Nach Risikogruppen betrug FFBF 88%, 80% und 78% für das niedrige, mittlere und hohe Risiko.
Schlussfolgerung:
Nach moderat hypofraktionierter Strahlentherapie des Prostatakarzinoms beobachteten wir niedrige GI-Toxizitätsraten sowie ein günstiges FFBF. Die GU-Toxizitätsraten lagen innerhalb der international berichteten Ergebnisse bei gleichwertiger Behandlung. Die konformale IMRT-Planung und die genaue IGRT haben möglicherweise zu diesen Ergebnissen beigetragen.
Background
Current standard of treatment for newly diagnosed patients with glioblastoma (GBM) is surgical resection with adjuvant normofractionated radiotherapy (NFRT) combined with temozolomide (TMZ) chemotherapy. Hyperfractionated accelerated radiotherapy (HFRT) which was known as an option from randomized controlled trials before the temozolomide era has not been compared to the standard therapy in a randomized setting combined with TMZ.
Methods
Data of 152 patients with newly diagnosed GBM treated from 10/2004 until 7/2018 at a single tertiary care institution were extracted from a clinical database and retrospectively analyzed. Thirty-eight patients treated with NFRT of 60 Gy in 30 fractions (34 with simultaneous and 2 with sequential TMZ) were compared to 114 patients treated with HFRT of 54.0 Gy in 30 fraction of 1.8 Gy twice daily (109 with simultaneous and 3 with sequential TMZ). The association between treatment protocol and other variables with overall survival (OS) was assessed using univariable and multivariable Cox regression analysis; the latter was performed using variables selected by the LASSO method.
Results
Median overall survival (OS) was 20.3 month for the entire cohort. For patients treated with NFRT median OS was 24.4 months compared to 18.5 months in patients treated with HFRT (p = 0.131). In univariable regression analysis the use of dexamethasone during radiotherapy had a significant negative impact on OS in both patient groups, HR 2.21 (95% CI 1.47–3.31, p = 0.0001). In multivariable analysis adjusted for O6-methylguanine-DNA methyl-transferase (MGMT) promotor methylation status, salvage treatment and secondary GBM, the use of dexamethasone was still a negative prognostic factor, HR 1.95 (95% CI 1.21–3.13, p = 0.006). Positive MGMT-methylation status and salvage treatment were highly significant positive prognostic factors. There was no strong association between treatment protocol and OS (p = 0.504).
Conclusions
Our retrospective analysis supports the hypothesis of equivalence between HFRT and the standard protocol of treatment for GBM. For those patients who are willing to obtain the benefit of shortening the course of radiochemotherapy, HFRT may be an alternative with comparable efficacy although it was not yet tested in a large prospective randomized study against the current standard. The positive influence of salvage therapy and negative impact of concomitant use of corticosteroids should be addressed in future prospective trials. To confirm our results, we plan to perform a pooled analysis with other tertiary clinics in order to achieve better statistical reliability.
The aim of this study was to explore the applicability of fast MR techniques to routine paediatric abdominopelvic MRI at 1.5 Tesla. "Controlled Aliasing in Parallel Imaging Results in Higher Acceleration-" (CAIPIRINHA-) accelerated contrast-enhanced-T1w 3D FLASH imaging was compared to standard T1w 2D FLASH imaging with breath-holding in 40 paediatric patients and to respiratory-triggered T1w TSE imaging in 10 sedated young children. In 20 nonsedated patients, we compared T2w TIRM to fat-saturated T2w HASTE imaging. Two observers performed an independent and blinded assessment of overall image quality. Acquisition time was reduced by the factor of 15 with CAIPIRINHA-accelerated T1w FLASH and by 7 with T2w HASTE. With CAIPIRINHA and with HASTE, there were significantly less motion artefacts in nonsedated patients. In sedated patients, respiratory-triggered T1w imaging in general showed better image quality. However, satisfactory image quality was achieved with CAIPIRINHA in two sedated patients where respiratory triggering failed. In summary, fast scanning with CAIPIRINHA and HASTE presents a reliable high quality alternative to standard sequences in paediatric abdominal MRI. Paediatric patients, in particular, benefit greatly from fast image acquisition with less breath-hold cycles or shorter sedation.
Background: Ga-[1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N0,N00,N000-tetraacetic acid]-d-Phe1,Tyr3-octreotate (DOTATATE) positron emission tomography (PET) is commonly used for the visualization of somatostatin receptor (SSTR)-positive neuroendocrine tumors. SSTR is also known to be expressed on macrophages, which play a major role in inflammatory processes in the walls of coronary arteries and large vessels. Therefore, imaging SSTR expression has the potential to visualize vulnerable plaques. We assessed 68Ga-DOTATATE accumulation in large vessels in comparison to 18F-2-fluorodeoxyglucose (FDG) uptake, calcified plaques (CPs), and cardiovascular risk factors. Methods: Sixteen consecutive patients with neuroendocrine tumors or thyroid cancer underwent both 68Ga-DOTATATE and 18F-FDG PET/CT for staging or restaging purposes. Detailed clinical data, including common cardiovascular risk factors, were recorded. For a separate assessment, they were divided into a high-risk and a low-risk group. In each patient, we calculated the maximum target-to-background ratio (TBR) of eight arterial segments. The correlation of the TBRmean of both tracers with risk factors including plaque burden was assessed. Results: The mean TBR of 68Ga-DOTATATE in all large arteries correlated significantly with the presence of CPs (r = 0.52; p < 0.05), hypertension (r = 0.60; p < 0.05), age (r = 0.56; p < 0.05), and uptake of 18F-FDG (r = 0.64; p < 0.01). There was one significant correlation between 18F-FDG uptake and hypertension (0.58; p < 0.05). Out of the 37 sites with the highest focal 68Ga-DOTATATE uptake, 16 (43.2%) also had focal 18F-FDG uptake. Of 39 sites with the highest 18F-FDG uptake, only 11 (28.2%) had a colocalized 68Ga-DOTATATE accumulation. Conclusions: In this series of cancer patients, we found a stronger association of increased 68Ga-DOTATATE uptake with known risk factors of cardiovascular disease as compared to 18F-FDG, suggesting a potential role for plaque imaging in large arteries. Strikingly, we found that focal uptake of 68Ga-DOTATATE and 18F-FDG does not colocalize in a significant number of lesions.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit den Biomarkern Osteopontin und CD44 Standard, sowie CD44 Isovariante 6 beim Rektumkarzinom. Wir konzentrierten uns auf die prognostische Bedeutung von Osteopontin und CD44 Standard, sowie CD44 Isovariante 6. In einigen Vorgängerarbeiten zeigten sich Zusammenhänge vor allem bei der Tumorinduktion, Metastasierung und Überleben.
In unserer Arbeit konnten wir bestätigen, dass sich hohe Serumkonzentrationen von OPN bei Patienten mit Rektumkarzinom hochsignifikant negativ auf das Gesamtüberleben auswirken. Niedrigere Serumkonzentrationen sind daher mit einer günstigeren Prognose assoziiert. Dies zeigte sich auch in der durchgeführten multivariaten Analyse. Wir kommen daher zu dem Schluss, dass sich OPN als prognostischer Marker eignet.
In der Literatur zeigte sich CD44v6 mit verstärkter Metastasierung assoziiert. Dies konnten wir nicht bestätigen. Wir sahen CD44std und auch CD44v6 weder mit Gesamtüberleben, noch mit Tumorstadium und Metastasierung assoziiert. Auch wenn wir CD44 mit OPN gemeinsam auf das Gesamtüberleben untersuchten, fanden wir keinen signifikanten Einfluss.
Als mögliche Schlussfolgerung dieser Arbeit könnte man die aktuelle Therapie des Rektumkarzinoms bei hohen OPN Werten reevaluieren. Bei hohen Osteopontin Werten wären dann ggfs. aggressivere Therapieprotokolle vorstellbar.
Background
Hematogenous tumor spread of malignant meningiomas occurs very rarely but is associated with very poor prognosis.
Case presentation
We report an unusual case of a patient with a malignant meningioma who developed multiple metastases in bones, lungs and liver after initial complete resection of the primary tumor. After partial hepatic resection, specimens were histologically analyzed, and a complete loss of E-cadherin adhesion molecules was found. No oncogenic target mutations were found. The patient received a combination of conventional radiotherapy and peptide receptor radionuclide therapy (PRRT). Due to aggressive tumor behavior and rapid spread of metastases, the patient deceased after initiation of treatment.
Conclusions
E-cadherin downregulation is associated with a higher probability of tumor invasion and distant metastasis formation in malignant meningioma. Up to now, the efficacy of systemic therapy, including PRRT, is very limited in malignant meningioma patients.
Purpose: This study analyses a large number of cancer patients with CIEDs for device malfunction and premature battery depletion by device interrogation after each radiotherapy fraction and compares different guidelines in regard to patient safety. Methods: From 2007 to 2022, a cohort of 255 patients was analyzed for CIED malfunctions via immediate device interrogation after every RT fraction. Results: Out of 324 series of radiotherapy treatments, with a total number of 5742 CIED interrogations, nine device malfunctions (2.8%) occurred. Switching into back-up/safety mode and software errors occurred four times each. Once, automatic read-out could not be performed. The median prescribed cumulative dose at planning target volume (PTV) associated with CIED malfunction was 45.0 Gy (IQR 36.0–64.0 Gy), with a median dose per fraction of 2.31 Gy (IQR 2.0–3.0 Gy). The median maximum dose at the CIED at time of malfunction was 0.3 Gy (IQR 0.0–1.3 Gy). No correlation between CIED malfunction and maximum photon energy (p = 0.07), maximum dose at the CIED (p = 0.59) nor treatment localization (p = 0.41) could be detected. After excluding the nine malfunctions, premature battery depletion was only observed three times (1.2%). Depending on the national guidelines, 1–9 CIED malfunctions in this study would have been detected on the day of occurrence and in none of the cases would patient safety have been compromised. Conclusion: Radiation-induced malfunctions of CIEDs and premature battery depletion are rare. If recommendations of national safety guidelines are followed, only a portion of the malfunctions would be detected directly after occurrence. Nevertheless, patient safety would not be compromised.
This retrospective, single-institutional study investigated long-term outcome, toxicity and health-related quality of life (HRQoL) in meningioma patients after radiotherapy. We analyzed the data of 119 patients who received radiotherapy at our department from 1997 to 2014 for intracranial WHO grade I-III meningioma. Fractionated stereotactic radiotherapy (FSRT), intensity modulated radiotherapy (IMRT) or radiosurgery radiation was applied. The EORTC QLQ-C30 and QLQ-BN20 questionnaires were completed for assessment of HRQoL. Overall survival (OS) for the entire study group was 89.6% at 5 years and 75.9% at 10 years. Local control (LC) at 5 and 10 years was 82.4% and 73.4%, respectively. Local recurrence was observed in 22 patients (18.5%). Higher grade acute and chronic toxicities were observed in seven patients (5.9%) and five patients (4.2%), respectively. Global health status was rated with a mean of 59.9 points (SD 22.3) on QLQ-C30. In conclusion, radiotherapy resulted in very good long-term survival and tumor control rates with low rates of severe toxicities but with a deterioration of long-term HRQoL.
Hintergrund: Die Diagnose einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung bedingt den Beginn eines komplexen Entscheidungsfindungsprozesses mit dem Ziel, unter Einbezug des betroffenen Patienten, seinen Angehörigen und dem behandelnden multiprofessionellen Team, realistische gemeinsame Therapieziele zu finden. Das Wissen um die aktuellen Patientenpräferenzen ist dabei unerlässlich. Ziel dieser Studie war es, die Einstellung von Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen zur Inanspruchnahme von tumorspezifischer Therapie in Abhängigkeit von ihrer individuellen Präferenz für Lebensverlängerung oder Lebensqualität zu untersuchen und Variablen zu identifizieren, die mit dieser Präferenz in Zusammenhang stehen.
Methode: In die prospektive klinische Beobachtungsstudie wurden zwischen 03.08.2015 und 23.03.2016 konsekutiv 92 von 522 gescreenten Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen eingeschlossen, die durch den palliativmedizinischen Dienst (PMD) am Universitätsklinikum Würzburg mitbetreut wurden. Die Patientenpräferenzen bezüglich Lebensverlängerung und Lebensqualität wurden mittels des Lebensqualität- und Lebenszeitfragebogen (Laryionava et al., 2014) erhoben und die Ergebnisse wurden unter Einsatz nicht-parametrischer Tests auf Assoziation mit diversen patienten- und krankheitsbezogenen Variablen überprüft.
Ergebnisse: Die Patienten unterscheiden sich in ihrer grundlegenden Präferenz für Lebensverlängerung oder Lebensqualität: Ein gutes Drittel (37.0 %) sprach sich ungeachtet einer möglichen Beeinträchtigung der Lebensqualität für den Einsatz tumorspezifischer Therapien mit dem Ziel der Lebensverlängerung aus, während ein weiteres Drittel (37.0 %) der Patienten angab, Lebensqualität zu präferieren und ein best-supportive-care-Konzept auch bei mutmaßlicher Einschränkung der Lebenszeit zu bevorzugen. Das verbleibende knappe Drittel (26.0 %) der Patienten verblieb in Abwägung von Lebensverlängerung und Lebensqualität ambivalent, präferierte also entweder sowohl Lebensverlängerung als auch Lebensqualität (12.0 %) oder zeigte für keines der beiden angebotenen Therapieziele eine Präferenz (14.0 %). Die Präferenz für Lebensverlängerung war statistisch signifikant mit der Krankheitsselbsteinschätzung als heilbar (X2 (4, N = 92) = 8.20; p = .001), dem Leben in Gemeinschaft (X2 (2, N = 92) = 6.97; p = .031) und der Bereitschaft zur Berücksichtigung von Angehörigenwünschen bei der Therapiezielfindung (rs (90) = .44; p < .001) assoziiert. Patienten, die nach Lebensqualität strebten, hielten ihre Krankheit für lebensbedrohlich (X2 (2, N = 92) = 6.07; p = .048) bzw. nicht-heilbar (X2 (4, N = 92) = 8.20; p = .001), zeigten eine Präferenz für Therapiezielfindung ohne Einbezug von Angehörigenwünschen (rs (90) = - .33; p = .001) und berichteten Hoffnungsverlust im Kampf gegen die Krankheit (p = .013). Patienten, die das Gefühl hatten, ihre Angehörigen hätten ihre Erkrankung nicht akzeptiert (X2 (2, N = 92) = 7.01; p = .030) und Patienten, die alleine lebten (X2 (2, N = 92) = 6.97; p = .031) blieben signifikant häufiger ambivalent. 41.3 % der im Rahmen dieser Studie befragten Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen und objektiv infauster Prognose (medianes Überleben nach Studieneinschluss: 42 Tage), stuften ihre Krankheit als nicht lebensbedrohlich ein. 34.8 % der Befragten gingen von der Heilbarkeit ihrer Erkrankung aus.
Schlussfolgerung: Die Einstellung zu Lebensverlängerung und Lebensqualität ist individuell, verändert sich dynamisch im Krankheitsverlauf und unterliegt zudem dem Einfluss diverser Variablen. Insbesondere eine realistische Krankheitsselbsteinschätzung durch die Patienten erscheint relevant, um beiderseits zufriedenstellende, sinnvolle Therapiekonzepte entwickeln zu können. Sinnvoll erscheint ein früh im Krankheitsverlauf implementierter, kontinuierlich aufrechterhaltener Gesprächsprozess, mit dem Ziel, bereits kurz nach Diagnose einer Erkrankung deren schlechtesten oder bestmöglichen Verlauf zu thematisieren und regelmäßig die aktuelle Situation zu reevaluieren, um in der Folge möglichst realitätsbasierte und aktuelle Patientenpräferenzen erheben zu können. Der Lebensqualität- und Lebenszeitfragebogen eignet sich aufgrund des hohen Zeitaufwandes und der psychischen Belastung der Patienten eher für eine initiale, einmalige Präferenzerhebung. Tägliche Erhebungen, beispielsweise im Rahmen der Arztvisite, könnten mittels einfacher visueller Analogskalen (vgl. Douglas et al. 2018) erfolgen und als Grundlage für die Therapiekonzeptdiskussion in wöchentlichen interdisziplinären Visiten dienen. Dieser Ansatz sollte weiter auf Umsetzbarkeit und Wirksamkeit untersucht werden.
Für diese Arbeit wurden die Daten von 55 (zum Zeitpunkt der Auswertung lebenden) Patienten der Klinik für Strahlentherapie der Universität Würzburg, die zwischen 1978 und 1985 wegen M. Hodgkin mediastinal bestrahlt wurden, ausgewertet. Es wurde für jeden Patienten die zweidimensionale Fläche des Herzens, die durch Bleiblöcke ausgeblockt wurde, berechnet. Außerdem erfolgte mit Hilfe von Testpatienten, von denen ein 3-D-CT-Datensatz vorhanden war und die anhand der Herzform zugeteilt wurden, eine dreidimensionale Dosisrekonstruktion an kardialen Strukturen (linker Vorhof, linker Ventrikel, rechter Vorhof, rechter Ventrikel, A. coronaria dextra, Ramus intraventricularis anterior und Ramus circumflexus). 26 der 55 Patienten sind weiblich, 29 männlich. Zu Bestrahlungsbeginn waren die Patienten im Durchschnitt 24,7(±9,7) Jahre alt. 22 Patienten wurden mit einer kombinierten Radio-Chemotherapie behandelt, 33 Patienten erhielten eine alleinige Bestrahlung. Die Patienten wurden in vier Gruppen eingeteilt: 26 Patienten wurden mit alleinigem anteriorem Mantelfeld bestrahlt, 18 Patienten mit anteriorem Mantelfeld und Rotationsboost auf das Mediastinum, sieben Patienten wurden mit einem anterioren Mantelfeld und einem dorsalen Boost des Mediastinums bestrahlt und vier Patienten wurden mit sonstigen Techniken mediastinal bestrahlt. Im Vergleich der mediastinalen Herddosen der Gruppen untereinander konnte ein signifikanter Unterschied der Gruppen mit Rotations- oder dorsalem Boost zur Gruppe mit alleiniger anteriorer Mantelfeldbetsrahlung festgestellt werden. Für die kardialen Strukturen wurden Dosis-Volumen-Histogramme errechnet. Es konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass bei alleiniger anteriorer Mantelfeldbetsrahlung eine relative Dosisüberhöhung der vorderen Herzabschnitte (rechter Ventrikel, rechte Koronararterie) erfolgte. Zudem wurden die Daten der zweidimensionalen Herzausblockung mit Parametern der Dosis-Volumen-Histogramme korreliert.
Den aktuellen Forschungsgegenstand dieser Arbeit bildet der in Glioblastomen häufig überaktivierte PI3K/AKT/mTOR-Signalweg. Eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung des Signalwegs spielt das Tumorsuppressorprotein PTEN. Ein mutiertes PTEN sorgt für die zuvor genannte Überaktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs und korreliert mit einer Radioresistenz. In der vorliegenden Arbeit wurde die strahlensensibilisierende Wirkung des neuartigen dualen PI3K/mTOR-Inhibitors NVP-BEZ235 an zwei humanen Glioblastomzelllinien mit unterschiedlichem PTEN-Status (GaMG: PTEN wt und U373-MG: PTEN mut) analysiert. Vergleichend dazu erfolgten Untersuchungen mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin und dem PI3K-Inhibitor LY294002.
Untersucht wurden die Auswirkungen auf die Zellproliferation, die Strahlensensibilität, das Proteinexpressionsmuster, die Zellzyklusverteilung, die Induktion und Reparaturfähigkeit des DNS-Schadens sowie die Einleitung des programmierten Zelltods.
U373-MG stellte sich im Vergleich zu GaMG als die strahlensensiblere Zelllinie heraus. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die mTOR-Inhibition durch NVP-BEZ235, unabhängig vom PTEN-Status, für die Einflussnahme auf Proliferation und Proteintranslation vordergründig ist. Es kam zu keinen radiosensibilisierenden Effekten durch Zugabe von NVP-BEZ235, Rapamycin und LY294002 24 Stunden vor Bestrahlung, was auf das Ausbleiben eines erhöhten DNA-Schadens und einer verzögerten DNA-Reparatur, einen G1-Arrest und der Aktivierung des PI3K-Signalwegs zum Zeitpunkt der Bestrahlung sowie der Unterdrückung der Apoptose zurückzuführen ist. Trotz Ausbleiben radiosensibilisierender Effekt, konnte durch die Testsubstanzen eine starke zytostatische Wirkung gezeigt werden.
Regulative effect of Nampt on tumor progression and cell viability in human colorectal cancer
(2015)
Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer disease. Here we examined Nampt expression in patients with CRC and the effect of Nampt on cell viability in CRC cells. Nampt protein was overexpressed in colorectal adenoma as well as colorectal carcinoma. The immunoreactive staining of Nampt was negative in the adjacent normal colorectal tissue, weak in colorectal adenoma, and strong in colorectal carcinoma, which may represent tumor progression. Further evaluation of clinical data showed that Nampt expression was not correlated with the clinicopathological characteristics of CRC. Additionally, our in vitro studies demonstrated that Nampt promotes CRC cell viability, whereas the Nampt inhibitor FK866 suppressed CRC cell viability, which was in concordance with the previous studies in other cancer cells. Treatment with Nampt-siRNA reduced the Nampt protein expression resulting in the inhibition of the cell viability of HCT116 and Caco2. Thus, the involvement of Nampt in cell growth indicates that Nampt may play an important role in colorectal tumorigenesis. As a consequence, our results suggest that Nampt may be considered as a progression marker of colorectal tumor and a potentially therapeutic target for the treatment of CRC.
Trotz erheblicher Fortschritte auf dem Gebiet der Strahlentherapie ist es bis heute noch nicht möglich, die Strahlenempfindlichkeit eines Individuums bereits vor Therapiebeginn vorherzusagen. Diese Tatsache führt dazu, dass es einerseits bei einem Teil der Patienten zu starken Nebenwirkungen infolge einer Bestrahlung kommt und andererseits die Therapie oftmals nicht in ausreichendem Maße anspricht. Die Entwicklung eines verlässlichen prädiktiven Tests stellt daher ein wichtiges Ziel der strahlentherapeutischen Forschung dar und stand auch im Zentrum dieser Arbeit. Methodisch kam dabei der Koloniebildungstest sowie die fluoreszenzmikroskopische Detektion und Bildanalyse des Histons gamma-H2AX, einem relativ neuen Marker für DNA-Doppelstrangbrüche, zum Einsatz. Untersucht wurde eine sehr heterogene Gruppe aus 5 Fibroblasten- sowie 5 Tumorzelllinien. Unter den Fibroblastenzelllinien befanden sich 2 normale Hautfibroblasten, 2 Hautfibroblasten von Brustkrebspatientinnen mit überdurchschnittlich starken Hautreaktionen nach der Bestrahlung sowie eine Zelllinie mit bekannter AT-Mutation. An Tumorzelllinien kam ein Adenokarzinom der Brust, ein Malignes Melanom, ein Fibrosarkom und zwei isogene aber unterschiedlich strahlensensible Glioblastomzelllinien, die sich in Hinblick auf ihre Proteinkinasenaktivitäten unterscheiden, zum Einsatz. Durch den Koloniebildungstest konnte eine große Bandbreite der klonogenen Überlebensraten erkannt werden, wobei Zelllinien mit Proteinkinasedefekten die größte Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung aufwiesen. Der Verlauf des Histons gamma-H2AX in Hinblick auf die Induktion, die Abbaukinetiken, die verbliebenen Reste nach 18 Stunden Reparaturdauer sowie die dosisabhängigen Kurvensteigungen zeigten jeweils einen charakteristischen Verlauf für jede untersuchte Zelllinie. Interessanterweise war die Hintergrundfluoreszenz bei Tumorzelllinien signifikant höher als diejenige bei Fibroblastenzelllinien. Die strahlensensible Glioblastomzelllinie mit Proteinkinasedefekten zeigte eine deutlich protrahierte Phosphorylierung des Histons H2AX. Zwischen den Überlebensraten der Koloniebildungstests und den Ergebnissen der gamma-H2AX-Detektion wurden keine Korrelationen gefunden. Wie in dieser Arbeit gezeigt werden konnte, stellt der Verlauf des Histons gamma-H2AX einen stark zelllinienabhängigen Parameter dar. Das Histon gamma-H2AX besitzt dadurch ein hohes Potential um individuelle Mechanismen einer Zelllinie nach Einwirkung äußerer Noxen, wie beispielsweise ionisierende Strahlung, zu untersuchen. Es bietet interessante Ansatzpunkte zur Beurteilung neuer Therapieregimes als auch zur Entwicklung und Bewertung strahlenmodulierender Chemotherapeutika.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Häufigkeit und mögliche Prädiktoren für eine überoptimistische Therapiezieleinschätzung von palliativ bestrahlten onkologischen Patienten der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikum Würzburg untersucht. Dazu wurden die Frage zur Therapiezieleinschätzung, die Integrated Palliative Care Outcome Scale (IPOS), das Distress-Thermometer und das Fatigue-Screening aus dem Patientenselbsteinschätzungsbogen, den die Patienten routinemäßig vor dem ärztlichen Erstgespräch erhalten, sowie soziodemographische und krankheitsbezogene Daten aus der elektronischen Patientenakte analysiert (Untersuchungszeitraum 05/2018–05/2019). Die Einschätzung des Therapieziels galt als überoptimistisch, wenn ein Patient fälschlicherweise von dem Behandlungsziel „Heilung“ ausging. Von einer realistischen Therapiezieleinschätzung wurde ausgegangen, wenn ein Patient von der Nichtheilbarkeit seiner Krebserkrankung ausging.
Insgesamt wurden Daten von 283 Patienten ausgewertet, davon 133 Frauen (47%) und 150 Männer (53%). Das mittlere Alter lag bei 66,7 Jahren (Spannweite 30–95 Jahre). Die drei häufigsten Tumorentitäten waren Lungen- (26,9%), Brust- (18,0%) und Prostatakrebs (10,2%).
64,7% (183/283) der Patienten dieser Studie schätzten ihr Therapieziel überoptimistisch ein. Es fanden sich statistisch signifikante Zusammenhänge (p<0,05) mit einzelnen IPOS-Items, der bisherigen Dauer der Therapie unter palliativer Intention und dem Karnofsky-Index . Die beiden Variablen „Dauer der Therapie unter palliativer Intention“ und „Karnofsky-Index“ wurden in einer binär logistischen Regression als Prädiktoren für eine überoptimistische Therapiezieleinschätzung identifiziert.
Da die Selbsteinschätzung vor der Erstbegegnung mit dem Strahlentherapeuten erfolgte, bleibt offen, inwieweit die Patienten- und Arzteinschätzung nach dem Aufklärungsgespräch häufiger übereinstimmen als in der vorliegenden Studie (35,3% realistische Therapiezieleinschätzung).
Die Fragestellung, ob Question-Prompt-Lists (QPLs) interaktionales Empowerment fördern, wurde nach derzeitigem Kenntnisstand noch nicht untersucht. Bei QPLs handelt es sich um kurze Fragensets oder Kernfragen bezüglich der eigenen Erkrankung oder der Behandlung, die Patient:innen beispielsweise unmittelbar vor einem Aufklärungsgespräch erhalten, um sich aktiv auf dieses vorzubereiten. Der Nutzen einer solchen QPL konnte bereits in zahlreichen Studien belegt werden. Ebenso kommt der Thematik Empowerment bei der Behandlung von Krebspatient:innen eine wichtige Rolle zu: die Betroffenen sollen dahingehend ermutigt und bestärkt werden, sich aktiv mit der eigenen Erkrankung, deren Folgen und Behandlung auseinanderzusetzen, um so schließlich ein höheres Maß an Kontrolle und Lebensqualität zu erlangen. Ziel der Studie war es, den positiven Effekt einer QPL bezüglich des Empowerments der Teilnehmer:innen aufzuzeigen.
Die Fragestellung dieser prospektiv randomisiert kontrollierten Studie war es, ob eine QPL einen signifikanten Effekt auf das Empowerment von Krebspatient:innen haben kann. Die Datenerhebung erfolgte in der Ambulanz für Strahlentherapie des Universitätsklinikums Würzburgs. Insgesamt konnten 279 Patient:innen in die Studie eingeschlossen werden, 140 Teilnehmer:innen in der Interventionsgruppe und 139 Teilnehmer:innen in der Kontrollgruppe, die nach Randomisierung jeweils ihrer Gruppe zugeteilt wurden. Die Patient:innen der Interventionsgruppe erhielten unmittelbar vor dem Gespräch mit dem behandelnden Arzt/ der behandelnden Ärztin eine QPL, anhand derer sie sich individuelle Fragen als Vorbereitung auf das Aufklärungsgespräch überlegen konnten, wohingegen die Teilnehmer:innen der Kontrollgruppe keine solche QPL erhielten. Die aufklärenden Ärzte/ Ärztinnen wussten jeweils nicht, welche Patient:innen zuvor eine QPL erhalten hatten. Nach dem Aufklärungsgespräch füllten beide Gruppen von Teilnehmer:innen dann einen Fragebogen aus, mit Hilfe dessen nach Addition der einzelnen Fragewerte zu einem Summen-Score das Maß an Empowerment gemessen werden sollte. Hierbei konnte gezeigt werden, dass sich der
Mittelwert des Summen-Scores signifikant zwischen der Interventionsgruppe (M=21,7;
SE=0,22; SD=2,65) und der Kontrollgruppe (M=20,8; SE=0,26; SD=3,08) bei einem
Signifikanzlevel von alpha=0,05 und einer Effektgröße von d=0,29 (r=0,16): t(277)=2,71; p=0,007, 95% CI [-1,61, -0,26] unterschied. Außerdem konnte beim Vergleich der einzelnen Fragen des Auswertungsbogens selbst bei 4 von 8 Frageitems ein signifikanter Unterschied zwischen Interventionsgruppe und Kontrollgruppe gezeigt werden. Hierbei handelte es sich um Fragen, die den Fokus auf die relationale, also die beziehungsorientierte Komponente des Aufklärungsgesprächs legten, im Gegensatz zu den Fragen, die den Fokus auf den reinen Zuwachs von Informationen, also die informative Komponente des Aufklärungsgesprächs legten. Somit kann abschließend von einem signifikanten Effekt der Intervention, dem Gebrauch einer QPL, in Bezug auf das Konstrukt Empowerment bei Krebspatient:innen ausgegangen werden. Mit der QPL konnte ein einfaches, gut durchführbares Instrument in den klinischen Alltag der Strahlenambulanz des Universitätsklinikums Würzburg implementiert werden, das von einem Großteil der Patient:innen gut angenommen und als hilfreich bewertet wurde.
Although locoregional relapse is frequent after definitive radiotherapy (RT) or multimodal treatments, re-irradiation is only performed in few patients even in palliative settings like e.g. vertebral metastasis. This is most due to concern about potentially severe complications, especially when large volumes are exposed to re-irradiation. With technological advancements in treatment planning the interest in re-irradiation as a local treatment approach has been reinforced. Recently, several studies reported re-irradiation for spinal metastases using SBRT with promising local and symptom control rates and simultaneously low rates of toxicity. These early data consistently indicate that SBRT is a safe and effective treatment modality in this clinical situation, where other treatment alternatives are rare. Similarly, good results have been shown for SBRT in the re-irradiation of head and neck tumors. Despite severe late adverse effects were reported in several studies, especially after single fraction doses >10 Gy, they appear less frequently compared to conventional radiotherapy. Few studies with small patient numbers have been published on SBRT re-irradiation for non-small cell lung cancer (NSCLC). Overall survival (OS) is limited by systemic progression and seems to depend particularly on patient selection. SBRT re-irradiation after primary SBRT should not be practiced in centrally located tumors due to high risk of severe toxicity. Only limited data is available for SBRT re-irradiation of pelvic tumors: feasibility and acceptable toxicity has been described, suggesting SBRT as a complementary treatment modality for local symptom control.
Die vorliegende retrospektive Auswertung umfasst 148 Patienten mit Prostatakarzinom, die in den Strahlentherapeutischen Abteilungen von vier fränkischen Kliniken im Zeitraum vom 01.01.1998 bis zum 31.12.2000 primär perkutan bestrahlt wurden. Ziel der Untersuchung war die Analyse der radioonkologischen Versorgungsstrukturen und der Therapieergebnisse für das Prostatakarzinom auf der Ebene eines regionalen Qualitätszirkels. Als Endpunkte wurden das Gesamtüberleben und die biochemische Kontrolle (ASTRO- Kriterien mit Rückdatierung) analysiert. Das Alter der Patienten in den einzelnen Zentren unterschied sich nicht signifikant. Vor Bestrahlung lag bei 58,4% der Patienten ein T1- oder T2- Stadium vor. Die Unterschiede waren hier signifikant, wobei sich die meisten Patienten in Zentrum 2 (72,3%) im T1- oder T2- Stadium befanden. Auch beim Lymphknotenstatus waren die Unterschiede signifikant. So wurde eine N+- Situation am häufigsten in Zentrum 3 (34,4%) dokumentiert. Der Gleason- Score erwies sich ebenfalls als signifikant unterschiedlicher Faktor. Der größte Median (8) wurde in Zentrum 4 erfasst. Beim PSA-Wert lag der niedrigste Median des Ausgangswertes bei 8,4 ng/ml in Zentrum 1, der höchste mit 17,3 ng/ml in Zentrum 3. Dieser Unterschied war nicht signifikant. Die Bestrahlung erfolgte mit einer mittleren Gesamtdosis von 69,1 Gy. Diese war in Zentrum 1 mit 71,0 Gy signifikant am höchsten. Zum Einsatz kamen 2-, 3-, 4- und 5- Felder- Technik in 1- 4 Serien. Signifikante Unterschiede ergaben sich im Zielvolumen, wobei in Zentrum 3 am häufigsten (96,9%) der Lymphabfluss mitbestrahlt wurde. Eine Hormontherapie wurde ebenfalls signifikant am häufigsten in Zentrum 3 eingesetzt. Die aktuarische biochemische Kontrolle nach 5 Jahren betrug 68,8% mit signifikanten Unterschieden zwischen den Zentren (53,1-81,3%). Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 72,2% (in den Zentren 59,7-87,8%). Die Kollektive der Zentren weisen deutliche Unterschiede bezüglich der Verteilung von Prognosefaktoren auf. Damit ist zumindest teilweise die heterogene Indikationsstellung zur Strahlentherapie erklärt, die durch verbesserte Interdisziplinarität und Erstellung und Anwendung gemeinsamer Leitlinien vereinheitlicht werden könnte. Die strahlentherapeutischen Konzepte variierten in der Zielvolumendefinition, weniger in der applizierten Gesamtdosis. Insgesamt können die eingesetzten Gesamtdosen heute nicht mehr als Standard gesehen werden. Der Nutzen einer Dosiseskalation auf das Therapieergebnis ist durch Studien belegt, ihr Eingang in die Versorgungsstrukturen muss durch weitere Untersuchungen geprüft werden. Die beobachteten Unterschiede im Gesamtüberleben und der biochemischen Kontrolle sind überwiegend durch Selektionseffekte erklärbar.
Hintergrund: Etwa 75% der Patienten mit malignen Tumoren im Kopf-Hals-Bereich unterziehen sich im Verlauf ihrer Behandlung einer Strahlentherapie. Zwei Drittel befanden sich bei Erstdiagnose bereits im lokal fortgeschrittenem Stadium. Eine Weiterentwicklung der Bestrahlungstechniken zielt einerseits auf eine Verbesserung der Tumorkontrolle andererseits auf eine Präzisierung der Strahlenapplikation zur Minimierung von Akut- und Spätrektionen.
Methode: In dieser Arbeit wurde ein Patientenklientel (118 Patienten (39 Frauen/79 Männer) untersucht, bei welchem aufgrund eines malignen Tumors im Kopf-Hals-Bereich eine kurative adjuvante intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) durchgeführt wurde (zweistufig 60/66Gy). 46,6 % der Patienten mit Tumoren im UICC-Stadium III und IV erhielten risikoadaptiert eine simultane Chemotherapie. Das Follow-Up der Dokumentation der Nebenwirkungen lag median bei 16 Monaten. Die minimale Nachbeobachtungszeit des Überlebens betrug 60 Monate.
Ergebnisse: Das 3-Jahres- bzw. 5-Jahres-Gesamtüberleben des betrachteten Patientenkollektivs betrug 69,4 % bzw. 53,4 %. Bei 16 Patienten (13,9 %) wurden Fernmetastasen diagnostiziert. 17 Patienten (14,7 %) entwickelten ein lokales Tumorrezidiv. Die lokoregionäre Tumorkontrolle betrug 84,3 % nach 3 Jahren und 82,9 % nach 5 Jahren. Als stärkster Prognosefaktor erwies sich das prätherapeutische Gesamttumorvolumen von > 22ml.
Die am häufigsten beobachtete höhergradige Frühtoxizität war die orale Mukositis Grad 3, die radiogene Dysphagie Grad 3 sowie Xerostomie Grad 3. Zum Zeitpunkt der Erfassung der Spätnebenwirkungen wurde bei 2,8 % (alleinige RT) bzw. bei 4,2 % (RCHT) der Patienten eine Xerostomie Grad-3 beobachtet. 5,4 % (RT) bzw. 12,5 % (RCHT) gaben eine Dysphagie Grad 3 an, 8,1 % (RT) bzw. 12,5 % (RCHT) beklagten noch Störungen der Nahrungsaufnahme Grad 3. 2,8 % (RT) bzw. 16,7 % (RCHT) boten eine Heiserkeit Grad 3.
Schlussfolgerung: Die vorliegende Arbeit hat ein Patientenkollektiv untersucht, bei dem im Vergleich zu einer historischen Kohorte die Gesamtdosis im unmittelbaren Tumorbett angehoben wurde, bei gleichzeitiger Schonung der Umgebung durch die Technik der Intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT). Dies wirkte sich positiv in der Verträglichkeit aus. Bei aller Schwierigkeit von Kohortenvergleichen war festzustellen, dass eine moderate Verbesserung der Therapieresultate erreicht wurde und dass insbesondere historisch bekannte Risikofaktoren für Lokalrezidive (R-Status, Perinodale Invasion, Hämangiose) mit diesem Behandlungskonzept ihre Bedeutung zu verlieren scheinen.
Background
Phosphorylated histone H2AX, also known as gamma H2AX, forms mu m-sized nuclear foci at the sites of DNA double-strand breaks (DSBs) induced by ionizing radiation and other agents. Due to their specificity and sensitivity, gamma H2AX immunoassays have become the gold standard for studying DSB induction and repair. One of these assays relies on the immunofluorescent staining of gamma H2AX followed by microscopic imaging and foci counting. During the last years, semi- and fully automated image analysis, capable of fast detection and quantification of gamma H2AX foci in large datasets of fluorescence images, are gradually replacing the traditional method of manual foci counting. A major drawback of the non-commercial software for foci counting (available so far) is that they are restricted to 2D-image data. In practice, these algorithms are useful for counting the foci located close to the midsection plane of the nucleus, while the out-of-plane foci are neglected.
Results
To overcome the limitations of 2D foci counting, we present a freely available ImageJ-based plugin (FocAn) for automated 3D analysis of gamma H2AX foci in z-image stacks acquired by confocal fluorescence microscopy. The image-stack processing algorithm implemented in FocAn is capable of automatic 3D recognition of individual cell nuclei and gamma H2AX foci, as well as evaluation of the total foci number per cell nucleus. The FocAn algorithm consists of two parts: nucleus identification and foci detection, each employing specific sequences of auto local thresholding in combination with watershed segmentation techniques. We validated the FocAn algorithm using fluorescence-labeled gamma H2AX in two glioblastoma cell lines, irradiated with 2 Gy and given up to 24 h post-irradiation for repair. We found that the data obtained with FocAn agreed well with those obtained with an already available software (FoCo) and manual counting. Moreover, FocAn was capable of identifying overlapping foci in 3D space, which ensured accurate foci counting even at high DSB density of up to similar to 200 DSB/nucleus.
Conclusions
FocAn is freely available an open-source 3D foci analyzer. The user-friendly algorithm FocAn requires little supervision and can automatically count the amount of DNA-DSBs, i.e. fluorescence-labeled gamma H2AX foci, in 3D image stacks acquired by laser-scanning microscopes without additional nuclei staining.
High invasiveness and resistance to chemo- and radiotherapy of glioblastoma multiforme (GBM) make it the most lethal brain tumor. Therefore, new treatment strategies for preventing migration and invasion of GBM cells are needed. Using two different migration assays, Western blotting, conventional and super-resolution (dSTORM) fluorescence microscopy we examine the effects of the dual PI3K/mTOR-inhibitor PI-103 alone and in combination with the Hsp90 inhibitor NVP-AUY922 and/or irradiation on the migration, expression of marker proteins, focal adhesions and F-actin cytoskeleton in two GBM cell lines (DK-MG and SNB19) markedly differing in their invasive capacity. Both lines were found to be strikingly different in morphology and migration behavior. The less invasive DK-MG cells maintained a polarized morphology and migrated in a directionally persistent manner, whereas the highly invasive SNB19 cells showed a multipolar morphology and migrated randomly. Interestingly, a single dose of 2 Gy accelerated wound closure in both cell lines without affecting their migration measured by single-cell tracking. PI-103 inhibited migration of DK-MG (p53 wt, PTEN wt) but not of SNB19 (p53 mut, PTEN mut) cells probably due to aberrant reactivation of the PI3K pathway in SNB19 cells treated with PI-103. In contrast, NVP-AUY922 exerted strong anti-migratory effects in both cell lines. Inhibition of cell migration was associated with massive morphological changes and reorganization of the actin cytoskeleton. Our results showed a cell line-specific response to PI3K/mTOR inhibition in terms of GBM cell motility. We conclude that anti-migratory agents warrant further preclinical investigation as potential therapeutics for treatment of GBM.
Um in einer prospektiven randomisierten Studie zu belegen, dass Patienten mit Hirnmetastasen von einer frühen palliativmedizinischen Mitbetreuung profitieren können, wurden von Juni 2012 bis Januar 2014 Patienten, die zu einer Ganzhirnbestrahlung in der Strahlentherapie vorgestellt wurden, nach erfolgtem Screening, ausführlicher Aufklärung und Einwilligung des Patienten in die vorliegende Studie eingeschlossen. Unzureichende Deutschkenntnisse, fehlende Einwilligungsfähigkeit zum Beispiel aufgrund deutlicher kognitiver Einschränkungen, Vorstellung zur prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung bei kleinzelligem Bronchialkarzinom oder zu einer alleinigen stereotaktischen Bestrahlung waren Ausschlusskriterien. Die Patienten wurden bezüglich Angst und Depression mit der Hospital Anxiety and Depression Scale in der deutschen Fassung (HADS-D) und bezüglich der Versorgungsqualität mit der Palliative Care Outcome Scale (POS) bei Erstvorstellung, zum Ende der Bestrahlung und nach 6 und 12 Wochen befragt. Nur 80 (44 weiblich und 36 männlich) von 264 geplanten Patienten konnten tatsächlich in die Studie eingeschlossen werden. Das mittlere Alter betrug 61 Jahre (Spannweite von 31 bis 86 Jahre), der Großteil der Patienten hatte bei Erstvorstellung einen Performance Status (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 1. Der häufigste Primärtumor war ein Lungentumor (n=37/46,3%), gefolgt vom Mammakarzinom (n=16/20%). Die Dosierung und Fraktionierung der alleinigen perkutanen Ganzhirnbestrahlung betrug mehrheitlich 30 Gy in 10 Fraktionen bei n=36 Patienten (45%), 37,5 Gy in 15 Fraktionen bei n=15 Patienten (18,8%), andere n=5 (6,3%) und 19 Patienten (23,8%) wurden zusätzlich zur Ganzhirnbestrahlung mit einem sequentiellen Boost bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von im Durchschnitt 45,3 Gy (Median 45,0 Gy, Range 36 bis 55,5 Gy) bestrahlt. Drei Patienten erhielten eine stereotaktische Bestrahlung mit jeweils 1 x 18 Gy.
Zwischen Beginn und Abschluss der Bestrahlung, möglichst bereits innerhalb der ersten Behandlungswoche, wurde die palliativmedizinische Intervention bei den Patienten der Interventionsgruppe durchgeführt. Der Mittelwert bei der POS zum Ende der Strahlentherapie betrug 10,41 ± 6,57 in der IG und 10,52 ± 6,12 in der KG (Baseline 11,23 ± 7,26 in der IG und 14,13 ± 6,20 in der KG), bei der HADS-D für die Angst 6,06 ± 4,71 in der IG und 7,38 ± 6,15 in der KG (Baseline 7,80 ± 5,18 in der IG und 7,38 ± 5,72 in der KG) und für die Depression 6,18 ± 4,97 in der IG und 7,92 ± 5,68 in der KG (Baseline 6,73 ± 4,57 in der IG und 7,87 ± 5,24 in der KG). Es ließ sich kein statistisch signifikanter Unterschied in diesen untersuchten primären Endpunkten Versorgungsqualität, Angst und Depression zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe zum zweiten Befragungszeitpunkt nachweisen. Die von vorne herein zu kleine Stichprobe, die hohe Drop-out-Rate und unerwartet hohe Kontamination der Gruppen könnte hierfür eine mögliche Erklärung sein. Gleichwohl ist mit Blick auf die Summenwerte der Fragebögen der primären Endpunkte Versorgungszufriedenheit, Angst und Depression sowohl zu Anfang als auch zum Ende der Bestrahlung der große Bedarf an einer frühen palliativmedizinischen Mitbetreuung bei dieser hochbelasteten Patientengruppe unbestritten. Auch die sekundären Endpunkte Krankheitsverständnis und Vorhandensein von Vorsorgedokumenten in der Interventions- und Kontrollgruppe und der nach Studienende überlegten und entwickelten Analyse der Abhängigkeit der Drop-out-Rate von der Gruppenzugehörigkeit konnte keinen statistisch signifikanten Unterschied vorweisen. Möglicherweise sind Registerstudien mit Augenmerk auf die Prognose der Patienten und unter Einbezug der Angehörigen erfolgreicher für die Abbildung des palliativmedizinischen Bedarfs und des Nutzens einer frühen palliativmedizinischen Mitbetreuung
Radioresistance is an important cause of head and neck cancer therapy failure. Zinc oxide nanoparticles (ZnO-NP) mediate tumor-selective toxic effects. The aim of this study was to evaluate the potential for radiosensitization of ZnO-NP. The dose-dependent cytotoxicity of ZnO-NP\(_{20 nm}\) and ZnO-NP\(_{100 nm}\) was investigated in FaDu and primary fibroblasts (FB) by an MTT assay. The clonogenic survival assay was used to evaluate the effects of ZnO-NP alone and in combination with irradiation on FB and FaDu. A formamidopyrimidine-DNA glycosylase (FPG)-modified single-cell microgel electrophoresis (comet) assay was applied to detect oxidative DNA damage in FB as a function of ZnO-NP and irradiation exposure. A significantly increased cytotoxicity after FaDu exposure to ZnO-NP\(_{20 nm}\) or ZnO-NP\(_{100 nm}\) was observed in a concentration of 10 µg/mL or 1 µg/mL respectively in 30 µg/mL of ZnO-NP\(_{20 nm}\) or 20 µg/mL of ZnO-NP\(_{100 nm}\) in FB. The addition of 1, 5, or 10 µg/mL ZnO-NP\(_{20 nm}\) or ZnO-NP\(_{100 nm}\) significantly reduced the clonogenic survival of FaDu after irradiation. The sub-cytotoxic dosage of ZnO-NP\(_{100 nm}\) increased the oxidative DNA damage compared to the irradiated control. This effect was not significant for ZnO-NP\(_{20 nm}\). ZnO-NP showed radiosensitizing properties in the sub-cytotoxic dosage. At least for the ZnO-NP\(_{100 nm}\), an increased level of oxidative stress is a possible mechanism of the radiosensitizing effect.
Hintergrund: Die Überexpression von Hypoxia Inducible Factor 1 (HIF-1) wird mit Tumorprogression und schlechter Prognose in Zusammenhang gebracht. Wir untersuchten, ob die pharmakologische Hemmung des Transkriptionsfaktors HIF-1 mittels Chetomin, einem Inhibitor der Interaktion von HIF-1 mit dem Koaktivator Protein p300, die Hypoxie-induzierte Strahlenresistenz menschlicher Fibrosarkomzellen vom Typ HT 1080 beeinflusst.
Methoden: Die optimale Dosis von Chetomin wurde durch Versuchsreihen mit Hypoxie-sensiblem Promotor in mit destabilisiertem EGFP-Vektor transfizierten HT 1080 HRE-Zellen bestimmt. HT 1080 Zellen wurden mittels RT-PCR sowie Western Blot auf die Transkription der HIF-1-regulierten Gene Carboanhydrase IX (CA9) und Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) untersucht. Außerdem wurden sie zur Erstellung klonogener Assays unter normoxischen sowie hypoxischen (0,1% O2, 12 Stunden) Bedingungen in vitro mit 0, 2, 5 oder 10 Gy bestrahlt mit oder ohne Chetominbehandlung (150 nM, 12 Stunden, Vorbehandlung 4 Stunden).
Ergebnisse: In der RT-PCR zeigte sich eine signifikante Reduktion (Signifikanzniveau p<0,05) der mRNS-Expression von CA9 und VEGF unter Chetomin und Hypoxie auf 44,4 +/- 7,2% beziehungsweise 39,6 +/- 16,0%, im Western Blot supprimierte Chetomin auch die Downstream-Genprodukte von CA9 und VEGF. In den Überlebenskurven erhöhte Chetomin die Wirksamkeit der Bestrahlung wesentlich, der modifizierte Sauerstoffeffekt (modified Oxygen Enhancement Ratio, OER') war mit Ausnahme der 50% SF in Bezug auf die Kontrollen bei 50%, 37% und 10% Relativem Überleben (SF) von 1,57 auf 1,58, von 1,56 auf 1,42 und von 1,38 auf 1,22 reduziert.
Schlussfolgerung: Die HIF-1-Hemmung durch Chetomin reduziert effektiv die Hypoxie-abhängige Transkription und verstärkt die Strahlensensibilität von hypoxischen HT 1080 Fibrosarkomzellen in vitro.
1. Hintergrund
Durch den stetigen medizinischen Fortschritt der letzten Jahre und den damit verbundenen Anstieg der Lebenserwartung gewinnt die Frage nach Versorgungsmöglichkeiten und –wünschen am Lebensende zunehmend an Bedeutung. Die aktuelle Studienlage zeigt eine Diskrepanz zwischen gewünschtem und tatsächlichem Sterbeort. Während in diesen Studien die überwiegende Zahl der Befragten ihr Zuhause als bevorzugten Sterbeort angab, verstarb in Wirklichkeit nur ein geringer Teil auch tatsächlich dort. Ein erheblicher Teil verstarb dagegen im Pflegeheim. Angesichts der demographischen Entwicklung wird erwartet, dass das Alten- und Pflegeheim für zunehmend mehr Menschen zum Zuhause und auch zum Sterbeort werden wird. Gleichzeitig sind jedoch hierzulande die Versorgungswünsche von Pflegeheimbewohnern an ihrem Lebensende aus der aktuellen Studienlage nur unzureichend ersichtlich.
2. Ziel der Studie
Primäres Ziel der vorliegenden Studie war die Ermittlung der Versorgungswünsche von Pflegeheimbewohnern hierzulande am Lebensende sowie damit in Zusammenhang stehender Faktoren.
Die Ergebnisse der Studie sollen eine Optimierung der Versorgungsqualität geriatrischer Patienten am Lebensende im Sinne einer Stärkung des Selbstbestimmungsrechtes der Patienten ermöglichen.
3. Material und Methoden
In dieser explorativen Beobachtungsstudie wurden Bewohner von fünf Pflegeheimen des Kommunalunternehmens des Landkreises Würzburg anhand eines mehrteiligen Fragebogens persönlich mündlich befragt. Die Befragungen wurden im Zeitraum von Oktober 2016 bis Januar 2017 durchgeführt. Es handelte sich um eine Vollerhebung, von allen Nichtteilnehmern wurden Alter, Geschlecht und Grund der Nichtteilnahme erfasst. Für die überwiegend nicht-stetigen Variablen wurden deskriptive Statistiken erstellt, die Gruppenunterschiede wurden zweiseitig mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests nach Pearson und mittels Fisher-Yates-Tests geprüft. Für die stetigen Variablen wurde der T-Test für unabhängige Stichproben verwendet.
4. Ergebnisse
Von insgesamt 346 Bewohnern konnten 68 befragt werden. Der häufigste Grund für die Nichtteilnahme war die kognitive Beeinträchtigung. Die überwiegende Mehrheit (91,2%) der Befragten lehnten eine kardiopulmonale Reanimation ab. Im Falle einer starken Verschlechterung des Gesundheitszustandes wollten 55,9% ausschließlich im Pflegeheim versorgt werden, 63,2% nannten ihr Pflegeheim als bevorzugten Sterbeort. Das waren vor allem religiöse Bewohner (p = ,021), Bewohner die eine Vertrauensperson im Pflegeheim (p = ,001) oder einen niedrigen aktuellen Palliativbedarf (p = ,004) hatten sowie Bewohner, die sich im Pflegeheim zu Hause fühlten (p = ,000). Die Mehrheit (69,1%) bezeichnete das Pflegeheim als Zuhause.
Über ihre Versorgungswünsche hatten 69,1% mit Angehörigen gesprochen, jeder zweite mit seinem Hausarzt, die Heimmitarbeiter waren nur zu einem geringen Teil informiert. Eine schriftliche Willensbekundung hatten nur wenige Teilnehmer verfasst (Patientenverfügung: 35,3%, Vorsorgevollmacht: 13,2%).
5. Schlussfolgerung
Die Mehrheit der in dieser Studie befragten Bewohner äußerte den Wunsch, im Krankheitsfall im Pflegeheim versorgt zu werden und dort auch zu versterben. Um die wunschgemäße Versorgung im Pflegeheim gewährleisten zu können, scheinen eine vorausschauende Versorgungsplanung (Advance Care Planning) und ein Ausbau der palliativmedizinischen Versorgungsmöglichkeiten in den Heimen unabdingbar. Eine solche Vorgehensweise dient der Stärkung des Selbstbestimmungsrechts des Patienten und kann außerdem dazu beitragen, Krankenhäuser bei der Betreuung von schwerstkranken sterbenden Patienten finanziell und personell zu entlasten. Aufgrund der kleinen Stichprobengröße dieser Studie sind jedoch Folgeuntersuchungen nötig, um ein repräsentatives Meinungsbild zu erlangen.
Die Entwicklung prädiktiver Testverfahren, mit denen vor einer Bestrahlung die Strahlenempfindlichkeit von Normalgeweben und Turmoren bestimmt werden kann, stellt einen wichtigen Forschungsbereich in der Strahlentherapie dar. Mit solchen Testverfahren würde eine individuelle Strahlentherapie möglich, die bei tolerierbarem Nebenwirkungslevel einen maximalen Effekt am Tumor erzielen könnte. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit drei etablierten Testmethoden zur Erkennung von Strahlenschäden an Zellkulturen in vitro. Der Kolonietest, der Mikrokern-Assay und der Comet-Assay wurden mit jeweils acht Zelllinien durchgeführt. Darunter befanden sich Fibroblasten von Patienten mit den hereditären Syndromen Ataxia teleangiektasia und Fanconi-Anämie, zwei Zelllinien von klinisch durchschnittlich strahlensensiblen Patienten und Zellen eines Patienten mit einem AT-ähnlichen Syndrom. Außerdem wurden drei Tumorzelllinien, ein malignes Melanom, ein Chorionkarzinom und ein Glioblastom, getestet. Bei jedem Testverfahren wurde zunächst das Verhalten der einzelnen Zelllinien untersucht und anschließend versucht, Korrelationen zwischen den Verfahren zu finden. Es zeigte sich, dass mit dem Kolonietest, der als Standard unter den prädiktiven Testverfahren gilt, die Zelllinien bezüglich ihrer Strahlensensibilität in einer Reihenfolge angeordnet werden konnten, die der klinischen Erwartung entsprach. Aufgrund bis zu drei Wochen dauernden Inkubationszeiten ist der Kolonietest jedoch für eine klinisch Anwendung ungeeignet. Bei einem Vergleich der Fraktion überlebender Zellen im Kolonietest und dem prozentualen Anteil mikrokernhaltiger Zellen im Mikrokern-Assay nach Bestrahlung mit 1, 2 und 3 Gy konnte für sechs der acht getesteten Zelllinien eine statistisch signifikante Korrelation jeweils innerhalb der einzelnen Zelllinie, nicht jedoch zwischen verschiedenen Zelllinien nachgewiesen werden. Offensichtlich besitzt jede Zelllinie eine unterschiedliche Neigung, Mikrokerne zu bilden, die wiederum dosisabhängig mit der Fraktion überlebender Zellen im Mikrokern-Assay korreliert. Eine sinnvolle Anordnung im Hinblick auf die Strahlensensibilität der einzelnen Zelllinien konnte mit dem Mikrokern-Assay jedoch nicht gezeigt werden. Der Comet-Assay stellt ein gut reproduzierbares mit wenigen Zellen in kurzer Zeit durchführbares Testverfahren dar. Mit Hilfe des Comet-Assays konnte eine signifikante Korrelation zwischen der Fraktion überlebender Zellen im Kolonietest und der Reparaturhalbwertszeit von DNS-Schäden im Comet-Assay für sechs von acht Zelllinien gefunden werden. Diese Ergebnisse wecken zusammen mit anderen aktuellen Studien die Hoffnung, dass mit dem Comet-Assay zumindest für definierte Indikationen in naher Zukunft ein prädiktiver Test für eine klinische Anwendung zur Verfügung stehen wird.
Hintergrund: Mikrokerne sind Chromosomenfragmente, die nicht in den Hauptkern integriert wurden und im Zytoplasma von proliferierenden Zellen nach ionisierender Strahlung oder Behandlung mit mutagensierenden Substanzen zu finden sind. In vielen Fällen konnte gezeigt werden, dass die Mikrokernfrequenz als Indikator für den strahleninduzierten Schaden dienen kann. Humane Lymphozyten und Fibroblasten von Patientinnen mit Brustkrebs nach Brusterhaltender Therapie wurden bestrahlt, im Mikrokerntest ausgewertet und die Ergebnisse mit den klinischen Akutreaktionen verglichen. Methode: Beide Zelltypen der 24 Patientinnen mit dem selben Bestrahlungsproceder (50 Gy + 10 Gy Boost) und ohne Chemotherapie wurden untersucht. Die Normalgewebsreaktionen wurden unter Verwendung der RTOG-Kriterien bestimmt. Die Zellen wurden in vitro mit 0-, 1-, 2-Gy-Einmaldosis-Bestrahlung (Lymphozyten) bzw. 0-, 2-, 4-Gy-Einmaldosis-Bestrahlung behandelt, über 72 h kultiviert, auf Objektträgern fixiert und bei 400 - 1000facher Vergrößerung (Fluoreszenzmikroskop) ausgewertet. Die Zellteilung der Lymphozyten wurde mittels Cytochalasin B (Cyt B) inhibiert. Ergebnisse: Es konnte keine signifikante Korrelation der in-vitro-Strahlenempfindlichkeit und den Normalgewebsreaktionen beobachtet werden. Des weiteren wurde kein Zusammenhang zwischen der Strahlenempfindlichkeit der lymphozyten und den Fibroblasten, die vom selben Spender gewonnen wurden, beobachtet. Zusammenfassung: Die Daten unterstützen nicht den Nutzen des Mikrokern-Testes in der Vorhersage von Normalgewebsreaktionen auf die Strahlentherapie bei Malignompatienten.
Cancer is the leading cause of death in economically developed countries (Jemal et al. 2011). Heat shock protein 90 can be a promising target in cancer treatment as it is responsible for sustaining protein homeostasis in every human cell by folding and activating of more than 200 client proteins (Picard et al. 2002). Apart from strong anti-tumor activities in vitro (Smith et al. 2005) and in vivo (Supko et al. 1995), Hsp90 inhibitors can sensitize tumor cells to radiation (Bisht et al. 2003, Stingl et al.2010, Schilling et al. 2011). Recently, our group showed the radiosensitizing potential of novel Hsp90 inhibitors: NVP-AUY922 and NVP-BEP800 (Stingl et al. 2010). The drugs were administered to cancer cell lines of different origin 24 hours before irradiation (drug-first treatment). In the present work, we explored the effects of a schedule other than drug-first treatment on A549 and SNB19 tumor cell lines. Cell samples were treated with either NVP-AUY922 or NVP-BEP800 one hour before IR and kept in the drug-containing medium for up to 48 hours (simultaneous drug-IR treatment). Our findings showed that depending on the tumor cell line, the combination of Hsp90 inhibition and irradiation may result in radiosensitization or apoptosis of cancer cell lines. It is advised to adjust the sequence of treatment, involving Hsp90 inhibition and irradiation, on the basis of the genetic background of tumor cells. Before entering the clinic, novel therapeutics should be tested on non-malignant tissue to exclude their possible toxic activities. Thus, we applied the simultaneous drug-IR treatment on human skin fibroblast strains. This work showed that Hsp90 inhibitors NVP-AUY922 and NVP-BEP800 preferentially sensitize tumor cells to radiation, whereas the effect(s) on normal fibroblasts was much weaker. The exact mechanisms underlying the Hsp90 inhibitors’ selectivity towards malignant cells remain to be elucidated. It was shown previously that the administration of Hsp90 inhibitors, including NVP-AUY922 and NVP-BEP800, induces heat shock response (Niewidok et al. 2012). Heat shock response triggers the up-regulation of Hsp70, which, due to its strong anti-apoptotic properties, might be responsible for reducing the effects of Hsp90 inhibition. The transfection with Hsp70 siRNA suppressed the NVP-AUY922-induced over-expression of the target protein. However, on the long-term scale, it did not influence the radiosensitivity of A549 and SNB19 cells. To summarize, the use of siRNA proved that Hsp70 inhibition could be used to support Hsp90 inhibition on the short-term scale. Therefore, for future works, more potent and stable methods of Hsp70 inhibition are needed. This thesis presented the effects induced by two novel Hsp90 inhibitors NVP-AUY922 and NVP-BEP800, in combination with irradiation in tumor cell lines as well as in normal skin fibroblasts. Hsp70 pre-silencing was tested as a method for improving radiosensitizing potential of NVP-AUY922. These results support the use of NVP-AUY922 and NVP-BEP800 in combination with irradiation in future clinical trials.