Refine
Is part of the Bibliography
- yes (290) (remove)
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (288)
- Journal article (1)
- Conference Proceeding (1)
Language
- German (290) (remove)
Keywords
- Herzinsuffizienz (31)
- Diabetes mellitus (16)
- Herzinfarkt (16)
- Chronische Herzinsuffizienz (10)
- Nebenniere (10)
- myocardial infarction (10)
- Fabry-Krankheit (9)
- Morbus Fabry (9)
- Myokardinfarkt (9)
- Transthorakale Echokardiographie (9)
- Arteriosklerose (8)
- Hämodialyse (8)
- Nebennierenrindenkarzinom (8)
- Nebennierenrindenkrebs (7)
- Sterblichkeit (7)
- Stickstoffmonoxid (7)
- heart failure (7)
- Aortenklappenstenose (6)
- Atherosklerose (6)
- Chronische Niereninsuffizienz (6)
- MRI (6)
- eNOS (6)
- Aortenstenose (5)
- Depression (5)
- Dialyse (5)
- Echokardiographie (5)
- Endothel (5)
- Hypertonie (5)
- Kernspintomografie (5)
- Koronare Herzkrankheit (5)
- Lebensqualität (5)
- Mausmodell (5)
- NMR-Tomographie (5)
- Nebennierenkarzinom (5)
- Niereninsuffizienz (5)
- Nierentransplantation (5)
- Remodeling (5)
- Reperfusion (5)
- Simulation (5)
- Strahlentherapie (5)
- diabetes (5)
- Aldosteron (4)
- Aortenklappenersatz (4)
- Biomarker (4)
- Chemotherapie (4)
- EKG (4)
- Elektrokardiogramm (4)
- Fettsucht (4)
- Heart failure (4)
- Herzkatheter (4)
- Herzmuskel (4)
- Hyperaldosteronismus (4)
- Inflammation (4)
- Kardiologie (4)
- Lungenfibrose (4)
- Maus (4)
- Nebenniereninsuffizienz (4)
- Nebennierenrindeninsuffizienz (4)
- Nebennierentumor (4)
- Prognose (4)
- Ratte (4)
- Sepsis (4)
- TAVI (4)
- Training (4)
- Ultraschallkardiographie (4)
- Zellkultur (4)
- akute Herzinsuffizienz (4)
- hemodialysis (4)
- ACC (3)
- Adipositas (3)
- Anämie (3)
- Apoptosis (3)
- CXCR4 (3)
- CYP11B2 (3)
- Chemokine (3)
- DHEA (3)
- Dehydroepiandrosteron (3)
- Diabetes (3)
- Doppler-Echokardiographie (3)
- Endotheldysfunktion (3)
- Entzündung (3)
- Enzymersatztherapie (3)
- Erythropoietin (3)
- Fabry disease (3)
- Fibrose (3)
- Guanylatcyclase (3)
- HFmrEF (3)
- Herzfrequenz (3)
- Herzhypertrophie (3)
- Ischämie (3)
- Kardiomyopathie (3)
- Knockout <Molekulargenetik> (3)
- Low-density-Lipoproteine (3)
- Lysosomale Speicherkrankheit (3)
- Magnetresonanztomographie (3)
- Mitotane (3)
- Myokarditis (3)
- Nebennierenkrise (3)
- Nebennierenrinde (3)
- Nierenfunktion (3)
- Oxidativer Stress (3)
- Phäochromozytom (3)
- Prädiktoren (3)
- Sarkoidose (3)
- Thrombozyt (3)
- Urämietoxine (3)
- adrenocortical carcinoma (3)
- chronic heart failure (3)
- chronic kidney disease (3)
- coronary artery disease (3)
- depression (3)
- diabetes mellitus (3)
- dialysis (3)
- enzyme replacement therapy (3)
- infarction (3)
- inflammation (3)
- ischemia (3)
- mortality (3)
- reperfusion (3)
- ADMA (2)
- Adiponektin (2)
- Adrenocortical Carcinoma (2)
- Akutes Nierenversagen (2)
- Aldosteronsynthaseinhibitor (2)
- Alter (2)
- Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (2)
- Aortic valve stenosis (2)
- Apoptose (2)
- Arterielle Gefäßsteifigkeit (2)
- Atorvastatin (2)
- Autoantikörper (2)
- B-scan-Ultraschallkardiographie (2)
- Beschleunigungssensor (2)
- Bluthochdruck (2)
- CVD (2)
- CYP11B1 (2)
- Calcium (2)
- Catecholamine (2)
- Chemokinrezeptor (2)
- Chronotrope Inkompetenz (2)
- DHEAS (2)
- Diagnostik (2)
- Dilatation (2)
- ECG (2)
- ETiCS (2)
- Eisenmangel (2)
- Elektrophysiologische Untersuchung (2)
- Endokrinologie (2)
- Endothelial dysfunction (2)
- Endotheliale Dysfunktion (2)
- Endothelzellen (2)
- Ezetimib (2)
- Fabry (2)
- Fibroblast (2)
- Gewebedoppler (2)
- HFrEF (2)
- HGF (2)
- Hepatozyten-Wachstumsfaktor (2)
- Herzdekompensation (2)
- Herzfrequenzvariabilität (2)
- Herzmuskelkrankheit (2)
- Herzschrittmacher (2)
- Hypertension (2)
- Hyponatriämie (2)
- Immunantwort (2)
- Immunreaktion (2)
- Immunsuppression (2)
- Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (2)
- Incidentaloma (2)
- Infarktheilung (2)
- Insulinresistenz (2)
- Inzidentalom (2)
- KHK (2)
- Kardiovaskuläre Risikofaktoren (2)
- Kidney transplantation (2)
- Kognition (2)
- Kollagen (2)
- Komplement <Immunologie> (2)
- Koronarangiographie (2)
- Koronarintervention (2)
- Krankheitsverlauf (2)
- MRT (2)
- MTUS1 (2)
- Magenbypass (2)
- Magnetische Kernresonanz (2)
- Makrophagen (2)
- Mitralinsuffizienz (2)
- Myokardischämie (2)
- Mäuse (2)
- NMR (2)
- NMR-Bildgebung (2)
- NO (2)
- NT-proBNP (2)
- Natriumkanal (2)
- Nebennierenrindencarcinom (2)
- Nebivolol (2)
- Nephrologie (2)
- Nicotinamid-N-Methyltransferase (2)
- Nierenversagen (2)
- PET-Tracer (2)
- Pathogenese (2)
- Pharmakotherapie (2)
- Positronen-Emissions-Tomografie (2)
- Prognostische Bedeutung (2)
- Pulswellengeschwindigkeit (2)
- Punktion (2)
- QT-Zeit (2)
- Rezeptor (2)
- RhoA (2)
- Rimonabant (2)
- Risikofaktor (2)
- SDMA (2)
- Schilddrüsenkrebs (2)
- Sensitivity (2)
- Sensitivität (2)
- Simulationstraining (2)
- Stickstoffmonoxid-Synthase (2)
- Strainrate (2)
- Streptozocin (2)
- Streptozotocin (2)
- T-Lymphozyt (2)
- TRIB3 (2)
- Tandem-Massenspektrometrie (2)
- Targeted Metabolomics (2)
- Testosteron (2)
- Therapie (2)
- Thrombozytenaktivierung (2)
- Tiermodell (2)
- Transforming Growth Factor beta (2)
- Transkatheter-Aortenklappenimplantation (2)
- Troponin (2)
- Tumor (2)
- Tumor-Nekrose-Faktor (2)
- Tyrosinkinaseinhibitor (2)
- USP8 (2)
- Urämie (2)
- Vegetatives Nervensystem (2)
- Verlauf (2)
- Vitamin D (2)
- Vorhofflimmern (2)
- accelerometer-sensor (2)
- acute heart failure (2)
- arteriosclerosis (2)
- atherosclerosis (2)
- cardiac device (2)
- cardiovascular implantable electronic device (2)
- chemotherapy (2)
- chronotropic incompetence (2)
- complement system (2)
- congestive heart failure (2)
- coronary angiography (2)
- echocardiography (2)
- endothelial dysfunction (2)
- endothelial nitric oxide synthase (2)
- endothelial progenitor cells (2)
- endotheliale Vorläuferzellen (2)
- fibrosis (2)
- heart (2)
- heart rate (2)
- hypertension (2)
- nitric oxide (2)
- oxLDL (2)
- oxidative stress (2)
- platelets (2)
- primärer Hyperaldosteronismus (2)
- prognosis (2)
- rats (2)
- remodeling (2)
- remodelling (2)
- rimonabant (2)
- sleeve gastrectomy (2)
- telemetry (2)
- therapy (2)
- Überlebenszeit (2)
- 1-Methylnicotinamid (1)
- 11-beta-Hydroxylase (1)
- 2-dimensional strain (1)
- 4D-Studie (1)
- 8p22 (1)
- A20 (1)
- ACE-Hemmer (1)
- ACO-Schema (1)
- ACO-scheme (1)
- ADMA/ADMA (1)
- AHF-Register Würzburg (1)
- AMitis (1)
- APACHE <Klassifikation> (1)
- APCE (1)
- ATR 101 (1)
- AZD 3988 (1)
- AZD6140 (1)
- Acarbose (1)
- Actin (1)
- Acute kidney injury (1)
- Adhärenz (1)
- Adipokine (1)
- Adipositaschirurgie (1)
- Adrenocortical Cancer (1)
- Adrenocortical carcinoma (1)
- Adulte Stammzelle (1)
- Advanced Adrenocortical Carcinoma (1)
- Agalsidase (1)
- Aging (1)
- Aktionspotenzial (1)
- Akutes ischämisches Nierenversagen (1)
- Akzeptanz (1)
- Albumin (1)
- Aldosteron Antagonisten (1)
- Aldosteronantagonist (1)
- Aldosterone (1)
- Aldosterone Antagonists (1)
- Aldosteronism (1)
- Aldosteronismus (1)
- Aldosteronsynthase-Inhibitor (1)
- Allelische Verlustanalyse (1)
- Altern (1)
- Alternans (1)
- Alveolarmakrophagen (1)
- Amyloidose (1)
- Anaplastic Thyroid Carcinoma (1)
- Angiotensin (1)
- Angststörung (1)
- Antibiotikum (1)
- Antigen (1)
- Aorta (1)
- Aortenklappe (1)
- Aortic valve replacement (1)
- Aortokoronarer Bypass (1)
- Apherese (1)
- ApoE-Knock-Out-Maus (1)
- ApoE-knock-out mice (1)
- ApoE/eNOS dko-Mäuse (1)
- Arginin (1)
- Arrhythmie (1)
- Arterial Stiffness (1)
- Arteriosclerosis (1)
- AsP (1)
- Ataciguat (1)
- Atemvariabilität (1)
- Atherosclerosis (1)
- Atorvastatins (1)
- Atrioventrikuläre Verzögerung (1)
- Aufmerksamkeit (1)
- Augenoberfläche (1)
- Ausdehnung (1)
- Autoimmun polyglanduläres Syndrom Typ 2 (1)
- Autophagie (1)
- Azetidinylamid (1)
- B-Zelle (1)
- BALF (1)
- BNP (1)
- Basischarakteristika (1)
- Bayern (1)
- Befund (1)
- Behandlungswechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa (1)
- Belastungselektrokardiogramm (1)
- Berliner Blau (1)
- Beru (1)
- Bestimmung der hochgradigen Mitralklappeninsuffizienz (1)
- Bestrahlung (1)
- Beta-1-Rezeptor (1)
- Betablocker (1)
- Betriebsmedizin (1)
- Bildgebung (1)
- Bioimpedanz (1)
- Biokompatibilität (1)
- Bisphosphonate (1)
- Blind Pericardiocentesis (1)
- Blinde Perikardiozentese (1)
- Blutdruckmessung (1)
- Blutflussrate (1)
- Blutstammzelle (1)
- Blutzelle (1)
- Blutzuckerverlauf (1)
- Body-Mass-Index (1)
- Bodyplethysmographie (1)
- Bowditcheffekt (1)
- Brain natriuretic Peptide (1)
- Braune Fettzelle (1)
- Brustaorta (1)
- C-C Chemokinrezeptor 7 (1)
- C-reaktives Protein (1)
- C3 (1)
- C57/Bl6 (1)
- CCR2 (1)
- CCR7 (1)
- CD16 (1)
- CD32 (1)
- CD68 (1)
- CD95 (1)
- CHOP (1)
- CK-knockout Maus (1)
- CKD (1)
- COPD (1)
- CRISPR/Cas-Methode (1)
- CRP (1)
- CRP/crp (1)
- CRT (1)
- CT-scan (1)
- CX3CR1 (1)
- CXCR7 (1)
- CYP11A1 (1)
- Calcium-Aufnahme (1)
- Cannabionoid-1-Rezeptorantagonist (1)
- Carbonsäureamid (1)
- Carcinom (1)
- Cardiovascular Riskfactors (1)
- Caspase-3 (1)
- Caspase-8 (1)
- Chagas-Kardiomyopathie (1)
- Chagas-Krankheit (1)
- Chemokinrezeptoren (1)
- Chemokinrezpetor (1)
- Chirodiagnostik (1)
- Cholesterin (1)
- Cholesterin-Umtake (1)
- Cholesterinstoffwechsel (1)
- Cholesterol metabolism (1)
- Chromosom 8 (1)
- Chromosomenanalyse (1)
- Chronische Nierenerkrankung (1)
- Ciclosporin (1)
- Cine (1)
- Clodronsäure (1)
- Clopidogrel (1)
- Colonkrebs (1)
- Complement (1)
- Computer-aided therapy (1)
- Computergestützte Medizin (1)
- Computertomografie (1)
- Congestiv Heart Failure (1)
- Contact-to-balloon (1)
- Contemplative Meditation and Breathing Techniques (CMBT) (1)
- Contrast agent (1)
- Cortisol (1)
- Cushing-Syndrom (1)
- Cyclo-GMP (1)
- Cystatin C (1)
- Cytokine (1)
- DCM (1)
- DF-Testung (1)
- DFT (1)
- DISC (1)
- Deceased Donor Score (1)
- Demenz (1)
- Dephasing (1)
- Derivate (1)
- Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg (1)
- Deutschland (1)
- Deutschland / Bundeswehr (1)
- Diabetes mellitus Typ 1 (1)
- Diabetes mellitus Typ 2 (1)
- Diabetes mellitusTyp 1 (1)
- Diabetes melltius (1)
- Diabetische Nephropathie (1)
- Diagnostik / Bildgebendes Verfahren (1)
- Dialysatorleistung (1)
- Dialysemembran (1)
- Dickdarmkrebs (1)
- Dickenmessung (1)
- Differenzierung (1)
- Dihydroethidium (1)
- Dilated Cardiomyopathy (1)
- Dimension 3 (1)
- Dimethylarginin <N (1)
- Diphosphonate (1)
- Dokumentationsqualität (1)
- Donor-Score (1)
- Doppelfiltrationsplasmapherese (1)
- Dosierungen von Herzinsuffizienzmedikamenten (1)
- Draisine <Zweirad> (1)
- Dravet Syndrom (1)
- Drotrecogin alpha (1)
- Drug-eluting Stent (1)
- Dumping Syndrom (1)
- Dumping-Syndrome (1)
- E193 (1)
- ECG-gated (1)
- EPC (1)
- EPU (1)
- EQUAL-Pilotstudie (1)
- ERCC1 (1)
- ERCC1 Chemotherapie Nebennierenrindenkarzinom (1)
- ERI (1)
- ESC Score (1)
- ETB-Rezeptor (1)
- ETB-receptor (1)
- Echtes WRF (1)
- Einflussfaktoren (1)
- Elastin (1)
- Elastizität (1)
- Elektrokardiografie (1)
- Elektrophysiologie (1)
- Elektrostimulation (1)
- Embolie (1)
- Empathie (1)
- End-of-Life Care (1)
- End-of-Life Decision (1)
- Enddiastolisches Volumen (1)
- Endocannabinoide (1)
- Endocrinology (1)
- Endogenes Erythropoietin und Mortalität (1)
- Endogenous erythropoietin and all-cause mortality (1)
- Endokrine Onkologie (1)
- Endokrinopathie (1)
- Endothelaktivierung (1)
- Endotheldysfunction (1)
- Endothelin (1)
- Endothelzelle (1)
- Entscheidungsunterstützungssystem (1)
- Enzym-Ersatz-Therapie (1)
- Enzyme-linked immunosorbent assay (1)
- Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry (1)
- Enzyminhibitor (1)
- Enzyminhibitoren (1)
- Eplerenon (1)
- Eplerenone (1)
- Epoetin beta (1)
- Erblichkeit (1)
- Ereignisdatenanalyse (1)
- Ergospirometrie (1)
- Erlotinib (1)
- Ernährungs- und Bewegungstherapie (1)
- Ersatzstoff (1)
- Erwartungshaltung (1)
- Etiology (1)
- Etomidat (1)
- Euroscore (1)
- Evaluation (1)
- Exchange Stabilization Fund (1)
- Extrakorporale Dialyse (1)
- Eya4 (1)
- Ezetimibe (1)
- FACS (1)
- FACS-Flow-Analysen (1)
- FAMI (1)
- FAP alpha (1)
- FGFR (1)
- Fabry Kardiomyopathie (1)
- Fabry Stabilization Index (1)
- Fabry's disease (1)
- Fabry-Kardiomyopathie (1)
- Fabry-Nephropathie (1)
- Fas-Ligand (1)
- Fehlerverhütung (1)
- Felddetektion (1)
- Femoralarterienplaque (1)
- Femoralplaque (1)
- Fettgewebe (1)
- Fettmassenanteil (1)
- Fettzelle (1)
- Fetuin-A (1)
- FiTT-STEMI (1)
- Fibroblast-Growth-Factor-23 (1)
- Fibronectin (1)
- Fibrozyt (1)
- Fliegendes Personal (1)
- Fliegerarzt (1)
- Fluorescence in situ hybridization (1)
- Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (1)
- Force-frequency relation (1)
- Foxp3+CD4+ regulatorische T-Zelle (1)
- Fractalkine (1)
- Fraktionierungsmembran (1)
- Frequenzüberstimulation (1)
- Friedreich-Ataxie (1)
- GFR (1)
- GP IIb/IIIa Rezeptor-Antagonist (1)
- GP IIb/IIIa inhibitor (1)
- Game (1)
- Gastric-banding (1)
- Gefäßsteifigkeit (1)
- Gemcitabin (1)
- Genexpression (1)
- Geriatrie (1)
- Gering differenziertes Schilddrüsenkarzinom (1)
- Geschlechtsunterschied (1)
- Glucocorticosteroide (1)
- Glucosephosphatdehydrogenase (1)
- Glucosestoffwechsel (1)
- Glukoseaufnahme (1)
- Glukosestoffwechsel (1)
- Glutathion (1)
- Großtiermodell (1)
- Guanylyl cyclase (1)
- HAT (1)
- HCM (1)
- HD (1)
- HDF (1)
- HMR1766 (1)
- HMW-Adiponektin (1)
- HPLC (1)
- HSD3B2 (1)
- HUVEC Zellen (1)
- Hausarzt (1)
- Haut (1)
- Heart attack (1)
- Heeresfliegertruppe (1)
- Hepcidin (1)
- Herz (1)
- Herzbeutel (1)
- Herzerkrankung (1)
- Herzerweiterung (1)
- Herzfunktion (1)
- Herzklappenfehler (1)
- Herzmuskelzelle (1)
- Herzrhythmusstörung (1)
- Herzrhythmusstörungen (1)
- High risk prostate cancer (1)
- Hippocampus (1)
- Hochrisiko Prostatakarzinom (1)
- Homoarginin/homoarginine (1)
- Hormon (1)
- Hubschrauber (1)
- Hubschrauberpilot (1)
- Hydroxysteroid-Sulfotransferase (1)
- Hyperandrogenämie (1)
- Hypercholesterinämie (1)
- Hyperglykämie (1)
- Hyperoxidion (1)
- Hyperoxidion Dihydroethidine (1)
- Hypertrophische Herzmuskelkrankheit (1)
- Hypoadrenalismus (1)
- Hypoglycemia (1)
- Hypoglykämie (1)
- Hypoparathyreoidismus (1)
- Hämodiafiltration (1)
- Hämodynamik (1)
- IGF-1 (1)
- IMAZA (1)
- IP3-Signaling (1)
- IP3-sponge (1)
- Idiopathische pulmonale Fibrose (1)
- Immun-Checkpoint (1)
- Immunassay (1)
- Immuncheckpointinhibitor (1)
- Immuncytochemie (1)
- Immuninfiltration (1)
- Immunoassay (1)
- Immunohistochemistry (1)
- Immunosuppression (1)
- Immunseneszenz (1)
- Immuntherapie (1)
- Implantierbare Kardioverter Defibrillatoren (1)
- Index-Hospitalisierung (1)
- Indoxylsulfat (1)
- Infarkt (1)
- Infarktausdehnung (1)
- Infarktdicke (1)
- Infarktvolumen (1)
- Inflammationsmarker (1)
- Inositoltrisphosphat (1)
- Instant (1)
- Insulin-like Growth Factor I (1)
- Intensive Care (1)
- Intensivmedizin (1)
- Intensivtransport (1)
- Interhospitaltransfer (1)
- Interkonversion (1)
- Interviews (1)
- Iodmetomidat (1)
- Ionenkanal (1)
- Ionenkanalopathie (1)
- Ionenstärke (1)
- Ionisierende Strahlung (1)
- Jugendliche (1)
- Kalzifikation (1)
- Kammerflimmern (1)
- Kardiale Dekompensation (1)
- Kardiale Phasenkontrast-MRT (1)
- Kardiale Resynchronisationstherapie (1)
- Kardio-CT (1)
- Kardio-MRT (1)
- Kardiomyozyt (1)
- Kardiomyozyten (1)
- Kardiovaskuläre Krankheit (1)
- Kardiovaskuläres System / Krankheit (1)
- Karotisarterienplaque (1)
- Karotisplaque (1)
- Kathetersepsis (1)
- Katheterthrombose (1)
- Kernspinrelaxation (1)
- Kernspinresonanz (1)
- Kinder (1)
- Kinetik der Sauerstoffaufnahme (1)
- Kleinzelliges Bronchialkarzinom (1)
- Klinische Symptomatik (1)
- Klinisches Experiment (1)
- Knochenmarkzelle (1)
- Knochenmetastasen (1)
- Knock-Out <Druckschrift> (1)
- Knockdown (1)
- Kohortenstudie (1)
- Kollagendefekt (1)
- Kolon (1)
- Kolonkarzinogenese (1)
- Kombination EKG-Kriterien (1)
- Komorbiditäten (1)
- Komorbiditäten bei Nebenniereninsuffizienz (1)
- Komplement (1)
- Komplikationen (1)
- Kontraktilität (1)
- Kontrastmittel (1)
- Kontrollierte klinische Studie (1)
- Koronararterie (1)
- Koronarographie (1)
- Kosten (1)
- Kraniopharyngiom (1)
- Krankheit (1)
- Kreatinin (1)
- Kreatinkinase (1)
- Kreuzschmerz (1)
- Körperliche Leistungsfähigkeit (1)
- L-Arginin Paradox (1)
- LC/MS (1)
- LCA (1)
- LDL (1)
- LOH (1)
- Langfristige Prognose (1)
- Langzeit-Elektrokardiogramm (1)
- Langzeit-Follow-up (1)
- Langzeitbeatmung (1)
- Langzeitprognose (1)
- Langzeitüberleben (1)
- Late Enhancement (1)
- Lebensqualitaet (1)
- Lebensqualitätsfragebögen (1)
- Lebensstilintervention (1)
- Leber (1)
- Left ventricular function (1)
- Left ventricular hypertrophy (1)
- Lehre (1)
- Leitliniengerechte Therapie (1)
- Leptine (1)
- Leukozyt (1)
- Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen (1)
- Line of Perpendicularity (1)
- Linke Herzkammer (1)
- Linksherzstimulation (1)
- Linksschenkelblock (1)
- Linksventrikuläre Funktion (1)
- Linksventrikuläre Hypertrophie (1)
- Linksventrikuläre Masse (1)
- Linksventrikuläre systolische Funktion (1)
- Lipolyse (1)
- Lipoprotein (1)
- Lipoprotein Lp (a) (1)
- Lipoproteinapherese (1)
- Lipoxygenase <5-> (1)
- Loop recorder (1)
- Loss of heterozygosity (1)
- Low-Gradient Aortenklappenstenose (1)
- Lungenfibroblasten (1)
- Lungenfunktionsdiagnostik (1)
- Lungenfunktionsprüfung (1)
- Lycopin (1)
- Lymphoceles (1)
- Lymphozelen (1)
- Lyso Gb3 (1)
- Lyso-GB3 (1)
- Lyso-Gb3 (1)
- MAPSE (1)
- MCP-1 (1)
- MMP (1)
- MMP-9 (1)
- MRP-1 (1)
- MTC (1)
- MTUS1-Gen (1)
- MUTYH1 (1)
- Macrophages (1)
- Magnetic Resonance Imaging (1)
- Magnetische Resonanz (1)
- Makroalbuminuriker (1)
- Makrophage (1)
- Mangelernährung (1)
- Markumar (1)
- Matrix-Gla-Protein (1)
- Maus <Gattung> (1)
- Maus-Lungen-Fibroblasten (1)
- Medullärer Schilddrüsenkrebs (1)
- Medulläres Schilddrüsenkarzinom (1)
- Membranöse Glomerulonephritis (1)
- Metabolisches Syndrom (1)
- Metabolismus (1)
- Metabolom (1)
- Metabolome (1)
- Metabolomics (1)
- Metabolomik (1)
- Metanephrin (1)
- Metomidat (1)
- Metoprolol (1)
- Metoprolol Tartrat (1)
- Mice (1)
- Mikroarray (1)
- Mikrozirkulation (1)
- Mineralkortikoidrezeptor-Blockade (1)
- Mitochondrien (1)
- Mitochondrium (1)
- Mitofusin2 (1)
- Mitotane Nebennierenkarzinom (1)
- Mitraclip (1)
- Mitral regurgitation (1)
- Mitralklappe (1)
- Mitralklappenfehler (1)
- Mitralklappeninsuffizienz (1)
- Mitralklappenringbewegung (1)
- Mitralklappenvitium (1)
- Mittelgradige Aortenklappenstenose (1)
- Monocytes (1)
- Monozyt (1)
- Monozyten (1)
- Monozyten-Makrophagen-System (1)
- Morbidität (1)
- Morbus Cushing (1)
- Mortalität (1)
- Motorisches Gleichgewicht (1)
- Multidrug Resistance Protein-1 (1)
- Multiples Myelom (1)
- Muscle (1)
- Muskel (1)
- Muskelfasertypen (1)
- Mutation (1)
- Mycophenolate mofetil (1)
- Mycophenolatmofetil (1)
- Myocardial Infarction (1)
- Myocardial infarction (1)
- Myocardial ischemia (1)
- Myocardium (1)
- Myokard (1)
- Myokardiale T1ρ-Quantifizierung (1)
- Myokardiales Remodeling (1)
- Myokardifarktmodell (1)
- Myosin-Schwerkette (1)
- N-> (1)
- NCI-H295 Zellen (1)
- NMR-Tomography (1)
- NMR-tomography (1)
- NO-Bioverfügbarkeit (1)
- NO-Synthase (1)
- NO/cGMP pathway (1)
- NO/cGMP-Signalkaskade (1)
- NOX (1)
- Nahrung (1)
- Natrium-23 (1)
- Natriumkonsum (1)
- Natriuretisches Hormon (1)
- Nav1.1 Kanal (1)
- Navigation (1)
- Nebenenniereninsuffizienz (1)
- Nebennierenerkrankung (1)
- Nebennierengewebe (1)
- Nebenniereninzidentalom (1)
- Nebennierenkrankheit (1)
- Nebennierenkrisen Addison Krise (1)
- Nebennierenvenenkatheter (1)
- Nebenwirkungen (1)
- Neoplasma (1)
- Nephropathie (1)
- Nephrotisches Syndrom (1)
- Netzwerk (1)
- Neurohormone (1)
- Neurokognitive Funktion (1)
- Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (1)
- Niedergelassene Kardiologen (1)
- Nitric oxide (1)
- Normetanephrin (1)
- Normierung (1)
- Notfall (1)
- ORO (1)
- Obesity (1)
- Obstruktive Ventilationsstörung (1)
- Oil-Red-O (1)
- Onkologie (1)
- Organversagen (1)
- Oscillation of QT interval (1)
- Osteogenesis imperfecta (1)
- Oszillationen der QT-Zeit (1)
- OxLDL (1)
- P2Y12-Rezeptor (1)
- P2Y12-receptor (1)
- P450scc (1)
- PBMC (1)
- PCI (1)
- PCR (1)
- PD-L1 (1)
- PET (1)
- PHQ-2 (1)
- PHQ-9 (1)
- PLC (1)
- Palmitinsäure (1)
- Pankreatisches Polypeptid (1)
- Paragangliom (1)
- Parathormon (1)
- Paricalcitol (1)
- Pathogener Mikroorganismus (1)
- Patientencharakteristika (1)
- Patientenperspektiven (1)
- Patientenschulung (1)
- Patientenschulungen (1)
- Patientenzufriedenheit (1)
- Pedometer (1)
- Pentaerythrityltetranitrat (1)
- Performance (1)
- Pericardium (1)
- Perikard (1)
- Perikarderguss (1)
- Perikardiozentese (1)
- Perikardpunktion (1)
- Perikardtamponade (1)
- Perkutane transluminale koronare Angioplastie (1)
- Perspektivenübernahme (1)
- Perspektivwechsel (1)
- Phosphoantigene (1)
- Phosphodiesterasehemmer (1)
- Plaque (1)
- Plasmametanephrine (1)
- Plasmapherese (1)
- Platin (1)
- Plötzlicher Herztod (1)
- Polymerase-Kettenreaktion (1)
- Popdc (1)
- Postischämiesyndrom (1)
- Postoperative Hypoglykämie (1)
- Prevalence (1)
- Primärer Hyperaldosteronismus (1)
- Prognose Nebennierenrindenkarzinom (1)
- Prognosefaktoren (1)
- Prognostic Factors ACC (1)
- Progressionsverzögerung (1)
- Prokollagen (1)
- Proliferation (1)
- Pronosefaktoren Nebennierentumor (1)
- Prostaglandin E2 (1)
- Prostaglandin E2-Ausscheidung (1)
- Protein C (1)
- Protein p8 (1)
- Protein-Tyrosin-Kinasen (1)
- Proteinmangel (1)
- Proteinurie (1)
- Prussian Blue (1)
- Prädilutions-Hämodiafiltration (1)
- Prävalenz (1)
- Prävention (1)
- Pseudo-WRF (1)
- Pulmonologie (1)
- Pulswelle (1)
- QT intervall dispersion (1)
- QT-Dispersion (1)
- QT-Zeit Verlängerung (1)
- Qualitative Content Analysis (1)
- Qualitative Inhaltsanalyse (1)
- RANTES (1)
- RCA (1)
- ROCK-1 (1)
- ROS (1)
- RRM1 (1)
- RYGB (1)
- Radiation (1)
- Radiochemotherapie (1)
- Radiochirurgie (1)
- Radioiodtherapie (1)
- Ramipril (1)
- Rat (1)
- Reactive Oxygen Species (1)
- Reaktive Sauerstoffspezies (1)
- Rebreathing (1)
- Recovery (1)
- Redox-Stoffwechsel (1)
- Reduktion der Mortalität (1)
- Referenzperzentile (1)
- Register (1)
- Registry (1)
- Regulatorischer T-Lymphozyt (1)
- Rekrutierung (1)
- Rekrutierungsstrategien (1)
- Renin-Angiotensin-Aldosteron System (1)
- Renin-Angiotensin-System (1)
- Renin-angiotensin System (1)
- Reoperation (1)
- Rezeptorblocker (1)
- Rezidiv (1)
- Rheumatischer Formenkreis (1)
- Rheumatismus (1)
- Rho-kinase (1)
- Ringmotion (1)
- Risikoprädiktion (1)
- Risikostratifizierung (1)
- Rosiglitazon (1)
- Rosuvastatin (1)
- Rotary Excitation (1)
- Roux-en-Y gastric bypass (1)
- Rückatmungsmethode (1)
- Rückenschmerz (1)
- SB 239063 (1)
- SBRT (1)
- SCD-Risko nach PTSMA (1)
- SDMA/SDMA (1)
- SF-36 Health survey (1)
- SF-36 questionnaire (1)
- SG (1)
- SMEI (1)
- SOAT (1)
- SOAT Inhibitoren (1)
- SR/Mitochondriales Feedback (1)
- SREBP-2 (1)
- STIM2 (1)
- SUDEP (1)
- SULT2A1 (1)
- Salz (1)
- Sarcoidosis (1)
- Sarkomer (1)
- Sauerstoffaufnahme (1)
- Schaf (1)
- Schenkelblock (1)
- Schilddrüse (1)
- Schlaganfall (1)
- Schlauchmagen (1)
- Schockeffektivität (1)
- Schocktestung (1)
- Schold-Score (1)
- Schrittzähler (1)
- Schulungsprogramm (1)
- Schwanmessmethode (1)
- Sechs-Minuten-Gehstrecke (1)
- Sekundenherztod (1)
- Sekundäre Hypertonie (1)
- Sekundärkrankheit (1)
- Sekundärneoplasie (1)
- Sekundärtumor (1)
- Selbsterfahrung (1)
- Selektivität (1)
- Seltene Krankheit (1)
- Septal bulge (1)
- Septischer Schock (1)
- Septumwulst (1)
- Serinproteinasen (1)
- Sham (1)
- Short-term-Variabilität (1)
- Signaltransduktion (1)
- Sildenafil (1)
- Simulator (1)
- Simvastatin (1)
- Skeletal-related events (1)
- Skin (1)
- Slow Component der Sauerstoffaufnahme (1)
- Sodiumchannel (1)
- Somatische Mutation (1)
- Speckle Tracking (1)
- Spin-Lock (1)
- Spirituell-ganzheitliche Behandlung (1)
- Spiroergometrie (1)
- Spironolacton (1)
- Sport (1)
- Sportart (1)
- Sportliche Bewegung (1)
- Statine (1)
- Stein-Leventhal-Syndrom (1)
- Stemi (1)
- Stent (1)
- Stereotaktische Strahlentherapie (1)
- Steroide (1)
- Steroidhormon (1)
- Steroidogenese (1)
- Steroidstoffwechsel (1)
- Sterol O-Acyltransferasen (1)
- Sterol-O-Acyl transferases (1)
- Sterol-O-Acyl-Transferase (1)
- Stickstoffoxidsynthase (1)
- Strahlenbelastung (1)
- Strahlenfibrose (1)
- Strain (1)
- Strain Rate Imaging (1)
- Strain-Rate (1)
- Subjektive Krankheitswahrnehmung (1)
- Sudden death (1)
- Sudden death Risk after PTSMA (1)
- Sunitinib (1)
- Superoxidanion (1)
- Superoxidanionen (1)
- Surrogat (1)
- Survival Study (1)
- Survival analysis (1)
- Symptom (1)
- Symptome (1)
- T cells (1)
- T lymphocytes (1)
- T-Lymphozyten (1)
- T-Zellen (1)
- T1rho (1)
- T1ρ (1)
- TGF beta (1)
- TGF-beta antibody (1)
- THP-1- cells (1)
- THP-1-Zellen (1)
- TIMP (1)
- TIMP-1 (1)
- TIP39 (1)
- TNF-alpha (1)
- TRAIL (1)
- TRB3 (1)
- TTE (1)
- TVI (1)
- Teicholz-Formel (1)
- Telemetrie (1)
- Testosteronreductase <Testosteron-5-alpha-Reductase> (1)
- Testosteronstoffwechsel (1)
- Thalidomid (1)
- The L-arginine Paradox (1)
- Therapieadhärenz (1)
- Therapiebegrenzung (1)
- Therapiezieländerung (1)
- Thrombi (1)
- Thrombozyten (1)
- Thrombozyten-Aktivierung (1)
- Thymus (1)
- Time-motion-Ultraschallkardiographie (1)
- Tirofiban (1)
- Titre-Course (1)
- Transforming Growth Factor beta 1 (1)
- Transkription <Genetik> (1)
- Transplantatfunktion (1)
- Transporthubschrauberregiment 30 (1)
- Treatment switch in fabry disease (1)
- Treg (1)
- Treppenphänomen (1)
- Tumorsuppressor-Gen (1)
- Tumorsuppressorgen (1)
- Tumosuppresorgen (1)
- Typ 2-Diabetes (1)
- Typ-1-Diabetes (1)
- Typ-2-Diabetes-mellitus (1)
- Tyrosinkinase (1)
- USP48 (1)
- Ultrahochfeldmagnetresonanztomographie (1)
- Ultraschall (1)
- Ultraschallgeführte Biopsie (1)
- Ultraschallgesteuert (1)
- Ultraschallkar (1)
- Ultraschallkardiografie (1)
- VYOO VYOO-PCR (1)
- Vapreda (1)
- Vaskuläre Funktion (1)
- Vasokonstriktion (1)
- Vasoreaktivitäsmessung (1)
- Ventricular Remodeling (1)
- Ventrikelruptur (1)
- Ventrikuläres Remodeling (1)
- Verdachtsüberprüfung (1)
- Verhalten (1)
- Verlaufsbeobachtung (1)
- Verringerung (1)
- Verträglichkeit der Enzymersatztherapie (1)
- Virtual-Reality (1)
- Virtual-reality (1)
- Virtuelle Realitaet (1)
- Virtuelle Realität (1)
- Vitamin-D-Mangel (1)
- Volumenmessung (1)
- Vordilatation (1)
- Vorhofkatheter (1)
- Wachstumshormonbehandlung (1)
- Wandschubspannung (1)
- Weaning (1)
- Weiße Fettzelle (1)
- Western Blot (1)
- Wistar-Ratte (1)
- Wistar-Ratten (1)
- Wound Healing (1)
- Wundheilung (1)
- Wärmebildkamera (1)
- Zebrabärbling (1)
- Zebrafisch (1)
- Zelllinie (1)
- Zentrale Toleranz (1)
- Zetrales Cushing Syndrom (1)
- Zweitlinientherapie (1)
- activated protein C (1)
- acute (1)
- adherence (1)
- adiponectin (1)
- adrenal (1)
- adrenal cortical carcinoma (1)
- adrenal crisis (1)
- adrenal insufficiency (1)
- adrenale Steroidogenese (1)
- adrenokortikale Zellen (1)
- adrenokortikales Karzinom (1)
- aircrew (1)
- akute Niereninsuffizienz (1)
- akutes Koronarsyndrom (1)
- akutes Nierenversagen (1)
- albumin (1)
- aldosterone (1)
- aldostoreone synthase inhibitor (1)
- alpha -Galaktosidase (1)
- alpha- Galactosidase (1)
- anemia (1)
- aortic stenosis (1)
- apoE-Knockout Maus (1)
- apoE-knockout mouse (1)
- arterielle Hypertonie (1)
- asymmetric dimethylarginine (1)
- asymmetrisches Dimethylarginin (1)
- atrioventricular delay (1)
- autoimmune polyglandular syndrome type 2 (1)
- autonome Imbalance (1)
- back pain (1)
- bariatrische Eingriffe (1)
- behavioral changes (1)
- benefit (1)
- beta blockers (1)
- beta-Carotin (1)
- beta-carotene (1)
- beta1-adrenerge Autoantikörper (1)
- beta1-adrenerger Rezeptor (1)
- betriebliche Gesundheitsförderung (1)
- biocompatibility (1)
- bisphosphonates (1)
- bloodflow (1)
- body mass index (1)
- bone (1)
- cAMP (1)
- calcium (1)
- cannabinoid receptor-1 antagonist (1)
- capecitabine (1)
- cardiac myocytes (1)
- cardiac remodeling (1)
- cardiac tamponade (1)
- cardiac troponin T (1)
- cardiology (1)
- cardiopulmonary exercise capacity (1)
- cardiovascular risk factors (1)
- cathetersepsis (1)
- catheterthrombosis (1)
- channelopathie (1)
- chemokines (1)
- chirotherapy (1)
- cholesterol- uptake (1)
- chromosomale Verlustanalyse (1)
- chronische Hyponatriämie (1)
- classical activation pathway (1)
- clodronat-liposome (1)
- co-morbid depression (1)
- cognition (1)
- cognitive decline (1)
- cohort study (1)
- colon carcinogenesis (1)
- colorectal carcinoma (1)
- comorbidity (1)
- company health care programme (1)
- compliance (1)
- complication (1)
- contractility (1)
- coronary heart disease (1)
- coronary stent (1)
- corticosteroid withdrawal (1)
- corticosteroid-free immunosuppression after renal transplantation (1)
- cortisol (1)
- costs (1)
- creatine kinase (1)
- cyclosporine (1)
- cystatin c (1)
- diabetes melitus (1)
- diabetes typ 1 (1)
- diabetische Kardiomyopathie (1)
- diagnostic (1)
- dialysis membrane (1)
- dietary sodium (1)
- documentation quality (1)
- duration of survival (1)
- eGFR (1)
- eNOS-knockout (1)
- ecg (1)
- elective PCI (1)
- electrocardiogram (1)
- electrocardiography (1)
- electromagnetic tracking system (1)
- electrophysiology study (1)
- elektive perkutane Koronarintervention (1)
- elektromagnetisches Trackingsystem (1)
- end-stage renal disease (1)
- endothelial activation (1)
- endothelial adhesion molecules (1)
- endothelial cells (1)
- endotheliale Adhäsionsmoleküle (1)
- endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (1)
- erythropoietin (1)
- erythropoietin resistance (1)
- exercise (1)
- expectations (1)
- ezetimibe (1)
- fabry disease (1)
- failing heart (1)
- failure (1)
- feedback (1)
- fibroblast (1)
- fibrocyt (1)
- fibronectin (1)
- follow-up (1)
- fortgeschrittenes Nebennierenkarzinom (1)
- funktionelle MRT (1)
- gamma delta (1)
- gender (1)
- geriatrische Nephrologie (1)
- global longitudinal strain (1)
- gp91phox (1)
- guanylyl cyclase (1)
- guideline adherence (1)
- hENT1 (1)
- haemodialysis (1)
- health related quality of life (1)
- hearrate (1)
- helicopter (1)
- hemodynamic (1)
- high molecular weight adiponectin (1)
- hospitalization (1)
- hs-CRP (1)
- hyperandrogenemia (1)
- hypercholesterinämie (1)
- hypercholesterolemia (1)
- hypertensive crises (1)
- hypertensiver Krise (1)
- hypothalamische Adipositas (1)
- iNOS (1)
- idiopathic pulmonary fibrosis (1)
- immune response (1)
- immunspressive Therapie (1)
- infarct thickness (1)
- infarct volume (1)
- inhibitor of tyrosinkinase (1)
- intensive care transport (1)
- interconversion (1)
- interhospital transfer (1)
- intra-individueller Vergleich (1)
- intrazellulärer Stress (1)
- irradiated fibroblasts (1)
- ischemic heart failure (1)
- ischämische Herzinsuffizienz (1)
- kardiale Amyloidose (1)
- kardiales Remodeling (1)
- kardiopulmonale Leistungsfähigkeit (1)
- kardiovaskuläre Ereignisse (1)
- kardiovaskuläre Risikoevaluation (1)
- kardiovaskuläre Risikofaktoren (1)
- kardiovaskulärer Surrogat (1)
- kidney (1)
- kidney function (1)
- kinetics of oxygen uptake (1)
- klassischer Aktivierungsweg (1)
- knockout mice (1)
- knockout-Mäuse (1)
- kognitive Beeinträchtigung (1)
- kollagen deficiency (1)
- komorbide Depression (1)
- kontemplative Meditation und Atemtechniken (CMBT) (1)
- koronare Herzkrankheit (1)
- left ventricular ejection fraction (1)
- leicht reduzierte Herzinsuffizienz (1)
- leitliniengerechte Pharmakotherapie (1)
- leitliniengerechte Therapie (1)
- leukocyte-endothelial-interactions (1)
- lifestyle modification (1)
- lipid rafts (1)
- lipoxygenase knockout (1)
- long-term follow-up (1)
- long-term ventilation (1)
- longitudinal function (1)
- longitudinale Funktion (1)
- lung fibroblasts (1)
- lycopene (1)
- lysophosphatidylcholine (1)
- mCRP (1)
- macrophages (1)
- magnetic resonance imaging (1)
- malnutrition (1)
- manuelle Diagnostik (1)
- marrow (1)
- membranous nephropathy (1)
- metabolic syndrome (1)
- metabolism (1)
- mice (1)
- microcirculation (1)
- mild to moderate CKD (1)
- military (1)
- minimal regional loss (1)
- minimale Verlustregion (1)
- mitogenic signal transduction (1)
- mitral ring displacement (1)
- mitral ring motion (1)
- mittlerer transvalvulärer Druckgradient (1)
- mortality reduction (1)
- mouse model (1)
- multicenter study (1)
- multizentrische Studie (1)
- muscle fiber types (1)
- myocardial (1)
- myocardial ischemia (1)
- myokardial infarction (1)
- myosin heavy chain (1)
- nCRP (1)
- nNOS (1)
- neck circumference (1)
- neonatal (1)
- neoplasm (1)
- nephrotic syndrome (1)
- neuronal nitric oxide synthase (1)
- nitric oxide bioavailability (1)
- nitric oxide synthase (1)
- non small cell lung cancer (1)
- normotensiv (1)
- normotensive (1)
- nutritional components (1)
- oncology (1)
- optimale Herzkatheterprojektionen (1)
- optional angiographic views (1)
- oral chemotherapy (1)
- orale Chemotherapie (1)
- osteogenesis imperfecta (1)
- ostial segments (1)
- overweight simulation (1)
- oxidativer Stress (1)
- oxidized LDL (1)
- oxidized low-density-lipoprotein (1)
- p38 MAPK (1)
- pancreatic beta cell (1)
- pankreatische beta-Zelle (1)
- para-Cresyl-Sulfat (1)
- parathyroid hormone (1)
- patientenorientierte Versorgung (1)
- performance (1)
- pericardiocentesis (1)
- perkutane transluminale koronare Angioplastie (1)
- pheochromozytom (1)
- phosphoantigens (1)
- phosphodiesterase inhibitor (1)
- physical activity (1)
- physische Aktivität (1)
- platelet (1)
- platelet activation (1)
- platinum (1)
- polycystic ovary syndrome (1)
- postprandial hyperglycemia (1)
- postprandiale Hyperglykämie (1)
- predictive biomarker (1)
- predictors (1)
- primary aldosteronism (1)
- primary care (1)
- procollagen (1)
- prognostic (1)
- prognostic biomarker (1)
- prognostic factors (1)
- prognostischer Marker (1)
- proliferationsassoziierte Signaltransduktion (1)
- prospektive Studie (1)
- protein p8 (1)
- prädiktiver Marker (1)
- pulmonary fibrosis (1)
- qualitative Forschung (1)
- quality of life (1)
- radiation fibrosis (1)
- radiation pneumonitis (1)
- radiation therapy (1)
- radiochemotherapy (1)
- radiogene Lungenfibrose (1)
- radiogenic lung fibrosis (1)
- reaktive Sauerstoffspezies (1)
- receptor (1)
- recurrence (1)
- reduzierte Herzinsuffizienz (1)
- renal (1)
- renal function (1)
- reoperation (1)
- retrospective (1)
- retrospektiv (1)
- rheumatic disease (1)
- rhoA (1)
- risk factors (1)
- risk stratification (1)
- running wheel (1)
- sGC (1)
- salt-dependend (1)
- salzinduziert (1)
- sepsis (1)
- septic shock (1)
- serielle Messungen (1)
- severe sepsis (1)
- simulation (1)
- slow component of oxygen uptake (1)
- small cell lung cancer (SCLC) (1)
- sodium channel (1)
- sodium-23 (1)
- spannungsabhängig (1)
- spiritual-wholistic treatment (1)
- statins (1)
- stepcount (1)
- steroids (1)
- strain (1)
- strain rate (1)
- stress induced Hypertension (1)
- stressinduzierte Hypertonie (1)
- sudden cardiac death (1)
- sudden unexpected death in epilepsy (1)
- symptoms (1)
- tail cuff method (1)
- terminale Niereninsuffizienz (1)
- testosterone (1)
- thoracic aorta (1)
- thrombocyte activation (1)
- thromboembolism (1)
- tissue doppler (1)
- tissue velocity imaging (1)
- training (1)
- transforming growth factor beta 1 (1)
- transgen (1)
- transgenic (1)
- transgenic mouse (1)
- transthoracic echocardiography (1)
- treatment (1)
- tumor suppressor gene (1)
- ultra highfield magnetic resonance imaging (1)
- ultrasound guided (1)
- uneventful initial battery lifespan (1)
- ungeschützter linker Hauptstamm (1)
- unprotected left main (1)
- uremic toxin (1)
- uremic toxins (1)
- vasoconstriction (1)
- ventricular fibrillation (1)
- ventricular ruptur (1)
- ventrikuläre Tachykardie (1)
- verification of suspected diagnoses (1)
- vibration (1)
- virtual-reality (1)
- voltage (1)
- waist circumference (1)
- wall shear stress (1)
- warfarin (1)
- weaning (1)
- zebrafish (1)
- Übergewicht (1)
- Übergewichts-Simulation (1)
- Überleben (1)
- ältere Menschen (1)
- α- und β-Agalsidase (1)
- α-Agalsidase (1)
- β-Agalsidase (1)
Institute
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (290) (remove)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Johns Hopkins School of Medicine (1)
- Joslin Diabetes Center (Harvard Medical School) (1)
- Kardiologie (Klinik für Innere Medizin I) (1)
- Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover (1)
- Medizinische Hochschule Hannover, Kardiologie (1)
- Physiologisches Institut Universität Würzburg (1)
- Sportzentrum der Universität Würzburg (1)
- Zentrum für experimentelle und molekulare Medizin (Würzburg) (1)
EU-Project number / Contract (GA) number
- 701983 (1)
Ziel dieser Studie ist die Darstellung des kurz- und mittelfristigen Outcomes von Hochrisiko-Patienten mit symptomatischer hochgradiger Aortenstenose nach TAVI sowie im Speziellen die Untersuchung des Outcomes von Patienten mit Low-Gradient-Aortenstenose nach TAVI.
Methoden: 50 Patienten (TAVI-Gruppe) wurde eine Aortenklappe über einen transapikalen (49 Patienten)- beziehungsweise transfemoralen (1 Patient) Zugangsweg implantiert. Es wurden perioperative- sowie unmittelbar postoperative und mittelfristige Daten nach 6 Monaten ermittelt. Dabei führten wir eine konventionelle- und spezielle echokardiographische Untersuchung-, den Lebensqualitätsfragebogen SF-36- sowie einen 6-Minuten-Gehtest durch und befragten die Patienten nach ihrem subjektiven Empfinden und Symptomatik. Eine Kontroll-Gruppe, die ebenfalls Hochrisiko-Patienten mit symptomatischer hochgradiger Aortenstenose beinhaltete, wurde konservativ-medikamentös therapiert und diente als Vergleichsgruppe. Zur näheren Untersuchung der Patienten mit Low-Gradient-Aortenstenose unterteilten wir die TAVI-Gruppe in LG-AS und HG-AS und bestimmten deren Outcome nach 6 Monaten.
Ergebnisse: Bei allen Patienten konnte die Aortenklappe erfolgreich implantiert werden. Die 30-Tages-Mortalität lag bei 4,0%, die Mortalität nach 6 Monaten bei 12%. Die echokardiographischen Untersuchungen ergaben im Follow-up eine signifikante Verbesserung der hämodynamischen Funktion (AVA: 0,69±0,15cm2 vs. 2,27±2,15cm2, mittlerer aortaler Druckgradient: 54,4±15,3mmHg vs. 13,3±5,5mmHg, maximale aortale Geschwindigkeit: 4,5±0,6m/s vs. 2,3±0,5m/s). Die Patienten zeigten 6 Monate nach TAVI eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität, der Gehstrecke (189,4m vs. 362,9m) sowie eine subjektive Verbesserung ihrer Beschwerden. Die Patienten mit LG-AS hatten eine höhere Mortalität als Patienten ohne LG-AS (21.4% vs. 8,3%), die überlebenden Patienten zeigten jedoch ebenfalls eine signifikante Verbesserung der hämodynamischen Funktion, der Lebensqualität und der Gehstrecke.
Zusammenfassung: Diese Daten belegen gute kurz- und mittelfristige Ergebnisse bei Hochrisiko-Patienten nach TAVI und stellen eine Alternative zur konventionellen Therapie dar. Die Mortalität nach 6 Monaten war in der TAVI-Gruppe signifikant geringer als in der Kontroll-Gruppe, die myokardiale Funktion verbesserte sich und ein symptomatischer Benefit konnte gezeigt werden.
Es wurde bei Patienten mit LG-AS eine höhere Mortalität erfasst, die überlebenden Patienten zeigten jedoch eine signifikante Verbesserung der myokardialen Funktion, der Ausdauerfähigkeit sowie eine signifikant verbesserte Lebensqualität.
Der Zusammenhang zwischen den Parametern der Mikrostruktur des Myokards und der Spindephasierung wird hergestellt. Zur Beschreibung der Mikrostruktur des Myokards wurde das Kroghsche Kapillarmodell genutzt. In diesem Modell wird das Myokard auf eine einzige Kapillare reduziert, die von einem konzentrischen Gewebszylinder umgeben ist. In dem Gewebszylinder findet die Dephasierung und Diffusion statt. Mathematisch wird die Dephasierung durch die Bloch-Torrey-Gleichung beschrieben. Experimentell wurde der Signal-Zeit-Verlauf mittels einer PRESS-Sequenz und einer Gradienten-Echo-Sequenz gemessen. Mit den in dieser Arbeit vorgestellten Methoden ist der Zusammenhang zwischen Kapillarradius und Freien Induktionszerfall bekannt.
Die Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung, deren Prävalenz und Inzidenz weltweit ansteigen. Ihr Verlauf ist progredient und gleicht dem maligner Erkrankungen. Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters und trotzdem sind ältere Patienten in den meisten randomisierten kontrollierten Therapiestudien unterrepräsentiert. Da herzinsuffiziente Frauen meist höheren Altersgruppen angehören, ist auch ihr Anteil in solchen Studien oft gering. Steigende Mortalität und Hospitalisierungsraten machen die Versorgung herzinsuffizienter Patienten zu einem medizinischen wie gesundheitsökonomischen Problem und weisen auf die Notwendigkeit einer Verbesserung der Versorgung hin. Außerdem liefert es Hinweise, dass evidenz-basierte Therapiemaßnahmen nur unzureichend bzw. nicht effektiv genug umgesetzt werden. Da in Deutschland Daten zur Epidemiologie und zur Versorgungslage der Herzinsuffizienz weitgehend fehlen, soll die Arbeit des Interdisziplinären Netzwerks Herzinsuffizienz (INH) Würzburg dahingehend einen Beitrag leisten. Vom 01.06.2002 bis zum 31.12.2003 wurden im INH-Register 1054 Patienten konsekutiv erfasst. Es handelte sich dabei um Patienten, die in der Medizinischen Klinik und der Medizinischen Poliklinik der Universität Würzburg mit der Diagnose chronische oder akut dekompensierte chronische Herzinsuffizienz ambulant oder stationär, notfallmäßig oder elektiv behandelt wurden. Die Aufnahme in das INH-Register erfolgte auf zwei verschiedene Arten. 367 Patienten (Gruppe A, 34,8%) stellten sich ambulant in der Herzinsuffizienz-Sprechstunde vor. 687 Patienten (Gruppe B, 65,2%) lehnten die ambulante Vorstellung entweder ab oder waren krankheitsbedingt, psychisch/mental oder aus logistischen Gründen dazu nicht in der Lage. Das INH-Register schloss Patienten jeden Alters, jeden Schweregrades und jeder Ätiologie ein und erfasste sowohl Patienten mit systolischer als auch mit nicht-systolischer Herzinsuffizienz. Die INH-Patienten wurden klinisch und technisch-apparativ hinsichtlich klinischem Profil und aktuellem Versorgungsstand untersucht. Wichtige Parameter dabei waren Alters- und Geschlechtsverteilung, Schweregrad und Ätiologie der Herzinsuffizienz, Komorbidität und aktuelle Pharmakotherapie. Folgende Ergebnisse konnten ermittelt werden:  Die Herzinsuffizienzpatienten im INH-Register waren älter und häufiger weiblich als in den meisten großen Herzinsuffizienztherapiestudien. Komorbiditäten, hervorzuheben Diabetes mellitus, Anämie, Niereninsuffizienz, Inflammation und Vorhofflimmern, waren ebenfalls häufig.  Ein Drittel der Patienten hatte eine erhaltene Pumpfunktion und davon waren über 50% Frauen. Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion waren häufiger männlich und häufiger infolge der Koronaren Herzkrankheit herzinsuffizient.  Die Umsetzung der leitliniengemäßen Pharmakotherapie betrug im Mittel 70%. Es zeichnete sich eine Behandlungsstrategie zu Ungunsten älterer und höhergradig herzinsuffizienter Patienten ab. Ebenfalls ließ sich eine Abhängigkeit der Qualität der Therapie vom Geschlecht nachweisen.  Im INH-Register konnte bestätigt werden, dass sich herzinsuffiziente Registerpatienten von herzinsuffizienten Studienpatienten bezüglich Alter, Geschlecht und Pumpfunktion unterscheiden. Hinweise für eine den Studien ähnelnde Bias konnten auch im INH-Register gefunden werden. Durch die Datensammlung des INH-Registers wurde deutlich, dass die herzinsuffizienten Patienten in der Allgemeinbevölkerung sich von denen großer Herzinsuffizienztherapiestudien unterscheiden. Es wurde aufgezeigt, dass die Umsetzung der leitlinienkonformen Therapie sich zwar im Laufe der letzten zehn Jahre verbessert hat, aber immer noch nicht ausreichend ist. Das INH-Register konnte eine Basis für die Ausarbeitung von Versorgungsstandards und Konzepten zur effektiven Umsetzung der leitliniengerechten Therapie schaffen.
Im Rahmen des metabolischen Syndroms bei morbider Adipositas kommt es unter anderem zu Imbalancen im autonomen Nervensystem (ANS): ein Missverhältnis von Sympathikus und Parasympathikus (PS) führt zu einer Dysregulation von orexigenen und anorexigenen Hormonen und konsekutiv zu einer weiteren Gewichtszunahme.
Diese Arbeit untersucht die Auswirkung von bariatrischen Operationen auf das abdominale ANS anhand des parasympathisch regulierten PPP drei Monate nach Intervention. Die Veränderungen der Imbalance wurden mit Hilfe eines modifizierten Sham Feedings (MSF) ermittelt, bei dem nur die kephale Phase der Nahrungsaufnahme durchlaufen und die Mahlzeiten nicht geschluckt wird. Die PPP-Spiegel im Verlauf des MSF sind daher ausschließlich eine Darstellung des PS. Zusätzlich wurden die Verläufe der Insulin- und Glukosewerte bestimmt.
Die PPP-Spiegel der normalgewichtigen Kontrollgruppe sind signifikant höher als die der adipösen Patienten prä- und postoperativ. Die Kurvenverläufe des PPP sind aber zwischen den Gruppen vergleichbar. Somit ist die akute Reaktion des PS auf die Nahrungsaufnahme bei morbider Adipositas zwar unverändert, es zeigt sich aber keine Verbesserung der ANS-Dysfunktion kurz nach Intervention. Die Aufteilung der Patienten in Jüngere und Ältere (verglichen mit dem Durchschnittsalter der Studie) ergibt postoperativ absolut und relativ eine Zunahme der PPP-Spiegel bei den Älteren, während es bei den Jüngeren zu einem Abfall kommt. Bei halbierter Gruppegröße ist die Aussagekraft der Signifikanz jedoch eingeschränkt.
Auch ohne diabetische Stoffwechsellage gleichen sich die Insulin- und Glukosewerte der Patienten post-OP denen der Kontrollen an. Eine mögliche Ursache hierfür ist aber nicht nur eine primäre ANS-Verbesserung, denn vor allem in der ersten postoperativen Phase scheint die starke Nahrungsmittelrestriktion mehr Auswirkungen zu haben. Eine spätere Besserung der ANS-Imbalance durch z.B. Gewichtsverlust ist jedoch nicht ausgeschlossen.
In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob sich bei Patienten mit Bronchialkarzinom durch eine Second-Line-Chemotherapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib ein Nutzen erzielen lässt. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf Faktoren gelegt, die das progressionsfreie Überleben bei diesen Patienten möglicherweise beeinflussen können. Grundlage der Untersuchungen bildete ein Probanden- kollektiv von 42 Patienten, die sich mit der Diagnose nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom bis zum 31.12.2007 einer Second-Line-Chemotherapie mit Erlotinib unterzogen. Zu diesem Stichtag lagen für 23 Patienten Todesdaten vor. Das mediane progressionsfreie Überleben für alle untersuchten 42 Patienten betrug 3,88 Monate, wobei sich die Spanne von 0 bis 21 Monate erstreckte. Im Gesamten zeigten 59,52% der Patienten ein Ansprechen, das heißt, das progressionsfreie Überleben dauerte länger als einen Monat. Folgende allgemeine Patientenmerkmale wurden aus den Krankenblättern erhoben: Geschlecht, Alter, histologische Tumordiagnose, Tumorstadium nach Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation, Metastasensorte soweit Metastasen vorlagen, Zeitpunkt der Erstdiagnose, Rauchverhalten, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Vorerkrankungen, Begleitmedikation, ausgewählte Laborwerte sowie Zeitraum und Art der First-Line-Therapie. Was die Second-Line-Therapie unter Erlotinib betrifft, so wurden hier gezielt im Verlauf die aktuelle Dosis, Änderungen der Begleittherapie, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Toxizität (besonderes Augenmerk verdienten Nebenwirkungen an der Haut und im Gastrointestinaltrakt), Auffälligkeiten von einigen Laborwerten und das Tumorverhalten untersucht. Zum Abschluss wurden das Ende der Erlotinibtherapie, Grund des Absetzens, aktueller Stand, eventuell im Anschluss an die Erlotinibtherapie durchgeführte Therapien sowie im Falle des Todes der Todeszeitpunkt erfasst. Im Gesamtüberblick konnten somit das progressionsfreie Überleben unter Erlotinib, die Einnahmedauer des Tyrosinkinaseinhibitors und das absolute Überleben seit der Erstdiagnose festgestellt werden. Hauptziel der Untersuchung war es, herauszufinden, inwiefern unsere Patienten unter Erlotinib im Sinne einer Verlängerung ihres progressionsfreien Überlebens profitieren und welche Faktoren die Ansprechrate beeinflussen. Der Einfluss ausgewählter Merkmale wurde statistisch untersucht. Im Vergleich mit Angaben in der Literatur konnte für das untersuchte Probandenkollektiv eine repräsentative Verteilung der Patientenmerkmale ermittelt und somit eine gewisse Relevanz der Ergebnisse dieser Studie angenommen werden. Statistisch signifikante Unterschiede ergaben sich für folgende Faktoren: Einnahmedauer, Krankheitsverhalten bei Therapiebeginn, Karnofsky-Index während der Behandlung, Nebenwirkungen an der Haut sowie Veränderungen in der Serumchemie. Nonresponder nahmen folglich Erlotinib wie erwartet statistisch signifikant kürzer ein, zeigten zu Beginn der Erlotinibtherapie statistisch signifikant häufiger ein fortschreitendes Krankheitsgeschehen, wiesen während der Therapie statistisch signifikant häufiger einen schlechteren Karnofsky-Index auf, erlitten statistisch signifikant weniger häufig schwere Nebenwirkungen an der Haut (Grad 3 und 4) und ihnen waren statistisch signifikant häufiger Serumwertveränderungen zuzuschreiben. Das prognostische Hauptmerkmal, das sowohl bei unserem Patientengut als auch in der Literatur signifikante Bedeutung hat, ist wohl, dass Responder statistisch signifikant häufiger schwere Nebenwirkungen an der Haut erleiden. Da Auftreten und Schweregrad von follikulären Ekzemen also mit einem positiven Ansprechen von Erlotinib korreliert sind, könnte es vielleicht nützlich sein, wenn man bereits vor Beginn der Erlotinibtherapie vorhersagen könnte, wie wahrscheinlich Patienten solche Nebenwirkungen entwickeln werden. Insgesamt kann man sagen, dass der Einsatz dieser molekular zielgerichteten Substanz zu einer Erweiterung der Therapiemöglichkeiten im palliativen Setting bei Bronchialkarzinompatienten geführt hat. Die Behandlung mit Erlotinib bedeutet ein Benefit für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom, die im Voraus eine Chemotherapie erhalten hatten. Dieses Benefit beschränkt sich nicht auf klinische Subgruppen wie weibliches Geschlecht, Adenokarzinom in der Histologie und Nichtraucher. Diese klinischen Parameter allein sind wohl folglich nicht ausreichend, um Patienten im Vornherein zu identifizieren, die wahrscheinlich von der Therapie profitieren. Vielmehr sind bessere Methoden notwendig, um möglicherweise voraussagen zu können, wer von dem Tyrosinkinaseinhibitor profitieren wird. Hoffnungen ruhen auf der Etablierung molekularer prognostischer und prädiktiver Marker in der klinischen Routine.
Die Nikotinamid N-Methyltransferase (NNMT) wurde als wichtiger Regulator des Energiemetabolismus in Fettzellen beschrieben. So bewahrt ein NNMT Knock-down Mäuse vor einer nahrungsinduzierten Adipositas und bei reduzierter NNMT-Expression in weißen 3T3-L1 Adipozyten zeigen diese einen erhöhten zellulären Sauerstoffverbrauch.
Für den Adipozytenstoffwechsel ist die insulinstimulierte Glukoseaufnahme wesentlich. Um den Einfluss eines NNMT-Knock-downs auf diese zu untersuchen wurde unter Nutzung der Substratspezifitäten des prokaryotischen und eukaryotischen Isoenzyms der Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase ein enzymatisch-photometrischer Assay zur Messung der Glukoseaufnahmerate in adhärenten weißen 3T3-L1 und braunen Adipozytenkulturen entwickelt.
Mit lentiviraler Transduktion wurde in den Adipozytenkulturen ein persistenter NNMT-Knock-down induziert. Die NNMT-Aktivität wurde mit einem fluoreszenzbasierten Assay gemessen und die Glukoseaufnahmerate in deren Abhängigkeit bestimmt.
Die Reduktion der NNMT-Aktivität verminderte die Glukoseaufnahmerate der 3T3-L1 Adipozyten sowohl basal, wie auch unter Insulinstimulation. Braune Adipozyten hingegen zeigten bei verringerter NNMT-Aktivität eine erhöhte insulinstimulierte Glukoseaufnahmerate, aber keinen Unterschied der basalen Glukoseaufnahmerate.
Dieser differenzielle Einfluss auf die Glukoseaufnahme weißer und brauner Adipozyten stärkt die wichtige Rolle der NNMT, die ihr zur Regulation des Fettzellstoffwechsels zugeschrieben wird und enthüllt erstmals eine direkte Wirkung auf braune Adipozyten.
Der wesentliche Dosis limitierende Faktor einer Strahlentherapie thorakaler Malignome ist die Strahlenempfindlichkeit des Lungenparenchymes, da sich mit einer Häufigkeit von 25-75 % aller Patienten ein Strahlenschaden des Lungengewebes entwickeln kann. Die Inzidenz einer Lungenfibrose nach 6- 12 Monaten liegt bei 15-30%. Die Kombination zytostatischer Medikamente mit ionisierender Strahlung kann die Ansprechraten verbessern, kann andererseits die Inzidenz einer Pneumonitis erhöhen. Die konkreten Mechanismen, die zu einer Pneumonitis und einer strahleninduzierten Fibrose führen, sind bislang noch nicht vollständig bekannt. Es wird vermutet, daß die ortsständigen Zellen der Lunge eine aktivere Rolle in der Pathogenese als bisher angenommen, einnehmen. Tiermodelle der Strahlenschädiung der Lunge zeigten ein sehr frühe Expression von TGF-ß-mRNA and fibronectin-mRNA nach Bestrahlung. TGF-ß und Fibronectin sind in der BALF und Serum von an thorakalen Malignomen erkrankten, strahlentherapeutisch behandelten Patienten erhöht. Neben Makrophagen und Typ II Pneumocyten als zelluläre Quellen der genannten Cytokine, sind Fibroblasten in der Lage beide Agentien in erheblichem Umfang zu synthetisieren. Ziele Um die aktive Rolle von Fibroblasten in der Pathogenese der strahleninduzierten Lungenfibrose in Abwesenheit von Entzündungszellen zu untersuchen, bestrahlten wir Lungenfibroblasten in vitro und beobachteten folgende Parameter. 1. Zellwachstum 2. Synthese von Fibronectin 3. Synthese von Kollagen ( Procollagen-I-Peptid) 4. Synthese von TGF-ß1 Methoden Humane fetale Lungenfibroblasten (MRC-5 ,ICN Biochemicals Eschwege ,Deutschland) wurden in DME Medium kultiviert unter Zugabe von 10% FCS plus L-Glutamine, Penicillin G , Amphotericin B und Gentamycin; Luftfeuchtigkeit 100% , Temperatur 37°, CO2 5%, Medienwechsel erfolgten zweimal wöchentlich und 24 Stunden vor den Messungen. 24h nach der Aussaat der Zellen erfolgte die Strahlenapplikation (CO 60; 4.5, 7.5, 10.5 Gy ). Messungen erfolgten an den Tagen 3,6,9,12,15 nach Bestrahlung. Hierfür wurden folgende Materialien verwandt. Fibronectin (ELISA), Takara TGF beta (ELISA), DPC Biermann Procollagen-I-Peptide (ELISA), Takara LDH ( kinetischer Assay), Sigma Cell counts (Zählkammer) Alle Messungen wurden zweimal unternommen. Ergebnisse: 1. Das Zellwachstum wurde dosisabhängig gehemmt. 2. Beginnend am 3 Tag stieg die Syntheserate des Fibronectin dosisabhängig. 3. Ähnliche Beobachtungen wurde bzgl der Procollagen-I-Peptid Synthese beobachtet. 4. TGF-ß Spiegel fanden sich nach Bestrahlung ab Tag 6 bis zum 4-fachen über dem Ausgangswert erhöht und kehrten ziwschen den Tagen 9 und 15 auf das Ausgangsniveau zurück. 5. Eine Erhöhung des LDH wurde nicht beobachtet. Dies zeigte, dass eine Zytolyse kein wesentlichen Einfluß hatte. Disskusion: Bei Bestrahlung humaner fetaler Lungenfibroblasten wird das Zellwachstum dosisabhängig limitiert. Dies wurde nicht durch einen strahlenbedingt erhöhten Zelltod hervorgerufen , da das bestimmte LDH ( ein Marker der Zytolyse) in den Zellkulturüberständen nicht erhöht war. Wir vermuten, das durch Bestrahlung eine Differenzierung von Progenitor Fibroblasten zu postmitotischen Fibrocyten erfolgte, wie auch bereits von anderen Arbeitsgruppen berichtet. TGF-ß fand sich nach Bestrahlung in den Zellkulturüberständen deutlich erhöht. Es wird angenommen , daß TGF-ß eine Schlüsselrolle in der Pathogenese fibrosierender Erkrankungen der Lunge, der Leber, der Niere spielt und ebenso in die Enstehung der durch ionisierende Bestrahlung hervorgerufene Lungenfibrose eingebunden ist. Unsere Experimente haben gezeigt , daß Fibroblasten in der Lage sind große Mengen TGF-ß and Fibronectin - sogar in Abwesenheit von Entzündungszellen- zu erzeugen und sich vermutlich autokrin stimulieren können. Dieser Mechanismus wird als wichtiger Co-Faktor in der Pathobiologie verschiedener zur Fibrose führender Lungenerkrankungen angenommen. Schlussfolgerung Fibroblasten produzieren erhöhte Mengen TGF-ß und Fibronectin nach Applikation ionisierender Strahlung. Sie könnten in der Pathogenese der Strahlenschädigung der Lunge eine aktivere Rolle spielen als bisher angenommen.
Das Tuberoinfundibuläre Peptid von 39 Aminosäuren (TIP39), ein kurzes Oligopeptid mit einer N-terminalen und einer C-terminalen alpha-Helix, wurde ursprünglich bei der Suche nach einem Liganden für den neu beschriebenen PTH2-Rezeptor aus einem Hypothalamus-Hypophysen-Extrakt isoliert. Aus der bisherigen Charakterisierung von TIP39 ist am meisten bekannt bezüglich der Expressions-Muster und der Interaktion am PTH2-Rezeptor. TIP39 ist der stärkste bekannte Aktivator des PTH2-Rezeptors und wirkt am PTH1-Rezeptor als funktioneller Antagonist. Inzwischen wurde auch das TIP39 Gen des Menschen und der Maus charakterisiert. Die physiologische Rolle von TIP39 ist dennoch bisher weitgehend ungeklärt, diskutiert werden Einflüsse auf den Kalzium-Phosphat-Haushalt, die Hypothalamus-Hypophysen-Achse oder die Nozizeption. Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag auf der Untersuchung des TIP39 kodierenden Gens des Zebrafischs danio rerio. Die komplette cDNA konnte amplifiziert werden und wurde unter der Accession No. AF486190 in der GenBank veröffentlicht. Der Genlocus konnte mittels Radiation Hybrid Mapping auf Chromosom 17 lokalisiert werden. Die 3 charakterisierten Exons und 2 Introns umfassen zusammen ca. 3750 bp. Daneben wurde die Prozessierung des Genprodukts aufgeklärt: TIP39 wird beim Zebrafisch als Preprohormon translatiert, am N-terminalen Ende findet sich eine 25 Aminosäuren lange Signalsequenz, die für sezernierte Peptide typisch ist und welche für die Aufnahme in das Endoplasmatische Retikulum verantwortlich ist. In diesem Bereich finden sich eine weitgehende Übereinstimmungen zwischen den analysierten Spezies. Gefolgt wird die Zielsequenz von einem 93 Aminosäuren langen Zwischenpeptid, das sich als wenig konserviert zwischen den Spezies zeigt. Die eigentliche Sequenz von TIP39 beim Zebrafisch zeigte eine Sequenzhomologie von 59% zur humanen Sequenz und wurde mittels Blast Suche als hochkonserviert in allen 12 untersuchten Spezies wiedergefunden. Im genomischen Southern-Blot zeigte sich, dass TIP39 beim Zebrafisch im einfachen Chromosomensatz ein „single-copy“ Gen ist. Mittels RT-PCR konnte eine sehr frühe erste Expression von TIP39 bereits ab 16 Stunden nach Fertilisation gezeigt werden. Im Bereich des supraoptischen Trakts des Zebrafischhirn konnte eine scharf umschriebene Zellpopulation mit starker TIP39-Expression detektiert werden. Durch Knockdown-Experimente konnte beim Zebrafisch gezeigt werden, dass ein Fehlen von TIP39 Expression während der Embryogenese zu einer Fehlentwicklung des Frontalhirns führt und zudem mit einer Funktionsbeeinträchtigung der Schwanzmotorik einhergeht. Hierfür wurden gerade befruchteten Zebrafischeiern im Zwei-Zell-Stadium sogenannte „Morpholinos“ injiiziert, welche als Antisense-Nukleotide spezifisch die Translation von TIP39 hemmen. Ergänzend konnte im Mäusehirn die Expression von TIP39 mittels in-situ Hybridisierung bestimmt werden. Es zeigte sich eine Expression von TIP39 in einer Vielzahl von klar umschriebenen Neuronengruppen, so im Hypothalamus, dem limbischen System und in sensorischen Neuronen, ohne dass sich im Einzelfall jeweils sicher eine Funktion hieraus ableiten lässt. In der vorliegenden Arbeit konnte somit erstmals gezeigt werden, dass TIP39 zur korrekten Neurogenese bei der Entwicklung des Frontalhirns des Zebrafisches unabdingbar ist und auch die frühe Entwicklung der Motoneurone durch TIP39 beeinflusst wird. Die ermittelten Daten unterstützen die Vorstellung von TIP39 als ein sezerniertes Neuropeptid, das als Transmitter in der Sensorik, insbesondere der Nozizeption, wirkt. Auch eine Beeinflussung der zentralnervösen Steuerung der Motorik durch TIP39 wird angenommen. Die gute Lokalisations-Übereinstimmung der Expressionen von TIP39 mit seinem zugeordneten Rezeptor, dem PTH2-Rezeptor, lässt eine systemische endokrine Wirkung von TIP39 wenig wahrscheinlich erscheinen, sondern stärkt die Hypothese von TIP39 als einem para-, bzw. autokrin wirkenden Neurotransmitter.
Die vorliegende prospektive Studie hatte zum Ziel, den Zusammenhang zwischen Depression und Mortalität einerseits und Lebensqualität und Mortalität andererseits bei chronischer Herzinsuffizienz zu untersuchen. Zusätzlich wurden Determinanten für Depression und Lebensqualität untersucht. Eine konsekutive Kohorte von 231 ambulanten Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde bei Studieneinschluss eingehend medizinisch untersucht und gebeten Fragebögen bezüglich Lebensqualität (KCCQ und SF-36) und Depression (PHQ) zu beantworten. Die Überlebensdaten wurden 2 bis 4 Jahre nach Studieneinschluss erhoben. In der vorliegenden Studie konnte ein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Major Depression und einer kürzeren Überlebenszeit nachgewiesen werden, der auch nach Kontrolle biomedizinischer prognostischer Faktoren bestand. Eine Minor Depression ging nicht mit einer kürzeren Überlebenszeit einher. Ferner kamen wir zu dem Ergebnis, dass der Schweregrad der NYHA-Klasse eine starke Determinante der Depression ist. Geschlecht, Alter und Ejektionsfraktion konnten nicht als Determinanten der Depression identifiziert werden. Auch die subjektiv empfundene Lebensqualität des Patienten steht im Zusammenhang mit der Überlebenszeit. Je höher die Lebensqualität, desto geringer ist das Risiko für Mortalität. Als Prädiktoren der Lebensqualität erwiesen sich Geschlecht, Alter, NYHA-Klasse und Depression, nicht jedoch die Ejektionsfraktion. Einschränkungen der Studie bestehen aufgrund der kleinen Stichprobe sowie des selektiven Patientenguts. Mögliche Mechanismen, die den Zusammenhang zwischen Depression und Überlebenszeit erklären können, sind verminderte Compliance des depressiven Patienten sowie unter anderem eine Dysregulation immunologischer Abläufe. Zur kausalen Klärung des Zusammenhangs von Depression bzw. Lebensqualität und Mortalität bedarf es zukünftig vor allem randomisierter Interventionsstudien.
Nach einem Myokardinfarkt werden ventrikuläres Remodeling und myokardiale Funktion unter anderem durch die ablaufenden Reaktionen des angeborenen Immunsystems beeinflusst. Von zentraler Bedeutung für die Regulation dieser Immunreaktion ist der Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B. Tiere, bei denen NF-κB durch das Fehlen seiner Untereinheit p50 global inaktiv ist, wei- sen einen Schutz vor linksventrikulärem Remodeling auf. Bisher ist jedoch un- klar, welche Zellen für diesen protektiven Effekt verantwortlich sind. Vorange- gangene Studien konnten zeigen, dass die Protektion nicht auf die fehlende NF- κB Aktivierung in Kardiomyozyten zurückzuführen ist. Aus Ischämie- Reperfusions-Experimenten an NF-κB-defizienten Tieren ergaben sich Hinwei- se, dass v.a. die Hemmung von NF-κB in Entzündungszellen die protektiven Effekte vermittelt.
Durch Kreuzung von LysMCre- mit lox-IKKβ-Tieren erzeugten wir Tiere, denen makrophagenspezifisch IκB-Kinase β (IKKβ) fehlt. IKK deaktiviert den Inhibitor von NF-κB und ist somit essentiell für eine NF-κB-Aktivierung. Als Modell der Herzinsuffizienz diente der chronische Myokardinfarkt. Die Nachbeobachtung erfolgte über 56 Tage.
Die Knockout-Tiere (KO) hatten im Vergleich zu den Wildtyp-Tiere (WT) eine signifikant bessere Überlebensrate (KO vs. WT, 100% vs. 49%, p < 0,01). Präoperativ sowie postoperativ an den Tagen 1, 21 und 56 wurden transthora- kale Echokardiographien durchgeführt. Bei gleicher Infarktgröße zeigten die KO-Tiere eine deutlich geringere linksventrikuläre Dilatation. Es konnte moleku- larbiologisch keine Reduktion der humoralen Entzündungsreaktion nachgewie- sen werden, ebenso blieb das Entzündungszellinfiltrat immunhistochemisch unverändert. Auch bezüglich Apoptoserate und Neovaskularisation zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen. Allerdings zeigten die LysM-IKKβ-KO-Tiere 56 Tage nach Myokardinfarkt einen deutlich erhöhten septalen Kollagen- gehalt als Hinweis auf ein verändertes extrazelluläres Remodeling.
Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass die protektiven Effek- te der globalen NF-κB-Hemmung durch die fehlende NF-κB-Aktivierung in Ma- krophagen und Granulozyten, nicht aber in Kardiomyozyten vermittelt wurden. Die durch die makrophagenspezifische NF-κB-Hemmung vermittelten Verände- rungen im Remodeling der extrazellulären Matrix führen zu einer Verbesserung der Überlebensrate, besseren funktionellen Ergebnissen und einem insgesamt verminderten linksventrikulären Remodeling nach Myokardinfarkt.
Mitotane führt zur vermehrten Expression des CHOP-Proteins. Da es ebenfalls gelang weitere Expressionsveränderungen von am ER-Stress-beteiligten Proteinen nachzuweisen, kann von einer ER-Stress-Induktion durch Mitotane ausgegangen werden. Des Weiteren ließ sich zeigen, dass die gesteigerte CHOP-Expression nicht zelltypspezifisch ist, da sie sich ebenfalls in weiteren Zelllinien nachweisen ließ. Hierzu gehörten IMR32-, HeLaz91wt-, HepG2- und HEK293T-Zellen. Zudem kam es durch die Inkubation der NCI H295R-Zellen mit Mitotane zu einer Abnahme der Expression von SREBP 1 sowohl der Vorläuferstufe als auch der aktiven Form. Dies weist auf eine Herunterregulation des Lipidstoffwechsels durch Mitotane hin.
Neben Mitotane gab es mit ATR 101 und AZD 3988 weitere Substanzen, die zu einer Zunahme der CHOP-Expression geführt haben.
Durch die Einführung eines neuen fallpauschalierten Abrechnungssystems (Diangnosis related groups, DRG) sowie zahlreiche neue Maßnahmen der Qualitätssicherung wächst der Anteil administrativer Tätigkeiten für die klinisch tätigen Ärztinnen und Ärzte. Diese Entwicklung hat nicht zuletzt auch Auswirkungen auf die zeitlichen Ressourcen, die für die ärztlichen Kernaufgaben zur Verfügung stehen. In Bereichen mit intensiver klinischer Forschung steigen darüberhinaus auch die Anforderungen an die forschungsbegleitende Dokumentation. Eine effiziente Unterstützung bei der Kalkulation, Planung und Durchführung von Therapien durch Informationstechnologische (IT-) Systeme kann eine sinnvolle Entlastung der Ärzte darstellen. Es wurde ein einsatzfähiger Prototyp entwickelt, prgrammiert und implementiert. Anschließend wurde das Ergebnis mit potentiellen Anwendern der Software evaluiert.
Das Nebennierenrindenkarzinom ist eine hochmaligne Erkrankung und hat eine schlechte Prognose. Mitotane ist bis heute die einzige hierfür zugelassene Therapie. Um die molekularen Mechanismen der Mitotanetherapie besser zu verstehen, wurde die Nebennierenkarzinom-Zelllinie NCI-H295 mit unterschiedlichen Konzentrationen von Mitotane inkubiert und die Wirkung auf mehreren Ebenen untersucht. Dabei kam der Untersuchung der Steroidogenese und apoptotischer Vorgänge ein besonderer Fokus zu. In den Hormonanalysen via Immunoassay zeigte sich eine zeit- und konzentrationsabhängige Hemmung der adrenalen Steroidsekretion. So kam es unter 24-stündiger Inkubation mit 100µM Mitotane zu einer Reduktion der Cortisolsekretion um 89%. Diese Hormonsuppression geht einher mit einer Herabregulation von steroidogenen Enzymen in den durchgeführten Microarray-basierten Genexpressionsanalysen. So konnte gezeigt werden, dass vor allem Steroidbiosynthese-Enzyme der Zona fasciculata und reticularis betroffen sind. Als weitere wichtige Gene im Zusammenhang mit der Beeinflussung des Steroidhaushalts unter Mitotanetherapie konnten SQLE, LDLR, SCD, SREBF1 und ABCG1 identifiziert werden.
Gleichzeitig konnte durch Durchflusszytometrie und Zelltod-ELISA die proapoptotische Wirkung von Mitotane gezeigt werden (FACS: 100µM Mitotane, 24 Stunden; Zunahme der Apoptose um den Faktor 2,13). Dies bestätigte sich beispielsweise auch in der Überexpression des Apoptosegens BAX in der Real-Time-PCR. Weiterhin zeigte der RNA-Microarray eine starke Expressionszunahme bei Genen, die mit dem programmierten Zelltod zusammenhängen wie GDF15, DUSP4, TRIB3 und CHOP.
Ausgehend von den klinischen Effekten und bestätigt durch die oben genannten in vitro Ergebnisse bewirkt Mitotane auch molekular folgende Änderungen in Nebennierenrindenzellen: Hemmung der Steroidogenese und Induktion von Apotose. Es stellt sich damit die Frage, ob diese Mechanismen parallel und separat voneinander ablaufen oder ob es einen gemeinsamen Nenner gibt.
Interessanterweise ergab die Analyse der Genexpressionsdaten, dass viele der proapoptotischen Gene mit dem sogenannten ER-Stress zusammenhängen. Einerseits könnte Mitotane durch direkte Inhibition der Hormonsekretion wirken, andererseits könnte ER-Stress durch Mitotane-induzierte-Bildung toxischer Lipide, wie Cholesterol, ausgelöst werden. Um den genauen Wirkmechanismus endgültig zu klären, werden weitere Experimente benötigt.
Mitotane-induzierter ER-Stress liefert einen vollständig neuen Blickwinkel auf die molekulare Wirkweise von Mitotane auf Nebennierenrindenkarzinomzellen. Gerade da die Mediatoren des ER-Stresses gut definiert und ER-Stress spezifisch sind, könnten sie sinnvolle Ziele in der Therapie darstellen. Die Beobachtung, dass Mitotane ER-Stress hervorruft, könnte in Zukunft somit zur Entwicklung wirksamerer und spezifischerer Therapien des Nebennierenrindenkarzinoms führen und so die infauste Prognose dieser malignen Krankheit verbessern.
Vaskuläre Komplikationen wie Atherosklerose sind bei Diabetikern weit verbreitet. Eine erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies trägt zu einer Dysfunktion des Endothels bei Diabetes und hohen Glukosespiegeln bei. Glutathion (GSH) ist das häufigste zelluläre Thiol und stellt ein bedeutendens Antioxidans des menschlichen Organismus dar. Das Multidrug Resistance Protein 1 (MRP 1) ist im Endothel der Haupttransporter von oxidiertem GSH. Blockiert man MRP 1, so wird unter oxidativem Stress der intrazelluläre GSH-Spiegel erhalten.
In dieser Arbeit wird der Einfluss von MRP 1 auf die endotheliale Funktion und Produktion reaktiver Sauerstoffspezies bei Diabetes und erhöhten Glukosespiegeln anhand von MRP 1-/- -Mäusen und Wildtyp-FVB-Tieren untersucht.
Acht Wochen nach Injektion von STZ wurde die endothelabhängige Vasorelaxation an den isolierten thorakalen Aorten bestimmt. Diabetische Wildtyp-Tiere wiesen eine signifikant verminderte endothelabhängige Vasorelaxation auf. In MRP 1-/- -Tieren hingegen kam es zu keiner Beeinträchtigung der Endothelfunktion. Die endothelunabhängige Vasorelaxation war nicht signifikant unterschiedlich. STZ-induzierter Diabetes führte zu einer signifikant erhöhten Produktion von Superoxidanionen sowie Wasserstoffperoxid in Wildtyp-Tieren. Diabetische MRP 1-/- -Mäuse hingegen zeigten keinen Anstieg der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies. Erhöhte Glukosekonzentrationen führten in vitro in humanen aortalen Endothelzellen ebenso zur erhöhten Superoxidanion-Produktion. In Zellen, in denen MRP 1 mittels siRNA herunterreguliert war, zeigte sich keine Erhöhung von Superoxidanionen. In Wildtyp-Mäusen führte Diabetes zu einer Verminderung des vaskulären GSH-Spiegels, wohingegen bei MRP 1-/- -Tieren keine Veränderung auftrat.
Diese Daten weisen auf die wichtige Rolle von MRP 1 bei der unter hohen Glukosekonzentrationen auftretenden endothelialen Dysfunktion hin. MRP 1 stellt somit einen neuen Ansatzpunkt in der Behandlung der durch Diabetes ausgelösten vaskulären Dysfunktion dar.
Das Bronchialkarzinom ist heute der häufigste Tumor des Mannes und einer der häufigsten bei der Frau. Die vorliegende Untersuchung umfasst retrospektiv die Akten von 107 Patienten mit der Diagnose eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms, die in der Zeit von 1980-1995 im Nordwest-Krankenhaus Sanderbusch therapiert wurden. Sie wurden einer ACO-Chemotherapie unterzogen und ein Teil der Patienten erhielt zusätzlich eine Bestrahlung. Um beide Gruppen miteinander vergleichen zu können wurden neben epidemiologischen auch Daten über Tabakkonsum, Diagnostik und Tumortyp ermittelt. Histologische Typen waren oat-cell, kleinzellig-anaplastisch oder Intermediärtyp, die in beiden Therapiegruppen in annähernd gleicher Häufigkeit vorkamen. Die Tumorausbreitung bei Diagnose wurde mittels der Marburger Klassifikation ermittelt. Die Patienten mit alleiniger Chemotherapie erhielten in der Mehrzahl der Fälle eine geringere Anzahl von Zyklen als die Patienten, die einer kombinierten Radio-Chemotherapie zugeführt wurden. Die Auswertung der medianen Überlebenszeit ergab, dass die Patienten mit einer kombinierten Radio-Chemotherapie fast doppelt so lange lebten wie die Patienten, die eine alleinige Chemotherapie erhielten. Die Untersuchung zeigte, dass Patienten die gut auf eine Chemotherapie ansprachen und anschließend noch eine Radiotherapie erhielten eine deutlich höhere Überlebenszeit aufwiesen, als Patienten mit einer alleinigen Chemotherapie.
Einleitung: Die linksventrikuläre diastolische Dysfunktion (LVDD) ist bei Diabetikern noch vor Entwicklung einer klinisch apparenten Herzinsuffizienz eines der ersten Anzeichen einer kardialen Beteiligung. Daher soll in dieser Studie untersucht werden, ob die LVDD mit ECG-gated F-18-FDG PET in einem Diabetes-Rattenmodell dargestellt werden kann.
Methodik: Es wurden F-18-FDG PET Scans in einem Typ-2-Diabetes Rattenmodell (ZDF fa/fa, n=6) und in ZL Kontrollen (n=6) vorgenommen (Alter, jeweils 13 Wochen). Unter Hyperinsulinemic-Euglycemic Clamp-Technik wurden 37 MBq 18F-FDG über die Schwanzvene appliziert. 15-35 Minuten nach Tracergabe wurden mittels eines Kleintier-PET-Scanners sowie unter EKG-Ableitung PET Scans angefertigt (16 frames/cardiac cycle). Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) und die Peak Füllrate (PFR) wurden mittels einer geeigneten Software (Heart Function View) gemessen, wobei die Software an die Größe des Rattenherzes angepasst wurde.
Ergebnisse: Im Alter von 13 Wochen entwickeln ZDF Diabetes-Ratten eine im Vergleich zu Kontrolltieren eine signifikante myokardiale Hypertrophie, bestätigt durch post-mortem Analyse des Herzgewichtes (994±78mg vs. 871±44mg in ZDF Diabetes-Ratten vs. ZL Kontrollen, p<0.01). ECG-gated PET zeigte eine signifikante Abnahme der LV diastolischen PFR (10.4±0.5 vs. 11.8±0.4 EDV/sec in ZDF Diabetes-Ratten vs. ZL Kontrollen, p<0.001), jedoch zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen LVEF und der Herzfrequenz in den untersuchten ZDF Diabetes-Ratten und Kontrollen (LVEF: 60.0±4.5 vs. 63.7±4.1%, n.s. und HR: 305±25 vs. 323±24 bpm, n.s.).
Schlussfolgerung: Im Diabetes-Ratten-Modell kann unter Verwendung eines ECG-gated FDG-PET Protokolls die diastolische Dysfunktion als Parameter der frühen diabetischen Kardiomyopathie nachgewiesen werden.
Das aktivierte Komplementsystem, als Teil der angeborenen Immunantwort nach Myokardinfarkt, beeinflusst entscheidend das kardiale Remodeling. Mäuse, die für den Komplementfaktor C3 defizient waren, wiesen acht Wochen nach Infarkt eine signifikant geringere linksventrikuläre Dilatation auf. Anhand von MBL-KO Mäusen sollte in dieser Arbeit die Frage geklärt werden, inwieweit die Aktivierung des Komplementsystems im kardialen Remodeling auf den durch MBL eingeleiteten Pfad zurückgeht. Während sich bezüglich der Infarktgrößen, der Neutrophilen und des Kollagengehalts kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen zeigte, so wiesen die MBL-KO Tiere im Vergleich zu den WT Tieren eine signifikant größere ventrikuläre Dilatation auf. Basierend auf diesen Erkenntnissen kommen wir zu dem Schluss, dass sich die bezüglich der Ventrikelgröße positiven Effekte einer C3 Hemmung nicht mit einer MBL Hemmung in Einklang bringen lassen. Die dauerhafte Aktivierung des Komplementsystems während des ventrikulären Remodelings, beruht angesichts der Aggravierung der linksventrikulären Dilatation nicht auf dem MBL-Weg.
Experimentelle FACS-Flow-Analysen im Kontext einer radiogenen Lungenfibrose zur Veränderung der Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten unter dem Einfluss von Kulturüberständen bestrahlter Fibroblasten. Additiv einzelne Versuche mit Antikörperzugabe gegen TGF-beta zur Evaluation eines hemmenden Effektes auf eine postulierte Arretierung der Fibroblasten in der G1-Phase der Zellteilung durch die Zytokine der Kulturüberstände bestrahlter Maus-Lungen-Fibroblasten.
Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom ist eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose. Standardtherapieempfehlungen sind nicht etabliert.
Das Ziel dieser Arbeit war eine multizentrische Datenbank für seltene maligne Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsentumoren in Deutschland zu entwerfen und in einem zweiten Schritt sowohl die klinische Präsentation, gegenwärtig eingesetzte Therapieregime und das Überleben des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms in Deutschland zu beschreiben, als auch klinische und therapieassoziierte Faktoren zu identifizieren, welche mit besserer Prognose verbunden waren.
Insgesamt wurden 129 Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom, die zwischen 2000 und 2018 an fünf deutschen Kliniken mit Schwerpunktversorgung diagnostiziert wurden, in die Analyse eingeschlossen. Das krankheitsspezifische Überleben (KSÜ) wurde mit Kaplan-Meier-Kurven und dem log-rank-Test verglichen; Risikofaktoren wurden mit Cox-Regression identifiziert.
Retrospektiv betrug das 6-Monats-, 1-Jahres- und 5-Jahres KSÜ 33, 23 und 5%. Das 6-Monats-KSÜ betrug 70, 52 und 22% für Stadium IVA, B und C. 26% der Patienten überleben ein Jahr und länger. In einer multivariaten Analyse des KSÜ zeigten sich Alter ≥70 Jahre, die lokal inkomplette Resektion, das Fehlen eines differenzierten Tumoranteils und das Vorhandensein von Fernmetastasen bei Erstdiagnose als signifikant mit längerem Überleben assoziiert. Bezüglich therapieassoziierter Faktoren zeigten sich in einer univariaten Analyse die lokale Strahlentherapie ≥40 Gy im Stadium IVB (p=0,020) sowie ebendiese und jegliche Form der medikamentösen Therapie in Stadium IVC (p=0,028 und <0,0001) signifikant mit längerem Überleben assoziiert. Ein multimodales Therapieregime war signifikant mit einem Überlebensvorteil in Stadium IVB und IVC (IVC: HR 0,1; 95%-KI 0,04-0,27; p<0,0001) verbunden.
Die Prognose des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms ist weiterhin schlecht. Die gefundenen Assoziationen von Therapieregimen mit verlängertem KSÜ liefern eine Rationale für deren Einsatz in der Standardbehandlung dieser Patienten. Multizentrische Forschungsstrukturen sollten weiter angestrebt werden um die Therapie des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms zu verbessern.
Die Herzinsuffizienz gehört, trotz verbesserter Diagnostik und Therapie, zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland und ist nach wie vor eine progrediente Erkrankung mit hoher Morbidität.
Kompensationsmechanismen des Herzens dienen zunächst der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Herzleistung, haben jedoch im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung sogar ungünstige Effekte. Die Therapie umfasst nicht-medikamentöse und medikamentöse Ansätze, die in der Regel kombiniert zum Einsatz kommen – angepasst an Schweregrad und Akuität der Erkrankung. Die Pharmakotherapie bildet in der Regel die Basis der Herzinsuffizienztherapie. Trotz eindrucksvoller Erfolge der medikamentösen Therapiestrategien im Hinblick auf Symptomverbesserung und Prognose ist in vielen Fällen der Progress der Erkrankung dadurch nicht aufzuhalten. Die nicht-medikamentösen Therapieformen einer Herzinsuffizienz sollen daher immer flankierend zum Einsatz kommen und reichen von körperlicher Bewegung, Risikofaktorenmanagement, multidisziplinärer Betreuung über die Implantation von kardialen Resynchronisierungssystemen oder komplexen herzchirurgischen Maßnahmen bis hin zur Herztransplantation1.
Zur Diagnostik einer Herzinsuffizienz finden sowohl apparative als auch laborchemische Methoden ihre Anwendung. Sogenannte Biomarker, d.h. in der Regel im Blut nachweisbare Faktoren helfen, eine Aussage über die Schwere der Herzinsuffizienz und die Prognose zu treffen.
Beim „Syndrom Herzinsuffizienz“ handelt es sich um eine Systemerkrankung. Das Risiko einer (Re-)Hospitalisierung und die Mortalität aufgrund einer Herzinsuffizienz sind deutlich erhöht. In der Pathogenese und Progression der Herzinsuffizienz spielt die Inflammation eine zentrale Rolle. Diverse Möglichkeiten der Detektion einer Inflammation stehen dem Mangel des therapeutischen Eingreifens gegenüber. Aktuelle Studien zur anti-inflammatorischen Therapie konnten bisher keine Verringerung der Hospitalisierungsrate oder Mortalitätsreduktion zeigen.
In der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, ob eine Kombination aus Markern der Herzinsuffizienz (NT-proBNP) mit Inflammationsmarkern eine bessere prognostische Abschätzung erlaubt und welche Biomarker-Kombination sinnvoll ist, um die Patienten mit einem erhöhten Risiko zu charakterisieren, um hier eine engmaschigere Betreuung zu initiieren.
Die Arbeitshypothese lautet daher, dass die Marker Prädiktoren für Tod und Rehospitalisierung bei Herzinsuffizienzpatienten sind und in Kombination die prognostische Aussagekraft verbessern. Außerdem wird angenommen, dass die Marker mit wichtigen Begleiterkrankungen des Herzinsuffizienzsyndroms assoziiert sind.
Die koronare Herzkrankheit ist die häufigste Todesursache in Industrienationen und wird mit Zunahme ihrer Risikofaktoren in Zukunft weiter an Bedeutung gewinnen. Seitdem große Studien zeigen konnten, dass KHK-Patienten von der Behandlung mit dem Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel profitieren, ist das Thienopyridin Bestandteil der leitliniengerechten Therapie der akuten und chronischen KHK. In den letzten Jahren fanden Forscher jedoch heraus, dass individuelle Unterschiede in der Wirksamkeit von Clopidogrel existieren, die bei Nonrespondern mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergehen. Zur Beurteilung der Relevanz eines verminderten Ansprechens auf Clopidogrel in einem alltäglichen Patientenkollektiv wurde aktuell die Thrombozytenaktivität von 100 konsekutiven Patienten mit stabiler KHK untersucht, die mit mindestens 75 mg Clopidogrel täglich behandelt wurden. Neben dem P2Y12-spezifischen PRI kam dazu auch die Messung der Verschlusszeit im PFA-100®, die ADP-induzierte P-Selektin-Expression und der aktuelle Goldstandard der Thrombozytenaktivitätsmessung, die ADP-induzierte Plättchenaggregometrie, zum Einsatz. Trotz guter Korrelation der Ergebnisse von PRI und Aggregometrie, war die Rate der Nonresponder mit einem PRI > 50% deutlich höher als in der Aggregometrie. Insgesamt fand sich bei 69% der Patienten ein unzureichendes Ansprechen auf Clopidogrel. 39% der Clopidogrel-Nonresponder konnten in der Aggregometrie nicht als solche detektiert werden. In der statistischen Analyse zeigten sich niedrige HDL-Spiegel und eine Hypercholesterinämie in der Vorgeschichte als Einflussfaktoren der Clopidogrel-Nonresponsiveness. Andere kardiovaskuläre Risikofaktoren, Komorbiditäten und Medikamente hatten keine Auswirkung auf die Clopidogrel-Responsiveness. Die Problematik der Clopidogrel-Nonresponsiveness bedarf vor allem wegen der Korrelation mit klinischen Ereignissen und der erhöhten Mortalität einer baldigen Lösung. In Frage kommen dazu der Einsatz neuer Substanzen und eine generelle oder individuelle Dosisanpassung. Unklar ist allerdings noch, welches Konzept am sichersten und ökonomischsten ist. Aktuell ist besonders bei Hochrisikopatienten eine Testung der Clopidogrel-Responsiveness mit individueller Dosisanpassung sinnvoll. Aufgrund der höheren Sensitivität im Vergleich zur Plättchenaggregometrie wäre ein P2Y12-spezifischer Test ähnlich dem PRI dazu am ehesten geeignet.
Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten lebensbedrohlichen Erkrankungen, wobei eine arterielle Hypertonie als isolierte Herzinsuffizienzursache bei 9-20% der Patienten angenommen wird. Sowohl strukturelle als auch funktionelle myokardiale Schädigungen bei Patienten mit arterieller Hypertonie tragen zum Fortschreiten der myokardialen Dysfunktion bei. Dies führt zum Fortschreiten vom asymptomatischen Stadium zur klinisch relevanten Herzinsuffizienz. Es spricht Einiges dafür, dass sich systolische und diastolische Veränderungen des Herzens bei arteriellem Hypertonus schon in sehr frühen Stadien der Krankheit entwickeln, wenn die globale linksventrikuläre Ejektionsfraktion des Patienten noch im Normbereich liegt. Dies bewirkt wahrscheinlich auch den fortschreitenden Rückgang der linksventrikulären systolischen und diastolischen Funktion während sich eine klinisch erkennbare Krankheit entwickelt. Dementsprechend sind funktionelle Auffälligkeiten, die zu Herzinsuffizienzsymptomen führen, die Langzeitfolge der systolischen und diastolischen funktionellen Mängel, die durch konventionelle Echokardiographie initial nicht nachweisbar sind. Das vom Gewebedoppler abgeleitete „Strain Rate Imaging“ ist ein diagnostisches Werkzeug, das in vielen klinischen Studien, auch über Hypertonie, als geeignet erachtet wurde, die präzise Bestimmung der linksventrikulären regionalen Funktion zu bestimmen. Daher kann es für die Diagnose und Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung von Patienten mit arterieller Hypertonie genutzt werden. Einer der großen Nachteile dieser Technik ist jedoch seine erhebliche Abhängigkeit vom Messwinkel, der bei der Untersuchung verwendet wird. Das vor kurzem entwickelte zweidimensionale (2-D) Strain, welches auf dem Speckle Tracking zweidimensionaler schwarz-weiß Bilder basiert, beseitigt diese Einschränkungen. Bei dieser Arbeit wurde die linksventrikuläre systolische Funktion bei Patienten mit verschiedenen Stadien der Herzinsuffizienz im Rahmen einer hypertensiven Herzerkrankung erforscht. Dabei wurde die 2-D Strain Methode angewandt und durch Doppler Strain Messungen validiert. Diese Querschnittsstudie über Patienten, die an einer Hypertonie erkrankt sind, beinhaltet Personen mit allen Schweregraden einer Herzinsuffizienz. Diese Stadien werden nach der Klassifikation der New York Heart Association beschrieben. Demzufolge umfasst diese Studie alle Stadien der hypertensiven Herzerkrankung und gibt Einblicke in die Entwicklung morphologischer und funktioneller Schädigungen, die der Progression der Erkrankung zugrunde liegen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sich die linksventrikuläre longitudinale systolische Funktion von der NYHA Klasse I bis zur NYHA Klasse IV kontinuierlich zu verschlechtern scheint. Darüber hinaus sind sowohl die linksventrikuläre radial systolische als auch die linksventrikuläre zirkumferente systolische Schädigung typische Eigenschaften der fortgeschrittenen Stadien einer hypertoniebedingten Herzinsuffizienz (NYHA III und NYHA IV) und tragen zur globalen Dysfunktion des Herzens bei. Das 2-D Speckle Tracking kann ein sensitives und klinisch anwendbares Werkzeug bieten, um die Progression in den verschiedenen Stadien der hypertensiven Herzerkrankung zu charakterisieren.
Epidemiologische Studien zeigen, dass eine obst-, gemüse- und ballststoffreiche Ernährung mit einer verminderten Inzidenz des kolorektalen Karzinoms verbunden ist. Von den vielen Komponenten einer solchen Ernährung wurde insbesondere für die Gruppe der Carotinoide wie beta-Carotin und Lycopin eine tumorprotektive Wirkung beschrieben. Es gibt eine Vielzahl von möglichen Mechanismen für diese Schutzwirkung: Carotinoide sind potente Antioxidantien, und oxidativer Stress ist ein etablierter Faktor in der Karzinogenese. Auch können viele Carotinoide zu Retinoiden umgewandelt werden, die bekannte anti-kanzerogene Eigenschaften besitzen. Um zu untersuchen, ob Carotinoide tumorprotektive Eigenschaften durch eine Beeinflussung der Zellzyklusprogression ausüben, wurden in dieser Arbeit die möglichen Effekte von beta-Carotin und Lycopin auf die Proliferation von humanen Kolonkarzinomzelllinien und die Expression der an der Zellzyklusregulation beteiligten Proteine cdk2, p53 und PCNA sowie der Cdk-Inhibitoren p21waf1/cip1 und p27kip1 untersucht. Hierzu dienten die humanen Kolonkarzinomzelllinien HT-29 und SW-620 als in vitro-Modell. Im Western Blot wurde anschließend die Expression der entsprechenden Proteine bestimmt. Die Inkubation der Zellen mit Lycopin und beta-Carotin führte zu verminderter Proliferation der untersuchten Zelllinien. Dies steht in Einklang zu anderen Untersuchungen, die anti-proliferative Effekte von beta-Carotin und Lycopin zeigten. Es ließen sich jedoch keine Effekte auf die Expression der untersuchten, an der Zellzykluskontrolle beteiligten Proteine nachweisen. Es ergibt sich somit aus dieser Arbeit kein Anhalt dafür, dass die proliferationshemmenden Effekte dieser Carotinoide durch eine Modulation der Progression im Zellzyklus vermittelt werden. Vielmehr scheinen andere Mechanismen eine Rolle zu spielen. Weitere Untersuchungen wären nötig, z.B. mittels Transcriptom- und Proteom-Analytik, um die hier ursächlichen genetischen Veränderungen zu identifizieren. Ein weiterer beschriebener Mechanismus der Proliferationshemmung in Kolonkarzinomzellen ist die Aktivierung von PPAR-gamma. PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) ist ein nukleärer Hormonrezeptor, der durch Liganden wie Prostaglandin D2, mehrfach ungesättigte Fettsäuren sowie Zyklooxygenase-Inhibitoren und Thiazolidindione aktiviert wird. Butyrat, das bei der bakteriellen Fermentation unverdauter Kohlenhydrate im Kolon entsteht, ist ein weiterer Ernährungsfaktor, der positiv mit einer erniedrigten kolorektalen Tumorinzidenz korreliert. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob die anti-proliferativen in vitro-Wirkungen der kurzkettigen Fettsäure Butyrat auf Kolonkarzinomzellen mit einer Modulation der Expression von PPAR-gamma einhergehen. Butyrat führte in dieser Arbeit zu einer Proliferationshemmung der Kolonkarzinomzelllinien HT-29, SW-480 und SW-620. Darüber hinaus induzierte es in allen drei untersuchten Zelllinien die Expression von PPAR-gamma-Protein, welches in unbehandelten Zellen nur minimal nachweisbar war. Sollten Wirkungen von Butyrat zumindest teilweise über PPAR-gamma vermittelt werden, so müsste auch dessen Heterodimerisierungspartner RXR-alpha(retinoid X receptor alpha) in den Zellen vorhanden sein. Es zeigte sich, dass alle drei Zelllinien unbehandelt RXR-alpha exprimieren. Unter Butyrat-Inkubation verringerte sich interessanterweise die Expression von RXR-alpha-Protein. Diese Ergebnisse lassen sich möglicherweise als negativer Feedback-Mechanismus erklären, um einen überschießenden Effekt von PPAR-gamma oder seiner Liganden zu verhindern. Die untersuchten Carotinoide hatten dagegen keinen Effekt auf die Expression von PPAR-gamma. Zur Untersuchung des molekularen Wirkmechanismus von Butyrat diente Trichostatin A (TSA), welches die Histondeacetylase (HDAC) hemmt, die DNA so zugänglicher für Transkriptionsfaktoren macht und dadurch die Expression verschiedener Proteine moduliert. TSA inhibierte in gleicher Weise wie Butyrat die Proliferation der Zellen, induzierte die Expression von PPAR-gamma und supprimierte die Expression von RXR-alpha. Es ist also eine HDAC-Inhibition als Wirkweg der Butyrat-Wirkung auf die Zellen am wahrscheinlichsten, wodurch vermehrt PPAR-gamma gebildet wird. Denkbar ist, dass durch die so erhöhten intrazellulären PPAR-gamma-Spiegel die tumorprotektive Wirkung physiologischer oder synthetischer Liganden verstärkt wird. Eine Kombinationstherapie aus Butyrat und PPAR-gamma-Liganden zur Tumorprotektion ist so prinzipiell denkbar. Zukünftige Untersuchungen müssen das Augenmerk insbesondere auch auf die Klärung der umgebungsabhängigen PPAR-gamma-Wirkung richten, um die teils diskrepanten Befunde an Tumorzellkulturen und Tiermodellen einerseits, im natürlichen Epithelzellverband andererseits zu klären.
Eine fundierte Ausbildung ist in der interventionellen Kardiologie essentiell, um die teilweise komplexen Prozeduren erfolgreich und sicher durchführen zu können. Bei der perkutanen Koronarintervention (PCI) können u.a. Fehler beim Handling des Führungsdrahtes auftreten. So kann es einerseits zum Drahtverlust, andererseits zur distalen Koronargefäßperforation kommen. Daher ist es sinnvoll, die Technik des Katheterwechsels ohne inadäquate Drahtbewegung vor der ersten Intervention im Herzkatheterlabor am Modell zu trainieren. Für diesen Zweck wurde der DACH-BOSS-Simulator entwickelt, an dem der Katheterwechsel trainiert werden kann.
Die Validität des Modells wurde im Rahmen einer Studie bei 10 Medizinstudenten (S) sowie 10 angehenden interventionellen Kardiologen (F) untersucht. Jeder Teilnehmer führte eine Trainingsreihe bestehend aus 25 Prozeduren durch. Um den Trainingseffekt zu ermitteln, wurden die mittleren Punktzahlen der ersten 3 und der letzten 3 Prozeduren jedes Probanden in der Studenten- und Fortgeschrittenengruppe verglichen. Zur Bestimmung der Konstruktvalidität führte eine dritte Gruppe von 5 Experten (E, > 1000 PCIs) jeweils 3 Prozeduren durch. Ausmaß der Drahtbewegung und benötigte Zeit wurden mit Punkten bewertet und als Skills score dargestellt.
Bei den ersten 3 Prozeduren erzielten die Experten signifikant höhere Werte als die Studenten oder die Fortgeschrittenengruppe (E: 12,9±1,0; S: 7,1±2,6, p = 0,001;
F: 8,3±2,0; p = 0,001; Mann-Whitney-U). Anfänger und Fortgeschrittene durchliefen während der 25 Trainingsprozeduren eine Lernkurve; im Mittel verbesserte sich die Studentengruppe von 7,1±2,6 auf 12,2±2 (p=0,007, Wilcoxon) und die Fortgeschrittenengruppe von 8,3±2,0 auf 13,2±1,0 (p = 0,005, Wilcoxon).
Der DACH-BOSS-Simulator stellt somit ein valides Modell zum Training des Katheterwechsels ohne inadäquate Drahtbewegung dar. Angehende interventionelle Kardiologen können diesen wichtigen Schritt der Prozedur am Modell trainieren und erlernen. Ob die am Simulator erworbenen Fähigkeiten auf die klinische Prozedur übertragbar sind, muss in weiteren Studien untersucht werden.
Ziel dieser Studie ist es diabetestypische Veraenderungen bei einem großen deutschen Patientenkollektiv aus Diabetikern und ihren erstgradig Verwandten zu beschreiben. Es wurde die Frage untersucht, ob nicht erkrankte Geschwister von Typ2 Diabetikern diabetestypische EKG-Veraenderungen aufweisen als Hinweis auf ein genetisch determiniertes, erkrankungsunabhaengiges Merkmal. Dies konnte nicht gezeigt werden. Nicht erkrankte Verwandte von Diabetikern haben keine erhoehte QTc-Zeit, QTc-Dipsersion oder erniedrigte RR-Differenz im tiefen Atemtest im Vergleich zu einer gesunden Normalbevoelkerung. Die Diabetiker in dieser Studie weisen sowohl bei den QT-Zeit Messungen als auch beim tiefen Atemtest schlechterer Werte auf als die Gesunden. Die Abhaengigkeit der Werte von Geschlecht und Alter findet sich im Wesentlichen wie in der Literatur vorbeschrieben. Auch die uebrigen EKG-Veraenderungen wie Rhythmusstoerungen und indirekte Ischaemiezeichen entsprechen der Verteilung in anderen Studien. Die QT-Zeit Parameter sind abhaengig von anderen phaenotypischen Merkmalen. So ist die QT-Dispersion und die QTcmax signifikant erhöht bei pathologischer Intima-Media-Dicke der A. carotis interna und beim Vorhandensein von arterieller Hypertonie.
Zielsetzung
Entwicklung einer umfassenden echokardiographiebasierten Score-Methode zur Risikobewertung von Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz (IHF) und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (<50%).
Methoden
In diese Studie wurden 1355 IHF-Patienten mit einer Ejektionsfraktion <50% aufgenommen, die mittlere klinische Nachbeobachtungszeit betrug 25 Monate. Mit Hilfe multivariabler Cox-Hazard-Modelle wurden die Zusammenhänge zwischen echokardiographischen Variablen [einschließlich 13 Standardparameter und globaler longitudinaler Dehnung (GLS)] und den wichtigsten unerwünschten Ergebnissen [einschließlich Gesamtmortalität, kardiovaskulärem Tod und kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalten] bewertet.
Ergebnisse
Die Gesamtmortalität, die kardiovaskuläre Mortalität und das kombinierte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Tod und Krankenhausaufenthalt, betrugen 29,2 %, 18,2 % bzw. 41,1 %. Rechtsventrikulärer mittlerer Hohlraumdurchmesser (RVD) >38 mm, systolische Exkursion der mitralen Anularebene (MAPSE) <8 mm, systolische Exkursion der Trikuspidalebene (TAPSE) <12 mm, Verhältnis zwischen transmissaler Frühflussgeschwindigkeit und mitraler Anularebene (E/E') >14. 5, systolischer Pulmonalarteriendruck (sPAP) >38mmHg und absolute GLS<8% wurden in den multivariablen Cox-Modellen als unabhängige echokardiographische Marker für ein schlechteres klinisches Ergebnis identifiziert.Auf der Grundlage dieser Marker wurde ein echokardiographischer Risikoscore (Echo Risk Score, von 0 bis 6 Punkten) erstellt, und die Patienten wurden in drei Risikogruppen eingeteilt: ein Score von 0 bis 1 als geringes Risiko, ein Score von 2 bis 3 als mittleres Risiko und ein Score von 4-6 als hohes Risiko. Nach Adjustierung für alle klinischen Kovariaten hatten Hochrisikopatienten im Vergleich zu Patienten mit niedrigem Risiko ein zwei- bis dreifach erhöhtes Gesamtmortalitätsrisiko (HR 2,42, 95% CI 1,81-3,24), ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 2,75, 95% CI 1,88-4,02) und ein erhöhtes kombiniertes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 1,84, 95% CI 1,43-2,36). Eine erhöhte Vorhersagekraft wurde nach Hinzufügung des Echo-Risiko-Scores entweder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren oder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren und N-terminalem Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns festgestellt (alle P<0,001).
Fazit
Der neuartige echokardiografiebasierte Risikoscore ist signifikant und unabhängig mit der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität oder Hospitalisierung bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion assoziiert. Weitere Studien sind erforderlich, um die Vorhersagekraft dieses echokardiographiebasierten Risikoscores bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion zu validieren.
Die häufigste Form der Herzinsuffizienz in Deutschland ist die dilatative Kardiomyopathie, wobei bei ca. 6/100.000 Einwohnern pro Jahr keine eindeutige Ursache erkennbar ist und somit eine idiopathische DCM diagnostiziert wird. Ein Faktor zur Entstehung einer idiopathischen DCM könnten Autoantikörper gegen den β1-adrenergen Rezeptor sein. Bei ca. 30% der Patienten, die an einer DCM (Äquivalent in der ETiCS-Studie: erste akute Myokarditis = AMitis) leiden, sowie bei ca. 13% der Patienten, die an einer ischämischen Kardiomyopathie (Äquivalent in der ETiCS-Studie: erster akuter Myokardinfarkt = FAMI) leiden, konnten in älteren Arbeiten β1-AAk nachgewiesen werden. Im Rahmen der ETiCS-Studie erfolgte erstmals eine prospektive Beobachtung entsprechender Patientenkollektive über 12 Monate mit Blutentnahme und klinischen Kontrollen zum Zeitpunkt 0 Monate (=Baseline), 2-3 Monate (Follow-Up 1), 6 Monate (FUP2) und 12 Monate (FUP3). Zu diesen Zeitpunkten wurden anhand der gewonnenen Blutproben der β1-AAk-Status sowie die immunologischen Marker der FAMI- und AMitis-Patienten bestimmt und mit der kardialen LV-Pumpfunktion korreliert.
Zentrales Thema dieser Arbeit war es, Zusammenhänge zwischen der β1-AAk-Ausbildung in Abhängigkeit von individuellen Zytokinprofilen und der Entwicklung der LV-Pumpfunktion nach dem jeweiligen kardialen Ereignis zu untersuchen, wobei FAMI- und AMitis-Patienten miteinander verglichen wurden. Darüber hinaus wurde auch der Einfluss der CTLA-4-Haplotypen, also die „genetische“ Suszeptibilität Autoantikörper zu entwickeln, untersucht.
Während bei FAMI-Patienten die Entwicklung von β1-AAk keinen Einfluss auf den Verlauf der LV-Pumpfunktion zu haben scheint, wird diese bei AMitis-Patienten durch hochaffine β1-AAk im Verlauf stark beeinträchtigt.
Bei FAMI-Patienten konnte nach einer größeren Herzschädigung (CK-Werte >1000 U/l) eine schlechtere Pumpfunktion im Vergleich zu kleineren Myokardinfarkten (CK-Werte <1000 U/l) nachgewiesen werden, unabhängig von β1-AAk-Status. Für die Prognose und die Erholung der LV-Pumpfunktion scheint bei FAMI-Patienten folglich die Infarktgröße, aber nicht die Entwicklung von β1-AAk wichtig zu sein.
Hinsichtlich der unterschiedlichen Zytokinprofile bei FAMI- und AMitis-Patienten, die hochaffine β1-AAk entwickeln, scheinen bestimmte Zytokine die Induktion einer kardialen Autoimmunität zu begünstigen, während andere Zytokine wohl eher protektive immunologische Reaktionen in Gang setzen: Die proinflammatorischen Zytokine IL-1β, IL-2, IL-7, IL-12, IL-17, GM-CSF, MIP-1α und IFN-γ waren bei β1-AAk-positiven AMitis-Patienten statistisch signifikant erhöht. Protektive Effekte könnten dagegen von den antiinflammatorischen Zytokinen IL-1RA, IL-10 und IL-13 ausgehen, deren Serumspiegel bei FAMI- gegenüber AMitis-Patienten im Vergleich erhöht waren.
Beim direkten Vergleich von AMitis-Patienten mit hochaffinen β1-AAk und solchen ohne β1-AAk, zeigten sich bei Patienten mit hochaffinen β1-AAk höhere Konzentrationen an IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-12, IL-17, GM-CSF, MIP-1α und TNF-α. Bei Patienten ohne Autoantikörper waren demgegenüber die Spiegel von IL-1RA, IL-10 und IL-13 erhöht, was zu einer besseren Erholung der LV-Pumpfunktion führte.
Nach genetischer Typisierung der CTLA-4-Haplotypen (Polymorphismen SNP +49G/A und SNP CT60A/G) fand sich bei Patienten mit dem Allel G/G ein höheres Risiko β1-AAk zu entwickeln, während das Allel A/A jeweils mit einem geringeren Risiko kardiale Autoantikörper zu entwickeln assoziiert war und somit protektiv gegen Autoimmunphänomene wirken könnte.
Verbesserung der vaskulären Dysfunktion bei Diabetes mellitus durch Aktivierung der Guanylatzyklase
(2009)
Die vorliegende Arbeit untersucht den Effekt des Guanylatzyklase-Aktivators HMR1766 auf die vaskuläre Dysfunktion bei Streptozotozin-(STZ-)induziertem Diabetes mellitus im experimentellen Rattenmodell. Zunächst wird anhand funktioneller Studien die vaskuläre Reaktivität aortaler Gefäßringe gesunder, Placebo- und HMR1766-behandelter Tiere verglichen. Davon ausgehend werden weiterführende experimentelle Daten dargestellt, die mögliche Wirkungsmechanismen von HMR1766 im STZ-Diabetes-Modell beschreiben und einen Erklärungsansatz für die funktionell gewonnenen Daten liefern. Es wird gezeigt, dass eine chronische Behandlung mit HMR1766 die endotheliale Dysfunktion im STZ-Diabetes signifikant verbessern kann. HMR1766 verstärkt den Stickstoffmonoxid-(NO-)Signalweg über die lösliche Guanylatzyklase zum zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP), normalisiert die eingeschränkte Vasorelaxation, führt zu einer gesteigerten NO-Bioverfügbarkeit und erhöht so die inhibitorische Wirkung von NO auf die Superoxid-produzierende NADPH-Oxidase. Dadurch wird der oxidative Stress signifikant reduziert und die NO-Inaktivierung durch Superoxid verringert. Die vorgelegten Daten stellen ferner einen Zusammenhang her zwischen dem vaskulären Kontraktionsdefizit bei Diabetes und einem Ungleichgewicht im Arachidonsäuremetabolismus. Durch eine Überexpression von Cytochrom-P450-2E1 (CYP2E1) im STZ-Modell kommt es zu einem Defizit der vasokonstriktorisch wirkenden 20-Hydroxyeicosatetraensäure (20-HETE). Dies führt zu einem verminderten Ansprechen der Gefäße auf Vasokonstriktoren wie Phenylephrin. HMR1766 kann durch die Verbesserung des NO/cGMP-Signals die katalytische Aktivität von CYP2E1 hemmen, dadurch das 20-HETE-Defizit ausgleichen und die vaskuläre Reaktivität wieder normalisieren. Zusammenfassend zeigen die dargestellten Ergebnisse, dass eine Behandlung mit HMR1766 bei STZ-induziertem Diabetes mellitus zu einer signifikanten Verbesserung der vaskulären Dysfunktion führt. Eine Behandlung mit HMR1766 könnte daher ein sinnvoller Ansatz sein zur Vermeidung vaskulärer Komplikationen bei Diabetes mellitus.
Um eine mögliche elektrophysiologische, kardiale Ursache für den plötzlichen Tod von STIM2 Knock-Out Mäusen zu prüfen, wurde eine elektrophysiologische Charakterisierung mittels Ruhe- und Stress-EKG, telemetrischem Langzeit-EKG sowie Elektrophysiologischer Untersuchung durchgeführt. Hierbei konnte keine kardial-elektrophysiologische Grundlage für den plötzlichen Tod dieser Tiere gefunden werden.
Im Rahmen der Suche nach genetischen Korrelaten für die Suszeptibilität für Herzrhythmusstörungen wurde man auf die Genfamilie mit der sogenannten Popey-Domäne aufmerksam.
Ein Gen aus dieser Familie ist das Popdc2-Gen, welches für Transmembranproteine codiert, die möglicherweise eine Rolle in der Zell-Adhäsion und Zell-Interaktion spielen. Diese fanden sich sowohl in adulten Mäusen als auch im Reizleitungssystem des menschlichen Herzens in höherer Dichte. Eine systemische elektrophyiologische Charakterisierung der Podpc2-Nullmutanten erbrachte normale AV-Überleitungseigenschaften und Sinusknotenerholzeit. Im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen zeigten die transgenen Tiere eine erhöhte ektope Aktivität im Ventrikel nach Katecholamin-Stimulation(z.B. Kammerflimmern), sowie öfter Vorhofflimmern nach Burstmanövern.
Arrhythmien konnten signifikant häufiger bei Popdc2-Knockout-Mäusen > 9 Monaten nachgewiesen werden, dies könnte auf eine altersabhängige Alteration hindeuten. Möglicherweise spielt das Popdc2-Gen eine wichtige Rolle in der Pathogenese des plötzlichen Herztods durch ventrikuläre Arrhythmien.
Die Mortalitätsrate von Dialysepatienten ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöht; im Besonderen bei Patienten, die zugleich an einem Diabetes mellitus Typ 2 leiden. Es gibt zahlreiche Studien, die versuchen, Prädiktoren für das Kurz- und Langzeitüberleben von Dialysepatienten zu ermitteln. Studien, die dasselbe für hämodialysepflichtige Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus versuchen, sind jedoch noch selten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Überlebenden der Deutschen Diabetes Dialyse Studie (4D Studie) zu charakterisieren und Überlebenszeitanalysen durchzuführen, um Hypothesen für zukünftige Studien zu generieren und mögliche Risikofaktoren für eine erhöhte Mortalität zu ermitteln.
In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe der Daten der 4D-Studie Überlebenszeitanalysen für 1255 hämodialysepflichtige Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 aus 178 Dialysezentren in Deutschland durchgeführt (mittlere Beobachtungsdauer: 11,5 Jahre). Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität. Mit dem Cox Proportional Hazards Modell wurden Hazard Ratios für zehn ausgewählte Parameter (Alter, Geschlecht, Pflege, Body Mass Index, Albumin, Diabetesdauer, HbA1c, und kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre, periphere vaskuläre Vorerkrankungen) sowohl für das gesamte Kollektiv als auch für nach Geschlecht, Alter und Diabetesdauer aufgeteilte Subgruppen berechnet. Anschließend wurden für alle drei Subgruppen Interaktionsanalysen durchgeführt.
Die Überlebenden des gesamten Studienzeitraumes von 11,5 Jahren sind im Durchschnitt jünger und häufiger männlich, haben weniger Vorerkrankungen und sind seltener pflegebedürftig, sind kürzer an Diabetes mellitus erkrankt, das HbA1c ist besser eingestellt und BMI und Serumalbumin liegen höher als bei den Verstorbenen. Pflegebedürftigkeit (HR = 1,199, p = 0,018), ein niedriges Serumalbumin (HR = 0,723, p = 0,002) sowie kardiovaskuläre (HR = 1,423, p < 0,001) und periphere vaskuläre Erkrankungen (HR = 1,549, p < 0,001) erhöhen das Mortalitätsrisiko signifikant. Weibliche Patienten verlieren ihren, in der Gesamtbevölkerung üblichen, Überlebensvorteil (HR = 1,019, p < 0,79).
Beim akuten Herzinfarkt beträgt die 30-Tages-Mortalität immer noch rund 50%. Die Hälfte dieser Todesfälle geschieht in den ersten 2 Stunden nach Symptombeginn. Zielführend in der Therapie ist die schnelle Wiedereröffnung der verschlossenen Coronararterie. Die Leitlinien der ESC (European Society of Cardiology) empfehlen die primäre perkutane Coronarintervention (PPCI) in einem Zeitfenster von weniger als 120 bzw. 90 Minuten nach first medical contact (FMC) durchzuführen. Eine Optimierung der akuten Infarktversorgung erscheint vor diesem Hintergrund dringend erforderlich. Primäre Zielgröße des Projekts ist die Verkürzung der Contact-to-ballon-Zeit (C2B), also die Zeit zwischen FMC bis zur Ballondilatation. Voraussetzung für schnelle Reaktionszeiten und damit auch für schnelle C2B-Zeiten ist eine sichere und schnelle EKG-Diagnose bereits am präklinischen Einsatzort. Aber, Unsicherheiten bei der STEMI-Diagnostik sind gegenwärtig. Um eine Verbesserung der STEMI-Versorgung zu gewährleisten, wurde im Herzinfarktnetz Mainfranken die telemetrische 12-Kanal-EKG-Übertragung im Pilotversuch eingeführt. In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe eines prospektiv erhobenen Patientenregisters untersucht, welchen Einfluss die Etablierung telemetrischer Verfahren in der Akutversorgung von STEMI-Patienten hat. Sowohl die strukturellen Abläufe im Rahmen des Herzinfarktnetzwerkes als auch der klinische Outcome der Patienten wurden untersucht und dokumentiert. Insgesamt erfüllten über sechs Studienquartale (vom 01.01.2009 bis 30.09.2010) hinweg 310 Patienten die Einschlusskriterien. Die Ergebnisse zeigen, dass durch eine sichere, präklinische EKG-Diagnose mit Hilfe telemetrischer Verfahren, die C2B-Intervalle im Studienzeitraum signifikant reduziert wurden. Auch die innerklinische Behandlung wurde merklich beschleunigt. Zusammenfassend können mit Hilfe der telemetrischen EKG-Übertragung vier wesentliche Punkte verbessert werden. 1. die sichere Diagnosestellung des STEMI; 2. der gezielte Primärtransport in das nächstgelegene, geeignete Interventionszentrum; 3. das organsierte Bypassing der nächstgelegenen Nicht-Interventionsklinik und somit die Vermeidung von Sekundärtransporten; 4. das Bypassing der Notaufnahme und der Intensivstation der Interventionsklinik und somit die Direktübergabe im HKL.
Bei dieser retrospektiven monozentrischen Studie wurden insgesamt 402 Patienten (mittleres Alter 78 ± 9,4 Jahre, 58 % männlich) eingeschlossen. Zwischen April 2006 und Februar 2016 erfolgten zwei aufeinanderfolgende TTE im Abstand von mindestens einem Jahr; berücksichtigt wurden alle Patienten mit mindestens der Diagnose einer mittelgradigen AS zum Follow-up-Zeitpunkt. Laborparameter, Medikationen und das Auftreten von acht kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren (aHT, DM, KHK, pAVK, CKD, cerebrovaskuläre Erkrankungen, BMI ≥ 30 kg/m² und Nikotinabusus) wurden hierzu analysiert.
Es folgte eine Unterteilung der Patienten in zwei Gruppen, eine mit langsamer Progression (AV-Pmean < 5 mmHg/Jahr) und eine mit schneller Progression (AV-Pmean ≥ 5 mmHg/Jahr). Die durchschnittliche Follow-up-Dauer betrug 3,4 ± 1,9 Jahre. Die Patienten hatten im Durchschnitt 3,1 ± 1,6 kardiale Komorbiditäten und Risikofaktoren. Die Anzahl der Faktoren zeigte sich in der Gruppe der langsamen Progression erhöht (Anzahl kardialer Komorbiditäten und Risikofaktoren langsame Progressionsgruppe vs. schnelle Progressionsgruppe: 3,3 ± 1,5 vs. 2,9 ± 1,7; P = 0,036).
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit veranschaulichen, dass Patienten mit moderater oder schwerer AS und einer hohen Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren, vor allem nach Myokardinfarkt, KHK und DM, generell eine langsamere Progression des Pmean über der AV zeigen im Vergleich zu Patienten mit einer geringen Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren.
Eine höhere LDL-C-Konzentration im Blut ist ein Risikofaktor für eine schnelle AV-Pmean-Progression, während eine höhere CRP-Konzentration verbunden ist mit einer langsameren AV-Pmean-Progression. Dies zeigt eine starke Korrelation zwischen der Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Inflammationsstress.
Unter der Annahme einer klinischen Anwendbarkeit der Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich Patienten mit bekannter AS, die ein erhöhtes Risiko für einen schnellen Progress der Stenose haben, besser identifizieren und herausfiltern und somit engmaschiger kontrollieren und auch frühzeitiger behandeln. Dieser mögliche Zeitvorteil ist von großer Bedeutung aufgrund der geringen Überlebensrate bei hochgradiger AS und der nachweislichen Reduktion von Mortalität und Morbidität bei frühzeitiger Überweisung in spezialisierte Zentren
Zielsetzung: Trotz verbesserter Wirksamkeit können moderne Immunsuppressiva unerwartete Nebenwirkungen aufweisen. In dieser Studie wurde der mögliche Zusammenhang zwischen der immunsuppressiven Therapie mit Mycophenolatmefetil (MMF)auf das Auftreten von Wundheilungsstörungen und Lympozelen nach Nierentransplantation untersucht. Methode: In diese Studie wurden 144 Patienten eingeschlossen, die eine immunsuppressive Therapie mit Cyclopsporin A und Prednisolon in Kombination mit MMF (n=77) oder Azathioprin (AZA, n=77)erhielten. Untersucht wurde das Auftreten von Wundheilungsstörungen und Lymphozelen innerhalb der ersten 6 Monate nach Nierentransplantation. Ergebnis: In der mit Azathioprin behandelten Patientengruppe traten mehr Abstoßungsreaktionen und folglicherweise auch mehr Steroidpulsetherapien auf, beides mögliche Riskofaktoren für Wundheilungsstörungen und Lymphozelen. Ebenso zeigte sich in dieser Gruppe eine höhrere Inzidenz an Wundinfektionen. Flüssigkeitsansammlungen um das Transplantat zeigten sich dagegen signifikant häufiger in der MMF-Gruppe(OR=2,6; p=0,03), daher war in dieser Gruppe auch der Interventionsbedarf größer: Drainage (17 vs. 5)und Sklerotherapie (8 vs. 0). Beide Gruppen unterschieden sich nicht bezüglich der Transplantatfunktion und anderer bekannter Risikofaktoren für die Entstehung von Lymphozelen. Die Lymphozelen bei Patienten mit akuten Abstossungsreaktionen waren weniger symptomatisch. Zusammenfassung: Es zeigte sich ein möglicher Zusamenhang zwischen dem Auftreten von Lymphozelen unter immunsuppressiver Therapie mit MMF. Um eine Verschlechterung der Transplantatfunktion, erhöhten Interventionsbedarf und verlängerte Krankenhausaufenthalte zu vermeiden, sollte den Patienten, die eine immunsuppressive Therapie mit MMF erhalten, erhöhte Aufmerksamkeit geschenkt werden.
FAZIT:
Die EQUAL-Studie stellt eine europäische Initiative zur Beantwortung wichtiger Fragen rund um die Betreuung älterer Patienten mit fortschreitender chronischen Niereninsuffizienz dar.
Die Pilotstudie konnte in Deutschland erfolgreich durchgeführt werden. Es konnten insgesamt 30 Patienten eingeschlossen werden. Hierbei wurden geeignete Rekrutierungsarten und Rekrutierungsstrategien identifiziert.
Die Hauptstudie konnte mit Modifikationen im Design und Organisation aktuell erfolgreich in Deutschland und Europa durchgeführt werden.
Intaktes Endothel und die ausreichende Funktion der endothelialen NO-Synthase (eNOS) sind Voraussetzungen für gesunde Gefäße. Eine endotheliale Dysfunktion besteht bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren bzw. manifester koronarer Herzerkrankung (KHK). Endotheliale Vorläuferzellen (EPC) sind ein wichtiger Faktor für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Endothels. Im klinischen Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass diese Vorläuferzellen mit zunehmender Schwere der KHK in geringerem Maß im Blut zirkulieren. Die Anzahl der EPC war bei Patienten mit einer koronaren 3-Gefäßerkrankung um 77 % geringer, die Anzahl der kolonie-bildenden Einheiten (CFUs) um 50,3%, jeweils verglichen mit Patienten ohne KHK. Bei diesen Patienten konnte ebenfalls gezeigt werden, dass sich die Konzentration des endogenen eNOS-Inhibitors asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) im Plasma mit zunehmender Schwere der KHK erhöhte (0,47 ± 0,02 μmol/l bei fehlender KHK gegenüber 0,58 ± 0,02 μmol/l bei koronarer 3-Gefäßerkrankung). ADMA ist über eine Hemmung der eNOS an der Entstehung und Aufrechterhaltung einer endothelialen Dysfunktion beteiligt. Über diesen Weg wird vermutlich auch die Funktion der EPC erheblich eingeschränkt. Dies konnten wir anhand der InvitroVersuche mit EPC gesunder Spender zeigen. Dabei reduzierte sich unter ADMA-Einfluß die Anzahl der EPC in Kultur, die Anzahl und Größe der CFUs und ihre Funktion bzw. ihre Fähigkeit, sich in gefäßähnliche Strukturen zu integrieren. Eine gleichzeitige Gabe des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Rosuvastatin wirkte in all diesen In-vitro-Versuchen der hemmenden Wirkung von ADMA entgegen. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals eine inverse Korrelation zwischen ADMA-Spiegeln und der Anzahl und Funktion der EPC. Der negative Einfluss auf EPCs ist vermutlich ein wichtiger Mechanismus, über den ADMA der Entstehung und dem Fortschreiten kardiovaskulärer Erkrankungen Vorschub leistet.
Die chronische Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung des höheren Lebensalters und eine der wichtigsten Todesursachen in den Industrienationen. Die Prognose der chronischen Herzinsuffizienz konnte durch Einführung einer Therapie mit ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten und Betablockern deutlich verbessert werden. Allerdings wurde die Effektivität einer leitliniengerechten Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bisher nicht nachgewiesen. Ziel der vorliegenden prospektiven Kohortenstudie war es, diesen Effekt auf den Tod jeder Ursache, je nach Grad der Einhaltung der leitliniengerechten Pharmakotherapie, in einem konsekutiven Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten unter Berücksichtigung der Komorbidität zu bestimmen. Im Zeitraum von 2002-2003 wurden 1054 stationäre oder ambulante Pa-tienten mit chronischer Herzinsuffizienz jeder Ätiologie und jeden Schweregra-des konsekutiv in die Studie aufgenommen und über im Mittel 2 Jahre nachbeobachtet. Alle Patienten wurden detailliert klinisch, laborchemisch und echokardiographisch charakterisiert: das mediane Alter betrug 71,8 Jahre, 60% der Patienten waren männlich und 61% der Patienten hatten eine reduzierte und 39% eine erhaltene linksventrikuläre systolische Funktion. Der Grad der leitliniengerechten Pharmakotherapie (GLT) wurde gemäß der MAHLER Studie berechnet, um die Qualität der Pharmakotherapie zu mes-sen. Er basierte auf der Verschreibung von ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten, Betablockern und Mineralkortikoid-Rezeptorblockern (GLT-3), die gemäß der Europäischen Leitlinien für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz empfohlen sind. Zudem wurde der GLT-5 berechnet, der zusätzlich die Medikation mit Diuretika und Herzglykosiden berücksichtigte. Bei Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion betrug der mediane GLT-3 67%. Er war invers assoziiert mit dem Alter, der NYHA Klasse und der Häufigkeit der Komorbiditäten. In den Kategorien „niedrig“, „mittel“ und „hoch“ ergaben sich für den GLT-3 Mortalitätsraten von 79, 30 und 11 pro 100 Patientenjahre Follow-up. In der multivariablen Cox-Regressionsanalyse war ein hoher vs. niedriger GLT-3 ein unabhängiger Prä-diktor für ein niedrigeres Mortalitätsrisiko: Hazard Rate 0,50, 95%Konfidenzintervall (KI) 0,32-0,74, P<0,001. Außerdem blieb ein hoher GLT-3 bei Patienten höheren Alters (HR 0,42, 95%KI 0,27-0,66; P<0,001) und bei Frauen (HR 0,42, 95%KI 0,23-0,79; P=0,007) mit einem niedrigeren Mortalitätsrisiko assoziiert. Obwohl es bisher keine evidenzbasierten Leitlinien für Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion gibt, wurden diese im klinischen Alltag ähnlich behandelt wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion. Sie profitierten in unserer Studie von dieser Therapie in einem ähnlichen Maße wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion (HR 0,37, 95%KI 0,21-0,66, P<0,001). Zusammenfassend war in diesem konsekutiven Kollektiv eine leitlinien-gerechte Pharmakotherapie mit einer deutlich besseren Prognose der chroni-schen Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion assoziiert, unabhängig von Alter oder Geschlecht. Eine ähnliche Verbesserung der Prognose konnte auch bei Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion nachgewiesen werden.
Die Nierentransplantation ist neben den verschiedenen Formen der Dialyse die wichtigste Therapieform für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz.
In dieser retrospektiven, monozentrischen Analyse wurden 204 Patienten erfasst, die von 2000 bis 2007 eine Nierentransplantation im Universitätsklinikum Würzburg erhalten hatten. Die Patienten wurden an Hand ihrer Nierenfunktion in vier Gruppen eingeteilt und miteinander verglichen. Ziel dieser Studie war es, Einflussfaktoren auf die Nierenfunktion, Komplikationen und Kosten im ersten Jahr nach Nierentransplantation zu untersuchen.
Wir konnten zeigen, dass eine längere Wartezeit auf ein Spenderorgan und ein hoher präoperativer BMI mit einer schlechteren Nierenfunktion nach Transplantation assoziiert waren. Außerdem fiel auf, dass in den Gruppen mit besserer Nierenfunktion nach Transplantation häufiger Lebendspenden durchgeführt worden waren.
Zu den häufigsten Komplikationen im ersten Jahr nach Nierentransplantation gehörten Anämien, akute Abstoßungsreaktionen, die verzögerte Funktionsaufnahme des Organs, Infektionen, arterielle Hypertonie und Verschlechterungen der Transplantatfunktion. Eine höhere Komplikationsrate war mit einer schlechteren Nierenfunktion und höheren Kosten assoziiert. Der Kostenmehraufwand ergab sich aus der Zunahme an ambulanten Interventionen sowie verlängerten bzw. zusätzlichen stationären Aufenthalten. In unserer Studie hatte die Gruppe mit der schlechtesten Nierenfunktion die meisten Komplikationen und verursachte so die höchsten Kosten.
Wir errechneten einen Gesamtkostenbetrag von 43.000€ im ersten Jahr nach Nierentransplantation pro Patient. 48 % der Gesamtkosten entfielen dabei auf die DRG-Pauschale der Transplantation selbst, 28% auf die immunsuppressive Therapie sowie 10 % auf die Therapie und Prophylaxe von Infektionen.
Somit lagen unsere Kosten für eine Nierentransplantation im ersten Jahr verglichen mit den Kosten für die Hämodialyse in anderen, aktuellen Studien gleich oder höher. Im Vergleich zu den Kosten der Peritonealdialyse anderer Studien waren sie durchgehend höher. Die Kosten für einen transplantierten Patienten reduzierten sich laut Studien jedoch deutlich ab dem zweiten Jahr auf durchschnittlich 12.000€. Die Kosten einer Hämodialyse beliefen sich je nach Studie auf 28.000-43.000 € pro Jahr. Eine Peritonealdialyse kostete ca. 25.000€.
Damit ist die Transplantation mittel- und langfristig die günstigste Therapieform. Aus finanzieller Sicht sollten mehr dialysepflichtige Patienten mittels Peritonealdialyse behandelt und die Transplantationszahlen möglichst gesteigert werden.
Da die Anzahl an Nierentransplantationen von Risikopatienten weiter steigen wird, ist mit einer Zunahme von behandlungsbedürftigen Komplikationen und nachfolgend mit einer Kostensteigerung zu rechnen. Zukünftig sollte versucht werden, Wartezeiten zu reduzieren, die Anzahl der Lebendspenden zu steigern und möglichst Normalgewicht vor Transplantation zu erreichen.
Um dem Kostenanstieg entgegenzuwirken, sollten Kosteneinsparungen durch Optimierung der immunsuppressiven Schemata und verstärkten Einsatz von Generika realisiert werden. Auch eine bessere Infektionsprophylaxe sowie ein frühzeitiges Erkennen und Behandeln von manifesten Infektionen könnten die Kosten weiter reduzieren und die Transplantation ökonomisch noch attraktiver werden lassen.
Zusammenfassend ist die Inzidenz von NNK bei Patienten mit einer chronischen
Nebennierenrindeninsuffizienz auch bei geschulten Patienten hoch. Das Auftreten der NNK
ist zudem mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verknüpft. In der heutigen Zeit
sterben weiterhin Patienten an den Folgen ihrer chronischen NNRI trotz einer adäquaten
Behandlung. Legt man die oben genannten Zahlen zugrunde, werden in den nächsten zehn
Jahren zwischen 5526 und 10647 Patienten an einer behandelbaren NNK versterben. Dies
macht die Notwendigkeit, die genauen Umstände und Ursachen einer NNK zu verstehen,
noch wichtiger. Die Analysen der Risikofaktoren einer NNK haben jedoch nur ein begrenztes
Potential, Patienten mit einem besonders hohen Risiko für das Auftreten von NKK zu
identifizieren. Patientenaufklärungen im Hinblick auf Dosisanpassungen der Glukokortikoide
in Stresssituationen werden die intravenösen Gaben von Glukokortikoiden nicht unnötig
machen, um eine drohende NNK zu verhindern. Anstrengungen um eine einheitliche
Patientenaufklärung mit dem Training der Selbstbehandlung mit parenteralem Hydrocortison
werden essentiell sein, um die NNK als Todesursache zu verhindern. Die aktuelle Studie
zeigt, dass die bisherigen Anstrengungen, eine einheitliche und breite Informationsgrundlage
zu vermitteln, nicht ausreichend sind. Denn auch bei medizinischem Fachpersonal besteht
anscheinend nach wie vor die Notwendigkeit einer intensiveren Schulung und Aufklärung. In
mehreren telefonischen Kontakten berichteten Patienten, dass sich ärztliche Kollegen nur
zurückhaltend auf eine ausreichend hohe intravenöse Cortisongabe einlassen konnten, in
einem Fall sogar, obwohl der betroffene Patient einen Notfallausweis bei sich trug. Auch in
der Laienpresse wurde von einem Fall berichtet, in dem laut Aussage der Patientin eine
Cortisonanpassung nicht ausreichend erfolgte.[40] Da die meisten tätigen Ärzte nur sehr
selten mit dem Krankheitsbild einer NNK konfrontiert sind, reagieren diese rezidivierend
nicht adäquat.[8] Auch zeigen sich die Symptome einer NNK häufig sehr unspezifisch,
weshalb es vielen Ärzten schwer fallen mag, diese zu erkennen. Da eine frühzeitige
Intervention für ein gutes Out Come jedoch unverzichtbar ist, sollten weitere Anstrengungen
gemacht werden, auch ärztliche Kollegen über diese Erkrankung und deren Behandlung
aufzuklären. Weiterhin zeigt sich auch die Schulung von Familie und Freunden als sinnvoll,
um das Aktionspotential im Falle einer akuten Verschlechterung der
Nebennierenrindenerkrankung zu verstärken.
423 Fragebögen waren für die Ersterhebung verfügbar, insgesamt schlossen 364 Patienten
(84%) das gesamte follow up über 2 Jahre ab. 767,5 Patientenjahre konnten über die Studie
erfasst werden. Innerhalb der Erhebungszeit wurde von 64 NNK berichtet. Dies entspricht
einer Häufigkeit von 8,3 Krisen/100 Patientenjahre. Als Hauptauslösefaktoren konnten
gastrointestinale Infektionen, Fieber und emotionaler Stress erkannt werden. Die Häufigkeit
entsprach 20%. Jedoch auch andere Stressoren konnten identifiziert werden. Hier zeigten sich
zum Beispiel Operationen, starke Schmerzen, Hitze, anstrengende körperliche Betätigung und
Schwangerschaft als ursächlich. In 7% der Fälle konnte bei einer plötzlichen
Verschlechterung des Zustandes keine auslösende Ursache gefunden werden. Es fand sich
jedoch, dass Patienten, die in ihrer Anamnese bereits eine oder mehrere NNK erlitten hatten,
ein höheres Risiko für eine erneute Entgleisung auswiesen. (Odds ratio 2,85, 95%
Konfidenzinterval 1.5–5.5, p 0,01) Andere Risikofaktoren konnten in der aktuellen Studie
nicht identifiziert werden. Während des Erhebungszeitraumes von zwei Jahren verstarben
insgesamt zehn Patienten. Vier dieser Todesfälle konnte einer NNK als Todesursache
zugeordnet werden. Dies entspricht einer Mortalitätshäufigkeit von 0,5/100 Patientenjahre.
Somit war in unserer Studie die NNK-assoziierte Mortalität 6% der NNK.
Unsere Studienteilnehmer wurden zu Beginn des Follow ups detailliert über die
Notwendigkeit von Dosisanpassungen und der Inanspruchnahme von professionellen Helfern
aufgeklärt. Dennoch zeigte sich im Vergleich zu anderen Studien mit 8,3 NNK/100
Patientenjahre keine reduzierte NNK-Häufigkeit. Jedoch konnte durchaus eine Reduktion der
NNK-Häufigkeit im Vergleich zu den Daten im Ersterhebungsbogen gezeigt werden. Neben
der Notwendigkeit, die Patientenaufklärung zu verbessern, zeigte die vorliegende Studie
jedoch auch, dass weitere Anstrengungen gemacht werden müssen, um das Vorgehen vor und
bei einer NNK weiterhin zu optimieren. So sind die genauen Umstände, die zu einer NNK
führen, bis heute noch nicht detailliert geklärt. Zwar konnten einige Risikofaktoren und
auslösende Situationen identifiziert werden, jedoch nicht die Frage, warum einige Patienten
eine NNK bekommen und Andere nicht. In diesem Zusammenhang besteht auch weiterhin die
Frage, warum einige Patienten gut auf eine Erhöhung der oralen Cortisondosis reagieren und
Andere trotz der Erhöhung in eine NNK kommen. Hieraus ergibt sich die Frage, ob es
Patienten gibt, die sensitiver auf das Cortison reagieren, und wenn dies der Fall ist, warum.
Hierfür könnte sprechen, dass es Patienten gibt, die rezidivierend in eine NNK kommen,
während Andere nie ein Krise erleiden. Auch wird es weiterhin Anstrengungen und neue
Strategien brauchen, eine schnellstmögliche Intervention im Falle einer Verschlechterung des
Allgemeinzustandes zu gewährleisten. Hier sind bessere, flächendeckende Aufklärungen für
medizinisches Fachpersonal und/oder die Verbesserung der mitgeführten Notfallkarten
notwendig. Eine Strategie, die Interventionszeit zu verkürzen, wäre der Ausbau der
Selbstinjektionen durch den betroffenen Patienten oder dessen Angehörige.
Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, die mit einer verminderten Aktivität der -Galaktosidase A einhergeht. Daraus resultiert ein gestörter Abbau von Globotriaosylceramiden, die sich im Gewebe verschiedener Organsysteme einlagern und diese funktionell beeinträchtigen. Klinisch ist die renale, kardiovaskuläre und neurologische Beteiligung von besonderer Relevanz. Das Würzburger Fabry-Zentrum (FAZiT) hat als eine der ältesten Spezial-Einrichtungen zur Betreuung von Menschen mit Morbus Fabry in Deutschland Zugriff auf einen sich über 18 Jahre erstreckenden und 298 Patienten beinhaltenden Datensatz.
In dieser Arbeit wurde ein großes Fabry-Kollektiv zunächst im Hinblick auf Fabry spezifische Betreuung und aktuelle institutionelle Anbindung untersucht. In diesem Zusammenhang konnte in vier bisher nicht bekannten Fällen der Tod eines Patienten dokumentiert werden.
Anschließend erfolgte in einem Kollektiv von 187 Patienten eine statistische Darstellung definierter klinischer Basisparameter, sowie des Fabry-spezifischen klinischen Erscheinungsbildes, mit Schwerpunkt auf der kardialen Beteiligung. Mit speziellen Subgruppenanalysen wurden Verlaufsunterschiede zwischen lebendenden und bereits verstorbenen Patienten, sowie geschlechts- und genetisch bedingten Charakteristika dargestellt.
Von 187 Patienten verstarben 26 innerhalb von 18 Jahren trotz Fabry-spezifischer Therapie in 84% der Fälle. Die Hälfte der Todesfälle hatte eine kardiale Genese. Es wurde kein Todesfall mit renaler Genese dokumentiert. Die im FAZiT betreuten verstorbenen Patienten unterschritten das von Waldek et al.25 prognostizierte Sterbealter für Fabry-Patienten. Die Annahme, dass Fabry-Patienten eine, verglichen mit der Normalbevölkerung, reduzierte Lebenserwartung haben ließ sich in diesem Kollektiv bestätigen.
Signifikante Unterschiede kardialer Parameter, die auf eine Kardiomyopathie schließen lassen, ließen sich zwischen Frauen und Männern, sowie zwischen Frauen mit klassischer und nicht-klassischer Verlaufsform darstellen. Entgegen der Erwartung zeigten sich hier keine signifikanten Unterschiede zwischen Männern mit klassischer und Männern mit nicht-klassischer Verlaufsform. Eine Erklärung hierfür könnte das Vorliegen der N215S-Mutation in 55,6% in der Subgruppe der Männer mit nicht-klassischer Verlaufsform, die trotz nicht-klassischer Verlaufsform mit einer starken kardialen Beeinträchtigung einhergeht, sein.
Alle untersuchten Fabry-Patienten wiesen im altersabhängigen Vergleich mit der Normalbevölkerung eine erhöhte KHK-Prävalenz auf, die nicht eindeutig mit einer Erhöhung der kardiovaskulären Risikofaktoren erklärbar ist. Auffallend häufig waren die verstorbenen Fabry-Patienten mit einer Prävalenz von 30,8% betroffen.
Supportiv sowie das kardiovaskuläre Risiko beeinflussende Medikamente wurden ebenfalls dokumentiert, wobei unterschiedliche potenzielle Indikationsstellungen einen Rückschluss auf die klinische Symptomatik der Patienten verhindern.
In dieser Arbeit konnte ein besonders großes Kollektiv an Menschen mit Morbus Fabry über einen langen Zeitraum nachbeobachtet werden. Insbesondere die Gegenüberstellung von lebenden und verstorbenen Probanden, als auch die Verlaufs-/ und geschlechtsspezifischen Subgruppenvergleiche stellen eine Besonderheit dar. Vor allem bei chronisch erkrankten Menschen sind eine lebenslange Betreuuung und Begleitung der Krankheit von höchster Relevanz. Aus diesem Grund könnten die Auswertung der in dieser Arbeit erhobenen Daten und Erkenntnisse zur Verbesserung der zukünftigen Betreuung und Therapie von Menschen mit Morbus Fabry beitragen.
Die Aortenklappenstenose stellt eine der häufigsten Herzklappenerkrankungen der westlichen Welt mit steigender Inzidenz dar. Mithilfe der kathetergestützten Aortenklappenimplantation (TAVI) ist es heutzutage möglich, auch chirurgisch inoperable PatientInnen mit einer Klappenprothese zielgerichtet zu behandeln. Ziel dieser Arbeit war es, klinische und echokardiografische Prädiktoren der Gesamtmortalität sowie des Kurz- (30 Tage) und Langzeitüberlebens (12 Monate) nach TAVI zu ermitteln.
Es wurden zahlreiche klinische und echokardiografische Parameter bei 618 PatientInnen, die zwischen Juli 2009 und Oktober 2018 eine TAVI erhielten, untersucht. Anschließend erfolgte ein Follow-up mittels Telefoninterview oder hausärztlicher Auskunft. Es folgten statistische Analysen zur Ermittlung signifikanter Unterschiede zwischen verstorbenen und lebenden PatientInnen. Abschließend wurden mögliche Prädiktoren der Mortalität mithilfe multivariabler Cox Regressionmodelle identifiziert.
In den Analysen ergaben sich zahlreiche signifikante Unterschiede zwischen Lebenden und Verstorbenen. Klinische Prädiktoren, die ein höheres Risiko der Gesamt- sowie Langzeitmortalität anzeigen, sind der Zugangsweg (transapikal), pAVK, Vorhofflimmern, erhöhte CRP-Level sowie eine Amiodaroneinnahme. Letztere erwies sich als der einzige Prädiktor der Kurzzeitmortalität. Als echokardiografische Prädiktoren (nach Adjustierung bezüglich klinischer Parameter) der Gesamtmortalität präsentieren sich eine erniedrigte TAPSE (≤14mm), erniedrigte septale MAPSE (≤6mm) sowie erhöhtes septales E/e‘ (≥28). Dieses ist auch ein Prädiktor des Lang- und Kurzzeitüberlebens. Zusätzlich zeigt ein sPAP-Anstieg pro 5mmHg eine erhöhte Kurzzeitsterblichkeit an.
Für die Mortalität nach einem TAVI-Eingriff sind neben kardiovaskulären Komorbiditäten auch echokardiografisch messbare kardiale Faktoren entscheidend, insbesondere eine systolische Dysfunktion (erniedrigte TAPSE und MAPSE), diastolische Dysfunktion (erhöhter Füllungsdruckindex E/e‘) sowie erhöhte pulmonalarterielle Drücke (sPAP). Wenn PatientInnen schon vor dem Eingriff diese pathologischen Werte zeigen, sind sie als einem „Hochrisikokollektiv“ zugehörig aufzufassen, was in der Aufklärung wie auch Vor- und in der Nachsorge solcher PatientInnen zukünftig Berücksichtigung finden sollte.
1. Einleitung 2. Ziele der Untersuchung 3. Methodik 3.1. Versuchsvorbereitung 3.1.1. Narkose und Beatmung 3.1.2. Präparation 3.1.3. Koronarperfusion 3.2. Versuchsdurchführung 3.2.1. Versuchsprotokoll 3.2.2. Messparameter 3.3. Versuchsauswertung 3.3.1. Datenanalyse 3.3.2. Statistik 4. Versuchsergebnisse 4.1. Koronargefäße 4.1.1. Koronarer Blutfluß FRIVA 4.1.2. Koronarer Perfusionsdruck PCOR 4.1.3. Koronare Leitfähigkeit C 4.2. Myokardiale Kontraktilität 4.2.1. Zeitlich differenzierte maximale linksventrikuläre Druckänderung dP/ dtmax 4.2.2. Prozentuale myokardiale Segmentlängenverkürzung SL 4.3. Hämodynamik, Herzfrequenz und Erregungsausbreitung 4.3.1. Hämodynamik 4.3.2. Erregungsausbreitung 4.3.3. Herzfrequenz 5. Diskussion 5.1. Herzstimulation bei normaler Koronarperfusion 5.2. Herzstimulation bei reduzierter Koronarperfusion 5.3. Klinische Bedeutung 5.4. Limitationen 6. Zusammenfassung 7. Anhang 7.1. Abkürzungen 7.2. Tabellen 7.3. Abbildungsverzeichnis 8. Literaturverzeichnis Wir untersuchten die Auswirkungen linksventrikulärer Stimulationsorte und atrioventrikulärer Verzögerungszeiten auf die Herzfunktion unter normaler und reduzierter Koronarperfusion. An acht vollnarkotisierten herzgesunden Hunden wurde hierzu eine atrioventrikuläre Stimulation des rechten Vorhofs und linken Ventrikels mit einem kurzen (50 ms) und einem langen (80 ms) Stimulationsintervall knapp oberhalb der Eigenfrequenz durchgeführt. Die Stimulation erfolgte an zwei endokardialen linksventrikulären Stimulationsorten (basolateral und apikoseptal). In einem akuten Ischämiemodell wurde der Perfusionsdruck des RIVA extern graduell reduziert, um eine leichte (45-50 mmHg) und schwere Myokardischämie (35-40 mmHg) zu erzielen. Die regionale myokardiale Kontraktilität des RIVA-Versorgungsgebietes (SL) wurde mittels Ultraschallmeßkristallen und die globale myokardiale Kontraktilität (dP/dtmax) mittels Meßkatheter mit beiden AV-Stimulationsintervallen und Stimulationsorten unter normalen und ischämischen Bedingungen bestimmt. Zudem wurden der koronare Blutfluß des RIVA, die koronare Leitfähigkeit, linksventrikuläre und systemische Druckwerte sowie die QRS-Dauer ermittelt. Unter normaler Myokardperfusion zeigte sich trotz fehlender signifikanter Veränderungen tendentiell die stärkste regionale und globale myokardiale Kontraktilitätszunahme während der basolateralen Stimulation mit einem langen AV-Intervall, wohingegen für die übrigen Stimulationseinstellungen nur eine Abnahme der prozentualen Veränderung nachgewiesen werden konnte. Bei einer apikoseptalen Stimulation wurden unter einem langen AV-Intervall die geringsten Einschränkungen der Kontraktilität registriert. Signifikante Unterschiede hinsichtlich des koronaren Blutflusses, der Hämodynamik oder QRS-Dauer waren nicht nachweisbar. Bei leichter und schwerer Myokardischämie im RIVA-Perfusionsgebiet konnte durch eine basolaterale Stimulation mit einem kurzen AV-Intervall eine signifikante Zunahme der regionalen und globalen Kontraktion erzielt werden. Dieser Trend wurde durch entsprechende Ergebnisse des koronaren Blutflusses und der Hämodynamik bestätigt. Insbesondere ein Anstieg der enddiastolischen Drücke wies auf eine effiziente Steigerung der linksventrikulären Vorlast unter dieser Stimulation hin. Eine apikoseptale Stimulation hingegen, insbesondere mit kurzem AVIntervall, sollte nach unseren Ergebnissen vermieden werden. Als Ursache für die unterschiedlichen Auswirkungen der linksventrikulären Stimulation und reduzierten Koronarperfusion wurden Effekte der kardialen Erregungsleitung und Asynchronie, der AV-Synchronizität, der koronaren Flußreserve und Autoregulationsmechanismen der Koronargefäße diskutiert. Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Untersuchung nachgewiesen werden, dass die Auswahl des linksventrikulären Stimulationsortes und des AVsequentiellen Stimulationsintervalls relevante Auswirkungen auf die myokardiale Kontraktilität, den koronaren Blutfluß, die Hämodynamik und Erregungsausbreitung unter normaler und reduzierter Koronarperfusion hat. Bei normaler Koronarperfusion wurde die größte prozentuale Zunahme der regionalen und globalen myokardialen Kontraktilität unter basolateraler Stimulation mit langem AV-Intervall und bei reduzierter Koronarperfusion mit kurzem AV-Intervall gemessen. Unter apikoseptaler Stimulation führte hingegen ein längeres AV-Intervall zur geringeren Kontraktionsabnahme. Daher sollte in Abhängigkeit vom linksventrikulären Stimulationsort ein geeignetes AV-Intervall gewählt werden, um die linksventrikuläre Funktion unter ischämischen Bedingungen möglichst gut zu erhalten. Dies ist vor allem für Patienten, die an einer koronaren Herzerkrankung mit Linksherzinsuffizienz leiden und ein System zur linksventrikulären Stimulation erhalten sollen, von besonderer Bedeutung.
Im Rahmen der EFSD Studie erfolgt die Aufzeichnung von Blutzuckerdaten und Interpretation. Dabei erfolgte die Unterteilung in vier Therapiegruppen: Patienten mit reiner Insulintherapie, mit OAD-Therapie, mit einer Kombination aus Insulin und OAD-Therapie sowie mit einer diätetischen Therapie. Unterschieden wurde innerhalb der Therapiegruppen zwischen Dialysezeiten und dialysefreier Zeit. Die definierten Hypoglykämieintervalle (Hypoglykämie 51 bis 70 mg/dl, schwere Hypoglykämie ≤ 50 mg/dl) wurden in den verschiedenen Gruppen und Zeiten ausgewertet.
Insgesamt kam es während der Gesamtaufzeichnungszeit zu einem prozentual geringen zeitlichen Auftreten von Hypoglykämien sowohl während der Dialysezeit als auch während der dialysefreien Zeit. Die Therapiegruppen unterschieden sich deutlich in ihrer Gruppengröße. Durch die entsprechenden Vorerkrankungen besteht bereits ein deutlich erhöhtes Hypoglykämierisiko und damit erhöhtes Mortalitätsrisiko bei der untersuchten Patientenkohorte. Im Vergleich aller vier unterschiedenen Therapiegruppen ergab sich keine statistische Signifikanz bezüglich eines erhöhten Hypoglykämierisikos bei einer Therapiegruppe. Weder zeigte sich eine Signifikanz während der Dialyse noch in der dialysefreien Zeit. Auch in der Auswertung der HbA1c-Werte besteht eine breite Verteilung, sodass keine zuverlässige Aussage über eine Hypoglykämieneigung abgeleitet werden kann.
Zusammenfassung
Die vorliegende Arbeit untersucht die Regulation von SDMA/ADMA sowie L-Arginin im akuten Nierenversagen beim Menschen. Da SDMA ausschließlich renal eliminiert wird, ist der Fragestellung nachgegangen worden, ob SDMA als Marker der renalen Funktion herangezogen werden könnte. Des Weiteren wurde geprüft ob ein Zusammenhang von SDMA/ ADMA und L-Arginin mit der Mortalität besteht. Die Derivate von L-Arginin, Symmetrisches und asymmetrischen Dimethylarginin (SDMA/ ADMA) vermindern die NO Verfügbarkeit, außerdem ist NO an der Gefäßrelaxation beteiligt, dessen Abwesenheit fördert die Plättchenaggregation und Inflammation. So könnte ein NO-Mangel über einen Anstieg von ADMA und SDMA eine endotheliale Dysfunktion bewirken und somit im akuten Nierenversagen das Mortalitätsrisiko steigern.
Die Hypothese war, dass SDMA analog zum chronischen Nierenversagen ein endogener Marker der renalen Funktion ist und gegebenenfalls Risikomarker für eine erhöhte Mortalität sein könnte. Hierfür wurden Patienten mit der Diagnose „Akutes Nierenversagen“ rekrutiert. Bei diesen wurde zu zwei Zeitpunkten Blutproben gewonnen. Die erste Blutentnahme erfolgte im akuten Nierenversagen. Eine zweite Blutentnahme zur Re-evaluation erfolgte wenn sich laborchemisch eine Besserung des Nierenversagens zeigte (Abfall des Serum-Creatinins >0.3mg/dl). Zudem wurden die Patienten 6 Monate nach Entlassung nochmals kontaktiert um das Gesamtüberleben zu ermitteln. L-Arginin und die Dimethylarginine wurden mit Nierenfunktionsparametern sowie weiteren Laborwerten, demographischen Daten sowie der Mortalität assoziiert.
120 Patienten (Durchschnittsalter 65±18 Jahre) mit der Diagnose eines akuten Nieren-versagens wurden in die Studie eingeschlossen. Definitionsgemäß waren zum Zeitpunkt der ersten Messung sämtliche Nierenretentionsparameter erhöht: Serum-Creatinin lag bei 3.1 mg/dl (2.13-4.18). Der mediane L-Arginin-Serumwert lag mit 71.85 (53-104) μmol/l leicht unter dem Referenzwert, der für eine nierengesunde Population definiert ist (77.4 (59.2 – 95.6) μmol/l). Der durchschnittliche ADMA-Serumwert lag mit 0.65±0.19 μmol/l leicht über dem Referenzwert (0.53±0.12 (0.41-0.65) μmol/l). SDMA-Serumwerte waren mit 1.8 (1.34-2.29) μmol/l deutlich erhöht (Normalwerte: 0.225-0.533 μmol/l).
Bei Studieneinschluss korrelierte Serum SDMA deutlich mit den Nierenfunktionsparametern Creatinin, Harnstoff und Harnsäure. Dies unterstützt die Hypothese, dass SDMA auch im akuten Nierenversagen ein Marker der renalen Funktion ist. Die positive Korrelation mit CRP, LDH und inversem Albumin mit SDMA zeigt dessen zusätzliche Funktion als Indikator für den Schweregrad einer septischen Erkrankung. Außerdem korrelierte SDMA positiv mit der Mortalität. 70 Personen erfüllten die Kriterien einer Erholung der Nierenfunktion und konnten für eine Zweitmessung (t2) eingeschlossen werden.
Im Vergleich zu t1 sank Serum-Creatinin bei t2 um mehr als die Hälfte (3.7 mg/dl (Zeitpunkt t1) auf 1.7 mg/dl (Zeitpunkt t2)). L-Arginin-Werte blieben unverändert, während SDMA deutlich (35%) und ADMA-Spiegel leicht (10%) signifikant fielen. Analog zum Zeitpunkt t1, zeigte sich auch in der Zweitmessung eine ausgeprägte positive Korrelation von SDMA (t2) und Creatinin (t2). Außerdem zeigte SDMA 2 eine signifikante Korrelation mit dem Alter, mit anderen Vorerkrankungen (Hypertonie, chronische Niereninsuffizienz) sowie mit der Mortalität. Letzteres deutet auf eine potentielle prognostische Relevanz hin und wurde eingehender untersucht. Hierfür wurden die Studienteilnehmer in die Untergruppen der Überlebenden und Nicht-Überlebenden eingeteilt. Follow-up Informationen konnten von 118 Patienten erhoben werden. Von diesen waren insgesamt 17% (n=20) innerhalb des Beobachtungszeitraumes verstorben. Die verstorbenen Patienten waren im Durchschnitt mit 76.8 Jahren signifikant älter als die übrigen Patienten (63.7 Jahre) und häufiger an Hypertonus, CKD und Diabetes mellitus erkrankt. Zudem zeigte sich bei diesen Patienten SDMA zum Zeitpunkt t2 mit 1.84 μmol/l um ein Drittel signifikant höher, als bei den Überlebenden (1.21 μmol/l). L-Arginin war mit 66.7 μmol/l um ca. 30% niedriger, als bei Patienten, die das ANV überlebten (92.4 μmol/l). Somit war auch die L-Arginin/ SDMA Ratio (t2) signifikant erniedrigt, was durch das inhibitorische Potential von SDMA eine geringere intrazelluläre L-Arginin Verfügbarkeit und damit eine verminderte Produktion von NO bedingen könnte. Dies könnte einen pathophysiologischen Mechanismus darstellen. In univariaten Cox-Regressionsanalysen zeigte sich, dass SDMA (t1), SDMA (t2) und L-Arginin/SDMA Ratio (t2) sowie das Alter und die Länge der Hospitalisationsdauer mit einer erhöhten Mortalität assoziiert waren. Außerdem korrelierten Begleiterkrankungen, wie Hypertonus, Diabetes mellitus und chronische Niereninsuffizienz (CKD) mit der Mortalität. Weiterhin zeigte sich, dass SDMA 1 ein unabhängiger mit der Mortalität korrelierender Parameter war, für den ein prognostischer Grenzwert existiert. Bei Patienten mit einem Serum-SDMA-Spiegel (t1) über 2.26 μmol/l war das kumulative Überleben signifikant vermindert im Vergleich zu Patienten mit einem Serumspiegel unter diesem SDMA cut-off-Wert.
Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals einen Zusammenhang zwischen der Höhe des Serum-SDMA-Spiegels und dem Ausmaß der renaler Funktionseinschränkung sowie der Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit akutem Nierenversagen. Aufgrund der guten Korrelation mit den Creatinin-Serum-Spiegeln scheint Serum-SDMA auch im akuten Nierenversagen ein adäquater endogener Marker der renalen Funktion zu sein. Zusätzlich durch die unabhängige Assoziation mit der Mortalität im follow-up sowie seiner Assoziation mit prognostisch relevanten nicht-renalen Laborparametern, wie Albumin und CRP könnte Serum-SDMA in Zukunft im klinischen Alltag zur Risikostratifizierung von Patienten im akuten Nierenversagen beitragen.
Es wurden die Effekte einer Blockade von p38 MAPK durch SB 239063 über einen Zeitraum von 10 Wochen nach Myokardinfarzierung am Tiermodell der Ratte untersucht. P38 MAPK, ein Signaltransduktionsmolekül mit 4 Isoformen, das in den Zellzyklus, Zelldifferenzierung, Zelltod, Proteinsynthese und Gentranskription eingreift, kommt kardial eine zentrale Bedeutung für die Entstehung der kardiomyozytären Hypertrophie und Apoptose zu. Die ermittelten Daten zeigen eine indifferente und zum Teil negative Auswirkung von SB 239063 bei chronischer Gabe nach Myokardinfarzierung auf das kardiale Remodeling und die Herzfunktion, hingegen einen positiven Effekt auf das Endothel.
Begleitend zu einer Herzinsuffizienz vorliegende Komorbiditäten haben sowohl auf den Krankheitsverlauf als auch auf die Behandlung und Prognose solcher Patienten einen entscheidenden Einfluss.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) anhand von elf begleitend zur Herzinsuffizienz vorliegenden Komorbiditäten einer von sechs Phänogruppen zuzuteilen und diese Phänogruppen prognostisch einzuschätzen. Dies wurde nach Vorlage der polytomen latenten Klassenanalyse (poLCA) von David Kao et al., veröffentlicht im Jahr 2015 im European Journal of Heart Failure, durchgeführt. Mithilfe einer poLCA können innerhalb einer Population Subgruppen mit ähnlichen Merkmalsausprägungen identifiziert werden. Die Patienten der vorliegenden Arbeit stammten aus dem Kollektiv des AHF (Acute-Heart-Failure-) Registers der Universitätsklinik Würzburg. Zusätzlich wurde mit denselben elf Variablen eine von der Vergleichspublikation unabhängige poLCA für die Patienten des AHF-Registers erstellt, sowie eine dritte poLCA, die zusätzlich die Höhe des NT-proBNP berücksichtigte.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass die poLCA von Kao et al. durchaus auf andere Studienpopulationen übertragen werden kann, um Patienten mit HFpEF im klinischen Alltag mit wenig Aufwand prognostisch einschätzen zu können. Mehr statistisch signifikante Ergebnisse wurden allerdings bei Anwendung einer eigenen poLCA für das AHF-Register erzielt. Die Höhe des NT-proBNP hatte signifikanten Einfluss auf die Prognose und Klassenzuteilung eines Patienten.
Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz gehen mit einer stark erhöhten kardiovaskulären Morbidität einher. Bei beiden Krankheiten besteht eine Endotheldysfunktion und eine verstärkte Thrombozytenaktivierung. Daraus resultieren wiederum frühe atherosklerotische Läsionen bzw. eine Progression der Herzinsuffizienz. Das Chemokin Fractalkine wurde als Risikofaktor für eine schwere koronare Herzerkrankung beschrieben. Der Fractalkine-Rezeptor ist mit einem erhöhten Atherosklerose-Risiko assoziiert. Auch ist Fractalkine in der Lage, eine Endotheldysfunktion sowie eine Thrombozytenaktivierung zu induzieren bzw. zu verstärken. Es lag daher nahe, den Effekt von Fractalkine auf Endothel und Thrombozyten von Ratten mit Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus zu untersuchen. Die Expression von Fractalkine wie auch seines Rezeptors war in der Aorta bei Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus gesteigert. Auch das lösliche Fractalkine im Serum war bei beiden Krankheitsmodellen erhöht. Auf der Thrombozytenoberfläche zeigte sich eine stärkere Fractalkine-Rezeptor-Expression. Durch Stimulation mit Fractalkine konnte bei beiden Modellen eine signifikant akzelerierte Thrombozytenaktivierung erzielt werden. Bei den herzinsuffizienten Tieren zeigte sich eine signifikante Verschlechterung der schon bestehenden endothelialen Dysfunktion nach Inkubation mit Fractalkine. Deshalb kann man davon ausgehen, dass Fractalkine eine bedeutende Rolle sowohl für die Atherosklerose bei Diabetes mellitus als auch bei Herzinsuffizienz spielt. Man könnte sich nun Fractalkine und seinen Rezeptor als einen neuen therapeutischen Ansatzpunkt für die Verhinderung der Progression sowohl atherosklerotischer Läsionen als auch der Inflammation bei Herzinsuffizienz vorstellen. Dadurch wäre eine Reduzierung weiterer atherosklerotischer Komplikationen wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall eventuell möglich.
Dialysepatienten weisen eine hohe Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse auf. Betrachtet man die häufigsten Todesursachen von Dialysepatienten, so fällt ein großer Teil in den kardiovaskulären Bereich. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von Aldosteron und Cortisol auf kardiale und vaskuläre Ereignisse bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus untersucht. Dazu wurden Daten von 1255 Dialysepatienten mit Diabetes mellitus aus der Deutschen Diabetes Dialyse Studie analysiert.
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass mit erhöhten Aldosteronkonzentrationen ein signifikanter Anstieg des Risikos für plötzlichen Herztod (HR: 1.69; 95% CI: 1.06–2.69) einhergeht. Das Risiko an plötzlichem Herztod zu versterben war bei hohen Konzentrationen von Aldosteron und gleichzeitig vorliegenden hohen Konzentrationen von Cortisol noch deutlicher erhöht (HR: 2.86, 95% CI: 1.32–6.21). Ebenso war die Gesamtsterblichkeit signifikant erhöht bei Patienten, die hohe Aldosteron- und Cortisolkonzentrationen aufwiesen im Vergleich zu Patienten mit niedrigen Spiegeln beider Hormone (HR: 1.62, 95% CI: 1.01–2.62).
In dieser Arbeit konnte somit ein deutlicher Zusammenhang hoher Aldosteron- und Cortisolkonzentrationen mit plötzlichem Herztod und Gesamtsterblichkeit gezeigt werden.
Diese klinisch prospektive Studie basiert auf dem Prinzip, Patienten mit der Indikation zu einer transcatheter aortic valve implantation (TAVI) anhand des transaortalen Flusses und Druckgradientens in verschiedene hämodynamische Gruppen einzuteilen. Ziel war es, die Prävalenz und Physiologie dieser Kohorte nachzuvollziehen und darüber hinaus in einem Nachbeobachtungszeitraum von einem Jahr eine Aussage über das Outcome treffen zu können.
Methoden: Bei 102 Patienten wurden präoperativ vor TAVI eine Reihe invasiver und nicht-invasiver Untersuchungen durchgeführt.
Dazu zählten eine Standardechokardiographie mit Speckle Tracking, eine Herzkatheteruntersuchung, ein MRT zur Detektion einer potentiellen Fibrose, eine ausführliche Anamnese, ein 6-minütiger Gehtest und eine Bestimmung des BNP-Wertes im Blut. Zwölf Monate nach TAVI wurden diese Untersuchungen mit Ausnahme des Herzkatheters wiederholt. Die Auswertung basiert zum einen auf einer echokardiographischen Einteilung der Studienpopulation in vier Gruppen in Anlehnung an den transvalvulären Fluss (Low-Flow=SVi<35ml/min) und Gradienten (Low-Gradient<40mmHg). Ein weiterer Schwerpunkt der Erhebung wurde auf das Outcome dieser Patienten nach einem Jahr gelegt.
Ergebnisse: Bei 57% der Patienten lag eine klassische High-Flow/High-Gradient AS vor. Dagegen fand sich bei 30% eine Low-Gradient Physiologie. In der präoperativen MRT-Untersuchung zeigten sich mit einer Ausprägung von 85% LE-positive Areale, im Sinne einer myokardialen Fibrose. Diese war unabhängig von Fluss und Gradienten gleichermaßen in allen Gruppen vorhanden. In der Kontrolluntersuchung zwölf Monate postoperativ war kein signifikanter Rückgang der Fibrose zu verzeichnen. Bei Patienten mit einer Low-Flow/High-Gradient Physiologie wurde ein gehäuftes Auftreten von Synkopen beobachtet (46%).
Der periprozedurale Erfolg der TAVI, das 30-Tage Überleben und die kardialen Komplikationen nach einem Jahr, waren ebenso unabhängig von der Gruppenzugehörigkeit. Eine signifikante Verbesserung des klinischen Outcomes, zeigte sich lediglich in der High-Flow/High-Gradient Gruppe anhand einer Steigerung der Wegstrecke im 6-Minuten Gehtest.
Schlußfolgerung: Die Prävalenz der Low-Gradient AS ist in der vorliegenden Kohorte mit 30% relativ hoch. Es ist daher von Bedeutung sich im klinischen Alltag mit den hämodynamischen Besonderheiten dieser Entität vertraut zu machen. Patienten mit hohem Gradienten zeigten eine signifikante Verbesserung in Bezug auf das klinische Outcome. Dennoch war in der Low-Flow/Low-Gradient Gruppe keine erhöhte Mortalität oder Komplikationsrate nach TAVI zu erkennen, sodass abschließend festgehalten werden kann, dass eine TAVI für diese Patienten ein erfolgreiches Therapiekonzept darstellt.
Das Nebennierenrindenkarzinom (ACC) ist eine sehr seltene maligne Erkrankung, die mit einer infausten Prognose vergesellschaftet ist. In Zeiten apparativ geprägter Medizin treten suspekte Befunde der Nebenniere gehäufter auf als je zuvor. Diese Nebennierenraumforderungen, die zumeist bei Bildgebungen auffallen, die aus anderen Gründen indiziert waren, werden Nebenniereninzidentalome genannt und sind meist benigne Befunde. Dennoch wird es angesichts dieser steigenden Zahl an Inzidentalomen immer wichtiger, die Entität der gefundenen Raumforderung schnell zu sichern, um die entsprechende Therapie einleiten zu können. Somit sollen das Zeitfenster bis zur Krebstherapie verkleinert und gleichsam unnötige chirurgische Eingriffe bei Patient*innen mit benignen Nebennierentumoren vermieden werden. Um die diagnostischen Schritte weiter zu verbessern, wurde in der vorliegenden Arbeit eine bioinformatische Regressionsanalyse an Steroidhormonkonzentrationen von ACC-Patient*innen und Kontrollen durchgeführt und der diagnostische Wert der berechneten Steroidsignaturen untersucht. Dabei zeigte sich im geschlechtsspezifischen Modell jeweils eine 6-Steroid-Signatur mit bester Trennschärfe zwischen benignen und malignen NN-Befunden. So konnte mit der 6-Steroid-Signatur in der männlichen Patientengruppe mit einer Sensitivität von 80% und Spezifität von 97%, in der weiblichen Patientinnengruppe mit einer Sensitivität von 78% und Spezifität von 97% die Diagnose richtig zugewiesen werden. Im Rahmen der targeted Metabolomics Untersuchung konnten Tumor-assoziierte Stoffwechselalterationen aufgezeigt werden. Eine Plasma-Metabolit-Signatur zur Differenzierung von ACCs und Nebennierenadenomen, welche die gängige Diagnostik bei der Abklärung von unklaren Nebennierentumoren erleichtern könnte, erscheint jedoch angesichts der großen Anzahl an zu bestimmenden Metaboliten - auch unter ökonomischen Gesichtspunkten - zu diesem Zeitpunkt noch nicht mit der Routine-Patient*innenversorgung vereinbar.
Die Inhibition der Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen durch endotheliales Stickstoffmonoxid
(2009)
Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase in Hinblick auf die Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen bei der spontanen Arterioskleroseentwicklung zu untersuchen. Apolipoprotein E knockout-Mäuse und Apolipoprotein E knockout/endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase knockout-Mäuse dienten dabei als genetisches Modell. Durch IVM-, Real-time PCR-, Western Blot und immunhistochemische Versuche konnte gezeigt werden, dass apoE/eNOS dko-Tiere im Vergleich zu apoE ko-Kontrollen signifikant erhöhte L/E-Interaktionen, eine verstärkte endotheliale Adhäsionsmolekülexpression und eine gesteigerte Makrophagen-Infiltration in die Gefäßwand aufweisen. Duplexsonographisch vergleichbare Widerstands-Indices bei beiden Genotypen belegen eine ähnliche Hämodynamik und schließen veränderte Flussbedingungen als Ursache der erhöhten L/E-Interaktionen aus. Zusammenfassend kann man sagen, dass die verminderte NO-Produktion in apoE/eNOS dko-Mäusen die gesteigerten Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen in diesem Modell bedingt und andere Quellen vaskulären Stickstoffmonoxids, genauer gesagt nNOS und iNOS, dies nicht zu kompensieren vermögen. Überraschenderweise nahm die eNOS-Deletion keinen Einfluss auf die Thrombozyten-Endothelzell-Interaktionen, was gegen eine bedeutende Rolle von Blutplättchen bei der beschleunigten Arterioskleroseentwicklung von apoE/eNOS dko-Mäusen spricht.
No abstract available
Atherosklerose ist ein wichtiger Faktor bezüglich der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen, indem sie Einfluss auf die strukturellen und funktionellen Eigenschaften der Gefäße nimmt. Wegen dieser Bedeutung ist es wichtig, diese Erkrankung und deren Zusammenhänge genau zu erforschen.
Einige Studien konnten zeigen, dass die Pulswellengeschwindigkeit mit Gefäßwand-eigenschaften, insbesondere deren Steifigkeit, zusammenhängt. So konnte in Untersuchungen von Gotschy et al.27 eine Zunahme der lokalen Pulswellen-geschwindigkeit, als Marker für Gefäßwandsteifigkeit, in Aortenanteilen von ApoE(-/-)-Mäusen im Zeitverlauf mittels MRT gezeigt werden, ohne dass makroskopische Veränderungen in frühen Stufen atherosklerotischer Entwicklung sichtbar waren. Dies wird nun als Ausgangspunkt herangezogen, um zu erforschen, durch welche histologischen Veränderungen des Gefäßes innerhalb der Atherogenese eine frühe Zunahme der lokalen PWV erklärt werden kann.
Hierzu wird zum einen die mit der Gefäßwandsteifigkeit in Zusammenhang gebrachte Elastinfragmentierung innerhalb der elastischen Laminae der Aorta ascendens und abdominalis mittels histologischer Untersuchung quantitativ bestimmt. Die elastischen Schichten werden durch modifizierte Elastika-van-Gieson-Färbung dargestellt. Zur vergleichenden Bestimmung wird ein Quotient aus der Anzahl bei mikroskopischer Betrachtung erkennbarer Brüche der elastischen Laminae und bestimmter Gefäßwandquerschnittsfläche erstellt. Die Ausprägung der Elastinfragmentierung unterscheidet sich signifikant in den zwei höchsten Altersklassen der Test- und Kontrollmäuse in beiden untersuchten Aortenabschnitten, wobei die ApoE(-/-)-Tiere stets den höheren Wert aufweisen. Anhand der Ähnlichkeit hinsichtlich der Entwicklung der Messwerte von beschriebener lokalen PWV und der hier gezeigten Elastinfragmentierung kann vermutet werden, dass diese zu einer Erhöhung der Gefäßwandsteifigkeit beiträgt. Die gezeigten histologischen Parameter können so als Indikator für Veränderungen der Gefäßeigenschaften während der Atherogenese und als möglicher Grund einer Veränderung der Gefäßwandsteifigkeit mit konsekutiver Erhöhung der lokalen PWV angesehen werden.
Als weiterer Einflussfaktor auf die mechanischen Eigenschaften des Blutgefäßsystems wird die Entwicklung des Kollagengehaltes anteilig an der Aortenwand bestimmt. Es wurde in vielen Publikationen beschrieben, welchen großen Stellenwert Kollagenfasern für die Gefäßwandsteifigkeit haben. Auch wird das untersuchte Kollagen hinsichtlich seiner Faserdicken nochmals genauer untersucht. Die Kollagenfasern werden mittels Pikro-Sirius-Rot gefärbt und anschließend unter zirkulär polarisiertem Licht analysiert. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen keinen eindeutigen Trend hinsichtlich ihrer Entwicklung. Sie lassen sich auch nicht mit der aufgestellten Hypothese in Übereinkunft bringen, da keine zeitliche Dynamik verglichen mit der Entwicklung der anderen Parameter nachgewiesen werden kann.
Um den beschriebenen entzündlichen Charakter der Atherogenese ebenso zu berücksichtigen, wird das Einwanderungsverhalten von Makrophagen in die Gefäßwand betrachtet. Es wird die relative Fläche der durch Makrophagen besiedelten Gefäßwandanteile bestimmt und als Indikator einer Entzündungsreaktion angesehen, welche direkt oder indirekt Einfluss auf Gefäßwandeigenschaften haben könnte. Mittels eines Antikörpers gegen das makrophagenspezifische Protein CD68 und Kombination mit anti-antikörpervermittelt bindenden fluoreszierenden Substanzen, werden Makrophagen in einem Fluoreszenzmikroskop sichtbar gemacht und die besiedelte Fläche softwaregestützt bestimmt. Dabei kommt die vorliegende Untersuchung zu dem Ergebnis, dass sich die Makrophagenbesiedelung in beiden betrachteten Aortenabschnitten deutlich im Zeitverlauf bei den ApoE(-/-)-Tieren erhöht. Der relative Gefäßwandanteil der von Makrophagen besiedelten Flächen erreicht seinen höchsten Wert innerhalb der Aorta ascendens bei 18 Wochen alten ApoE(-/-)-Tieren; in der Aorta abdominalis bei 30 Wochen alten. Die absolute CD68-Fläche in beiden Aortenabschnitten steigt bis zum Versuchsende hin an, wobei der stärkste Anstieg in der Zeit von sechs zu 18 Wochen geschieht. Dagegen zeigt die Kontrollgruppe eine sehr geringe Zunahme dieser beiden Messgrößen, wobei diese stets auf einem sehr niedrigen Niveau bleiben und keineswegs mit der Entwicklung der Testtiere zu vergleichen sind. Besonders zu beachten ist, das bereits in der jüngsten Altersstufe von sechs Wochen ein höheres Maß an Makrophagenbesiedelung bei Aortenanteilen der ApoE(-/-)-Tiere zu verzeichnen ist, als bei den entsprechenden Kontrollen. Auf Grund dieser Beobachtung, lässt sich ein möglicher Zusammenhang mit der schon früh ansteigenden Gefäßsteifigkeit vor sichtbarer Plaqueentwicklung herstellen.
Bei der Klärung der zentralen Fragestellung dieser Arbeit nach einem histomorphologischen Korrelat für die frühzeitige Erhöhung der lokalen PWV zeigt sich folgendes Ergebnis: Insgesamt können die gemessenen histologischen Charakteristika, vor allem die Entwicklung der Elastinfragmentierung innerhalb der Gefäßwand und der Grad der Makrophagenbesiedelung, frühe Indikatoren für Veränderungen morphologischer und funktioneller Gefäßwandspezifikationen sein. Sie kommen daher als denkbare Ursache für den Anstieg der lokalen Pulswellengeschwindigkeit in Betracht, besonders da die zuvor erwähnten histologischen Parameter zeitlich wie diese einen ähnlichen Verlauf hinsichtlich ihrer Entwicklung zeigen.
Die Atherogenese und deren zahlreiche Einflussfaktoren bleiben weiterhin Forschungs-gegenstand und es gilt mehr denn je mögliche Mechanismen aufzudecken, um eine Gefäßwandschädigung frühzeitig und effektiv verhindern zu können. Hiervon würde ein Großteil der Bevölkerung profitieren, da die Atherosklerose durch ihre Folgeerkrankungen nach wie vor, nicht nur in Deutschland, die Todesursachenstatistik anführt.
Hintergrund: Das Therapieansprechen von fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinomen (ACC) unter den aktuellen Chemotherapieregimen ist nicht zufriedenstellend.Ebenfalls zeigte sich in klinischen Studien nur ein limitiertes Ansprechen auf Immuntherapien. Eine hohe Mutationslast (TMB) und das Vorhandensein einer spezifischen DNA Signatur sind charakteristisch für Tumore mit Mutationen in dem Gen MUTYH, welches die mutY-DNA-Glykosilase kodiert. Es wurde gezeigt, dass dies potentiell ein Ansprechen auf eine Immontherapie vorhersagen kann. Eine hohe Mutationslast in ein ACC Zellline konnte bis jetzt noch nicht gezeigt werden.
Methoden: Die JIL--2266 Zelllinie wurde etabliert aus einem primären ACC-Tumor. Diese wurde umfänglich charakterisiert und oxidativer Schaden, welcher durch eine dysfunktionelle mutY DNA Glykosilase verursacht wird, konnte gezeigt werden.
Ergebnis: Wir charakterisierten eine neue ACC Zelllinie JIL-2266, welche eine Defizienz in dem mutY DNA-Reperaturmechanismus aufweist. Die JIL-2266 Zellen weisen ein mit dem Primärtumor kongruentes STR-Profil auf. Die Zellen proliferieren mit einer Verdopplungszeit von 41 bis 13h. Die immunhisochemische Färbung zeigte eine Positivität für SF-1. In der Massenspektrometrie fand sich keine signifikante Steroidproduktion. Die JIL-2266 haben eine hemizygote Mutation in dem Tumorsuppressorgen TP53 und MUTYH. Exomsequenzierung zeigte 683 SNVs. Wir fanden erhöhten oxidativen DNA Schaden in der Zelllinie und im Primärtumor, verursacht durch eine gestörte mutY Glykosilase Funktion und eine Anhäufung von 8-Oxoguanin.
Zusammenfassung: Dieses Zellinie ist ein wertvolles ACC Modell mit einer hohen Mutationslast und ein Werkzeug um oxidativen DNA Schaden in der Nebenniere zu untersuchen.
Zur Untersuchung des Einflusses des klassischen Komplementaktivierungsweges auf das Remodelling nach Myokardinfarkt wurden C1qKO-Tiere mit Wildtyp-Tieren (WT) vor und nach Myokardinfarkt echokardiographisch und hämodynamisch untersucht. Nach Myokardinfarkt erfolgten außerdem eine Infarktgrößenbestimmung sowie eine fluoreszenzmikroskopische Messung des Kollagengehaltes. Die Anzahl neutrophiler Granulozyten, Makrophagen sowie apoptotischer Zellen wurde drei Tage nach Myokardinfarkt bestimmt. In der C1qKO-Gruppe zeigten sich vor Myokardinfarkt signifikant höhere Ejektionsfraktionen im Vergleich zur WT-Gruppe. Dies ließ sich nach Myokardinfarkt nicht mehr beobachten. Hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen C1qKO-Gruppe und WT-Gruppe. Ebenso zeigten sich keine Unterschiede in den Parametern Mortalität, Infarktgrößen, Organgewichte, Kollagengehalt des Gewebes, Makrophagenanzahl und Neutrophilenanzahl. Allerdings zeigte sich drei Tage nach Myokardinfarkt eine deutlich geringere Anzahl apoptotischer Zellen in der C1qKO- Gruppe im Vergleich zur WT-Gruppe. Insgesamt lassen sich die beobachteten Effekte aus einer vorherigen Studie bei C3-Defizienz nicht in den C1qKO- Tieren reproduzieren. Die Komplementaktivierung nach Myokardinfarkt ist somit nicht ausschließlich auf eine Aktivität des klassischen Komplementaktivierungsweges zurückzuführen. Vielmehr scheint ein Zusammenspiel aller drei Komplementaktivierungswege sowie zusätzlich eine Komplementaktivierung durch komplementunabhängige Proteasen zum linksventrikulären Remodelling nach Myokardinfarkt beizutragen.
Der Basale Septumwulst - ein Frühes Echokardiographisches Zeichen der Hypertensiven Herzerkrankung
(2018)
Patienten in frühen Stadien der hypertensiven Herzerkrankung scheinen in der Echokardiographie normale Ergebnisse zu zeigen. In der hier vorliegenden Studie wurde untersucht, ob es der Pathologie der arteriellen Hypertonie entsprechende echokardiografisch morphologische oder funktionelle Parameter existieren, welche es dem Untersucher ermöglichen könnten subklinische Stadien der hypertensiven Herzerkrankung zu diagnostizieren.
Hierfür wurden 110 Patienten ohne bisherige kardiovaskuläre Vorerkrankung oder Medikation hinsichtlich Blutdruck oder anderer kardiovaskulärer Erkrankungen ausgewählt und in diese prospektive Kohortenstudie eingeschlossen. Durchgeführt wurde neben einer klinischen Untersuchung eine Standard-Echokardiographie entsprechend dem Würzburger 30er Schema sowie eine offline Analyse mithilfe von zweidimensionalem „speckle tracking“ analysiert.
Mithilfe der echokardiografischen Ergebnisse wurden die Patienten nach morphologischen Gesichtspunkten in die Septumwulstgruppe (hier war die basal-septale Wanddicke > 2mm dicker als die mittlere-septale Wanddicke) und in die Kontrollgruppe ohne SB unterteilt. Der SB wurde echokardiografisch bei 48 Patienten von den 110 eingeschlossenen Patienten diagnostiziert (43,6%).
In der Folge wurde der Blutdruck jedes Patienten zunächst in Ruhe, dann auf dem Fahrradergometer und schließlich über 24- Stunden ambulant gemessen.
In der Septumwulstgruppe wiesen 38 von 48 Patienten entweder in der Fahrradergometrie oder in der Langzeitblutdruckmessung erhöhte Blutdruckwerte auf (79,2%). Im Gegensatz hierzu zeigten von den 62 in die Kontrollgruppe eingeschlossenen Patienten 59 keine erhöhten Werte in diesen Untersuchungen (95,2%).
Wurde die arterielle Hypertonie lediglich mit der Blutdruckmessung in Ruhe diagnostiziert lagen Sensitivität und Spezifität des basalen SB bei 73% bzw. 76% und machten ihn zu einem anwendbaren Vorhersageparameter der hypertensiven Herzerkrankung.
Wurden aber die ambulante 24 - Stunden Langzeitblutdruckmessung und die ergometrische Belastungsblutdruckuntersuchung mit eingebunden stiegen die Vorhersagewerte stark an und der basale SB wurde mit einer Sensitivität von 93% und einer Spezifität von 86% zu einem starken diagnostischen Parameter der subklinischen arteriellen Hypertonie.
Zusätzlich zeigten sich die mittels „speckle tracking“ detektierten Werte für beide Gruppen als hoch signifikant unterschiedlich. Schlussendlich konnte der basale SB als ein echomorphologisches Zeichen früher Stadien der hypertensiven Herzkrankheit definiert werden. Sollte dieser morphologisch auffällige Charakter im Rahmen einer Echokardiographie auffallen so sollte weiterführende Diagnostik gemäß des Studienprotokolls durchgeführt werden.
Patients in the early stage of hypertensive heart disease tend to have normal echocardiographic findings. The aim of this study was to investigate whether pathology-specific echocardiographic morphologic and functional parameters can help to detect subclinical hypertensive heart disease. One hundred ten consecutive patients without a history and medication for arterial hypertension (AH) or other cardiac diseases were enrolled. Standard echocardiography and two-dimensional speckle-tracking-imaging analysis were performed. Resting blood pressure (BP) measurement, cycle ergometer test (CET), and 24-hour ambulatory BP monitoring (ABPM) were conducted. Patients were referred to "septal bulge (SB)" group (basal-septal wall thickness ≥ 2 mm thicker than mid-septal wall thickness) or "no-SB" group. Echocardiographic SB was found in 48 (43.6%) of 110 patients. In this SB group, 38 (79.2%) patients showed AH either by CET or ABPM. In contrast, in the no-SB group (n = 62), 59 (95.2%) patients had no positive test for AH by CET or ABPM. When AH was solely defined by resting BP, SB was a reasonable predictive sign for AH (sensitivity 73%, specificity 76%). However, when AH was confirmed by CET or ABPM the echocardiographic SB strongly predicted clinical AH (sensitivity 93%, specificity 86%). In addition, regional myocardial deformation of the basal-septum in SB group was significantly lower than in no-SB group (14 ± 4% vs. 17 ± 4%; P < .001). In conclusion, SB is a morphologic echocardiographic sign for early hypertensive heart disease. Sophisticated BP evaluation including resting BP, ABPM, and CET should be performed in all patients with an accidental finding of a SB in echocardiography.
131 Patienten mit Sarkoidose der Medizinischen Klinik und Poliklinik I in Würzburg wurden rückblickend anhand der vorliegenden Krankenakten untersucht. Hierbei wurden insbesondere Daten zu Symptomen, Laboruntersuchungen, Lungenfunktionsuntersuchungen sowie radiologischen Untersuchungen gesammelt und ausgewertet. Es wird ein allgemeiner Überblick über die Häufigkeit der einzelnen Symptombereiche sowie Untersuchungsbefunde gegeben. Des weiteren wird anhand eines Bewertungsscores der Erkrankungsverlauf der Patienten abgebildet.
Das Gen CLEC16A ist mit der Autoimmunerkrankung Typ-1-Diabetes assoziiert. NOD-Mäuse mit einem Clec16a-KD sind vor der Entwicklung von Diabetes geschützt, der entscheidende Wirkungsort für Clec16a sind dabei TECs. Im Rahmen zentraler Toleranz präsentieren TECs CD4+ Thymozyten Selbstantigene auf MHC II-Komplexen. Autophagie ist ein Zellprozess, der in TECs MHC II-Komplexen Selbstantigene zuführt und so für die Entwicklung zentraler Toleranz essentiell ist. Das Ortholog von CLEC16A, ema, fördert die Bildung von Autophagosomen. So wurde vermutet, dass CLEC16A ein Suszeptibilitätsgen für Typ-1-Diabetes ist, weil es Autophagie in TECs und somit deren MHC II-Beladung verändert. Die vorliegende Arbeit schaltete CLEC16A in einer humanen Zelllinie durch RNAi aus und untersuchte die autophagische Aktivität dieser Zellen. Außerdem untersuchte sie die Autophagie von TECs aus NOD-Clec16a-KD-Mäusen. Die Beurteilung erfolgte morphologisch durch Immunzytochemie bzw. -histochemie und funktionell durch Immunoblots. Es wurde gezeigt, dass der KD von CLEC16A in vitro und in vivo Autophagie funktionell beeinträchtigt. Damit liefert die vorliegende Arbeit zusammen mit den Ergebnissen der Arbeitsgruppe Kissler einen möglichen Erklärungsansatz, warum CLEC16A ein mit Typ-1-Diabetes assoziiertes Gen ist. CLEC16A fördert Autophagie in TECs, was die Selbstantigen-Beladung von MHC II-Komplexen verändert. Selbstreaktive CD4+ Thymozyten führen so zum Verlust zentraler Toleranz und der Entwicklung von Typ-1-Diabetes. Weitere Untersuchungen sind jedoch notwendig, um diese Hypothese zu bekräftigen.
Tumore der Nebennieren stellen häufige Tumore dar, welche bei mindestens 3 % der Population über 50-Jähriger vorkommen. Im Gegensatz dazu ist das Nebennierenrindenkarzinom mit einer Inzidenz von 1-2 Einwohner pro Million ein sehr seltener Tumor. Da seine Prognose allerdings ungünstig, und diese maßgeblich davon abhängt wie fortgeschritten der Tumor bei Diagnosestellung ist, ist es wichtig, dass die richtige Diagnose frühzeitig gestellt wird. Bis heute ist kein zuverlässiger immunhistochemischer Nebennierenrindenkarzinom-spezifischer Marker etabliert um das Nebennierenrindenkarzinom von anderen retroperitonealen Tumoren zu differenzieren. Sasano et al. schlug bereits 1995 erstmalig den Transkriptionsfaktor Steroidogenic Factor 1 (SF1) als Marker zur Differenzierung von Nebennierenrinden- und Nicht-Nebennierenrindentumoren vor. Allerdings wurde die diagnostische Wertigkeit bisher nur in sehr kleinen Fallserien mit insgesamt nur 17 Nebennierenrindenkarzinomen untersucht. In der vorliegenden Arbeit wurde die SF1 Protein-Expression bei 163 Nebennierenrindenkarzinomen, 52 Nebennierenrinden-Adenomen, 12 normalen steroidogenen Geweben (6 Nebennieren und 6 Ovare), sowie 73 Nicht-Steroidtumoren immunhistochemisch untersucht. Hierbei zeigte sich, das SF1 bei 158 von 161 evaluierbaren Nebennierenrindenkarzinomen und bei allen Proben von normalen und gutartigen Geweben (n=64) nachweisbar war. Im Gegensatz dazu war keine der 73 Nicht-Steroidgeweben SF1 positiv, so dass die diagnostische Genauigkeit extrem gut ist (Sensitivität: 98.6 %, Spezifität: 100 %, positive und negative predictive value jeweils 100 % und 97.3 %). In einem zweiten Schritt wurde untersucht ob die Protein-Expression von SF1 beim Nebennierenrindenkarzinom auch prognostische Bedeutung hat. Hierbei zeigte sich, dass Patienten mit Tumoren mit starker SF1 Färbung (30 %) ein deutlich schlechteres tumorstadium-adjustiertes Rezidiffreies- und Gesamt-Überleben haben als Patienten mit geringer SF1 Expression (hazard ratio: 2.45). Zusätzlich zu den immunhistochemischen Untersuchungen wurden FISH Analysen durchgeführt. Hierbei zeigte sich allerdings keine signifikante Korrelation zwischen SF1 Gendosis und der SF1 Protein-Expression, so dass zu vermuten ist, dass SF1 maßgeblich auf Transkriptions- und Translationsebene reguliert wird. In einem Versuch diese Frage zu beantworten wurden zwei mutmaßliche SF1 Interaktionspartner, FATE1 und DAX1, genauer immunhistochemisch untersucht. Hierbei wurde deutlich, dass FATE1 bei 62 von 141 evaluierbaren Nebenierenrindenkarzinomen und 12 von 62 normalen und gutartigen Geweben nachweisbar war. Im Gegensatz hierzu waren alle 9 Nicht-Steroidgewebe FATE1 negativ. Dies zeigt, das FATE1 nicht zur Diagnostik nutzbar ist (Sensitivität: 61 %, Spezifität: 100 %, positive und negative predictive value 100 % bzw. 14 %). Die DAX1 Analyse zeigte, dass alle 20 normalen und gutartigen Gewebe eine positive DAX1 Färbereaktion zeigten. Von 126 Nebennierenrindenkarzinomen waren 71 DAX1 positiv. Von den 8 untersuchten Nicht-Steroidgeweben waren 6 DAX1 positiv. Diese Ergebnisse belegen, dass auch DAX1 keine diagnostische Genauigkeit besitzt (Sensitivität: 56 %, Spezifität: 25 %, positive und negative predictive value 92 % bzw. 4 %). Die Untersuchung der prognostischen Fähigkeiten von FATE1 und DAX1 zeigte, dass Patienten mit Tumoren mit starker FATE1 Färbung (39 %) ein schlechteres tumorstadium-adjustiertes Gesamt- aber nicht Rezidiffreies-Überleben haben als Patienten mit niedriger FATE1 Protein-Expression (hazard ratio: 2.01). Weiterhin wurde deutlich, dass DAX1 keine deutlichen prognostischen Fähigkeiten besitzt. Zusammenfassend läßt sich aus der vorliegenden Arbeit folgern, das SF1 aktuell der beste diagnostische Marker zur Diagnose von Tumoren der Nebennierenrinde ist und damit Eingang in die histopathologische Routine-Diagnostik von Nebennierentumoren finden wird. Zusätzlich ist die SF1 Expression ein sehr guter prognostischer Marker beim Nebennierenrindenkarzinom, wobei sich die prognostische Aussage durch zusätzliche Färbung von FATE1 und DAX1 nur unwesentlich verbessern läßt.
Die ETiCS-Studie (Etiology, Titre-Course, and effect on Survival) ist die bisher größte prospektive europäische Studie, die Ursachen und Entstehungsmechanismen kardialer Autoimmunphänomene untersucht. Ziel dieser Dissertation war die umfassende Charakterisierung der beiden prospektiven ETiCS-Kollektive sowie der Vergleich ihrer demographischen, klinischen, laborchemischen und apparativen Charakteristika zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses. Die prospektive ETiCS-Studie umfasste im FAMI-Kollektiv (erster akuter Myokardinfarkt) insgesamt n=180 Patienten und im AMitis-Kollektiv (erste akute Myokarditis) n=96 Patienten. Die demographischen Daten, das kardiovaskuläre Risikoprofil sowie die klinische Symptomatik unserer Patienten entsprachen im Wesentlichen den in der Literatur bereits beschriebenen ähnlichen Vergleichskollektiven, mit dem interessanten Unterschied, dass unsere Infarkt-Patienten deutlich jünger waren (57 ± 8 Jahre), als der Durchschnittspatient mit erstmaligem Myokardinfarkt. Als Schlussfolgerung dieser Arbeit für die klinische Praxis lässt sich durch akribische Erhebung der Anamnese und des kardiovaskulären Risikoprofils eines Patienten mit unklaren kardialen Beschwerden mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit ein akuter Myokardinfarkt oder eine akute Myokarditis vorhersagen. Das führende klinische Symptom ist mit Thoraxschmerz und Dyspnoe bei beiden Krankheitsbildern recht ähnlich, jedoch sollte bei führender Belastungsdyspnoe und zeitgleich typischen Nebenkriterien (Fieber, Palpitationen, Infektanamnese) primär an eine Myokarditis gedacht werden. Anhand der Ischämiemarker ist der Ausschluss einer akuten Myokardischämie oder einer akuten Herzmuskelentzündung zwar mit großer Sicherheit möglich, bei erhöhten Werten muss jedoch für eine weitere Differenzierung auch die Klinik, die EKG-Diagnostik und die Echokardiographie mit betrachtet werden. Auch bei nicht eindeutigem EKG-Befund sollte die Indikation zur Koronarangiographie nur in Zusammenschau der genannten Befunde gestellt werden. Sobald sich jedoch der Verdacht auf ein akutes Infarktgeschehen erhärtet, sollte ohne Zeitverzögerung eine invasive Diagnostik erfolgen.
Morbus Fabry ist eine multisystemische Erkrankung, die zahlreiche Komplikationen mit sich bringt. Eine verminderte Aktivität des Enzyms α-Galactosidase führt zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organen und Geweben. Betroffene Patienten entwickeln häufig eine linksventrikuläre Hypertrophie und eine renale Fibrose. Wegen Hitzeintoleranz und Hypohidrosis vermeiden Patienten häufig eine Sonnenexposition. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein Vitamin D-Mangel an der Ausprägung einer Fabry-kardiomyopathie beteiligt ist.
In dieser Querschnittstudie wurde der Einfluss des Vitamin D-Status auf die typischerweise auftretenden Komplikationen der Erkrankung an 111 Patienten mit gesichertem Morbus Fabry vor Beginn einer Enzymersatztherapie untersucht. Dafür bestimmten wir das 25(OH)D und teilten die Patienten anhand dieser Werte in drei Gruppen ein: Vitamin D-defizient (25(OH)D<15 ng/ml), Vitamin D-insuffizient (25(OH)D 15-30 ng/ml und Vitamin Dsuffizient (25(OH)D >30 ng/ml). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen zur Bestimmung der linksventrikulären Masse und einer möglichen Kardiomyopathie. In Querschnittsanalysen wurden Assoziationen zwischen auftretenden klinischen Symptomen und dem Vitamin D-Status durch lineare bzw. binäre logistische Regressionsanalysen bestimmt und nach Alter, Geschlecht, BMI und Jahreszeit der Messung adjustiert. Die Patienten waren im Durchschnitt 40,1±12,5 Jahre alt (42% männlich) und hatten einen durchschnittlichen 25(OH)D-Wert von 23,5±11,4 ng/ml. Patienten der defizienten 25(OH)D-Gruppe hatten ein adjustiertes 6-fach erhöhtes Risiko für eine hypertrophe Kardiomyopathie verglichen mit der suffizienten Kontrollgruppe (p=0,04). Die durchschnittliche linksventrikuläre Masse unterschied sich signifikant: 170±75 g in der defizienten, 154±60 g in der insuffizienten und 128±58 g in der suffizienten Gruppe (p=0,01). Mit dem Schweregrad der Vitamin D-Defizienz stieg der Median einer vorhandenen Proteinurie sowie die Prävalenz von Hitzeintoleranz, Ödemen, Cornea
verticillata, Diarrhoen und dem Bedarf einer Schmerzmedikation. Unsere Studie hat gezeigt, dass Patienten mit niedrigen Vitamin D-Werten gehäuft an Komplikationen leiden.75 Dazu gehören die progressive Fabry-Nephropathie, hypertrophe Kardiomyopathie und die Krankheit typischerweise begleitende klinische Symptome. Zum jetzigen Zeitpunkt können wir allerdings eine Vitamin D-Therapie, basierend auf unseren Daten noch nicht grundsätzlich empfehlen obwohl eine Vitamin D-Supplementierung über Vitamin D angereicherte Nahrungsmittel im Allgemeinen empfohlen wird. Unsere Ergebnisse sind bisher nur Beobachtungen und können einen kausalen Zusammenhang nicht beweisen.
Die Myokardhypertrophie ist in hohem Maß mit einer vorbestehenden bereits niedrig gradigen arteriellen Hypertonie verbunden und gilt als ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse. Für die familiäre hypertrophische Kardiomyopathie sind aktuell mehr als 450 Mutationen in über 13 Genen, welche für Sarkomerproteine codieren, insbesondere im kardialen Troponin T und im α-Myosin-Schwerkette Gen bekannt. Die hypertrophe Kardiomyopathie ist mit einer Prävalenz von 0,2% die häufigste monogenetisch autosomal-dominant vererbte kardiovaskuläre Erkrankung und eine der häufigsten Ursachen des plötzlichen Herztodes. Unter Berücksichtigung der dargelegten wissenschaftlichen Erkenntnisse resultierte die Aufgabenstellung dieser Arbeit in der Charakterisierung des kardialen Phänotyps bei transgenen Mausmodellen mit Mutationen in kardialen kontraktilen Proteinen (Troponin T und α-Myosin-Schwerkette) und dessen Veränderung durch arterielle Hypertonie (ausgelöst nach dem Goldblattmodell). In der Zusammenschau zeigten operierte Tiere bedeutend signifikant höhere systolische Blutdruckwerte als die „sham“ Gruppe (Messreihe 2007). Die MyHC-R403Q Gruppe zeigte im EKG präoperativ hoch signifikant verlängerte QT-Zeiten zur Kontrollgruppe auf. Dieses Ergebnis bestätigt, dass hypertrophe Kardiomyopathien mit einer QT-Zeit-Verlängerung assoziiert sind. Die MyHC-R403Q Tiere zeigten vier Wochen postoperativ im EKG ebenfalls eine signifikant verlängerte QT-Zeit, jedoch geringeren Ausmaßes, was vermutlich an einer zu starken Stenosierung des Gefäßlumens der Niere mit konsekutiven Niereninfarkt lag. Weiterhin wies diese Mauslinie präoperativ in der Echokardiographie signifikant größere linke Ventrikel ohne Wandverdickung auf. Man kann dies als Hinweis auf eine exzentrische Hypertrophie betrachten, postoperativ konnte allerdings keine Veränderung nachgewiesen werden. Möglicherweise beruht die exzentrische Hypertrophie auf sich entwickelnde schwere Klappenfehler. Eine eingeschränkte systolische Funktion der MyHC-R403Q Tiere konnte durch eine geringere fraktionelle Faserverkürzung prä- und postoperativ zur Kontrollgruppe festgestellt werden sowie zusätzlich eine Tendenz zur postoperativen links-ventrikulären Hypertrophie. Die TnT-Trunk Gruppe zeigte präoperativ eine Tendenz zu geringeren links-ventrikulären Wanddicken im Vergleich zur Kontrollgruppe als Hinweis auf eine geringere Herzmasse sowie signifikant geringere absolute Herzgewichte. Im Trend wiesen postoperativ TnT-Trunk Tiere eine auffallend gut erhaltene systolische Funktion auf. Zusammenfassend scheint die MyHC-R403Q Mutation im Vergleich zur TnT-Trunk Mutation eine bedeutendere Rolle für die Ausprägung einer hypertrophen Kardio-myopathie einzunehmen, wobei die geringere Fallzahl berücksichtigt werden sollte.
Der Einfluss der Betablocker Nebivolol und Metoprolol auf das ischämische akute Nierenversagen
(2019)
Es ist bekannt, dass es im akuten Nierenversagen zu einer renalen Überaktivierung des Sympathikus, des RAAS (vermittelt über β1-Rezeptoren) sowie zu einem funktionellen NO-Mangel und zur Dysbalance zwischen eNOS und iNOS kommt. Diese Sachverhalte tragen zu einer Vasokonstriktion und somit verminderten Durchblutung der Nieren bei. Um hierzu weitere Erkenntnisse zu erlangen, wurde in vorliegender Arbeit der Einfluss der Betablocker Nebivolol und Metoprolol auf das akute Nierenversagen untersucht.
Zur Induktion eines ischämischen akuten Nierenversagens wurde an weiblichen Sprague Dawley® Ratten ein bilaterales Abklemmen („Clamping“) der Nierenarterien über 45 Minuten durchgeführt. Im Anschluss an die Reperfusion der Nieren wurde den Tieren dann einmalig entweder 5mg Nebivolol, 50mg Metoprolol oder Kochsalzlösung verabreicht. Zum Vergleich dienten scheinoperierte („Sham“) Tiere mit analogen Gruppen der eingesetzten Pharmaka. 24 Stunden später wurden die GFR und der RPF anhand gesammelter Blut- und Urinproben photometrisch bestimmt. Die Genexpression von iNOS/eNOS, MCP 1 und Il-1β sowie OAT1/3 im Nierenkortex wurde auf mRNA-Ebene mittels RT-qPCR untersucht.
Die Gabe von Nebivolol oder Metoprolol konnte den nach einer Ischämie beobachteten Abfall der GFR und des RPF signifikant abmildern. Zudem wurde die Generierung der Entzündungsmediatoren MCP 1 und Il-1β unterdrückt und die Expression der Transporter OAT1/3 gesteigert. In Bezug auf iNOS und eNOS konnten durch die Applikation je eines der Medikamente keine wesentlichen Veränderungen beobachtet werden. Die gemessenen Effekte waren für Nebivolol und Metoprolol nahezu identisch, so dass diese auf die β-blockierenden Eigenschaften der beiden Pharmaka zurückzuführen sind, ohne dass die NO-Freisetzung durch Nebivolol einen zusätzlichen Effekt zu haben scheint.
Das adrenokortikale Karzinom (ACC) ist eine seltene Tumorerkrankung der Nebennierenrinde. Die Prognose ist im Allgemeinen ungünstig und vom Tumorstadium sowie von weiteren tumor- und patientenspezifischen Faktoren abhängig. Die chirurgische Komplettresektion stellt das bisher einzige kurative Behandlungsverfahren dar.
Dabei gibt es bisher für sonstige Lokaltherapien beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierten ACC kaum umfangreiche Daten, welche die entsprechende lokale Wirksamkeit belegen. Neben der Operation stellt die Strahlentherapie eine bisher effektive Therapieoption bei verschiedenen anderen Tumorerkrankungen hinsichtlich Tumorkontrolle, Verträglichkeit und Zugänglichkeit dar. Allerdings ist diese Option in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC als Lokaltherapie bislang nicht mit zufriedenstellenden Datensätzen umfänglich untersucht.
Ziel dieser Studie war es, anhand einer retrospektiven Datenanalyse aus dem European Network for the Study of Adrenal Tumours (ENSAT) den Stellenwert der Strahlentherapie als Lokaltherapie beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierten ACC zu untersuchen. Es wurden insgesamt 132 Fälle hinsichtlich strahlentherapeutischer Dosis, Lokalkontrolle, progressionsfreiem Überleben, Gesamtüberleben, objektivem Ansprechen, Verträglichkeit und Risikofaktoren untersucht.
Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Anwendung einer hohen biologischen Effektivdosis mit einer verbesserten lokalen Tumorkontrolle einhergeht. Insgesamt zeigte sich eine gute Verträglichkeit der strahlentherapeutischen Behandlung. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass wahrscheinlich weitere Risikofaktoren mit Rezidiven dieser Tumorart einhergehen, allerdings weitere Untersuchungen (z.B. randomisierte prospektive Studien) erfordern. Letztendlich stellt diese Arbeit auch die angewandten Dosis- und Fraktionierungskonzepte der vergangenen Jahrzente bei der Behandlung des ACC dar.
Vergangene Studien zeigten, dass das Komplementsystem bei myokardialer Ischämie und Reperfusion einen negativen Einfluss auf den Reperfusionsschaden hat. Der Einfluss des Komplementsystems auf die Entstehung und Progression der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist allerdings bislang nicht untersucht. Diese Arbeit untersuchte deshalb in einem C3-Knockout(KO)-Modell pathophysiologische Auswirkungen des Komplementfaktors C3 auf die chronische Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp- und C3-KO-Mäusen wurden durch permanente Ligatur der linken Kranzarterie große Myokardinfarkte erzeugt, ein Modell für die Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp-Tieren wurde immunhistochemisch belegt, dass C3 im Myokard bis 8 Wochen nach Infarkt aktiviert wird. Die Überlebenszeit zwischen beiden Gruppen unterschied sich nicht signifikant. Bei der C3-defizienten Gruppe entwickelte sich bis Tag 21 nach Infarkt echokardiographisch eine geringere linksventrikuläre Dilatation. Im TUNEL-Assay war der Anteil apoptotischer Zellen 3 Tage nach Infarkt in der C3-KO-Gruppe reduziert. Bei C3 KOs kam es nach Infarkt zu einer geringeren myokardialen Einwanderung neutrophiler Granulozyten und polarisationsmikroskopisch stellte sich ein geringerer Kollagen-Anteil dar. Per Realtime-quantitativer PCR wurde bei den C3 KO-Tieren eine Erhöhung der TGF-β-Konzentration gemessen. Zusammenfassend spielt C3 eine negative Rolle in der Entwicklung der linksventrikulären Dilatation, am ehesten vermittelt durch seine Wirkung auf Apoptose, Inflammation und Remodeling der extrazellulären Matrix. Die Hemmung von Komplement könnte deshalb ein wichtiger neuer Ansatz in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz sein.
Ausgehend von der bereits bekannten AsP (Adrenal secretory Protease; RAT2) der Ratte, wurde in dieser Arbeit die neue Familie der „Airway Trypsin-like Serinproteasen“ mit ihren Isoformen bei Mensch, Maus und Ratte (HAT, MAT und RAT) untersucht. Die codierenden Gene wurden identifiziert. Bei Maus und Ratte existieren zwei Isoformen, eine kurze und eine lange, die das Ergebnis von alternativer Transkription sind. Beim Menschen konnte ein Stopcodon nachgewiesen werden, welches die Bildung einer kurzen Isoform verhindert. Ferner wurden der Aufbau, die Strukturdomänen und die Gewebeverteilung der Isoformen charakterisiert. Die Ergebnisse deuten auf ein multifunktionelles Protein hin, welches in viele physiologische Prozesse involviert sein dürfte. Die Rolle von AsP sollte über die Steuerung der adrenalen Mitogenese hinausreichen. Die weitverbreitete Expression der ATs in vielen Geweben stellt ihre spezifische Rolle für eine ausschließliche N-POMC-Spaltung und die Bildung von adrenalen Mitogenen in Frage, denn diese Spaltung fände an vielen verschiedenen Stellen statt, welche erkennbar in keiner Beziehung zur Nebennieren-Physiologie stehen. Ein wesentlicher Befund dieser Arbeit ist die Tatsache, dass sich die Ergebnisse bei der Ratte und der dortigen physiologischen Funktion der AsP/ RAT2 in der adrenalen Mitogenese nicht auf den Menschen übertragen lassen. Beim Menschen lässt sich HAT nicht in der Nebennierenrinde nachweisen, HAT stellt also nicht das humane Gegenstück zur AsP der Ratte dar. Umgekehrt finden sich auch bei den Nagern die langen, HAT-ähnlichen Isoformen nicht in der Nebenniere. Ferner konnte eine Beteiligung von HAT an der Nebennierentumorgenese anhand der vorliegenden Daten nicht bestätigt werden. HAT ließ sich in Nebennierenrinden-Tumoren praktisch nicht nachweisen. In Phäochromozytomen fand sich in 4 von 5 Gewebeproben eine HAT-Expression. Die chromaffinen Zellen im Nebennierenmark exprimieren u.a. POMC, so dass HAT hier evtl. doch eine physiologische Rolle einnehmen könnte. Über die Funktion der AT-Proteasen an anderen Orten ist bislang nur wenig bekannt, hier sind weitere Untersuchungen notwendig. Zusammenfassend gelang in dieser Arbeit die Charakterisierung einer interessanten, in mehreren Spezies konservierten Proteasenfamilie, die über ein komplexes Expressionsmuster verfügt. Im Gegensatz zum Menschen existieren in den Nagern zwei Isoformen, eine kurze und eine lange. Sie gehen durch den Mechanismus der alternativen Transkription aus einem einzigen Gen hervor. Aufgrund der breiten Expression in vielen Geweben dürfte die Funktion sehr vielschichtig sein. Eine Rolle in der humanen Nebennierentumorgenese konnte für das humane Homolog nicht nachgewiesen werden.
Die Stressantwort der hormonellen Nebennierenrindenaktivität auf ACTH-Stimulation und in der Sepsis
(2010)
Das Steroidhormon Dehydroepiandrosteron (DHEA) und die sulfatierte Form Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) werden hauptsächlich in der Nebennierenrinde produziert und sind quantitativ das Hauptprodukt der Steroidsynthese der menschlichen Nebennierenrinde. Nur DHEA kann weiter verstoffwechselt werden und ist ein wichtiger Ausgangstoff sowohl für die weibliche wie die männliche Geschlechtshormonsynthese. Bei Patienten mit Sepsis wurde ein Abfall der DHEAS-Serumkonzentration nachgewiesen. Da bisher eine kontinuierliche Interkonversion zwischen DHEA und DHEAS angenommen wurde, schloss man aus diesem Befund auch auf eine niedrige DHEA-Konzentration. Neuere Erkenntnisse – unter anderem begründet durch eine Studie von Hammer et al.(5) – widerlegen jedoch die Hypothese der kontinuierlichen Interkonversion. Um den Einfluss der Sepsis auf die DHEA-Konzentration zu bestimmen, wurden für die Studie ACTH-Tests bei drei verschiedenen Kohorten durchgeführt. Die Ergebnisse der Studie weichen ab von der früheren Annahme eines DHEA-Mangels bei Patienten mit Sepsis und zeigen eine Differenz zwischen DHEA- und DHEAS-Konzentration im Sinne einer signifikant erhöhten DHEA-Konzentration und einer erniedrigten DHEAS-Konzentration. Die erhöhte DHEA-Konzentration konnte nicht für Patienten mit akuter Hüftfraktur nachgewiesen werden, sodass die Hochregulation von DHEA wahrscheinlich eine entzündugsspezifische Reaktion ist. Da die Werte für DHEAS bei der Sepsiskohorte im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant niedriger sind, könnte eine verminderte Aktivität bzw. Produktion der DHEA-Sulphotransferase der Grund für die erhöhte DHEA-Konzentration sein. Daraus folgt, dass DHEAS keinen verlässlicher Marker für die adrenale Androgenproduktion – insbesondere in pathologischen Situationen wie der Sepsis – darstellt, da die vorliegende Arbeit kein kontinuierliches Gleichgewicht von DHEA- und DHEAS-Konzentration ergab. Möglicherweise ist die erhöhte Serumkonzentration von DHEA als gegenregulatorischer Mechanismus zu verstehen, um das Gleichgewicht zwischen Cortisol- und DHEA-vermittelten Wirkungen aufrecht zu erhalten. Jedoch kann sich dieser Mechanismus erschöpfen, wie es der Verlauf bei schwerst betroffenen Patienten vermuten lässt.
Bei dem Transforming growth Faktor (TGF)-ß handelt es sich um ein lokales Zytokin, das im Zusammenhang mit Heilungsprozessen und Fibrosierung von Gewebe sowie mit relevanter Bedeutung beim kardialen Remodeling und beim Herzversagen nach Myokardinfarkt steht. Die derzeitige Datenlage bezüglich der Funktion von TGF-ß ist nach Ischämie unklar. Infolgedessen haben wir den Effekt der Hemmung von TGF-ß durch Verabreichung von blockierenden Antikörpern bei Mäusen nach Induktion eines Myokardinfarkts getestet. Die Mäuse wurden mittels einer intraperitonialer Injektion von Anti-TGF-ß-Antikörpern (5mg/kg Körpergewicht 1d11, Genzyme) oder Plazebo entweder eine Woche vor oder 5 Tage nach der Ligatur der Arteria coronaria sinistra behandelt. Es wurden regelmäßig Echokardiographien am 1., 21. und 56. Tag nach Myokardinfarkt durchgeführt. Die linksventrikuläre Dilatation war signifikant verschlechtert bei Mäusen mit Anti–TGF–ß-Antikörper Behandlung im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Mortalität war bei Mäusen mit Anti–TGF–ß-Antikörper Behandlung nach acht Wochen signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Die Expression von Kollagen und Matrixmetalloproteinase bei den mit Anti-TGF-ß-Antikörpern behandelten Mäusen wurde reduziert. Die Expression vom proentzündlichen Zytokin TNF wurde durch die Behandlung jedoch nicht beeinflusst. Die Behandlung mit Anti-TGF-ß-Antikörpern vor oder nach einem Myokardinfarkt erhöht also die Mortalität und aggraviert das linksventrikuläre Remodeling, möglicherweise durch Veränderungen der Extrazellulärmatrix.
Hypercholesterinämie ist ein wichtiger Risikofaktor für die Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen. Zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen zählt eine cholesterinsenkende Therapie heute zum üblichen Standard. Die bislang am häufigsten eingesetzte Präparate, die Statine verfügen neben der primären cholesterinsenkenden Wirkung auch über sogenannte pleiotrope Effekte: andere, den Krankheitsverlauf günstig beeinflussende Wirkungen, die unter Anderem über eine verbesserte endotheliale NO-Verfügbarkeit vermittelt werden. Ezetimib ist ein neuartiges Medikament, welches die Cholesterinresorption im Darm hemmt, das ebenfalls die Arterioskleroseentwicklung bremst und von dem wenig über zusätzliche, von der Cholesterinsenkung unabhängige Effekte bekannt ist. Um die Rolle der endothelialen NO-Synthase für die arterioprotektive Wirkung von Ezetimib näher beleuchten zu können wurde apoE-Ko und apoE/eNOS-Doppelknockoutmäusen eine fetthaltige Diät mit oder ohne 0,05 % Ezetimib verabreicht. Sowohl in apoE-Ko, als auch in apoE/eNOS-Dko Tieren bewirkte Ezetimib eine deutliche Senkung der Konzentration des Gesamtcholesterins und der atherogenen Lipoproteine. Aorten von apoE-Ko Mäusen, die mit Ezetimib gefüttert wurden, enthielten die gleiche Menge eNOS wie die von Tieren, denen Ezetimib vorenthalten wurde. In allen Gruppen konnte die Krankheitsprogression, gemessen an der Gesamtfläche der arteriosklerotischen Läsionen in den Aorten, durch Ezetimib signifikant günstig beeinflusst werden. Im Vergleich des Ausmaßes der Plaquereduktion zwischen apoE-Ko und apoE/eNOS-Dko Tieren fiel eine deutlich verstärkte Wirkung von Ezetimib in den männlichen apoE-Ko Mäusen auf. Obwohl in weiterführenden Untersuchungen weder eine Hochregulierung der Expression noch der Aktivität von eNOS durch Ezetimib nachzuweisen war, könnte dieses Phänomen durch eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit von NO in direkter Plaquenähe zu erklären sein.
Kollagen Typ I, als wesentlicher Bestandteil der ECM, spielt eine entscheidende Rolle in der Wundheilung nach Myokardinfarkt. Zum einen ist eine ausreichende Narbenbildung zur Gewährleistung der Ventrikelstabilität notwendig, zum anderen führt eine überschießende Kollagensynthese mit interstitieller Fibrose des Myokards zu einer kontraktilen Dysfunktion des Ventrikels. Inwiefern sich eine Verminderung oder das Fehlen an Kollagen Typ I auf die Wundheilung und das Remodeling auswirkt, untersuchten wir am Modell der Osteogenesis Imperfecta Maus (OIM). 12-16 Wochen alte homozygote OIM Tiere, sowie heterozygote und homozygote Kontrollen, wurden einer Unterbindung der linken Koronararterie mit konsekutiven Myokardinfarkt (AMI) oder einer „Schein“- Infarzierung unterzogen. Echokardiographische Kontrollen der Ventrikelfunktion erfolgten am Tag vor, am Tag 1, Tag 8 und 8 Wochen nach AMI und „Schein“- Infarzierung, bevor wir die Tiere opferten. Das experimentelle Protokoll ex vivo zur Analyse der mechanischen Eigenschaften des Gewebes und des Kontraktionsverhaltens umfasste die Bestimmung der isometrischen Kraft und der Kraft- Frequenz- Beziehung. Außerdem wurden alle Herzen unabhängig vom Zeitpunkt des Todes histologisch aufgearbeitet 1. zur Infarktgrößenbestimmung, 2. zur immunhistologischen Bestimmung des Kollagengehalts und 3. zur Untersuchung der Todesursache bei vorzeitigem Tod. Vor Beginn der Studie fanden wir keine Unterschiede zwischen den OIM-/- und den Kontrollgruppen in ihrer Ventrikelfunktion. In der frühen Phase (Tag 3 bis 7) nach AMI war die Sterblichkeitsrate der OIM-/- aufgrund von Ventrikelrupturen signifikant erhöht verglichen mit den Kontrollen (54% OIM-/- vs. 13% WT). Wir konnten keine Abhängigkeit von der Infarktgrösse als ursächlichen Faktor auf das Entstehen einer Ruptur beobachten, da auch Tiere ohne makro- und mikroskopischen Nachweis eines Infarktes aus diesem Grund verstarben. Nach 8 Wochen präsentierten die OIM-/- eine signifikant niedrigere Dilatation des linken Ventrikels, sowie einen geringeren linksventrikulären Durchmesser verglichen mit den Kontrollgruppen. In den muskelphysiologischen Versuchen der isometrischen Kraftentwicklung konnte sowohl in der Infarkt- als auch in der Sham- Gruppe eine höhere maximale Kraft der OIM-/- verglichen mit den heterozygoten und homozygoten Kontrollen beobachtet werden. Zum Erreichen vergleichbarer Kraftniveaus war bei den homozygoten OIM eine signifikant grössere Vordehnung notwendig, was indirekt für eine höhere Gewebecompliance spricht. Der Kollagengehalt in der Infarktnarbe der OIM-/- war gegenüber den OIM+/- und WT Tieren signifkant erniedrigt. Keine Unterschiede in den drei Gruppen fanden sich in der Infarktgrössenentwicklung nach AMI.
Perikardpunktionen werden neben diagnostischen Anwendungen vor allem in Notfallsituationen, wie bei einer Perikardtamponade, eingesetzt und können dann lebensrettend sein. Unerfahrene Untersucher stellen hierbei aber einen wesent- lichen Faktor für Komplikationen oder den Behandlungserfolg dar.
Um die Perikardpunktion zu optimieren, wurde im Rahmen einer experimentellen Untersuchung die neue Technik unter Verwendung eines elektromagnetischen Nadel Tracking Systems validiert. Hierzu wurde zunächst ein Modell entwickelt um die Punktionsgenauigkeit des Systems abhängig von seinen Einflussgrößen möglichst exakt beurteilen zu können. Es zeigte sich, dass das Punktionsergebnis von mehreren Faktoren wie Punktionswinkel, -seite, Ultraschallebene, Abstand zum Ziel und Vorhandensein von Metallgegenständen abhängt.
Des Weiteren wurde ein realitätsnahes Perikardpunktionsmodell verwendet. An diesem Modell wurden Perikardergüsse unterschiedlicher Größe simuliert und anschließend Punktionen mit der Nadel durchgeführt. Im BluePhantomTM Modell wurden mithilfe des Nadel Tracking Systems von unerfahrenen Untersuchern Trefferquoten zwischen 80 und 100% erreicht, unabhängig von der Ergussgröße. Anatomisch orientierte Punktionen erreichten hingegen nur Trefferquoten zwischen 11 und 44% bei einer Ergussmenge von 250 ml (bzw. 60-80% bei 450 ml).
Das getestete Nadel Tracking System könnte somit zur Verbesserung der Perikardpunktionen beitragen. Für eine abschließende Bewertung ist eine Validierung der Methode unter klinischen Bedingungen möglich.
In dieser klinisch retrospektiven Studie wurden 95 Patienten mit schwerer Aortenstenose und gleichzeitiger zumindest leicht- bis mittelgradiger Mitralklappeninsuffizienz vor und nach kathetergestütztem AKE untersucht. Ziel war es, eine Verbesserung der MI nach TAVI zu detektieren und Prädiktoren für eine mögliche Verbesserung zu identifizieren, um solchen Patienten die individuell optimale Versorgung zu gewährleisten.
Methoden: Zu Beginn der Studie wurde bei jedem Patienten eine umfangreiche echokardiographische Untersuchung durchgeführt, welche im Nachhinein manuell ausgewertet werden konnte. Darüber hinaus wurden allgemeine klinische Daten, wie beispielsweise Blutdrücke und Vorerkrankungen erfasst, sowie eine routinemäßige Blutentnahme durchgeführt. Nach TAVI wurde erneut eine echokardiographische Untersuchung vorgenommen, die später wiederum ausgewertet werden konnte.
Ergebnisse: Alle Patienten wurden anhand der Veränderung der Mitralinsuffizienz nach TAVI in die Gruppen „keine Verbesserung“ und „Verbesserung“ unterteilt. Bei 71,6% der Patienten konnte eine Verbesserung der MI nach TAVI verzeichnet werden, 32,6% der Patienten zeigten sogar eine signifikante Verbesserung von mindestens zwei Schweregraden im Vergleich zur Baseline-Echokardiografie. Bei der Auswertung der echokardiografischen Daten konnte ein niedriger mittlerer transaortaler Druck (AV Pmean) als unabhängiger multivariater Prädiktor identifiziert werden. Darüber hinaus konnte eine signifikant höhere Überlebensrate in der Patientengruppe „Verbesserung“ der MI im Vergleich zur Gruppe „keine Verbesserung“ nachgewiesen werden. Im Hinblick auf die 30-Tages-Mortalität unterschieden sich die beiden Gruppen nicht.
Zusammenfassung: Patienten mit schwerer Aortenstenose leiden häufig auch an einer Mitralinsuffizienz. In dieser Studie konnte eine signifikante Verbesserung der MI nach TAVI nachgewiesen werden. Aus den erhobenen Daten lässt sich schließen, dass eine ausführliche echokardiographische Voruntersuchung mit genauer Mitbeurteilung der Mitralklappe bei TAVI-Patienten unerlässlich ist und dass diese wichtige Erkenntnisse über den weiteren Verlauf einer gleichzeitig
bestehenden MI liefern kann. So könnte ein alleiniger kathetergestützter Aortenklappenersatz bei sorgfältig ausgewählten Patienten eine vernünftige Therapieoption bei Patienten mit kombinierter Aorten- und Mitralklappenerkrankung sein.
Im Mittelpunkt der Arbeit stand die Rolle der endothelialen Stickstoff-Monoxid-Synthase (eNOS) für die Endothelaktivierung. Für diese Untersuchungen wurde die MLEC-Zellkulturtechnik (murine lung endothelial cells) und die Gegenüberstellung des Wiltyp- und eNOS-Knockout-Genotyps verwendet. Die MLEC-Kulturen wurden aus dem mikrovaskulären Stromgebiet der Lungen von C57Bl6-Wildtyp-Mäusen (WT) und von eNOS-Knockout-Mäusen (KO) angelegt und immunomagnetisch (Anti-CD102) zweifach selektioniert. Die Reinheit der Kulturen für Endothelzellen nach zwei Selektionen lag bei über 95%. WT-Endothelzellen produzieren eine basale Menge an Stickstoff-Monoxid (NO). Sie steigern ihre NO-Produktion nach Stimulation mit VEGF (vascular endothelium growth factor), mit dem Kalzium-Ionophor Ionomycin sowie unter Scherkraftexposition. Die eNOS-Proteinexpression erhöht sich dementsprechend nach 12 Stunden Scherkraftexposition. WT- und eNOS-KO-Endothelzellen unterscheiden sich unter basalen Bedingungen nicht in ihrer Oberflächenexpression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1, E-Selektin, P-Selektin und VCAM-1. Nach Zytokin-Stimulation erhöhen beide Genotypen ihr Adhäsionsmolekülprofil in gleicher Weise. Sowohl WT- als auch eNOS-KO-Endothelzellen verfügen zudem über einen schnellen Mechanismus, der die Hochregulation der P-Selektin-Oberflächenexpression nach Stimulation mit Thrombin oder Menadion in gleicher Weise ermöglicht. Auf Stimulation mit Thrombin oder Menadion reagieren WT-Zellen mit einem signifikanten Anstieg der Produktion von freien Sauerstoff-Radikalen (ROS, rapid oxygen species). eNOS-KO-Zellen zeigen eine im Vergleich zum WT erhöhte basale ROS-Produktion. Diese lässt sich auch nach Stimulation nicht weiter steigern. Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass die MLEC-Zellkulturtechnik ein verlässliches Modell für Untersuchungen an Gefäßendothelzellen darstellt. eNOS-KO-Zellen exprimieren nicht automatisch mehr Adhäsionsmoleküle an der Zelloberfläche als WT-Zellen. Allerdings ist die basale Produktion von ROS in eNOS-KO-Zellen vermehrt. Folglich ist in diesem Modell eNOS nicht für die konstitutive Suppression der endothelialen Aktivierung verantwortlich. Der NO-Effekt kann nicht in einer direkten und kontinuierlichen Unterdrückung der endothelialen Oberflächenaktivierung liegen. Das Fehlen von NO führt vielmehr zu einer Verschiebung des Gleichgewichts zwischen dem Radikalfänger NO und O2- (Superoxid) zugunsten von O2-. Aufgrund dieses Ungleichgewichts ist die basale ROS-Produktion von eNOS-KO-Zellen vermutlich erhöht. Damit wird die Endothelzelle empfindlicher gegenüber zusätzlichem oxidativen Stress. Die eNOS-KO-Zellen können die höhere ROS-Belastung in den durchgeführten Untersuchungen kompensieren. Es ist aber denkbar, dass bei zusätzlichem oxidativen Stress ein erhöhtes Maß an O2- das Startsignal für die Abläufe der endothelialen Aktivierung darstellt.
Ein möglicher Ansatz neuer Therapiestrategien für Diabetes mellitus besteht zum einen in der Differenzierung von Stammzellen zu insulinproduzierenden Zellen und zum anderen in der Beschleunigung der Zellproliferation ebensolcher Zellen. In zahlreichen Studien wurden bereits mitogene Signaltransduktionswege in beta-Zellen des endokrinen Pankreas unter dem Einfluss diverser Nährstoffe untersucht. Das Protein p8, ursprünglich im Umfeld einer experimentell induzierten akuten Pankreatitis im Rattenmodell als Stressantwort beschrieben, ist an einem glukoseabhängigen Zellwachstum in der insulinproduzierenden beta-Zelle des endokrinen Pankreas beteiligt. Insofern ist es nur schlüssig, die Rolle des Proteins p8 im Rahmen der proliferationsassoziierten Signaltransduktion zu untersuchen. Zur näheren Charakterisierung von p8 wurden von unserer Arbeitsgruppe Wildtyp-INS-1-Zellen (WT-INS-1), als Modell für die beta-Zelle des endokrinen Pankreas, mit einem durch IPTG induzierbaren, p8-exprimierenden System ausgestattet (p8-INS-1). Dieses System wurde in der vorliegenden Arbeit zunächst auf seine Funktionalität hin überprüft. Unter anderem konnte p8-cDNA in den stabil transfizierten p8-INS-1-Zellen und in den mit obigem Plasmid transient transfizierten WT-INS-1-Zellen dargestellt werden, wobei letztere WT-INS-1-Zellen stärker signalisierten und somit ein höheres „output“ an p8 zu generieren scheinen. In Immunoblotanalysen ergab sich ein ähnliches Bild. Durch p8-Überexpression kommt es zu einem zunehmenden Signal des Proteins p8 innerhalb der p8-INS-1-Zellen. Jedoch erscheint dieses Signal in WT-INS-1-Zellen noch stärker. Ebenso ließen sich mehrfach Doppelbanden sowohl bei p8-INS-1-Zellen als auch bei WT-INS-1-Zellen bei 14 kDa und 22 kDa darstellen. Das differenzierte Expressionsmuster beider Zelllinien im Rahmen dieser Immunoblotanalysen legt den Schluss nahe, dass eine Erhöhung des p8-Levels, sei es nun durch Induktion per IPTG-Gabe oder durch Wachstumsfaktoren, zu einem veränderten Molekulargewicht des Proteins p8 führt. Das Protein p8 unterliegt somit ständigen Veränderungen im Rahmen der Protein-Protein-Interaktion. Im Vordergrund stehen Phosphorylierungen als Aktivierungsinitiatoren und Ubiquitinierung mit synergistischer Proliferationszunahme unter p8-Überexpression und gleichzeitiger Proteasomhemmung. Gerade in Phasen erhöhten Zellstresses (Hypo- und Hypernutrition) lassen sich durch p8-Überexpression erhöhte Wachstumsraten nachweisen, während im physiologischen Bereich nur bei gleichzeitiger Proteasomhemmung Wachstumssteigerungen durch p8-Überexpression erreicht werden können. Dies unterstreicht einmal mehr die Rolle von p8 als Stressprotein. Nichtsdestotrotz übertreffen die Proliferationsraten der p8-INS-1-Zellen die der WT-INS-1-Zellen unter den verschiedensten Stimulationsbedingungen bei weitem. So konnte gezeigt werden, dass in den p8-INS-1-Zellen eine progrediente, glukoseabhängige Proliferation vorliegt, welche sich durch Gabe von IGF-1 oder foetalem Kälberserum (FBS) zu einem signifikanten synergistischen Wachstum ausweiten lässt. Und auch hier erzeugt p8 als Stressprotein bei p8-INS-1-Zellen im glukosefreiem Medium bei alleiniger Stimulation mit Wachstumsfaktoren signifikante Wachstumsraten im Vergleich zu WT-INS-1-Zellen. Die Umsetzung der Stimulation durch Glukose und Wachstumsfaktoren auf die p8-vermittelte Proliferation vollzieht sich innerhalb der Signaltransduktion. Mit Phosphatidylinositol-3´-Kinase (PI3´K) als Schlüsselprotein innerhalb der mitogenen Signaltransduktion und Proteinkinase C (PKC alpha, beta, gamma) konnten durch Co-Immuno-präzipitationen, GST-Pull-Downs, Immunoblotanalysen aber auch Inhibitionsversuche wichtige Interaktionspartner von p8 identifiziert werden. Weitere Bindungspartner des Proteins p8 resultierten durch Inhibitionsversuche mit Proteinkinasen wie PKCzeta und PKA, aber auch p38 MAPK als Vertreter des MAPK-Signalweges. Dabei zeigt sich ein relativ gleiches Bild mit tendenziell eher mäßigen Proliferationshemmung im niedrigen bis normalen Glukosebereich, welche sich unter p8-Überexpression verstärkt. Verschiedene Regelkreise zur Feinsteuerung der p8-vermittelten Proliferation scheinen hier denkbar. Sollte p8 neben der Zellproliferation auch zu einer Aktivierung der genannten Proteine führen, könnte die Inhibition dieser Proteine ihrerseits die p8-vermittelte Proliferation hemmen. Auf Proteinebene ließ sich die Verbindung zwischen p8 und MAPK p38, PKCzeta, PKA und PKB nicht nachweisen, erscheint aber wegen der Primärstrukturen der Proteine, sowie Erkenntnissen aus der bisherigen Literatur und auch aufgrund der Versuche mit Proteininhibitoren im Rahmen dieser Arbeit wahrscheinlich. Weitergehende Untersuchungen sollten daher noch erfolgen. Die vorgestellten Ergebnisse sind ein Beitrag zum besseren Verständnis der Rolle des Proteins p8 innerhalb der mitogenen Signaltransduktion als eine Voraussetzung für einen kurativen Ansatz des Diabetes mellitus Typ I.
In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss von hs-CRP und Albumin auf die kardiovaskuläre Ereignisrate und das Überleben von Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 an der Hämodialyse untersucht. Grundlagen für die hier dargestellte Auswertung sind die in der 4D Studie erhobenen Daten. Die 4D Studie hat prospektiv, randomisiert, doppelblind und placebo-kontrolliert untersucht, ob die Behandlung mit Atorvastatin bei Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 an der Hämodialyse den primären Endpunkt bestehend aus Herzinfarkt, kardialem Tod und Schlaganfall zu senken vermag. Die Daten zum hs-CRP und Albumin wurden bei Studienbeginn und nach sechs Monaten erhoben. In einer post-hoc Analyse mit Hilfe eines multivariaten Cox Regressionsmodels konnte bestätigt werden, dass ein erhöhter Spiegel an hs-CRP und ein verminderter Spiegel an Albumin im Zusammenhang mit einer vermehrten kardiovaskulären Ereignisrate und Mortalität stehen. Eine Behandlung mit Atorvastatin führte zwar nicht zu einer Risikosenkung für den primären Endpunkt oder die Mortalität, hatte aber einen stabilisierenden Effekt auf des hs-CRP Spiegel.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Häufigkeit eines postoperativen Dumping-Syndroms (DS) bei Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) und Sleeve-Gastrektomie (SG) Patienten. Primärer Endpunkt der Studie war die Häufigkeit der postoperativen Hypoglykämie (Spätdumping, definiert als Blutzucker < 50 mg/dl mit typischen Beschwerden oder < 40 mg/dl mit oder ohne typische Beschwerden) im modifizierten OGTT (mod. OGTT). Vorab wurde dieser mod. OGTT, der sich vom Standard-OGTT bei gleicher absoluter Glucosemenge nur im reduzierten Volumen (100 ml statt 300 ml) unterschied, validiert. Hierzu wurden beide Tests bei 10 gesunden Probanden durchgeführt. Es wurden insgesamt 30 RYGB Patienten und 12 SG Patienten in die Studie eingeschlossen. Insgesamt zeigt die vorliegende Arbeit, dass ein Jahr postoperativ eine relevante Anzahl von RYGB und SG Patienten ein Frühdumping im mod. OGTT aufwies und über Dumpingbeschwerden im Alltag berichtete. Während ein Frühdumping bei RYGB und SG Patienten gleichermaßen vorkam, wurden Hypoglykämien nur bei RYGB Patienten festgestellt. Der mod. OGTT scheint hierbei zur Detektion von DS Patienten, aufgrund seines geringen Volumens, eine gute Alternative zu den bisherigen diagnostischen Verfahren darzustellen. Der 13C-Octanoat-Atemgastest ermöglichte - auf Basis unserer Ergebnisse - keine eindeutige Abgrenzung der Dumping-Patienten von den Non-Dumpern.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen weiterhin die Todesursache Nummer eins in Deutschland dar, welche hauptsächlich durch Atherosklerose verursacht werden. Als ein Prädiktor der atherosklerotischen Plaqueentwicklung wird die Wandschubspannung (WSS) diskutiert. Ziel dieser Arbeit war es daher, anhand von Flussphantomen und C57bl/6 Mäusen eine 2D-Gradientenecho-Bildgebungsmethode mit einer 3D-Phasenkontrast-Flusskodierung zu optimieren und anschließend eine longitudinale Kleintierstudie mit ApoE-/- Mäusen durchzuführen, um den Zusammenhang der WSS und der atherosklerotischen Plaqueentwicklung näher zu untersuchen. Zunächst wurden Flussphantome mit einem Schlauchdurchmesser von 4 mm und 1 mm zur Optimierung der Messmethode verwendet. Anschließend wurde die Messmethode weiter angepasst, um in vivo Messungen an C57bl/6 Mäusen durchführen zu können. Nach erfolgter Optimierung wurde eine longitudinale Kleintierstudie mit zwei verschiedenen Diäten, Western Diät und Chow Diät, durchgeführt. Im Rahmen der Studie erfolgten nach einer, acht und zwölf Wochen MR-Messungen sowie histologische Analysen. Es konnte gezeigt werden, dass die Wandschubspannung in Mäusen bei 17,6 Tesla quantifiziert werden kann. Es zeigte sich eine Tendenz, dass Plaqueformationen mit einer höheren Wandschubspannung einhergehen.
Tyrosinkinaseinhibitoren nehmen in der modernen Onkologie einen wachsenden Stellenwert ein. Sunitinib wirkt als Multityrosinkinaseinhibitor einerseits antiangiogenetisch, andererseits auch direkt antiproliferativ auf Tumorzellen. Im Tierversuch sind unter Sunitinib adrenotoxische Wirkungen beschrieben. Für das Nebennierenkarzinom, eine sehr seltene Tumorerkrankung mit schlechter Prognose, werden dringend neue Therapieoptionen benötigt. In dieser Arbeit wurde der Effekt von Sunitinib auf die Proliferation von Nebennierenkarzinomzellen in vitro und auf deren Steroidbiosynthese untersucht.
Es konnte gezeigt werden, dass Sunitinib dosisabhängig auf die beiden Nebennierenkarzinomzelllinien NCI-h295(R) und SW-13 antiproliferativ wirkt (SW-13: unter 0,1 µM Sunitinib 96 ± 7 %; 1 µM 90 ± 9 %*; 5 µM 62 ± 6 %*, Kontrollen 100 ± 9 %, ab 1 µM p<0,05). Steroidanalysen in den Zellkulturüberständen von NCI-h295-Zellen mittels Isotopenverdünnungs-/Gaschromatographie-Massenspektrometrie belegen eine Abnahme der Cortisolsekretion (1 μM 90,1 ± 1,5 %*, 5 μM 57,2 ± 0,3 %*, Kontrollen 100 ± 2,4 %), während bestimmte Vorläuferhormone akkumulieren. Der beobachtete Anstieg der Quotienten von 17-OH-Pregnenolon zu 17-OH-Progesteron und DHEA zu Androstendion belegt eine partielle Hemmung der Steroidsynthese auf Ebene der 3ß-Hydroxysteroiddehydrogenase (HSD3B2). Nachdem eine direkte Hemmung des Enzyms HSD3B2 mittels Hefe-Mikrosomen-Assay ausgeschlossen werden konnte, bestätigte sich auf RNA- mittels Real-Time-PCR und Proteinebene mittels Western Blot eine dosisabhängige Hemmung der Transkription und Translation des Enzyms (mRNA: 1 μM 47 ± 7 %*; 5 μM 33 ± 7 %*; 10 μM 27 ± 6 %*; Protein: 1 μM 82 ± 8 %; 5 μM 63 ± 8 %*; 10 μM 55 ± 9 %*). Auch für CYP11B1 zeigte sich eine dosisabhängige Transkriptionshemmung durch Sunitinib, andere Enzyme wie CYP11A1 dagegen werden nicht beeinflusst.
Wenn sich diese in vitro Effekte bei Patienten unter Sunitinib-Therapie bestätigen sollten, könnte es bei einzelnen Patienten zu einer klinisch relevanten Nebenniereninsuffizienz kommen. Eine eindeutige Wirksamkeit von Sunitinib als Therapieoption beim Nebennierenkarzinom konnte im Rahmen der SIRAC-Studie nicht bestätigt werden. Hier ist jedoch anzumerken, dass wahrscheinlich eine gravierende Medikamenteninteraktion mit Mitotane zu einer Reduktion des Effekts von Sunitinib beigetragen hat.
Monomeres C-reaktives Protein erniedrigt die Aufnahme von acetyliertem LDL in humane Endothelzellen
(2010)
Arteriosklerose mit ihren Folgeerkrankungen ist weltweit die Erkrankung mit der höchsten Mortalität und einer hohen Morbidität. Chronische Inflammationsprozesse spielen eine zentrale Rolle in der Atherogenese. Akutphaseproteinen, insbesondere dem C-reaktiven Protein (CRP) kommen als Marker chronischer Inflammationsprozesse in der Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse eine besondere Bedeutung zu. Erhöhte CRP-Spiegel wurden in zahlreichen Studien als Risikofaktor für Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen identifiziert. Inzwischen gibt es auch einige Hinweise, die eine Rolle von CRP über die Rolle als passiver Indikator hinaus als aktiven Teilnehmer in der Arteriosklerose aufzeigen. Oxidiertes LDL ist ebenso als Risikofaktor anerkannt, die Aufnahme in Endothelzellen ist ein wichtiger Teilschritt in der Pathogenese der Arteriosklerose. Acetyliertes LDL (acLDL) wurde als Modell für oxLDL gewählt. Wir konnten nun in der FACS-Analyse zeigen dass, sich die verschiedenen Konfigurationen von CRP, monomeres CRP (mCRP) und pentameres CRP(nCRP) in der Beeinflussung der Aufnahme von acLDL in Endothelzellen unterscheiden. M-CRP führt zur Erniedrigung der Aufnahme, nCRP nicht. Dies bestätigte sich auch in der Immunfluoreszenzfärbung, die auch eine deutlichen Abnahme der acLDLAufnahme unter Einfluss von mCRP in den Endothelzellen zeigte, nCRP bewirkte dies nach 1 und 8 Stunden Inkubation nicht. Es konnte hier also gezeigt werden, dass sich die beiden CRP-Konfigurationen in der Beeinflussung des oxLDL-Metabolismus unterscheiden. Um diesen Effekt näher zu charakterisieren, untersuchten wir die Rolle der mutmaßlichen CRP-Rezeptoren auf Endothelzellen, CD16 und CD32. Sie konnten in Endothelzellen nicht nachgewiesen werden und Antikörper gegen CD16 und CD32 hatten keinen Einfluss auf die LDL-Aufnahme in Endothelzellen. Wir konnten so zeigen, dass CD16 und CD32 (mit den Isoformen a,b und c), die als Rezeptoren für mCRP und nCRP gesehen werden, nicht exprimiert wurden und so nicht an den inhibitorischen Effekten von mCRP auf die acLDLAufnahme beteiligt sind. Wir schlagen daher vor, dass andere Rezeptoren und/oder nichtrezeptorvermittelte Signalwege, wie eine Interaktion mit der Zellmembran (wie beispielsweise mit Lipid rafts), an der Entstehung des mCRP-Effektes in Endothelzellen beteiligt sind. Weitere Untersuchungen sind noch nötig, um den Effekt und seine Bedeutung in der Pathogenese der Arteriosklerose besser zu verstehen. Ansatzpunkte für zukünftige Forschungen sind beispielsweise die Signalkaskade von CRP mit seinen Konfigurationen, die Rezeptoren von CRP und die Herkunft von mCRP in vivo.
Die Friedreich-Ataxie ist eine autosomal-rezessiv vererbte neurodegenerative Erkrankung, die sich meistens vor dem 20. Lebensjahr manifestiert.
Der Erkrankung liegt eine GAA-Trinukleotid-Expansion im FXN-Gen (Chromosom 9q13) zu Grunde. Diese Mutation führt zu einer verminderten Bildung von Frataxin, wodurch es zur Eisenanreicherung in den Mitochondrien kommt. Diese Eisenakkumulation führt zu oxidativem Stress und mitochondrialer Dysfunktion, die sich vor allem in Gewebe mit einem hohen Anteil an Mitochondrien, wie z.B. Nerven- und Herzgewebe, findet.
Die neurologischen Symptome (Ataxie, Dysarthrie, Areflexie und Sensibilitätsstörungen) manifestieren sich meist während der Pubertät und verschlechtern sich im Verlauf, sodass die meisten Patienten bereits vor Erreichen des 30. Lebensjahres an den Rollstuhl gebunden sind.
Die neurologische Beteiligung ist bereits gut beschrieben und wird am besten durch den ICARS Score dargestellt.
Neben der neurologischen Beteiligung leiden die Patienten an einer hypertrophen Kardiomyopathie und Diabetes mellitus. Die hypertrophe Kardiomyopathie verläuft, wie auch die neurologische Beteiligung, progredient und ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit Friedreich-Ataxie.
Die kardiale Beteiligung, deren Ausprägung sehr variabel ist, wurde bisher noch nicht gut erforscht. 2012 wurde in einer Studie ein Algorithmus vorgeschlagen, um die Kardiomyopathie in der Friedreich-Ataxie zu beurteilen. Diese Studie, deren Einteilung vor allem auf der echokardiographischen Morphologie und der globalen linksventrikulären Funktion basiert, ist eine Querschnittsstudie und daher nicht geeignet, um den Verlauf der Erkrankung zu beschreiben.
Von anderen hypertrophen Kardiomyopathien weiß man, dass Auffälligkeiten im EKG, Myokardfibrose (dargestellt durch kardiales MRT mit LE-Darstellung) und kardiale Biomarker entscheidend sind, um das Stadium der Herzbeteiligung zu beschreiben.
Es wurden 32 Patienten (Alter 33 ± 13) mit molekulargenetisch bestätigter Friedreich-Ataxie untersucht. Alle Patienten erhielten ein Ruhe-EKG, ein Langzeit-EKG, ein Belastungs-EKG, eine Langzeitblutdruckmessung, eine Echokardiographie mit Speckle Tracking, eine kardiale MRT mit LE als Marker für myokardiale Fibrose und eine Messung von hsTNT. Zusätzlich wurden die morphologischen Parameter der Echokardiographie retrospektiv mit vor fünf Jahren erhobenen Befunden verglichen.
Basierend auf Kriterien, die die EF (< 55 %), die linksventrikuläre enddiastolische Dicke der Hinterwand (LVPWD ≥ 11 mm), myokardiale Fibrose im kardialen MRT, hsTNT ≥ 14 ng/ml und/oder negative T-Wellen beinhalten, konnte bei nahezu allen (bis auf zwei Patienten) eine Kardiomyopathie nachgewiesen werden (94 %). Diesen Kriterien zu Grunde liegend schlagen wir die folgende Einteilung vor:
a) early Cardiomyopathy (n=5, 16 %; nur negative T-Wellen)
b) intermediate Cardiomyopathy (n=4, 12 %; negative T-Welle mit linksventrikulärer Hypertrophie aber ohne myokardiale Fibrose)
c) severe Cardiomyopathy (n=13, 41 %; myokardiale Fibrose mit erhöhtem hsTNT)
d) end-stage Cardiomyopathy (n=8, 25 %; EF < 55 %). Alle Patienten mit end-stage Cardiomyopathy weisen Fibrose im kardialen MRT, negative T-Wellen im EKG, deutlich erhöhte hsTNT-Werte und eine Abnahme der linksventrikulären Wanddicke in den letzten fünf Jahren auf (von 10,7 ± 1,2 mm auf 9,5 ± 1,3 mm, p = 0,025). Zusätzlich hatten 38 % (n=3) dieser Patienten supraventrikuläre Tachykardien im Langzeit-EKG.
Eine umfassende kardiale Untersuchung wird bei fast allen Friedreich-Ataxie-Patienten eine Kardiomyopathie zeigen, mit Auffälligkeiten im Ruhe-EKG als frühestes Zeichen. Fortgeschrittene Stadien sind durch erhöhtes hsTNT und myokardiale Fibrose charakterisiert. Die myokardiale Fibrose führt zum Rückgang der linksventrikulären Hypertrophie, zur Reduzierung der globalen myokardialen Funktion und zu elektrischer Instabilität.
Unter Berücksichtigung aller genannten Ergebnisse empfiehlt diese Studie bei Patienten mit Friedreich-Ataxie mindestens einmal eine Untersuchung mit hochentwickelter Bildgebung, Elektrokardiographie und Biomarkern im Blut durchzuführen.
Morbus Cushing ist die häufigste Ursache für endogenes Cushing-Syndrom und führt auf Grund eines kortikotropen Hypophysenadenoms zu einem Glucocorticoid Überschuss und wiederum zu einer hohen Morbidität und Mortalität. Die Ursache hierfür sind unter anderem somatische Mutationen in den Deubiquitinasen USP8 und USP48. Das Ziel dieser Arbeit war es mittels der CRISPR/Cas9-Methode, die Mutationen USP8 und USP48 in Zelllinien zu etablieren und diese für Cushing-Syndrom Analysen zu verwenden. Hierfür wurden in dieser Arbeit gRNAs für USP8 und USP48 designt, welche anschließend in die humane embryonale Zelllinie HEK293AD Zellen transfiziert wurden. Diese Zellen wurden zu monoklonalen Zellen vereinzelt. Ziel war einen Knock-out von USP8 bzw. USP48 zu generieren. Es konnte ein erfolgreicher Zellklon generiert werden mit einem Knock-out von USP48. Ebenfalls konnte ein Genomediting von USP8 in Exon 20 durchgeführt werden. Zusammenfassend konnte die CRISPR/Cas9 Methode für ein M. Cushing-Zellmodells etabliert und eine gute Ausgangsbasis für weitere Experimente (z.B. ein gezielter Knock-in von USP8- und USP48- Mutationen) generiert werden.
ETB-Rezeptoren nehmen innerhalb der endothelialen Regulationsprozesse eine zentrale Rolle ein. In der vorliegenden Arbeit wurde der Frage nachgegangen, welchen Einfluss eine Salzbelastung auf den Blutdruck und die vaskuläre Funktion von ETB-Rezeptor-Knockout-Mäusen hat. In diesem Zusammenhang wurden männliche ETB-Rezeptor-Knockout-Mäuse parallel mit Wildtyp-Kontroll-Mäusen 15 Tage lang mit Standard- bzw. salzreichem Futter gehalten. Der systolische Blutdruck wurde ebenfalls dokumentiert. Nach 15 Tagen wurde den narkotisierten Tieren die Aorta descendens entnommen. An isolierten Aortenringen wurden in der Organkammer die Endothel-abhängige und -unabhängige vaskuläre Funktion untersucht. Die ETB-Rezeptor defizienten Mäuse bleiben – unter einer Haltung mit Standardfutter – normotensiv. Eine Hypertonie entwickeln die Tiere erst bei Verabreichung von salzreichem Futter. Die Endothel-abhängige Gefäßfunktion ist jedoch nicht nur bei den hypertensiven Tieren verändert, sondern bei allen ETB-Rezeptor defizienten Mäusen – unabhängig von Salzgehalt der Nahrung und Blutdruck.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz ist Anämie häufig. Zum Teil ist sie durch ungenügende EPO-Produktion bedingt. Zusätzlich wird die Hämoglobinsynthese, wie bei der Anämie chronischer Krankheiten (anemia of chronic disease, ACD) beschrieben, durch entzündliche Vorgänge unterdrückt. Der Stellenwert endogenen Erythropoietins bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und ACD bleibt noch unsicher sowie auch der Zusammenhang zwischen EPO und der Nierenfunktion. Diese Querschnittsanalyse schloss 224 Patienten mit Typ 2-Diabetes in allen Stadien chronischer Niereninsuffizienz (CNI-Stadium 1-5) ein. Das mediane Alter betrug 67 Jahre, 54 % waren männlich und die mediane GFR lag bei 49 ml/min. Gemäß den Definitionen der K/DOQI-Richtlinien waren 41 % der Patienten anämisch. Von der Studie ausgeschlossen wurden wegen der Anämie behandelte Patienten und solche mit Eisenmangel. Prädiktoren der log-transformierten EPO-Spiegel wurden unter Benutzung multivariater linearer Regressionsmodelle ausgewertet. Die univariate und inverse Beziehung zwischen GFR und EPO-Spiegeln (p = 0,009) wurde in der multivariaten Analyse nicht-signifikant. Erhöhtes CRP (p < 0,001), niedriges Ferritin (p = 0,002), kardiovaskuläre Ereignisse in der Vorgeschichte (p = 0,02) und Hypertension (p = 0,04) waren nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Hb, GFR und andere klinische Faktoren unabhängig mit erhöhten EPO-Spiegeln assoziiert. In der untersuchten Population fand sich kein Zusammenhang zwischen EPO-Spiegeln und Hämoglobin. Bei diabetischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz werden die EPO-Spiegel trotz gleichzeitig niedriger Hämoglobinspiegel vor allem durch Entzündungsparameter und den Eisenstatus vorhergesagt und sind dabei unabhängig von der Nierenfunktion. Deshalb könnte die Anämie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie hauptsächlich durch Inflammation entstehen, die zu einem relativen Eisenmangel und einer Resistenz des Knochenmarks gegenüber endogenem EPO führt.
Ziel dieser klinisch prospektiven Studie ist es bei über 80 jährigen Patienten mit moderater und hochgradiger AS echokardiographische Parameter zu identifizieren, die die langfristige Prognose für diese Patienten quantifizieren können. Methodik: Es wurde bei 118 Patienten eine konventionelle echokardiographische Standarduntersuchung und eine Gewebedoppleruntersuchung durchgeführt. Zudem wurden die aktuellen klinischen Daten erhoben. Nach durchschnittlich 641 ± 224.2 wurde eine telefonische Follow Up Untersuchung durchgeführt. Ergebnisse: Die Patienten wurden anhand der konventionellen echokardiographischen Parameter in 5 Gruppen eingeteilt. Eine hochgradige Aortenstenose mit reduziertem Gradienten und reduzierter EF ist mittels der Standardechokardiographiedaten von einer moderaten AS signifikant unterscheidbar. Besser gelingt es jedoch eine Niedrig Gradient AS mit der mittels Gewebedoppler ermittelten Strainrate und der Ringmotion von einer mittelgradigen AS zu unterscheiden. Die Patienten aus der Gruppe mit einer hochgradigen AS und einem hohen Gradienten wiesen das höchste Risiko eines kardialen Todes auf. Es stellte sich heraus, dass diese Patienten mittels Ringmotion und Strainrate signifikant von den Patienten mit einem niedrigeren Risiko unterschieden werden können. Zusammenfassung: Die Detektion des Grades der AS mit zusätzlich der Ringmotion und der Strainrate hat signifikante Vorteile gegenüber der Risikoquantifizierung über die EF und den Druckgradienten über der Aortenklappe alleine. Dies liefert wiederum eine bessere Einschätzung bezüglich der Dringlichkeit und Planung des Zeitpunktes für einen operativen Aortenklappenersatz, da alleine mit den Parametern der EF und des Gradienten die eigentlichen Hochrisikopatienten nicht ausreichend erfasst werden.
Ziel der vorliegenden Studie war es, die Veränderungen der komplexen dreidimensionalen Infarktanatomie im Verlauf der Infarktheilung zu untersuchen. Material und Methoden: Mit Hilfe kernspintomographischer Late Enhancement (LE) Untersuchungen ist es möglich, den Myokardinfarkt im Verlauf der gesamten Infarktheilung abzubilden und exakt zu vermessen. Insgesamt wurden 74 LE Untersuchungen bei 30 Patienten nach erstmals aufgetretenem Myokardinfarkt durchgeführt. Alle Patienten waren einer Reperfusionstherapie unterzogen worden. Die Untersuchungszeitpunkte waren Tag 5±2 nach Myokardinfarkt (Mittelwert ± Standardabweichung, Zeitpunkt A), Tag 12±3 nach Myokardinfarkt (Zeitpunkt B), und nach 3 Monaten (Zeitpunkt C). 14 Patienten wurden zu allen drei Zeitpunkten untersucht, bei 10 Patienten wurden Messungen zu den Zeitpunkten A und C durchgeführt und bei 6 Patienten Messungen zu den Zeitpunkten B und C. In den LE Untersuchungen wurde der linke Ventrikel jeweils mit Hilfe von doppelt angulierten Kurzachsenschnitten (Schichtdicke 8 mm, ohne Zwischenschichtabstand) vollständig abgebildet. Die Bildauswertung erfolgte geblindet. In jedem Kurzachsenschnitt eines Infarkts wurden folgende Parameter gemessen: Die Infarktquerschnittsfläche (MI, in mm2), die größte zirkumferentielle Ausdehnung des Myokardinfarkts (Z, in mm) und die Infarktdicke (D, in mm). Aus diesen Parametern und der gegebenen Schichtdicke von 8 mm konnten das Infarktvolumen (IV, in mm3), die Infarktausdehnung (IA, in mm2), die mittlere Infarktdicke (MID, in mm) und die mittlere zirkumferentielle Ausdehnung des Infarkts (MIZ, in mm) berechnet werden. Die Infarktausdehnung ist hierbei eine Fläche und beschreibt den Infarkt in seiner longitudinalen und zirkumferentiellen Ausdehnung. Eine Zunahme der Infarktausdehnung ist gleichbedeutend mit einer Dilatation bzw. Expansion des Infarkts. Alle Parameter können unabhängig vom vitalen Restmyokard bestimmt werden. In einer zusätzlichen zweidimensionalen Analyse wurden außerdem die Veränderungen der Infarktanatomie am Ort der maximalen Infarktdicke zum Zeitpunkt der ersten Messung und die Veränderungen der Infarktanatomie am Ort der maximalen zirkumferentiellen Ausdehnung zum Zeitpunkt der ersten Messung untersucht. Die Ergebnisse werden als Mittelwerte mit dazugehörigen Standardfehlern berichtet. Zur Verlaufsbeurteilung wurden die Parameter der Zeitpunkte B und C als Prozentsatz der vorangegangenen Messungen berechnet. Ergebnis: Innerhalb der ersten drei Monate nach Infarkt wurde eine Verringerung des Infarktvolumens im Mittel auf 69±5% des Ausgangswertes beobachtet. Die Volumenabnahme war hierbei zu einem größeren Anteil auf die Abnahme der Infarktdicke und zu einem kleineren Anteil auf die Abnahme der Infarktausdehnung zurückzuführen. Die mittlere Infarktdicke nahm innerhalb von 3 Monaten im Mittel auf 79±3% und die Infarktausdehnung im Mittel auf 88±4% ab. Diese Veränderungen waren signifikant (p<0,05). Die Infarktausdehnung veränderte sich jedoch innerhalb des untersuchten Kollektivs unterschiedlich. Bei 75% der untersuchten Infarkte wurde die Infarktausdehnung im Verlauf der Untersuchung geringer, bei 25% nahm die Infarktausdehnung jedoch zu. Eine Abnahme der Infarktdicke wurde in 92% der Fälle beobachtet. Sie kam unabhängig von der Dilatation eines Infarkts vor. Die Infarktdicke verringerte sich zwischen dem Zeitpunkt A und C bei 5 von 6 Patienten mit einer Zunahme der Infarktausdehnung, aber auch bei 17 von 18 Patienten ohne Infarktdilatation. In der zweidimensionalen Analyse zeigte sich, dass die Veränderungen der Infarktdicke und der zirkumferentiellen Ausdehnung innerhalb eines Infarkts regional unterschiedlich stark ausgeprägt waren.
Die biochemische Diagnostik von Phäochromozytomen und Paragangliomen (PPGL) basiert auf einem gesteigerten Katecholaminmetabolismus in dessen Folge es zu erhöhten Plasmametanephrinkonzentrationen (Normetanephrin NMN und/oder Metanephrin MN) kommt. Die variable endokrine Aktivität der Tumoren sowie Hormonzentrationen im Nanomol-pro-Liter-Bereich stellen hohe Anforderungen an analytische Messmethoden. Nicht oder spät diagnostizierte PPGL können lebensbedrohliche katecholaminerge Krisen verursachen. Demzufolge sind präzise Nachweisverfahren und validierte Messmethoden für die biochemische Diagnostik unerlässlich. Inwiefern die Messverfahren enzymgekoppelter Immunoassay (EIA) und Flüssigkeitschromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) zur Analyse von Plasmametanephrinen in gleichem Maße geeignet sind, ist aufgrund der kontroversen Studienlage unklar.
Hierfür wurde eine Substudie im Rahmen der prospektiven monoaminproduzierenden Tumor (PMT)-Studie an fünf europäischen Zentren durchgeführt. Es wurden 341 Patienten (174 Männer, 167 Frauen), darunter 54 Patienten mit PPGL eingeschlossen. Die Blutproben wurden unter Standardbedingungen entnommen und mit beiden Messmethoden in spezialisierten Zentren analysiert. Für den EIA zeigte sich ein negativer Bias von
60% für NMN und 39% für MN. Dieser führte unter Verwendung oberer Grenzwerte nach Herstellerangaben zu einer Sensitivität von 74,1% und einer Spezifität von 98,9%. Für LC-MS/MS wurde eine signifikant höhere Sensitivität von 98,1% und eine Spezifität von 99,7% gezeigt. Die Berechnung der area under the curve (AUC) im Zuge der receiver-operating-characteristic (ROC)-Kurven-Analyse indizierte jedoch eine vergleichbar hohe diagnostische Testleistung für EIA (0,993) und LC-MS/MS (0,985). Durch eine Bias-korrigierte Grenzwertoptimierung stieg die Sensitivität des EIAs auf 96,2% bei einer Spezifität von 95,1% und führte dadurch zu einer vergleichbaren diagnostischen Testqualität wie
LC-MS/MS.
Fazit: Bei diesem kommerziell erhältlichen EIA resultiert die Verwendung oberer Grenzwerte nach Herstellerangaben in einer insuffizienten Sensitivität. Dies birgt das Risiko, Patienten mit PPGL nicht zu diagnostizieren. Eine Rekalibrierung des EIAs sowie eine Validierung der Referenzintervalle sind erforderlich.
Das Creatinkinase-System ist ein für die Energiegewinnung bedeutender Mechanismus im Herz- und Skelettmuskel. Um die Bedeutung dieses Systems näher untersuchen zu können, wurden CK-knock-out Tiere (M-CK-/--, Mito-CK-/-- bzw. Double-CK-/--Mäuse) und als Kontrollgruppe C 57 Wildtyp Black Six Mäuse verwendet. In der Arbeit vorgeschalteten Versuchen zeigten sich im Ausdauertraining unterschiedliche Trainingseffekte zwischen den Gruppen. Während M-CK-/--Mäuse schlechter als Wildtypen trainierten, wiesen Mito-CK-/--Mäuse einen besseren Trainingseffekt auf. Im Gegensatz dazu zeigte sich im Belastungstraining auf dem Laufband ein umgekehrtes Bild. Durch das Laufradtraining kam es zu einer adaptiven Hypertrophie der Herzen von Wildtyp- und M-CK-/--Mäusen, nicht dagegen bei Mito-CK-/--Mäusen, welche, wie auch Double-CK-/--Mäuse, eine basale Herzhypertrophie aufwiesen. Um die Hypertrophie näher untersuchen zu können, wurden Kardiomyozyten isoliert und deren Größe bestimmt. Es zeigte sich, dass die Kardiomyozyten der Mito-CK-/--Mäuse bei vergleichbarer Breite etwa doppelt so groß wie Wildtyp-Kardiomyozyten waren. So ist die Hypertrophie der Mito-CK-/--Herzen durch die größeren Zellen bedingt. Die basale Vergrößerung der Double-CK-/--Herzen kann auf Grund der Kardiomyozytengröße nicht erklärt werden. Daher liegt die Vermutung nahe, dass sich die Herzhypertrophie auf eine erhöhte Anzahl von Herzmuskelzellen zurückführen lässt. Die Bedeutung eines möglichen kardialen Phänotyps wurde durch Ruhe-EKGs und Dobutamin-Stress-EKGs untersucht. Es zeigte sich, dass Mito-CK-/--Mäuse eine um 10% niedrigere Ruheherzfrequenz aufwiesen. Durch die Dobutamingabe stiegen die Herzfrequenzen in allen Gruppen signifikant an, wobei die Herzfrequenz der Mito-CK-/--Mäuse auch nach der Dobutamingabe 10% niedriger war. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass das QRS-Produkt, ein beim Menschen verwendeter Hypertrophiemarker im EKG, auch bei Mäusen einen Hinweis auf die Hypertrophie der Herzen geben kann. Zuletzt wurde die Muskelfaserverteilung sowie die Größe der Muskelfaserquerschnittsfläche vor beziehungsweise nach dreiwöchigem freiwilligen Laufradtraining in Querschnitten des M. tibialis anterior und M. gastrocnemius bestimmt. In den Muskeln der Wildtypmäuse kam es durch den Trainingsreiz zu einer Verschiebung hin zu mehr langsamen Fasertypen. Der gleiche Effekt zeigte sich auch bei Mito-CK-/--Mäusen, wobei diese sowohl vor als auch nach dem Training mehr schnelle Muskelfasern aufwiesen als Wildtypen. Bei M-CK-/--Mäusen konnte keine Anpassung der Muskeln an das Training nachgewiesen werden. Ein Bewertung der Double-CK-/--Mäuse ist im Bezug auf die Muskeln nicht möglich, da sie sich dem freiwilligen Laufradtraining nicht unterzogen. Ein kardialer Phänotyp kann die Unterschiede im Laufband- und Laufradtraining der CK-knock-out Tiere nur zum Teil erklären, da sich in allen Gruppen eine normale Anpassung der Herzfunktion an die Belastung mit adäquatem Frequenzanstieg. Da mit der Elektrokardiographie keine Aussage über die kardiale Funktion und das Herzzeitvolumen getroffen werden kann, könnte die Echokardiographie oder die EKG-gesteuerte Magnetresonanztomographie in Ruhe und unter medikamentösem Stress mit Dobutamin weitere Hinweise liefern. Auch eine Untersuchung ohne Narkose, in Ruhe und während der Trainingsphasen mittels Maus-Telemetrie könnte zusätzliche Aussagen liefern. Bei den Double-CK-/--Mäusen ist möglicherweise eine Veränderung im Gehirn dafür verantwortlich, dass sie sich dem freiwilligen Laufradtraining nicht unterziehen. Körperlich wären Double-CK-/--Mäuse durchaus fähig im Laufrad zu trainieren, da sie ja auch auf dem Laufband laufen. Die Unterschiede im Laufband- und Laufradtraining sind wahrscheinlich durch einen muskulären Phänotyp zu erklären. Erste Hinweise darauf liefern oben aufgeführte Ergebnisse, die eine unterschiedliche Anpassung der Muskelfasertypen an das Training zeigen. Weitergehende Untersuchungen mit größeren Gruppen und die Untersuchung der Muskeln von auf dem Laufrad trainierten Mäusen könnten dazu weitere Anhaltspunkte liefern.
Abstract:
Hintergrund: Die Nierentransplantation bietet einer wachsenden Zahl älterer Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ein verbessertes Überleben und eine höhere Lebensqualität. Ältere Empfänger von Nierentransplantaten können jedoch aufgrund einer höheren Komorbiditätsbelastung, eines höheren kumulativen Risikos von Komplikationen im Zusammenhang mit der Immunsuppression und einer zunehmenden Gebrechlichkeit vor besondere Herausforderungen gestellt werden. Dennoch ist wenig über den Einfluss des Alterns auf die Situation dieser wachsenden Klientel bekannt.
Diese Dissertation zielt darauf ab, die Überzeugungen und Werte, Einstellungen und Perspektiven älterer Nierentransplantatempfänger im oder über dem 60. Lebensjahr hinsichtlich gesundheitsbezogener Lebensqualität, Krankheitsbewältigung und Selbstmanagement beim Leben und Altern mit einem Nierentransplantat zu beschreiben, um die patientenzentrierte Nachsorge zu verbessern.
Methoden der systematischen qualitativen Übersicht: Bis April 2015 wurden elektronische Datenbanken durchsucht. Qualitative Studien waren verwendbar, wenn sie von den Einstellungen älterer Nierentransplantempfänger berichteten (≥ 60 Jahre). Zur Analyse der Ergebnisse wurde eine thematische Synthese verwendet.
Methodik der Interviewstudie: Es wurden persönliche, semi-strukturierte Interviews mit 30 Empfängern von Nierentransplantaten im Alter von 65 bis 80 Jahren aus fünf nephrologischen Einrichtungen in Australien durchgeführt. Die Transkripte wurden thematisch analysiert.
Ergebnisse der systematischen qualitativen Übersicht: 21 Studien mit mehr als 116 Empfängern wurden einbezogen. Es wurden sieben Themen identifiziert. Die Wiedererlangung von Stärke und Vitalität bedeutete, die physischen und psychosozialen Verbesserungen im Alltagsleben zu schätzen. Verlängerung des Lebens bezog sich auf die Bereitschaft, jedes Tranplantatorgan (notfalls auch eines, das nicht höchsten Qualitätskriterien entsprach) zu akzeptieren, um das Überleben zu verlängern. Dankesschuld bedeutete eine bewusste Wertschätzung der Transplantatempfänger gegenüber ihrem Spender, wobei sie wussten, dass sie dessen Opfer nicht zurückzahlen konnten. Moralische Verantwortung für den Erhalt der Gesundheit motivierte zur Einhaltung von Medikamenten- und Verhaltensempfehlungen aus einer ethischen Verpflichtung heraus, das Überleben des gespendeten Organs zu schützen. Anhaltende und zunehmende Vergesslichkeit behinderte die Selbstorganisation, Enttäuschung über Nebenwirkungen und Komplikationen spiegelte Frustration und Wut über die unbeabsichtigten Folgen der Medikation wider. Die Endgültigkeit der Behandlungsmöglichkeit bezog sich auf das Bewusstsein, dass die aktuelle Transplantation die letzte mögliche gewesen sein könnte.
Ergebnisse der Interviewstudie: Sechs Themen wurden identifiziert: Wiedererlangen jugendlicher Vitalität (mit Unterthemen: sich erholende Widerstandsfähigkeit, umfassende Lebensfreude, Drang zur Selbstverwirklichung); Hartnäckiges Überstehen der langwierigen Genesung (dem Altern nachgeben, funktionelle Einschränkungen akzeptieren, Grenzen überschreiten, dauerhafte Behandlungsverantwortung); Überlagerung durch andere Erkrankungen (Bekämpfung verheerender Komorbiditäten, schmerzhafte Einschränkungen, aufkommende Desillusionierung, Ängste wegen sich häufender Nebenwirkungen, aufzehrende Behandlungslast); Priorisieren des Transplantatüberlebens (privilegiert mit einem Wunder, Inkaufnehmen von Risiken für die Langlebigkeit, Erfüllen einer moralischen Verpflichtung, Bewahrung der letzten Gelegenheit); Konfrontation mit Gesundheitsverschlechterung (Verletzlichkeit und Hilflosigkeit, Verengung des Fokus auf unmittelbare Sorgen, Überlebensungewissheit); und Daseinswert (Lebenssinn durch Autonomie, Ablehnung der Last von vergeblicher Behandlung, Überleben unter allen Umständen).
Schlussfolgerung:
Die Transplantation im höheren Alter schenkt älteren Nierentransplantatempfängern Lebenskraft und Vitalität. Dankbar für den Überlebensgewinn, nutzen sie ihre Kraft, um ihre Gesundheit und die des Transplantats so lange wie möglich zu erhalten. Jedoch bedrohen eine langwierige Genesung, anhaltende und zunehmende Vergesslichkeit und Komplikationen durch chronische Komorbiditäten und Behandlungsnebenwirkungen die wiedererlangte Zufriedenheit und Lebensfreude. Enttäuschung entsteht über eine nicht enden wollende Behandlungslast. Einige renale Transplantatempfänger sehen ihr jetziges Transplantat als letzte Chance an und verknüpfen dies mit dem Wert ihres Daseins.
Unterstützung während eines langen Genesungsprozesses, das Aufrechterhalten von funktionalen Fähigkeiten, die Therapie behandelbarer Nebenwirkungen und die Wahrnehmung von Perspektiven, Zielen und Werteinstellungen beim Empfänger können die patientenorientierte Versorgung verbessern und älteren Empfängern ermöglichen, ihr Transplantat und ihre Lebensqualität zu erhalten.
In der vorliegenden Dissertation wurde anhand von post- hoc Analysen aus dem Datensatz des Interdisziplinären Netzwerkes Herzinsuffizienz (INH, Unique identifier: ISRCTN 23325295) die prognostische Bedeutung depressiver Symptome bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz bestimmt. Dazu wurden n=852 Patienten untersucht, die zur Baseline alle einen PHQ-9 Fragebogen zur Erhebung ihrer depressiven Symptome ausgefüllt hatten. Es konnte gezeigt werden, dass sich die kürzere Version des PHQ-9, der PHQ-2, ebenso gut zum Screening für Depression eignete und auch ein prognostischer Marker für Tod jeder Ursache und Rehospitalisierung nach 540 Tagen war. Ein Dosis- Wirkungseffekt konnte für zunehmende depressive Symptome nachgewiesen werden. Der PHQ-9 eignete sich als Risikomarker für beide Geschlechter. Es zeigten sich signifikante Unterschiede in den Baseline Charakteristiken und dem depressiven Symptomprofil von Frauen und Männern. Die weiblichen Teilnehmerinnen hatten zusätzlich eine signifikant schlechtere Lebensqualität anhand des krankheitsspezifischen Kansas City Cardiomyopathy Questionnaires. Dafür hatten nur Männer mit vermehrten depressiven Symptomen auch ein erhöhtes Rehospitalisierungsrisiko. Depressive Symptome verschlechterten die Lebensqualität bei beiden Geschlechtern. Die Ergebnisse tragen dazu bei die Aufmerksamkeit für die häufig auftretenden und zu selten diagnostizierten depressiven Symptome bei Herzinsuffizienz zu erhöhen. Der PHQ-2 ist zudem weniger zeitintensiv und kann mündlich erfragt werden. Die Informationen aus den hier gezeigten Geschlechtsunterschieden könnten darüber hinaus in der Zukunft für individuellere Behandlungsziele und Unterstützungsangebote verwendet werden.
In der vorliegenden Arbeit werden die positiven Effekte des Phosphodiesterase-5-Inhibitors Sildenafil auf die Gefäßfunktion in einem experimentellen Diabetes-Modell (Streptozotocin-induziert) beschrieben. Diabetes und seine kardiovaskulären Folgeerkrankungen, welche bis zu 80 % der Todesfälle bei diabetischen Patienten verursachen, gehen mit einer Endotheldysfunktion einher, bei der eine verminderte NO-Bioverfügbarkeit sowie eine verstärkte Sauerstoffradikalbildung eine Schlüsselrolle spielen. Endotheliales NO aktiviert die lösliche Guanylatzyklase in glatten Gefäßmuskelzellen, welche über erhöhte zyklische Guanosinmonophosphat-Konzentrationen eine Gefäßrelaxation bewirkt. Sildenafil reduziert als potenter und selektiver PDE 5-Inhibitor den Abbau von cGMP. Bei diabetischen und nicht-diabetischen Ratten führte Sildenafil in-vitro zu einer direkten dosisabhängigen Gefäßrelaxation an vorkontrahierten Aortenringen und zu einer Verbesserung der endothelabhängigen und –unabhängigen Gefäßrelaxation. Auch nach akuter und chronischer Behandlung zeigte sich eine verbesserte endothelabhängige und -unabhängige Gefäßrelaxation. Ferner zeigte sich nach chronischer Behandlung mit Sildenafil eine signifikante Reduktion des bei diabetischen Tieren erhöhten oxidativen Stresses. Die signifikant höhere Expression der NAD(P)H-Oxidase Untereinheit gp91phox und der Rac-Untereinheit Rac-1 in den Aortenringen diabetischer Ratten - welche für erhöhten oxidativen Stress bei Diabetes spricht -, sowie die zum anderen bei diabetischen Ratten verstärkte Superoxid(O2-)-Produktion konnten durch eine chronische Behandlung mit Sildenafil signifikant reduziert werden. Desweiteren konnte Sildenafil das im diabetischen Tiermodell verminderte eNOS-Dimer/Monomer-Verhältnis zurück auf ein Niveau ähnlich dem von Kontrolltieren erhöhen. Eine chronische Behandlung mit Sildenafil könnte demnach die vaskuläre Hämostase im Hinblick auf die Sauerstoffradikalbildung und die Gefäßfunktion verbessern. Jedoch bleibt der klinische Einsatz aufgrund der kurzen Wirkdauer der Substanz limitiert; aktuell wird Sildenafil in der Therapie der erektilen Dysfunktion beim Diabetiker und der pulmonalen arteriellen Hypertonie verwendet.
Die Pseudoproteinkinase TRIB3 wurde als ein wichtiger Mediator der Insulinresistenz bei Typ 2 Diabetikern erkannt. Ein TRIB3 Knockdown führte in verschiedenen Zell- und Tiermodellen zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität. Zudem wurde in einem Tierexperiment mit insulinresistenten Ratten gesehen, dass ein TRIB3 Knockdown zu einem Anstieg von SREBP-2 und HDL und somit zu einer Verbesserung der diabetischen Dyslipidämie führt.
In HepG2 Zellen wurde der Einfluss von TRIB3 auf die SREBP-2 Expression und weitere zentrale Regulatoren des reversen Cholesterintransportes untersucht.
Wir konnten zeigen, dass SREBP-2 durch einen TRIB3 Knockdown in insulinsensiblen Zellen induziert wird. Passend hierzu zeigte sich auch eine Modifikation von SREBP-1c, welches ebenfalls durch einen TRIB3 Knockdown induziert wird. Als weitere Möglichkeit der Beeinflussung der diabetischen Dyslipidämie haben wir Marker der Cholesterinsynthese, sowie des Cholesterin-Importes und –Exportes untersucht. Hierbei zeigte sich infolge eines TRIB3 Knockdowns ein Anstieg von SR-B1 und Apo-A1. Die Induktion von SR-B1 und Apo-A1 könnte über eine Förderung des reversen Cholesterintransportes und über eine vermehrte Ausscheidung von Cholesterin aus dem Körper zu einer Verbesserung der diabetischen Dyslipidämie und zu einer Reduktion der Atherosklerose beitragen.
Zur Induktion einer Insulinresistenz wurden HepG2 Zellen mit Palmitinsäure inkubiert. Hier zeigte sich sowohl ein Anstieg von TRIB3 wie auch von SREBP-2. Hingegen hatte eine alleinige Überexpression von TRIB3 keinen signifikanten Einfluss auf die SREBP-2 Expression.
Es konnte gezeigt werden, dass Palmitinsäure eine Insulinresistenz vor allem über ER-Stress induziert und in diesem Modell somit ein anderer molekularer Mechanismus der Insulinresistenz zugrunde liegt, als für die alimentäre Insulinresistenz postuliert wird. Die Inkubation mit Palmitinsäure führt zu einer Induktion von TRIB3, welche mit siRNA nicht antagonisiert werden konnte. Methodisch war es somit nicht möglich einen stabilen TRIB3 Knockdown in insulinresistenten HepG2 Zellen nach Palmitinsäure-Inkubation zu generieren, so dass eine Aussage über den Einfluss von TRIB3 auf die SREBP-2 Expression in diesem Modell nicht möglich ist.
Zusammenfassend kann man sagen, dass ein TRIB3 Knockdown in insulinsensiblen Zellen zu einer Induktion von SREBP-2, SREBP-1c, SR-B1 und Apo-A1 führt und somit Einfluss auf den Cholesterinstoffwechsel haben könnte. In den eingesetzten in vitro Modellen für eine Insulinresistenz haben wir jedoch keinen Hinweis auf einen günstigen Effekt eines TRIB3 Knockdowns finden können.
Im Rahmen dieser Studie sollte der Effekt von Virtual-Reality (VR)-Simulation auf die Untersuchungs¬qualität angehender interventioneller Kardiologen untersucht werden. Hierzu wurden 18 Studienteilnehmer rekrutiert, die mindestens 50 diagnostische Herzkatheteruntersuchungen, aber noch keine Intervention eigenständig durchgeführt hatten.
Die Hälfte der Teilnehmer erhielt ein 7 ½ stündiges Training an drei VR-Simulatoren: Cath Lab VR (CAE), VIST-C (Mentice) und AngioMentor Express (Simbionix) (Gruppe S). Die andere Hälfte diente als Kontrollgruppe (Gruppe K) und erhielt lediglich eine theo-retische Wissensvermittlung.
Die Evaluation der Probanden fand an einem pulsatilen Herzmodell im Katheterlabor statt (CoroSim™, Mecora). Das Modell weist eine hohe Konstruktvalidität auf, was im Rahmen dieser Studie dokumentiert werden konnte.
Jeder Teilnehmer musste initial (Prä) und abschließend (Post) eine Intervention an die-sem Modell durchführen, wobei die Komplexität der zu behandelnden Koronarstenose von Prä zu Post anstieg. Jede Prozedur wurde auf Video aufgezeichnet und von 3 er-fahrenen interventionellen Kardiologen verblindet ausgewertet. Um die Leistung der Teilnehmer zu beurteilen, wurde ein Skills Score ermittelt, der 14 Einzelparameter umfasste (s. Tabelle, 5er Likert-Skala, Maximalpunktzahl 70). Zudem wurden die Kon-trastmittelmenge, die benötigte Zeit für die Intervention, die Durchleuchtungszeit und das Flächendosisprodukt gemessen. Zur Bestimmung der Konstruktvalidität nahmen 5 Experten an der Postevaluation teil.
Bei vergleichbaren Ausgangswerten im Skills Score (S: 47,2±8,5 K: 50,3±4,5) verbesser-te sich die Simulationsgruppe um 5,8 Punkte auf 53,0±5,6, während sich die Kontroll-gruppe um 6,7 Punkte verschlechterte (K: 43,6±7,0). Dieser Unterschied zeigte sich statistisch signifikant (p=0,003) ANCOVA, abhängige Variable = Veränderung von Prä-zu Postevaluation; Gruppe als Faktor, Ausgangswerte als Kovariate.
Schlussfolgerung: VR-Simulationstraining verbessert die kathetertechnischen Fertigkeiten angehender interventioneller Kardiologen.
Die Auswirkungen bariatrischer Eingriffe bei Kraniopharyngeom-Patienten mit morbider Adipositas
(2014)
Kraniopharyngeome sind seltene hypothalamische Tumore, die vor allem im Kindes- und Jugendalter auftreten. Bei hohen Überlebensraten ist die Prognose des Tumors gut, jedoch leiden viele Patienten in der Folge unter einer reduzierten Lebensqualität, bedingt durch Schäden des Nervus opticus, Hypophyseninsuffizienz und hypothalamischer Fehlfunktion.
Schäden an hypothalamischen Kerngebieten als wichtige Steuerungszentralen der Energiehomöostase führen bei einem Teil der Kraniopharyngeom-Patienten zur Ausbildung einer morbiden Adipositas. Es wird angenommen, dass vor allem eine Fehlfunktion des ventromedialen Hypothalamus zu einer Hyperphagie bzw. einer autonomen Dysregulation mit einer nachfolgenden unkontrollierbaren und stetigen Gewichtszunahme führt. Bisher fehlen etablierte Konzepte über eine adäquate Therapie der kraniopharyngeom-assoziierten hypothalamischen Adipositas.
Bei nutritiver morbider Adipositas können bariatrische Eingriffe das Körpergewicht sowie Morbidität und Mortalität anhaltend senken. Auch für junge Kraniopharyngeom-Patienten mit morbider Adipositas erhoffte man sich hier in Ermangelung anderer Optionen einen erfolgreichen Therapieansatz. In Einzelfallberichten zeigten erste Studien vielversprechende Ergebnisse nach Magenband sowie einen effektiven Gewichtsverlust nach Magenbypass.
In unserer Studie verglichen wir retrospektiv die Ergebnisse von neun Kraniopharyngeom-Patienten nach Magenbandanlage, sleeve gastrectomy oder Magenbypass mit den Ergebnissen einer Kontrollgruppe, bestehend aus 150 Patienten, davon 46 Patienten mit einem Magenband, 49 Patienten nach einer sleeve gastrectomy und 55 Patienten nach einem Magenbypass. Der Gewichtsverlust der Patienten mit Kraniopharygeom war nach Magenband und sleeve gastrectomy im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant niedriger. Nur nach Anlage eines Magenbypasses waren die Ergebnisse in beiden Gruppen vergleichbar. Wir folgern daraus, dass Verfahren der Adipositas-Chirurgie wie das Magenband und die sleeve gastrectomy keine ausreichende Wirkung zur Reduktion des Übergewichtes bei Kraniopharygeom-Patienten haben. Im Gegensatz dazu könnte der Magenbypass eine geeignete Therapieoption darstellen. Durch die geringe Patientenzahl ist diese Ergebnis unserer Studie jedoch limitiert. Weitere, prospektive Studien mit höheren Fallzahlen sind notwendig, um definitiv zu klären, dass die Bypasschirurgie eine wirksame Therapie der hypothalamischen Adipositas bei Kraniopharygeom-Patienten ist.
Rezente Studien mit kleineren Fallzahlen offenbaren bei Patienten mit chronischer Nebenniereninsuffizienz eine sehr negative Krankheitswahrnehmung, große Ängste und Sorgen hinsichtlich der Substitutionstherapie mit Glucocorticoiden sowie eine geringe Therapieadhärenz.
Ziel der vorliegenden Beobachtungsstudie war es daher im Rahmen einer monozentrischen Querschnittstudie nebenniereninsuffiziente Patienten zu Therapieadhärenz, subjektiver Krankheits- und Glucocorticoidwahrnehmung und Zufriedenheit mit erhaltenen Informationen zu befragen. Zudem wurden erstmalig die Zusammenhänge zwischen der Teilnahme an einer standardisierten NNI-Schulung und oben genannten Aspekten im Rahmen einer multizentrischen Längschnittstudie untersucht.
Die Ergebnisse der Querschnittstudie zeichnen insgesamt ein deutlich positiveres Bild von der subjektiven Krankheits- und Therapiewahrnehmung als bisher in der Literatur beschrieben. Die subjektive Therapieadhärenz war hoch. Zudem waren Sorgen und Ängste hinsichtlich der Glucocorticoid-Substitution geringer ausgeprägt als erwartet. Nichtsdestotrotz ließ sich konkordant zu früheren Publikationen eine zum Teil sehr große Unzufriedenheit mit erhaltenen Informationen zu möglichen Problemen der Glucocorticoid-Substitution feststellen. Die Ergebnisse der Längschnittstudie deuten darauf hin, dass die standardisierte Patientenschulung ein geeignetes Instrument sein könnte, um die Zufriedenheit von Patienten mit NNI zu steigern, das Selbstmanagement zu stärken und gleichzeitig positiven Einfluss auf die Wahrnehmung der Substitutionstherapie nehmen könnte.
Die Bindung des Chemokinrezeptors CCR7 mit seinen Liganden CCL19 und CCL21 initiiert neben immunmodulatorischen auch antiapoptotische Effekte und beeinflusst die Geschwindigkeit der Zellmigration. Ein Zusammenhang zwischen CCR7-Expression und Lymphknotenmetastasierung sowie Gesamtüberleben ist für verschiedene Tumor-Entitäten dokumentiert. In der vorliegenden Arbeit wird erstmalig die CCR7-Expression in der Nebenniere, bei Nebennierenadenomen (ACA) und beim Nebennierenkarzinom (ACC) untersucht.
Methoden: Es wurden insgesamt 252 Nebennierengewebe (ACC n=128, ACC-Metastasen n=61, ACA n=59, normale Nebennieren n=4) mittels immunhistochemischer Färbung und 37 Gewebe (ACC n=9, ACA n=24, normale Nebennieren n=4) mittels quantitativer real-time PCR auf CCR7-Expression hin untersucht. Anschließend wurden die Beziehungen zwischen CCR7-Level (dargestellt durch einen semiquantitativen H-Score) und ACC-Metastasierung, dem Gesamt- und progressionsfreien Überleben der Patienten und verschiedenen klinischen bzw. histopathologischen Parametern wie ENSAT-Stadium, Hormonsekretion und Ki67-Index analysiert.
Ergebnisse: CCR7 konnte in allen untersuchten Nebennierengeweben in unterschiedlicher Intensität nachgewiesen werden. In der gesunden Nebenniere fand sich eine starke CCR7-Expression in den äußeren Rindenzonen und dem Nebennierenmark. In den ACA zeigten sich vor allem in endokrin-inaktiven Adenomen (EIA, H-Score 2.4) und cortisolproduzierenden Adenomen (CPA, H-Score 2.3) hohe CCR7-Werte. EIA wiesen damit signifikant höhere CCR7-Level verglichen mit ACC und aldosteronproduzierenden Adenomen (APA) auf, deren H-Score bei 1.8 bzw. 1.3 lagen. CPA hatten eine signifikante höhere CCR7-Expression als APA (p<0.005).
Bei den Nebennierenkarzinomen fand sich ein signifikanter Unterschied zwischen der CCR7-Membran-Expression von Lymphknotenmetastasen und den Primärtumoren (H-Score: 2.5 vs. 1.8; p<0.001), sowie zwischen Lymphknotenmetastasen und Lokalrezidiven (H-Score: 2.5 vs. 1.6; p<0.001) und Lymphknotenmetastasen und Lungenmetastasen (H-Score: 2.5 vs. 1.7; p=0.03). Hinweise für eine Korrelation zwischen CCR7-Expression und der Tumorgröße, der Hormonproduktion oder verschiedener Prognosefaktoren (ENSAT-Stadium, Weiss-Score, Ki67-Index) fanden sich nicht. Patienten mit Lymphknotenmetastasen bei Diagnose des ACC wiesen in ihren Primärtumoren signifikant höhere CCR7-Level auf als Patienten ohne Lymphknotenmetastasen (H-Score Mittelwert: 2.1 vs. 1.7; p=0.02). Die CCR7-Expression hatte in diesem Patientenkollektiv keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamt- oder das progressionsfreie Überleben. In der Tendenz erlitten Patienten mit hoher CCR7-Expression einen früheren Tumorprogress.
Schlussfolgerung: CCR7 ist regelhaft in den unterschiedlichen Nebennierengeweben exprimiert. Entsprechend der Beobachtungen bei anderen Karzinomerkrankungen, war eine hohe CCR7-Expression mit tendenziell kürzerer progressionsfreier Zeit und einer frühen Lymphknotenmetastasierung assoziiert. Um zu klären, welche weitere Rolle CCR7 in der gesunden Nebenniere und den Nebennierentumoren spielt, sind weitere Untersuchungen notwendig.
Einführung: Atherosklerose ist eine führende Ursache von Morbidität und Mortalität weltweit. Die ApoE-Knock-Out-Maus (ApoE-/-) ist das wichtigste Tiermodell für das Studium der Atherosklerose und von Interventionen auf diese Erkrankung. Mittels hochaufgelöster Magnet-Resonanz-Bildgebung ist es möglich, eine nicht-invasive in-vivo Gefäß-Charakterisierung bei Mäusen durchzuführen. In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen von Sport auf die Gefäßfunktion der Aorta ascendens und abdominalis bei ApoE-/--Mäusen mittels hochaufgelöster MR-Cine-FLASH-Bildgebung untersucht. Methodik und Ergebnisse: 18 ApoE-/--Mäuse mit oder ohne Lipid-reicher „Western Type Diet“ (WTD) führten 4-6 Wochen lang Laufrad-Training durch. Vor Laufrad-Training wurde zweimal (Validität) und nach Laufrad-Training einmal mittels EKG- und Atmungs-getriggerter Magnet-Resonanz-Cine-FLASH-Bildgebung an einem 7-Tesla-Scanner unter Isofluran-Inhalationsnarkose die Compliance von Aorta ascendens und abdominalis gemessen. Aufnahme-Parameter: TR/TE = 4,3/1,4 ms; Field of View (FOV) = 3,0 x 3,0 cm2; Matrixgröße = 256 x 256; Pixel-Größe = (FOV / Matrix) = (30 mm / 256) = 0,0117 mm2; Schichtdicke = 1,0 mm, Auflösung von 0,0137 mm3. Die Resultate wurden verglichen mit 9 Wildtyp-Mäusen vom Stamm C57BL/6J, und mittels der Auswerte-Software Interactive Data Language (IDL) prozessiert. Es zeigten sich gewisse positive Effekte hinsichtlich Compliance der Aorta ascendens durch Sport, die Ergebnisse waren für ApoE-/--Mäuse ohne WTD jedoch wesentlich konsistenter als für ApoE-/--Mäuse mit WTD, wo die Ergebnisse teilweise widersprüchlich erscheinen. Dasselbe gilt für die Aorta abdominalis, die sich zudem in vielen MR-Untersuchungen nicht auswerten ließ, was zu nicht interpretierbaren Ergebnissen führte. Bezüglich der Validität zeigte sich eine sehr hohe Intra-Observer- und Inter-Observer-Übereinstimmung der Ergebnisse, dies zeigte sich auch für Messungen zu zwei Zeitpunkten. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse erscheinen insgesamt kritisch beleuchtet nicht signifikant und zeigen allenfalls Besserungs-Tendenzen für die Compliance der Aorta ascendens und abdominalis bei ApoE-/--Mäusen durch Sport. Weitere MRT-Studien mit höheren Feldstärken und weiterentwickelten MR-Protokollen sind notwendig, um die Aussage dieser Doktorarbeit, dass Atherosklerose bei ApoE-/--Mäusen durch Sport teilweise reversibel ist, zu bestätigen.
In dieser Studie wurden alle Daten des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers an der Universität Würzburg retrospektiv ausgewertet, um insbesondere die Frage nach Prognosefaktoren für diese seltene, mit einer schlechten Prognose vergesellschaftete Erkrankung zu beantworten. Dieses klinische Register ist aktuell weltweit die größte detaillierte Datensammlung, so dass in der vorliegenden Arbeit insgesamt 28 demographische, klinische und histo-pathologische Einzelparamter bei 491 Patienten analysiert werden konnten. Es wurden alle Prognosefaktoren sowohl in der Gesamtkohorte als auch in der Gruppe der komplett operierten Patienten analysiert. Hierbei ließen sich ein Teil der Prognosefaktoren aus früheren, kleineren Studien verifizieren und zusätzliche neue Faktoren beschreiben. Zusammenfassend liefert diese Arbeit erstmals relativ valide Daten zu Prognosefaktoren beim NNR-Ca, die damit eine Risikoabschätzung für den einzelnen Patienten ermöglichen.
Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal rezessive lysosomale Speicherkrankheit, es resultiert eine verminderte Aktivität des Enzyms alpha-Galaktosidase-A. Diese führt zu einer Einlagerung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organsystemen. Neben Niere und Nervensystem ist das Herz einer der Hauptmanifestationsorte der Erkrankung. Der Morbus Fabry führt unbehandelt zu einer ventrikulären Hypertrophie, verminderten linksventrikulären Funktion und schließlich zu einer myokardialen Fibrosierung. Viele Patienten sterben aufgrund einer progredienten Herzinsuffizienz. Seit 2001 steht mit der Enzymersatztherapie (ERT), die alpha-Galaktosidase substituiert, eine kausale Behandlung des Enzymdefekts zur Verfügung. Erste, auf einen kurzen Zeitraum (bis zu 12 Monate) angelegte, klinische Studien bei Patienten mit Morbus Fabry haben positive Effekte in Hinblick auf die Funktion und Morphologie des Herzens bei Fabry-Patienten gezeigt. Jedoch zeigten die untersuchten Patienten untereinander oft deutlich unterschiedliche Therapieeffekte. Die Langzeiteffekte einer Enzymersatztherapie, insbesondere in Hinblick auf eine zunehmende Fibrosierung des Herzens als Prognose-Parameter im Laufe der Erkrankung, wurden bisher nicht untersucht. Auch fehlen Daten für eine Aussage über den frühestnötigen Therapiezeitpunkt. Diese Untersuchungen erfolgen zum ersten Mal im Rahmen dieser Studie. Es wurden 30 Patienten (42±7 Jahre) mit genetisch gesichertem Morbus Fabry vor Therapie und nach 1, 2 und 3 Jahren unter Enzymersatztherapie untersucht. Behandelt wurde mit 1.0 mg/kg Körpergewicht rekombinanter alpha-Galaktosidase A (agalsidase ß, Fabrazyme®). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen. Die echokardiographischen Untersuchungsergebnisse wurden mit einer Kohorte von 20 Herzgesunden verglichen. Neben der Bestimmung echokardiographischer Standardwerte wie der Septum- und Hinterwandstärke und der diastolischen Funktion erfolgte eine Evaluierung der regionalen myokardialen Funktion mittels Gewebedoppler (Strain und Strain Rate Imaging sowie Double Peak-Technik). Im Magnetresonanztomographen (MRT) erfolgte die Detektion eines eventuellen Late Enhancements als Marker für myokardiale Fibrose. Die Patienten wurden anhand des Late Enhancements im MRT in drei Gruppen eingeteilt: Keine Fibrose (n=12), Fibrose in einer (n=9) und Fibrose in mehreren Regionen (n=9). Nur die Gruppe, die Baseline keine Fibrose aufwies zeigte unter dreijähriger ERT eine Normalisierung der Wanddicke und eine funktionelle Normalisierung der regionalen Herzfunktion (Strain Rate radial: von 2,3±0,4s-1 auf 2,9±0,7s-1; p<0,05; Vergleichskollektiv: 2,8±0,5s-1). Die anderen beiden Gruppen zeigten zwar einen Rückgang der Hypertrophie, hinsichtlich der Herzfunktion konnten sie jedoch bei bereits deutlich erniedrigten Funktionswerten zum Baseline-Zeitpunkt lediglich stabilisiert werden. Bei rechtzeitigem Therapiebeginn scheint die Enzymersatztherapie eine effektive Behandlung des Herzens bei Morbus Fabry zu ermöglichen. Diese Langzeitstudie zur Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry über 3 Jahre zeigt jedoch deutlich, dass dies nur bei noch nicht fibrotisch verändertem Herzen gilt. Die Indikation zur Enzymersatztherapie sollte daher aus kardiologischer Sicht frühzeitig gestellt werden.