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Institute
- Universität - Fakultätsübergreifend (45)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (26)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (24)
- Graduate School of Life Sciences (18)
- Institut für Anorganische Chemie (16)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (16)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (16)
- Kinderklinik und Poliklinik (15)
- Institut für deutsche Philologie (13)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (13)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Akademie der Wissenschaften und der Literatur, Mainz (1)
- Bayer AG, Research & Development, Pharmaceuticals, Investigational Toxicology (1)
- Betriebsärztlicher Dienst der Universität Würzburg (1)
- Comprehensive Cancer Center Mainfranken (1)
- DFG Forschungsgruppe 2757 / Lokale Selbstregelungen im Kontext schwacher Staatlichkeit in Antike und Moderne (LoSAM) (1)
- Dissertation am Institut für Sportwissenschaft, Universität Bayreuth (1)
- IZKF Universität Würzburg (1)
- Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie des Universitätsklinikums Würzburg (1)
- Institut für Humangeographie, Goethe-Universität Frankfurt am Main (1)
- Institut für Klinische Epidemiologie und Biometrie des Universitätsklinikums Würzburg (1)
Im Rahmen der vorliegenden Dissertation werden mit unterschiedlichen Analysemethoden die Korrelationen zwischen den strukturellen, elektronischen und magnetischen Eigenschaften von Selten Erd-basierten intermetallischen Oberflächenlegierungen anhand der beiden Probensysteme LaPt$_5$/Pt(111) und CePt$_5$/Pt(111) untersucht. Darüber hinaus werden die strukturellen Eigenschaften von Adsorbat-induzierten Oberflächenrekonstruktionen im sub-ML Bereich in reduzierten Dimensionen auf der Halbleiteroberfläche Si(111) anhand der beiden Materialsysteme Si(111)-(5$\times$2)-Au und Si(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn mit der Methode LEED-IV analysiert.
Das erste experimentelle Kapitel dieser Arbeit behandelt die intermetallische Oberflächenlegierung LaPt$_5$/Pt(111), die sich ausbildet wenn La-Atome auf einem sauberen Pt(111)-Substrat abgeschieden werden und anschließend thermische Energie hinzugefügt wird. Die Dicke der gebildeten Legierung lässt sich über die zuvor angebotene Menge an La-Atomen variieren und resultiert aufgrund der Gitterfehlanpassung von Pt(111) und den obenauf liegenden LaPt$_5$-Filmen in sechs unterschiedliche Beugungsmuster im LEED, deren Überstrukturvektoren durch zwei unterschiedliche Rotationsausrichtungen in Bezug auf das Gitter des Substrats und unterschiedlichen lateralen Gitterkonstanten der Filme gekennzeichnet sind. Die atomare Struktur kann auf eine gemeinsame Kristallstruktur zurückgeführt werden, deren Stöchiometrie aus dickenabhängigen AES-Messungen zu LaPt$_5$ mit einer Pt-reichen Oberflächenabschlusslage bestimmt werden konnte. Die Ergebnisse einer durchgeführten LEED-IV Studie bestätigen das Wachstum der Filme in der CaCu$_5$-Struktur, wobei die Oberflächenterminierungslage im Vergleich zum Volumengitter ein zusätzliches Pt-Atom pro Einheitszelle aufweist, das zusätzlich um einen Wert von \unit{0.26}{\angstrom} aus der Oberfläche hervorsteht. Die La-Atome, die direkt unterhalb der Terminierungslage liegen, erfahren eine Verschiebung in entgegengesetzter Richtung, so dass im Vergleich zum Volumen der Filme eine lokal veränderte Symmetrie im oberflächennahen Bereich vorherrscht und sich auf die elektronischen Eigenschaften der LaPt$_5$-Filme auswirkt. Darüber hinaus wurden die Schwingungseigenschaften der LaPt$_5$-Filme mittels der polarisierten in situ Raman-Spektroskopie bestimmt, bei der die auftretenden Schwingungspeaks durch die Kenntnis der atomaren Struktur und mit Überlegungen aus der Gruppentheorie unterschiedlichen Tiefenbereichen der LaPt$_5$-Filme (Volumen und Oberfläche) zugewiesen werden konnten.
Im zweiten experimentellen Kapitel liegt der Fokus auf der atomaren Struktur sowie auf den elektronischen und magnetischen Eigenschaften des Kondo- und Schwerfermionensystems CePt$_5$/Pt(111). In Abhängigkeit von der vor dem Legierungsprozess angebotenen Menge an Ce-Atomen auf dem Pt(111)-Substrat konnten insgesamt sieben verschiedene LEED-Phasen der CePt$_5$-Filme identifiziert werden, deren jeweilige Oberflächenrekonstruktionen durch eine unterschiedliche Rotationsausrichtung in Bezug auf das Pt(111)-Substrat gekennzeichnet sind. Zusätzlich ist die laterale Gitterkonstante einem Prozess aus Verspannung und Dehnung aufgrund der Gitterfehlanpassung von Film und Substrat ausgesetzt. Eine durchgeführte LEED-IV Analyse bestätigt das Wachstum der Filme in der CaCu$_5$-Struktur mit einer Pt-reichen Oberflächenabschlusslage, deren Pt$_3$-Kagom\'{e}-Lage im Vergleich zum Volumengitter mit einem zusätzlichen Pt-Atom pro Einheitszelle gefüllt ist. Die strukturellen Ergebnisse stimmen mit erzielten Resultaten aus früheren Arbeiten überein und verdeutlichen zudem die isostrukturellen Eigenschaften zur intermetallischen Oberflächenlegierung LaPt$_5$/Pt(111). Dies ermöglicht durch geeignete Vergleichsexperimente an LaPt$_5$/Pt(111) die induzierten Phänomene der $4f$-Elektronen bezüglich des Kondo- und Schwerfermionenverhaltens bei CePt$_5$/Pt(111) zu bestimmen, da La-Atome in ihrem atomaren Aufbau keine $4f$-Elektronen beherbergen. Mit der polarisierten in situ Raman-Spektroskopie aufgenommene Spektren anhand von unterschiedlich dicken CePt$_5$-Filmen beinhalten sowohl charakteristische Schwingungspeaks als auch elektronische Übergänge. Das spektroskopische Verhalten der Schwingungspeaks zeigt dabei nicht nur Gemeinsamkeiten zu LaPt$_5$/Pt(111) bei der Zuweisung der Schwingungsmoden zu den jeweiligen Tiefenbereichen in den CePt$_5$-Filmen, sondern es treten auch Unterschiede auf, da eine CePt$_5$-Schwingungsmode einem anormalen Temperaturverhalten unterliegt, das auf die Wechselwirkung mit den $4f$-Elektronen zurückzuführen ist. Weitere spezifische Raman-Signaturen, die elektronischen Übergängen in Form von Kristallfeldniveauaufspaltungen der $4f$-Elektronen von Ce zugewiesen werden konnten, resultieren ebenfalls aus unterschiedlichen Regionen der CePt$_5$-Filme (Oberfläche, inneres Volumen, Interface). Die magnetischen Eigenschaften der CePt$_5$-Filme wurden mit XAS und XMCD an den Ce M$_{4,5}$-Kanten in Abhängigkeit von der Temperatur, dem Einfallswinkel, der Filmdicke und der Stärke des Magnetfelds analysiert. Die markanten Übergänge zwischen unterschiedlichen Curie-Weiss-Regimen in der inversen Suszeptibilität erlauben Rückschlüsse über das Kristallfeldaufspaltungsschema, die Kondo- und die RKKY-Wechselwirkung und korrelieren mit der Ce-Valenz. Zudem konnte bei tiefen Temperaturen ein Übergang in den kohärenten Schwerfermionen-Zustand für alle untersuchten CePt$_5$-Filmdicken in dieser Arbeit nachgewiesen werden. Durch die Vorhersage eines metamagnetischen Lifshitz-Übergangs für diese Filme, der sich in der Magnetfeldabhängigkeit des magnetischen Moments äußert, konnte durch die Aufnahme von Magnetisierungskurven bei tiefen Temperaturen und hohen Magnetfeldern auf zwei weitere charakteristische Energieskalen der renormalisierten Bandstruktur zugegriffen werden.
Das dritte experimentelle Kapitel widmet sich der mit LEED und LEED-IV durchgeführten Aufklärung der atomaren Struktur eines quasi-eindimensionalen Elektronensystems, bei dem sich die gebildeten Au-Nanodrähte auf der Si(111)-Oberfläche durch eine Si(111)-(5$\times$2)-Au Rekonstruktion beschreiben lassen. Die aufgenommenen LEED-Bilder mit ihren markanten Beugungsreflexen und sogenannten Streifen deuten auf drei gleichwertige Rotationsdomänen, die jeweils um einen Winkel von \unit{120}{\degree} gegeneinander gedreht sind, auf der Oberfläche hin. Zudem konnte aus einer Simulation der Beugungsbilder das Auftreten von Streifen durch drei zusätzliche Spiegeldomänen, die eine Phasenverschiebung von einem halben Überstrukturvektor einführen und bei einer sorgfältigen LEED-IV Analyse ebenfalls berücksichtigt werden sollten, erklärt werden. Aus den in der Literatur nach einer zweiten Rekalibrierung der nötigen Menge an Au-Atomen zur Ausbildung der Si(111)-(5$\times$2)-Au Rekonstruktion in den letzten Jahren heftig diskutierten Strukturmodellen gibt das von Kwon und Kang aufgestellte Geometriemodell (KK-Modell) die beobachteten energieabhängigen Intensitätsmodulationen in den experimentellen Daten beim Vergleich mit theoretisch berechneten IV-Kurven am besten wieder. Für dieses Modell nimmt der R-Faktor nach Pendry bei den unabhängig voneinander betrachteten drei Energieserien unter verschiedenen Einfallswinkeln der Elektronen auf die Probenoberfläche stets den kleinsten Wert an. Unter der expliziten Berücksichtigung von Si-Adatomen, die sich zusätzlich auf der Oberfläche befinden und in einer (5$\times$4)-Einheitszelle beschrieben werden können, bleibt das KK-Modell das zu präferierende Strukturmodell zur Beschreibung der ausgebildeten Au-Ketten und der Si-Honigwabenstruktur bei der Si(111)-(5$\times$2)-Au Oberflächenrekonstruktion.
Im letzten experimentellen Kapitel wird ein zweidimensionales Elektronensystem -- die $\alpha$-Si(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn Oberflächenrekonstruktion, die sich bei 1/3 ML an Sn-Adsorbaten auf dem Si(111)-Substrat ausbildet -- im Hinblick auf die atomare Struktur bei Raumtemperatur mit LEED und LEED-IV untersucht. Aus den insgesamt sechs in die Analyse aufgenommenen Strukturmodellen, bei denen die Sn-Atome innerhalb der rekonstruierten ($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Einheitszelle unterschiedliche Adsorptionsplätze auf einer ideal terminierten Si(111)-Oberfläche einnehmen, konnte ein Legierungsverhalten, wie es bei der $\gamma$-Si(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn Phase auftritt, ausgeschlossen werden. Die Sn-Atome ordnen sich ausschließlich auf der Oberfläche neu an und führen zu einer Relaxation des darunterliegenden Substrats, deren atomare Verschiebungen sich bis in die sechste Si-Lage nachverfolgen lassen. Im Vergleich zu früheren Strukturaufklärungen an diesem Materialsystem bestätigt diese Analyse, dass sich die abgeschiedenen Sn-Atome auf T$_4$-Adsorptionsplätzen energetisch günstig anlagern, wobei die bei drei unterschiedlichen Einfallswinkeln aufgenommenen experimentellen Daten an unterschiedlichen Probenpositionen auf ein vorhandenes bzw. fehlendes Si-Atom auf einem S$_5$-Gitterplatz im darunterliegenden Si(111)-Substrat hindeuten. Außerdem konnte das theoretisch vorhergesagte dynamische Fluktuations-Modell aufgrund der sehr stark erhöhten thermischen Auslenkungen der Sn-Atome aus ihrer Gleichgewichtslage in den Modellrechnungen zur dynamischen Streutheorie nachgewiesen werden. Dies könnte neben den unregelmäßig angeordneten Si-Fehlstellen eine Ursache für das Ausbleiben des strukturell reversiblen Phasenübergangs von einer ($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Phase zu einer (3$\times$3)-Phase bei tiefen Temperaturen, wie er beispielsweise beim elektronisch vergleichbaren Adsorbatsystem Ge(111)-($\sqrt{3}\times\sqrt{3}$)R30${\degree}$-Sn auftritt, sein.
Diabetes mellitus Typ 1 ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die über eine Zerstörung pankreatischer Beta-Zellen der Langerhans-Inseln zu einem absoluten Insulinmangel führt. Ursächlich für die Zerstörung des Pankreasgewebes sind autoreaktive T-Zellen, die eine Entzündungsreaktion (Insulitis) im Pankreas bewirken.
Zentrales Thema der Promotionsarbeit ist die Erforschung grundlegender quantitativer
und qualitativer Eigenschaften von T-Zellen von Diabetikern im Vergleich zu gesunden, alters-gleichen Kontrollpersonen. Der Fokus der Arbeit liegt dabei auf der Analyse von naiven T-Zellen und ihrer Polarisierbarkeit in proinflammatorische Th17 (Interleukin-17-produzierende) Zellen und regulatorische T-Zellen (Tregs), die die Inflammation unterdrücken können. Voruntersuchungen der Arbeitsgruppe zeigten tendenziell eine proportionale Vermehrung von proinflammatorischen T-Zellen (Th17 Zellen) im peripheren Blut von Typ1 Diabetikern.
Aus dem Vollblut wurden mittels Ficoll-Dichtezentrifugation periphere mononukleäre
Zellen des Blutes (PBMC) gewonnen. Über magnetisch aktivierte Zell-Separation (MACS) wurden naive T-Zellen (CD4+CD45RA+CD27+) aus den PBMCs isoliert. Diese naiven Zellen wurden angeregt sich zu adulten, immunkompetenten Zellen zu differenzieren. Die Antigenstimulation der T-Zellen wurde imitiert durch Aktivierung mit Antikörpern gegen die Moleküle CD3 und CD28 oder einem C. albicans-Antigen. Die Stimulation wurde unter Co-Kultivierung mit autologen antigenpräsentierenden Zellen durchgeführt. Die Richtung der Differenzierung wurde durch Zugabe verschiedener Zytokin-Cocktails beeinflusst. Nach Abschluss der Kultivierung wurde sowohl der Phänotyp der Zellen als auch deren Fähigkeit bestimmte Zytokine zu produzieren mittels Durchflusszytometrie (FACS) bestimmt. Weiterhin wurden Suppressionsassays durchgeführt, bei denen die Suppressionsfähigkeit von aus naiven T-Zellen induzierten Tregs auf autologe PBMCs von Typ 1 Diabetes Patienten überprüft wurde. In dem zunächst durchgeführten Vergleich von Kindern mit einer Erstmanifestation mit gesunden Kontrollen konnte eine stärkere IFN-Produktion gezeigt
werden mit signifikanten Unterschieden innerhalb der Ki67+ Zellen. Interessanterweise zeigte sich diese stärkere IFN Sekretion der T-Zellen der Diabetiker unter Bedingungen, die die Expression von TH17-Zellen fördern sollten. Zusätzlich konnten T-Zellen nachgewiesen werden, die für IFN und IL17 doppelt positiv waren. In weiteren Versuchen wurden auch Vergleiche zwischen längere Zeit an Diabetes erkrankten Kindern und erwachsenen Diabetikern mit gesunden Kontrollen durchgeführt.
Bei den erwachsenen Diabetikern konnten dabei mehr IFN+/IL17+ T Zellen innerhalb der Ki67+ T-Zellen nachgewiesen werden als bei den Kontrollen. Die Zellkulturexperimente wurden im Weiteren mit C. albicans-Antigen als einem spezifischen Stimulus des Immunsystems durchgeführt. Die Untersuchung zeigte zunächst einmal, dass das C. albicans-Antigen bezüglich Proliferation und T-Zell-Differenzierung ein deutlich schwächerer Stimulus im Vergleich zur Stimulation mit aCD3/aCD28 war. Beobachtet werden konnte allerdings, dass es durch Stimulation mit dem C. albicans-Antigen insgesamt zu einer stärkeren Aktivierung des TH17-Zell-Systems kam mit Ausnahme der längere Zeit an einem Diabetes
erkrankten Kinder, die eine geringere IL17-Produktion im Vergleich zu den Kontrollen aufwiesen.
Insgesamt zeigten sich teils deutliche Unterschiede zwischen den Gruppen der Diabetiker, so dass von einer Beeinflussung der Ergebnisse durch Krankheitsdauer, Krankheitsaktivität, Alter der Probanden und Therapiedauer ausgegangen werden muss.
Die Untersuchung des Proliferationsverhaltens ergab sowohl bei den proinflammatorischen
T-Zellen als auch bei den Tregs keine Unterschiede zwischen den Diabetikern und den Kontrollpatienten, ebenso wie die quantitative Untersuchung der Ausbildung von CD25+FOXP3+ Tregs aus den naiven T-Zellen unter unspezifischer Stimulation. Unter spezifischer Stimulation hingegen zeigten sich mehr Tregs bei den Kindern mit einer Erstmanifestation und den erwachsenen Diabetikern.
Ebenfalls unter Stimulation mit dem C. albicans-Antigen zeigten sich unter proinflammatorischen Bedingungen bei den Kindern mit einer Erstmanifestation und unter antiinflammatorischen Bedingungen bei den erwachsenen Diabetikern ein signifikant höherer Anteil CD127- Tregs (CD25+FOXP3+) im Vergleich zu den Kontrollprobanden.
Interessanterweise zeigte sich bei den erwachsenen Diabetikern sowohl bei spezifischer
als auch bei unspezifischer Stimulation eine stärkere Produktion von IL17 durch die Tregs.
Die Untersuchung der Expression des Homing-Rezeptors CD62L auf den Tregs ergab keine signifikanten Unterschiede, aber eine höhere Expression bei allen Diabetikern im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollgruppen und die Untersuchung des IFN-Rezeptors erbrachte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, allerdings zeigten sich die Mediane und Mittelwerte bei den Kindern mit einer Erstmanifestation im Vergleich zu den Kontrollen bei unspezifischer Stimulation erhöht.
Zur Ergänzung der Zellkulturexperimente wurden im Weiteren Suppressionsversuche mit aus naiven T-Zellen induzierten Tregs durchgeführt. Die Suppressionsversuche konnten eine geringere Hemmung der Proliferation durch die induzierten Tregs der Diabetiker zeigen und damit auf eine mögliche Dysfunktion der Tregs deuten.
Um Möglichkeiten der Beeinflussung des Immunsystems zu untersuchen wurden die Zellkulturen erneut unter Blockade von IFNy und Zugabe von TGFb durchgeführt. Die Blockade von IFNy führte zu einer geringer ausgeprägten Differenzierung und Proliferation der T-Zellen. Weiterhin konnten in der intrazellulären Färbung weniger IFN positive T-Zellen gefunden werden und es zeigte sich eine stärkere Expression des IFN-Rezeptors. Bei den Kindern mit einer Erstmanifestation zeigte sich zusätzlich auch eine geringere Ausprägung der IL17+ T-Zellen. Hier ergaben sich keine Unterschiede in der Quantität der Tregs. Die erwachsenen Diabetiker zeigten hier weniger Tregs, dafür aber eine stärkere Proliferation innerhalb der Tregs. Bei den Kindern mit einem längere Zeit bestehenden Diabetes hingegen zeigten sich keine quantitativen Unterschiede.
Die Beeinflussung durch Zugabe von TGFb bei den erwachsenen Diabetikern und den Kindern mit einer Erstmanifestation führte zu einer geringeren T-Zell Differenzierung mit mehr naiven T-Zellen und weniger Memory-T-Zellen sowie zu einer geringeren IFNy Expression. Bei den Erwachsenen zeigte sich ebenso eine geringere Proliferation, geringe Anzahlen für Tregs sowie eine geringe Ausprägung der Expression von CD62L und der Produktion von IL17 durch Tregs.
Insgesamt konnte gezeigt werden, dass es Unterschiede zwischen den proinflammatorischen
T-Zellen sowie den induzierten Tregs der Diabetiker im Vergleich zu den gesunden Kontrollen gibt. Insbesondere die Bedeutung von IFNy bei den Erstmanifestation konnte gezeigt werden. Aber auch die Sekretion von IL17 oder die Expression von CD62L auf den Tregs stellen interessante Ansatzpunkte zur weiteren Erforschung des Diabetes dar. Weiterhin zeigten die Suppressionsversuche eine gestörte Regulation durch die induzierten Tregs bei den Diabetikern. Sowohl die Blockade von IFNy als auch die Zugabe von TGFb zeigten inflammationshemmende Wirkung bei den Lymphozyten der Diabetiker in vitro und stellen
interessante Ansatzpunkt für eine mögliche Therapie dar.
Die Rückkehr des Realen
(2020)
We are witnessing a return of the real which philosophy seems illequipped to handle. I argue (1) that this return of the real must be read as a rejection of those philosophical tendencies which were prevalent in the past decades and which I call philosophies of mediation: They supplanted all references to something real by the sole reference to those processes in which reality was supposed to be given or shaped (in interpretations, linguistic structures, historical or social conditions, media…). The current urgency of the question of the real indicates that those philosophies have lost credibility. On the other hand (2), the contemporary attempts to resuscitate philosophical realism cannot be considered satisfactory either. It is curiously the real itself they fail to fully appreciate. All in all (3), the return of the real has to be interpreted as the effect of an event that has little to do with philosophy, namely the return of politics.
Der Einsatz von Regionalanästhesien nahm in den letzten Jahren stark zu. Durch die Blockade von spannungsabhängigen Natriumkanälen verhindern Lokalanästhetika eine Depolarisation sowie die neuronale Fortleitung der Schmerzimpulse. In höheren Dosierungen kann es jedoch zu ausgedehnten Blockaden im Myokard mit toxischen Wirkungen auf die Funktion der Muskelzellen kommen. Bis zur Einführung der Lipidemulsionen als Behandlungsoption bei einer Lokalanästhetikaintoxikation war eine prolongierte kardio-pulmonale Reanimation die einzige therapeutische Option.
In dieser Arbeit wurden die aktuell häufig verwendeten langwirksamen Substanzen Bupivacain und Ropivacain hinsichtlich einer divergierenden Kardiotoxizität verglichen und die Präinkubation mit Lipofundin® als Möglichkeit zur Reduktion der Kardiotoxizität getestet.
Mit Zustimmung der Ethikkommission wurden insgesamt 46 humane Herzmuskelbündel in einem Organbad untersucht.
Es erfolgte im Abstand von drei Minuten eine Inkubation mit Koffein in steigenden Konzentrationen (0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0 mmol/l) und nachfolgend die Applikation von handelsüblichen Lösungen von Lokalanästhetika
(50 – 100 – 150 µl). Es wurden entweder Bupivacain (0,25, 0,5, 0,75 mg), Ropivacain (0,375, 0,75, 1,125 mg) oder Ropivacain in Kombination mit Lipofundin® 20% N (200µl in Verdünnung 1:100) appliziert. Abschließend erfolgte die hochdosierte Gabe von Koffein (Gesamtkonzentration 32 mmol/l), um eine maximale Kontraktur auszulösen.
Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Bupivacain und Ropivacain hinsichtlich der Kontraktionsamplitude und der Grundspannung bei ähnlichem Verhalten in beiden Gruppen. Die Präinkubation mit Lipofundin® ergab im Vergleich zur Kontrollgruppe keinen signifikanten Effekt.
Eine signifikante konzentrationsabhängige Abnahme der Kontraktionsamplitude und der Grundspannung zeigte sich während der initialen Inkubation mit Koffein.
Initiale Schädigungen, passagere Ermüdungserscheinungen oder hypoxische Stoffwechselzustände könnten trotz bestmöglicher Bedingungen die Ergebnisse beeinträchtigt haben. Die vorliegenden in-vitro-Ergebnisse lassen sich nur limitiert auf in-vivo-Bedingungen übertragen und verlangen nach weiteren Studien, die eine differenzierte und präzise Wirkweise sowie Dosierung von Lipidemulsionen evaluieren.
Die Gottesknechtslieder gehören zu den Texten des Alten Testaments, die sehr häufig interpretiert worden sind. Das liegt zweifelsohne an der besonderen christlichen Rezeption, aber auch an der literaturgeschichtlichen und theologischen Bedeutung der Kapitel Jes 40–55. Eine weitere Studie dazu könnte in der Tat als Zeit- und Ressourcenverschwendung gewertet werden, wäre da nicht die theologisch herausragende Bedeutung der Gottesknechtslieder über den literarischen Horizont Deuterojesaja hinaus.
Spätestens seit den Arbeiten von Ulrich Berges steht die lange Zeit angenommene Eigenständigkeit der Textgruppe Gottesknechtslieder in Frage. Diese Sichtweise eröffnet einerseits die Möglichkeit, die Funktionalität der Lieder innerhalb Deuterojesajas neu zu beschreiben, andererseits vernachlässigt sie eine genauere Beschreibung der Funktion des Gottesknechts im historischen Kontext des zu Ende gehenden babylonischen Exils.
Diese Arbeit versucht mit den Methoden der historisch-kritischen Exegese zu rekonstruieren, wie eine prophetische Figur vom exilierten Teil Israels erwartet, als Gottesknecht zu wirken, aber zur Kenntnis nehmen muss, dass ihre Zeitgenossen dazu nicht bereit sind. Nach ihrem Scheitern, das in den Gottesknechtslieder verarbeitet ist, wird das prophetische Tun dieser Figur allerdings als Verwirklichung des Knechtsauftrags gedeutet. Die Besonderheit dieser Deutung des Knechtsauftrags im Kontext des Werkes Jes 40–55 liegt in seiner Erklärung des Leidens des Knechts: Der Knecht leidet wegen der Vergehen seiner Zeitgenossen. Innerhalb des alttestamentlichen Diskurses zum Problem der Theodizee liegt somit das Modell einer synchronen Schuldverkettung vor. Diese Bedeutung, die dem Tod des Knechts zugeschrieben wird, führt sogar im klassischen Tun-Ergehen-Zusammenhang zur Vorstellung eines guten Ergehens des Knechts im Jenseits. Die erste Vorstellung von Auferstehung kann somit im 4. Gottesknechtslied verortet werden.
Die Besonderheit des Knechtsauftrags zeigt eine weitere bedeutende theologische Weichenstellung im Alten Testament: Der Knechtsauftrag beinhaltet die Etablierung der göttlichen Rechts- und Heilsordnung für alle Nationen, dessen Licht der Knecht ist. Die Gottesknechtslieder sind also auch unverzichtbarer Bestandteil in der Wende zur Vorstellung eines Heilsuniversalismus. Diese Arbeit bietet demzufolge nicht nur eine Synthese der wichtigsten Forschungsfragen in Bezug auf die Gottesknechtslieder, sondern beschreibt ausführlich die Relevanz dieser Textzeugnisse innerhalb alttestamentlicher Theologie.
Die nicht-invasive Gefäßdiagnostik stellt einen wichtigen Pfeiler in der Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen dar. Während lange Zeit die sonographische Messung der cIMT, als morphologisches Korrelat der Gefäßalterung, als Goldstandard galt, ist in den letzten Jahren in Gestalt der Pulswellenanalyse/PWV-Messung eine Technik weiterentwickelt worden, die, als funktionelles Korrelat der Gefäßalterung, aufgrund der leichteren Durchführbarkeit und geringerer Untersucherabhängigkeit und Kosten vielversprechend ist. So erlaubt die Messung der Pulswelle mittels gewöhnlicher Blutdruckmanschetten, genau wie die cIMT, die Berechnung des individuellen Gefäßalters und die Diagnostik für das Vorliegen eines Endorganschadens der Blutgefäße.
Um die Messergebnisse der beiden Untersuchungen miteinander zu vergleichen, wurden beide in der EUROASPIRE-IV Studie an Patienten mit koronarer Herzkrankheit durchgeführt. Die Auswertung der Messergebnisse der mit dem Vascular Explorer durchgeführten Pulswellenanalyse/PWV-Messung ergab überraschenderweise, dass die Mehrheit der herzkranken Patienten weder eine vaskuläre Voralterung noch einen Endorganschaden der Blutgefäße aufweisen. Im Falle der cIMT-Messung war Gegenteiliges der Fall, was trotz der medikamentösen Therapie der Patienten so zu erwarten war. Weiterhin zeigte sich lediglich eine geringe Korrelation zwischen den Messergebnissen beider Untersuchungen. Die Determinanten der einzelnen Messwerte aus cIMT und Pulswellenanalyse/PWV-Messung waren deckungsgleich mit den in der Literatur beschriebenen Faktoren, wenn auch viele der sonst signifikanten Regressoren das Signifikanzniveau in unserer Auswertung nicht unterschritten.
Eine Limitation der funktionellen Gefäßdiagnostik liegt derzeit darin, dass die Messergebnisse stark von dem verwendeten Messgerät abhängen. Es liegen noch zu wenig Vergleichsstudien vor, um die Messergebnisse, speziell von neueren Geräten wie dem Vascular Explorer, auf andere zu übertragen. Bei der Berechnung des Gefäßalters sollten daher optimalerweise gerätespezifische Normwerte vorliegen, was beim Vascular Explorer nicht der Fall ist. Gleiches gilt für die Verwendung des PWVcf-Grenzwerts für die Diagnose eines Endorganschadens der Blutgefäße.
Analog hat auch die Messung der cIMT gewisse Einschränkungen. So wäre eine weitere Standardisierung der Messorte (A. carotis communis vs Bulbus vs A. carotis interna), zwischen denen sich die durchschnittliche cIMT erheblich unterscheidet, sowie der Messparameter (Minimal- vs Maximal- vs Mittelwert) wünschenswert. Die universelle Anwendung eines cIMT-Grenzwerts zur Diagnose eines Endorganschadens der Blutgefäße ist daher kritisch zu sehen. Dies zeigt sich auch darin, dass in den neuesten Leitlinien der bislang geltende Grenzwert angezweifelt und kein aktuell gültiger Grenzwert mehr genannt wird.
Wir interpretieren unsere Ergebnisse dahingehend, dass unsere Messung der cIMT die zu erwartende pathologische Gefäßalterung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit besser widerspiegelt als die Messung der Pulswelle mit dem Vascular Explorer. Welche der beiden Untersuchungen hinsichtlich der prognostischen Wertigkeit überlegen ist, muss im Rahmen von Längsschnittstudien geklärt werden.
In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob laryngeale Konstriktionsphänomene regelhaft bei gesunden Säuglingen mit deutscher Umgebungssprache auftreten, ob es eine altersabhängige oder geschlechtsabhängige Entwicklung in der Auftrittshäufigkeit der Phänomene gibt und ob diese zusätzlich durch den Vokalisationstyp beeinflusst wird. Dazu wurden hier vier typische Vokalisationstypen im vorsprachlichen Alter definiert: spontanes Säuglingsweinen vor einer Mahlzeit in zwei Ausprägungsformen (Typ C und UC, letzterer als Typ weniger intensiven Säuglingsweinens) sowie Nichtschreivokalisationen in zwei Ausprägungsformen (UB: Übergangslaut zwischen UC und silbenartigem Vokalisieren (BB)).
In der vorliegenden Arbeit wurden solche Konstriktionsphänomene untersucht, die in der medizinischen Fachliteratur häufig mit pathologischen Zuständen der respiratorischen Regelung sowie Vokaltraktmalformationen bei Säuglingen mit Lippen-Kiefer-Gaumen-Segelspalten beschrieben werden. Es wurde hier untersucht, ob ähnliche Phänomene auch bei gesunden Säuglingen regelhaft auftreten.
Dazu wurde in einem kombinierten Längs- und Querschnittsdesign eine deskriptive Analyse von 20.406 Einzelvokalisationen von 20 Säuglingen in den ersten sieben Lebensmonaten vorgenommen. Die Vokalisationen lagen anonymisiert im Zentrum für vorsprachliche Entwicklung & Entwicklungsstörungen an der Poliklinik für Kieferorthopädie des Universitätsklinikums Würzburg vor. Es handelt sich um eine explorative, retrospektive Analyse.
Unter Verwendung von Frequenzspektren und Audiofiles wurden alle Einzelvokalisationen audio-visuell analysiert und drei Stufen mit unterschiedlicher Ausprägung der Konstriktionen einsortiert (Kategorie 1 – 3; Kategorie 0 = keine Konstriktionen in der Vokalisation). Die Kategoriendefinition wurde vom Autor der vorliegenden Arbeit in einer Voruntersuchung erarbeitet und durch weitere Kodierer getestet und als geeignet befunden.
Im Ergebnis der Arbeit konnte gezeigt werden, dass die hier untersuchten Konstriktionsphänomene regelhaft bei allen gesunden Säuglingen im Untersuchungszeitraum vorkommen. Die Auftrittshäufigkeit war dabei teilweise vom Geschlecht, vom Alter und vom Vokalisationstyp abhängig. Eine vergleichbare systematische Analyse lag bisher in der Literatur nicht vor. Die Ergebnisse werden aus physiologischer und linguistisch-phonetischer Perspektive interpretiert. Es konnte gezeigt werden, dass die im spontanen Weinen beobachteten Konstriktionsphänomene auch bei den Komfortvokalisationen (Nichtschreivokalisationen) vorkamen.
Dies stützt die Kontinuitätshypothese in der vorsprachlichen Entwicklung.
Die Arbeit hat auch widerlegt, dass alle Konstriktionsphänomene im Säuglingsweinen ein Pathologiemarker sind. Die Differenzierung zwischen physiologischen und pathologischen Konstriktionsphänomenen, die z.B. durch respiratorische Dysfunktion entstehen können (Stridor), ist eine Aufgabe für nachfolgende Arbeiten.
Für weiterführende Arbeiten mit dem Ziel der Anwendung von Stimmregisterphänomenen in der Vorsprachlichen Diagnostik sind methodisch erweiterte Ansätze bei gleichzeitig größerer Stichprobe erforderlich.
Die Entwicklung hochauflösender Fluoreszenzmikroskopiemethoden hat die Lichtmikroskopie revolutioniert. Einerseits ermöglicht die höhere erzielte räumliche Auflösung die Abbildung von Strukturen, die deutlich unterhalb der beugungsbedingten Auflösungsgrenze liegen. Andererseits erhält man durch Einzelmoleküllokalisationsmikroskopiemethoden
wie dSTORM (Direct Stochastic Optical Reconstruction Microscopy) Informationen, welche man für quantitative Analysen heranziehen kann. Aufgrund der sich dadurch bietenden neuen Möglichkeiten, hat sich die hochauflösende Fluoreszenzmikroskopie rasant entwickelt und kommt mittlerweile zur Untersuchung einer Vielzahl biologischer und medizinischer Fragestellungen zum Einsatz. Trotz dieses Erfolgs ist jedoch nicht zu verleugnen, dass auch diese neuen Methoden ihre Nachteile haben. Dazu zählt die Notwendigkeit relativ hoher Laserleistungen, welche Voraussetzung für hohe Auflösung ist und bei lebenden Proben zur Photoschädigung führen kann.
Diese Arbeit widmet sich sowohl dem Thema der Photoschädigung durch Einzelmoleküllokalisationsmikroskopie,
als auch der Anwendung von dSTORM und SIM (Structured Illumination Microscopy) zur Untersuchung neurobiologischer Fragestellungen auf Proteinebene.
Zur Ermittlung der Photoschädigung wurden lebende Zellen unter typischen Bedingungen bestrahlt und anschließend für 20−24 h beobachtet. Als quantitatives Maß für den Grad der Photoschädigung wurde der Anteil sterbender Zellen bestimmt. Neben der zu erwartenden Intensitäts- und Wellenlängenabhängigkeit, zeigte sich, dass die Schwere der Photoschädigung auch von vielen weiteren Faktoren abhängt und dass sich Einzelmoleküllokalisationsmikroskopie bei Berücksichtigung der gewonnenen Erkenntnisse durchaus mit Lebendzellexperimenten vereinbaren lässt.
Ein weiteres Projekt diente der Untersuchung der A- und B-Typ-Glutamatrezeptoren an der neuromuskulären Synapse von Drosophila melanogaster mittels dSTORM. Dabei konnte eine veränderte Anordnung beider Rezeptortypen infolge synaptischer Plastizität beobachtet, sowie eine absolute Quantifizierung des A-Typ-Rezeptors durchgeführt werden.
Im Mittelpunkt eines dritten Projekts standen Cadherin-13 (CDH13) sowie der Glucosetransporter Typ 3 (GluT3), welche beide mit der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung in Verbindung gebracht werden. CDH13 konnte mittels SIM in serotonergen Neuronen, sowie radiären Gliazellen der dorsalen Raphekerne des embryonalen Mausgehirns nachgewiesen werden. Die Rolle von GluT3 wurde in aus induzierten pluripotenten Stammzellen differenzierten Neuronen analysiert, welche verschiedene Kopienzahlvariation des für GluT3-codierenden SLC2A3-Gens aufwiesen. Die Proteine GluT3, Bassoon und Homer wurden mittels dSTORM relativ quantifiziert. Während die Deletion des Gens zu einer erwartenden Verminderung von GluT3 auf Proteinebene führte, hatte die Duplikation keinen Effekt auf die GluT3-Menge. Für Bassoon und Homer zeigte sich weder durch die Deletion noch die Duplikation eine signifikante Veränderung.
Bei Sportlern aber auch bei Nichtsportlern mit Bandläsionen im Bereich des Sprunggelenks ist die Bestimmung des Zeitpunktes der Wiederaufnahme sportlicher Aktivität von entscheidender Bedeutung – insbesondere um möglichen Folgeverletzungen in der Zukunft vorzubeugen.
Zur Beurteilung des richtigen Zeitpunkts zählt die Beurteilung der sportlichen Leistungsfähigkeit zu den wichtigsten Faktoren. Um diese Beurteilung vorzunehmen, ist das Vorhandensein von Referenzwerten für eine geeignete Testbatterie nötig.
Mit Hilfe der Ergebnisse dieser Arbeit sowie der gewählten Art der Darstellung kann so die Leistungsfähigkeit eines Probanden, welcher sich nicht im akuten Stadium einer Verletzung oder der direkt daran anschließenden Rekonvaleszens befindet, nach einer vorangegangenen Verletzung im Bereich des Sprunggelenks beurteilt werden. Ein adäquater Zeitpunkt zum Übergang von der Phase „Return to sports“ zu „Return to play“ beziehungsweise „Return to competition“ ohne das Risiko einer erneuten Verletzung kann so besser abgeschätzt werden.
Die Phosphatase PDXP (auch bekannt als Chronophin) gehört zur Familie der HAD Phosphatasen, einer ubiquitär exprimierten Enzymklasse mit wichtigen physiologischen Funktionen. PDXP zeigt Phosphatase-Aktivität gegenüber seinem Substrat Pyridoxal 5´-Phosphat (PLP), der aktivierten Form von Vitamin B6. PDXP-defiziente Mäuse (Knockout-Mäuse) weisen im Vergleich zu Wildtypen verdoppelte PLP-Konzentrationen in Erythrozyten sowie im Gesamthirn auf. Vermutlich kommt PDXP daher eine wichtige Funktion in Erythrozyten und im Hirn zu. Ziel dieser Arbeit war es, erste Einblicke in diese Funktion(en) von PDXP zu erlangen.
Hierzu wurden HPLC-basierte Analysen der erythrozytären PLP-Konzentrationen in Wildtyp- sowie PDXP-defizienten Mäusen durchgeführt. Dabei ließen sich die rund doppelt so hohen erythrozytären PLP-Level in den KO-Mäusen bestätigen. Zudem ist es gelungen, eine Methode zur Messung der endogenen Phosphatase-Aktivität von PDXP in Erythrozytenlysaten zu etablieren. So konnte im Wildtyp anhand der Verringerung der PLP-Konzentrationen pro Zeiteinheit eine erythrozytäre PDXP-Aktivität nachgewiesen werden. Dazu waren die Inkubation mit Pyridoxin, sowie die Anwendung eines Inhibitors der PDXK notwendig. Eine bis dato vermutete Funktion der PDXP, zur Mobilisation von erythrozytärem PLP während Fastenzeiten, konnte ausgeschlossen werden. So zeigte der Vergleich der erythrozytären PLP-Konzentrationen aus gefasteten mit normal gefütterten Tieren in beiden Genotypen exakt dieselbe prozentuale PLP-Verringerung. Während Nahrungszufuhr ließ sich jedoch eine Funktion der Phosphatase PDXP als „Converter“ von Pyridoxin zu Pyridoxal erkennen. Ausgehend von PN konnte im Wildtyp (über die Zwischenprodukte PNP und PLP) eine PDXP-abhängige Dephosphorylierung von PLP zu PL erfolgen. So wies der Wildtyp eine rund vierfach höhere PL-Produktion auf, verglichen mit der PDXP-defizienten Maus. Die Phosphatase PDXP erwies sich als essenziell für die erythrozytäre Konversion von Pyridoxin zu Pyridoxal. Dadurch erreicht der Organismus eine metabolische Flexibilität, die ihn bis zu einem gewissen Grad unabhängig von der Nahrungsauswahl macht. Zudem können Zellen oder Organe, denen durch das Fehlen der PNPO, die Konversion zu PLP nicht möglich ist, mit PL versorgt werden.
Aus der hohen Reaktivität von PLP mit umliegenden Nucleophilen ergibt sich eine gewisse Problematik für die Zelle im Umgang mit freiem PLP. So liegt der Großteil des erythrozytären PLPs gebunden an Proteine (vor allem Hämoglobin) vor. Anhand von Filtern (MWCO, 3000) ließ sich zwischen der hier definiert als „freien“ und der „gebundenen“ Form von PLP differenzieren. So konnten erste Erkenntnisse zur Rolle von PDXP als Determinator freier PLP-Konzentrationen in Erythrozyten und insbesondere im Hippocampus erlangt werden. Im Hippocampus ergaben sich insgesamt deutlich höhere Konzentrationen an freiem PLP als in den Erythrozyten und es bestand zudem ein Unterschied zwischen den Genotypen. So wiesen die KO-Mäuse ~1/3 höhere freie PLP-Konzentrationen im Vergleich zu den Wildtypen auf. Schließlich konnte ein Effekt des Tieralters auf den PLP-Metabolismus festgestellt werden. Sowohl in den Erythrozyten als auch im Hippocampus ergaben sich alterskorrelierte Änderungen ihrer PLP-Konzentrationen. Zudem zeigten Western Blot Analysen altersbedingte Unterschiede ihrer Vitamin B6-Enzymexpressionen. So wiesen ältere Wildtypen im Hippocampus eine fünffach erhöhte PDXP-Expression verglichen mit jüngeren Tieren auf. In den Erythrozytenlysaten hingegen zeigten ältere Tiere beider Genotypen eine rund vierfach geringere PNPO-Expression gegenüber jüngeren Tieren. Die mit dem Alter eintretende physiologische Verringerung der erythrozytären PNPO-Expression würde somit für den Organismus einen Verlust seiner metabolischen Flexibilität bedeuten, die mit der Konversion von PN zu PL einhergeht.
Ziel der 6-monatigen Intervention Breakdance im Schulsport im Rahmen von "Sport nach 1" war es, Veränderungen bei physischen und psychosozialen Parametern zu betrachten. In einem Kontrollgruppendesign mit drei Messzeitpunkten wurden quantitative Methoden (motorische Tests, schriftliche Befragung) im Längsschnitt und qualitative Verfahren (mündliche Befragung) im Querschnitt am Ende des Untersuchungszeitraums eingesetzt. Mittels standardisierter Fragebögen wurden die Merkmale sportartspezifische- und allgemeine Selbstwirksamkeit sowie Kooperationsfähigkeit untersucht. Darüber hinaus wurde der Deutsche Motoriktest (DMT 6-18) durchgeführt, um die Entwicklung der Merkmale Kraftausdauer im Rumpf und den oberen Extremitäten, Schnellkraft in den Beinen, Koordination unter Präzisionsdruck sowie Koordination unter Zeitdruck zu betrachten.
Zeitliche Diskrimination somatosensorischer und kinästhetischer Stimuli wurde als neurophysiologisches Korrelat für propriozeptive Präzision postuliert und bei verschiedenen Bewegungsstörungen als pathologisch beschrieben. Ziel der Untersuchung war es, den Einfluss von Alter und Polyneuropathie auf die kinästhetische (TDMT) und taktile (STDT) zeitliche Wahrnehmungsschwelle sowie die propriozeptive Genauigkeit bei Zeigeversuchen systematisch zu untersuchen.
Hierfür wurden 54 gesunde Probanden und 25 Polyneuropathie-Patienten im Alter zwischen 30 und 76 Jahren untersucht. Die STDT-Messung erfolgte mit Oberflächenelektroden, die an der Zeigefingerspitze bzw. am Großzehengrundgelenk angebracht wurden. Die TDMT-Werte wurden mit Hilfe einer sterilen Nadelelektrode erfasst, welche in den Musculus flexor carpi radialis bzw. Musculus tibialis anterior inseriert wurde.
Die Daten zur Propriozeption wurden mit Hilfe eines Goniometers erhoben und beinhalteten dabei aktive Zeigeaufgaben (Zeigen auf eine LED, Nachahmung einer Bewegung anhand einer auf einem Computerbildschirm dargebotenen PFEIL-Darstellung unterschiedlicher Länge) und die Einschätzung der Position der jeweiligen Extremität nach passiver Bewegung (PASSIV). Die Messungen erfolgten jeweils ohne visuelle Rückmeldung. Die Zeigefehler (Abweichung von der Zielposition) bzw. Schätzfehler (Abweichung der geschätzten von der tatsächlichen Position nach passiver Auslenkung) wurden als Maß der propriozeptiven Präzision verwendet.
Die Ergebnisse der gesunden Probandengruppe zeigten, dass höheres Alter mit höheren STDT- und TDMT-Werten korrelierte. Die Polyneuropathie-Patienten erzielten in allen Bereichen (Diskriminationsschwellen und Propriozeptionsaufgaben) signifikant schlechtere Ergebnisse als die gesunde Kontrollgruppe.
Zusätzlich konnte eine statistisch signifikante positive Korrelation zwischen der propriozeptiven Präzision bei den aktiven Zeige-Aufgaben (LED und PFEIL) und den zeitlichen Diskriminationsschwellen (STDT und TDMT) gezeigt werden.
In Anbetracht dieser Ergebnisse sollten das Patienten-Alter und mögliche Störungen der peripheren Nervenleitung berücksichtigt werden, wenn STDT-und TDMT-Bestimmungen bei Patienten mit Bewegungsstörungen angewendet werden. Die Korrelation zwischen den Diskriminationsschwellen und der Performance bei aktiven Zeigeversuchen (PFEIL- und LED-Aufgabe) legt nahe, dass STDT und TDMT Indikatoren der propriozeptiven Funktion sein könnten. Es ist weitere Forschungsarbeit notwendig, um diese Beziehung exakt zu beleuchten. Im Falle einer Bestätigung der Befunde auch bei Patienten mit Bewegungsstörungen erscheint denkbar, dass sich STDT und TDMT als vergleichsweise leicht messbare und gut quantifizierbare Parameter der Propriozeption herausstellen mit Potenzial zur differenzialdiagnostischen Anwendung, möglicherweise aber auch als Surrogatparameter einer gezielten rehabilitativen Behandlung.
Die E-Zigarette gewinnt in den letzten Jahren immer mehr an Popularität. Die Frage der Toxizität ist jedoch noch nicht abschließend geklärt, und es besteht weltweite Unsicherheit bei der Verwendung der E-Zigarette.
Die vorliegende Arbeit untersucht menschliche Nasenschleimhautzellen nach Dampfexposition mit Propylenglykol, einem Hauptbestandteil der Liquide, auf mögliche akute Entzündungsreaktionen, zytotoxische und genotoxische Wirkungen.
Die Nasenschleimhautzellen von 10 Probanden wurden im Air-Liquid-Interface kultiviert und anschließend verschiedenen Konzentrationen von Propylenglykol ausgesetzt. Die Analyse erfolgte unter Verwendung eines Trypanblau-Tests, eines Comet-Assays, eines Mikrokern-Tests und eines IL-6- und IL-8-Sandwich-ELISAs.
Der Trypanblau-Test zeigte keine Reduktion der Vitalität. Im Sandwich-ELISA konnte kein Anstieg der IL-6- und IL-8-Konzentrationen festgestellt werden. Im Comet-Assay zeigte das Olive Tail Moment in allen untersuchten Konzentrationen eine Schädigung im Vergleich zur Negativkontrolle. Es zeigte sich auch eine dosisabhängige Schädigung. Ein Unterschied zwischen der Reinsubstanz und der Negativkontrolle konnte im Mikrokern-Test festgestellt werden.
Es wurden reparierbare Schäden im Comet-Assay gefunden. Im Mikrokern-Test konnten diese nur in der Reinsubstanzkonzentration bestätigt werden. Die E-Zigarette sollte restriktiv verwendet werden, bis Langzeitstudien vorliegen. Darüber hinaus sollten die Hersteller die Inhaltsstoffe der Flüssigkeiten eindeutig angeben.
Die Studie befasste sich mit den Veränderungen des oralen Mikrobioms bei Patienten, die mit einer herausnehmbaren oder festsitzenden kieferorthopädischen Apparatur behandelt wurden. Während des sechsmonatigen Studienzeitraums wurden 25 Probanden hinsichtlich Streptococcus mutans und Lactobacillus mit dem CRT bacteria Test der Firma Ivoclar Vivadent untersucht. Abgesehen davon wurde ihre gingivale Gesundheit mittels Approximalraum-Plaque Index nach Saxer und Mühlemann und Papillenblutungsindex nach Lange et. al. ermittelt.
Fahrzeughersteller haben die Verfügbarkeit sogenannter hochautomatisierter Fahrfunktionen (SAE Level 3; SAE, 2018) in ihren Modellen angekündigt. Hierdurch wird der Fahrer in der Lage sein, sich permanent von der Fahraufgabe abzuwenden und fahrfremden Tätigkeiten nachzugehen. Allerdings muss er immer noch als Rückfallebene zur Verfügung stehen, um im Fall von Systemgrenzen oder -fehlern (siehe Gold, Naujoks, Radlmayr, Bellem & Jarosch, 2017), die Fahrzeugkontrolle zu übernehmen. Das Übernahmeerfordernis wird dem Fahrer durch die Ausgabe einer Übernameaufforderung vermittelt. Die Übernahme der manuellen Fahrzeugführung aus dem hochautomatisierten Fahren stellt aus psychologischer Sicht einen Aufgabenwechsel dar. Bei der Untersuchung von Aufgabenwechseln im Bereich der kognitiven und angewandten Psychologie zeigte sich vielfach, dass Aufgabenwechsel mit verlängerten Reaktionszeiten und erhöhten Fehlerraten assoziiert sind. Für den Anwendungsfall des automatisierten Fahrens liegen ebenfalls eine Reihe empirischer Studien vor, die darauf hinweisen, dass der Wechsel zum manuellen Fahren mit einer Verschlechterung der Fahrleistung gegenüber dem manuellen Fahren verbunden ist. Da Erkenntnisse vorliegen, dass eine Vorbereitung auf den Aufgabenwechsel die zu erwartenden Kosten verringern kann, ist das Ziel dieser Arbeit die Konzeption und empirische Evaluation einer Mensch-Maschine-Schnittstelle, die Nutzer hochautomatisierter Fahrzeuge durch frühzeitige Vorinformationen über Systemgrenzen auf die Kontrollübernahme vorbereitet.
Drei Experimente im Fahrsimulator mit Bewegungssystem betrachteten jeweils unterschiedliche Aspekte frühzeitiger Vorinformationen über bevorstehende Übernahmen. Das erste Experiment untersuchte, ob Fahrer überhaupt von frühzeitigen Situationsankündigungen, beispielsweise im Sinne einer verbesserten Übernahmeleistung, profitieren. Das zweite Experiment befasste sich mit der Frage, wie solche Ankündigungen zeitlich und inhaltlich zu gestalten sind (d. h. wann sie präsentiert werden und welche Informationen sie enthalten sollten), und welchen Einfluss deren Gestaltung auf die Aufgabenbearbeitung (insbesondere deren Unterbrechung und spätere Wiederaufnahme) während der automatisierten Fahrt hat. Um herauszufinden, wie ein Anzeigekonzept zur längerfristigen Planung von fahrfremden Tätigkeiten während des automatisierten Fahrens beitragen könnte, fand im dritten Experiment ein Vergleich von Situationsankündigungen, die vor dem Erreichen einer Übernahmesituation ausgegeben wurden, mit kontinuierlich präsentierten Informationen über die verbleibende Distanz zur nächsten Systemgrenze statt. In allen Studien wurde neben den Auswirkungen frühzeitiger Vorinformationen auf die Übernahmeleistung und Bearbeitung von fahrfremden Tätigkeiten auch untersucht, welche Auswirkungen ein erweitertes Übernahmekonzept auf die Fahrerreaktion in Grenz- und Fehlerfällen, in denen Vorinformationen entweder nicht oder fehlerhaft angezeigt wurden, hat.
Für die Gestaltung zukünftiger Übernahmekonzepte für hochautomatisierte Fahrzeuge kann basierend auf den Ergebnissen empfohlen werden, frühzeitige Anzeigen von Systemgrenzen zur Ermöglichung eines sicheren und komfortablen Wechsels zwischen dem manuellen und dem automatisierten Fahren in die Mensch-Maschine-Schnittstelle zu integrieren. Basierend auf den Ergebnissen dieser Arbeit liegt der empfohlene Zeitpunkt für diskrete Ankündigungen bei einer Reisegeschwindigkeit von 120 km/h bei etwa 1000 Meter (d. h. ca. 30 Sekunden) vor der Ausgabe der Übernahmeaufforderung. Zudem wird empfohlen zur Abschätzung der verbleibenden Zeit im automatisierten Modus eine Anzeige der Entfernung zur nächsten Systemgrenze in das Konzept zu integrieren, die dem Fahrer eine längerfristige Aufgabenplanung ermöglicht. Neben der reinen Anzeige des Übernahmeerfordernisses sollten dem Fahrer auch Informationen über das erforderliche Fahrmanöver nach der Kontrollübernahme übermittelt werden.
Diese monozentrische, retrospektive Studie beschäftigt sich mit einem Patientenkollektiv, das bei abdominellen Wundheilungsstörungen nach allgemein- und viszeralchirurgischen Eingriffen, die im Zeitraum von Januar 2013 bis März 2016 am UKW durchgeführt wurden, einer Vakuumtherapie zugeführt wurde. Im Anschluss an die Vakuumtherapie erfolgte entweder eine Sekundärnaht oder die Wunde wurde der offenen Wundheilung zugeführt. Beim Vergleich der prä-, peri- und postoperativen Charakteristika dieser beiden Patientengruppen ergaben sich nahezu keine signifikanten Unterschiede. Lediglich in den präoperativ ermittelten ASA-Stadien schnitten die Patienten ohne Sekundärnaht signifikant schlechter ab als diejenigen mit Sekundärnaht. Dies weist auf deren schon von vorne herein reduzierten Allgemeinzustand hin, was eine spätere Sekundärnaht im Rahmen einer erneuten Operation erschwert. Die Datenanalyse des Follow-ups nach Entlassung lieferte letztlich signifikante Unterschiede zwischen sekundär verschlossenen und offen zugranulierenden Wunden zugunsten der Patienten, die eine Sekundärnaht erhielten mit mehr als "verheilt" dokumentierten Wunden. Somit bestätigte sich die ursprüngliche Befürchtung, dass im Milieu sekundär verschlossener Wunden eine erneute Wundheilungsstörung provoziert und die Wundheilung so im Gegensatz zu offen belassenen Wunden verhindert oder verzögert werden könnte, nicht. Bei der genaueren Betrachtung von Peritonitispatienten im Vergleich mit dem Gesamtkollektiv wurden hingegen bis auf den Einsatz von Antikoagulantien, die Anzahl der abdominellen Voroperationen und die Liegedauern auf Intensivstation keine signifikanten Unterschiede ermittelt, weshalb davon ausgegangen werden kann, dass der Vakuumtherapie unmittelbar vorangegangene Peritonitiden keinen merklichen Einfluss auf diese ausüben.
Es erfolgte eine elektrochemische Abscheidung von Bruschitschichten auf Titan in Gegenwart von Kristallisationsinhibitoren. Dabei wurden die Kristallisationsinhibitoren Zitronensäure, treta-Natriumdiphosphat-Decahydrat und Phytinsäure verwendet und die entstandenen Schichten mit denen ohne Inhibitorzugabe verglichen. Um das Ausmaß der Inhibierung zu verifizieren, wurde die Masse aller Schichten gemessen, welche für die Inhibition mit Zitronensäure und Phytinsäure abnahm und für Natriumdiphosphat zunahm. Die kristallographische Zusammensetzung der mit und ohne Inhibierung abgeschiedenen Schichten wurde mit Hilfe der Röntgendiffraktometrie bestimmt und zeigte, dass sich reine Bruschitschichten mit unterschiedlichem amorphem Anteil abschieden. Die daraus entstandenen Werte lieferten zugleich die Informationen über die einzelnen Kristallitgrößen innerhalb der Schichten. Über den Einfluss der Inhibitoren auf die Schichtmorphologie gaben rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen weiteren Aufschluss. Die Inhibition verursachte teils mit Rissen durchzogene Schichten, deren Kristallformationen sich von Standardelektrolyt unterschieden. Ausgewählte Proben wurden unter verschiedenen Bedingungen desinfiziert bzw. sterilisiert und nachfolgend erneut gewogen und mittels Röntgendiffraktogrammetrie und Rasterelektronenmikroskopie analysiert. Nach der Desinfektion entstanden reine Bruschitschichten, die an Masse verloren aber trotzdem die typischen Kristallformationen zeigten. Die Sterilisation führte zur Umwandlung von Bruschit in Monetit und Hydroxylapatit. Des Weiteren wurde die biologische Reaktion der Schichten auf humane fötale Osteoblasten-Zelllinien zur Überprüfung der Zellverträglichkeit ermittelt. Die entstandenen Ergebnisse waren nicht verwertbar und enthielt sehr hohe Standardabweichungen.
Influenza-assoziierte Atemwegserkrankungen führen jedes Jahr zu zahlreichen Hospitalisierungen und Todesfällen. Der während der Pandemie 2009 zirkulierende Erreger Influenza A(H1N1)pdm09 führte zu zahlreichen, zum Teil schweren Komplikationen, insbesondere auch bei jüngeren Erwachsenen. In der vorliegenden Studie wurden Influenza-assoziierte Hospitalisierungen (IAH) hinsichtlich Krankheitsverlauf in den verschiedenen Altersgruppen sowie bei verschiedenen Erregern untersucht. Zudem erfolgte eine Analyse der direkten Krankheitskosten.
Einen besonders schweren Verlauf zeigten Erwachsene mit Grunderkrankung zwischen 18-60 Jahren, die überwiegend mit dem Erreger Influenza A(H1N1)pdm09 infiziert waren. Ebenso waren schwangeren Patientinnen mit IAH mit dem Erreger A(H1N1)pdm09 selten, aber schwer betroffen.
Bei Patienten von 18-60 Jahren mit dem Erreger Influenza A(H1N1)pdm09 entstanden die höchsten direkten Kosten im Vergleich zu den anderen Altersgruppen.
Chemie - all inclusive
(2020)
Dieses Kompendium von Methodenwerkzeugen für die Entwicklung inklusiv angelegter naturwissenschaftlicher Experimentier-Stationen ist hilfreich zur pädagogischen Gestaltung von inklusiven experimentellen Settings, um einen Zugewinn an Fachlichkeit für alle Schülerinnen und Schüler zu sichern. Es werden Planungsschritte und Methodenwerkzeuge vorgestellt, damit der Zugang zu Experimenten für alle Kinder auf allen Ebenen geschaffen werden kann.
Als die häufigste tödliche Tumorerkrankung weltweit ist das Lungenkarzinom mit einer sehr schlechten Prognose verbunden. Eine Behandlungsoption für Lungenadenokarzinome, die eine aktivierende EGFR-Mutation aufweisen, ist der orale EGFR-TKI Gefitinib (Iressa®, ZD1839). Die Resistenzentwicklung von Tumoren gegen diese Therapie stellt ein großes klinisches Problem dar.
Das Ziel dieser Arbeit war es, die Dosis-Wirkungs-Beziehung von Gefitinib, sowie die Entwicklung von Resistenzen in einem etablierten humanen 3D Lungentumormodell zu untersuchen und dieses Testsystem für eben diese Fragestellungen zu validieren.
Vorliegende Arbeit bestätigt, dass pharmakologische Untersuchungen in Zellkulturen häufig zu einer Überschätzung des Behandlungserfolges führen. Das verwendete Modell entspricht mehr den in vivo Bedingungen. In dieser Arbeit wurden zwei ATP-Zellvitalitätsassays für die statischen 3D Lungentumormodelle etabliert und erfolgreich angewendet. Dabei zeigte sich eine konzentrationsabhängige Wirkung von Gefitinib auf das Wachstum, die Proliferation, die Apoptose, die Markerexpression sowie die Signalwegsaktivierungen. Im statischen 3D Lungentumormodell lag der IC50-Wert zwischen 0,05-0,1 µM Gefitinib welches den Werten aus klinischen Beobachtungen entspricht. Auch der in der Klinik bereits nach wenigen Stunden eintretende zeitliche Effekt von Gefitinib konnte in unserem Modell bestätigt werden. Eine dynamische Kultivierung der Lungentumorzellen, mit von Scherkräften verursachtem schnellerem Zellwachstum, führte zu einer weiteren Annährung an die klinischen Gegebenheiten. Das Netzwerk der Gefitinib-Wirkung auf die EGFR-Signalkaskade wurde in unserem Modell charakterisiert.
Die Betrachtung einer resistenten Zell-Subpopulation zeigte einen Resistenzmechanismus über eine Epitheliale-Mesenchymale-Transition. Zusätzlich wurde versucht, eine neue medikamenten-resistente Zell-Subpopulation zu generieren.
Das beschriebene 3D Lungentumormodell ermöglicht richtungsweisende Untersuchungen zu Dosis-Wirkungs-Beziehung von Gefitinib. Ansätze für eine weitere Optimierung des Modells wurden herausgearbeitet.
Fatigue als ein „überwältigendes Gefühl von Müdigkeit, Energielosigkeit und Erschöpfung” stellt bei Patienten mit MS ein häufig auftretendes und oft im Alltag beeinträchtigendes Symptom dar, das sowohl mit körperlichen als auch mit kognitiven Erschöpfungssymptomen einhergeht. Die objektive Erfassung des Schweregrades der Fatigue beim einzelnen Patienten stellt ein Problem dar, da bisher keine objektiven Messverfahren zur Erfassung der Fatigue existieren. Im klinischen Alltag kommen meist Fragebögen zum Einsatz, die das Ausmaß der subjektiven Beeinträchtigung durch Fatigue im Alltag quantifizieren sollen.
Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, inwieweit bestimmte im klinischen Alltag erhobene Parameter Rückschlüsse auf die subjektive Fatigue bei Patienten mit MS erlauben, auch im Hinblick darauf, ob sich einzelne Parameter besonders zur Einschätzung der körperlichen bzw. kognitiven Fatigue eignen. Zudem sollte untersucht werden, ob die untersuchten klinischen Parameter bei bestimmten Patientengruppen besser als bei anderen Rückschlüsse auf die subjektive Fatigue erlauben. Erfasst wurde die subjektive Fatigue durch das Würzburger Erschöpfungsinventar bei Multipler Sklerose (WEIMuS), einer Serie von Fragen, die zwischen körperlicher und kognitiver Fatigue unterscheiden.
Dazu wurden Korrelationsanalysen zwischen der WEIMuS-Gesamtskala bzw. deren Subskalen für körperliche und kognitive Fatigue und EDSS-Wert, MSFC Z-Score einschließlich dessen Subscores und der Zeit des 50-Meter-Gehversuchs durchgeführt. Bezüglich der körperlichen Fatigue ergaben sich zwischen der WEIMuS-Subskala für körperliche Fatigue und dem EDSS sowie der Zeit des 50-Meter-Gehversuchs im Vergleich die stärksten, absolut gesehen als mittelstark zu wertende, Korrelationen. Bezüglich der kognitiven Fatigue ergab sich die stärkste Korrelation zwischen der WEIMuS-Subskala für kognitive Fatigue und dem PASAT3, die allerdings trotzdem als gering zu werten ist. Mit EDSS und 50-Meter-Gehversuch scheinen also zwei objektive klinische Parameter zu existieren, die in einem gewissen Maß auf die subjektive Fatigue rückschließen lassen. Ziel weiterer Untersuchungen wird es sein müssen, einen geeigneten klinischen Parameter zu finden, der bessere Rückschlüsse auf die subjektive kognitive Fatigue erlaubt als der PASAT3.
Zwischen der WEIMuS-Gesamtskala bzw. deren Subskalen für körperliche und kognitive Fatigue und Alter, Geschlecht und Erkrankungsdauer fanden sich bestenfalls geringe Korrelationen, weshalb diese Parameter ungeeignet erscheinen, Aussagen über die subjektive Fatigue zu machen.
Durch die Einteilung der Patienten nach Alter und Geschlecht konnte untersucht werden, inwieweit diese Parameter Einfluss auf die untersuchten Zusammenhänge zwischen klinischen Parametern und subjektiver Fatigue haben. Die Korrelationen zwischen den WEIMuS-Subskalen für körperliche und kognitive Fatigue mit den untersuchten klinischen Parametern waren für junge Patienten überwiegend stärker als für ältere Patienten, insbesondere ältere Männer. Somit scheinen die untersuchten klinischen Parameter bei jüngeren Patienten besser geeignet, Aussagen über die subjektive Fatigue zu machen als bei älteren.
Insgesamt ist festzuhalten, dass EDSS und 50-Meter-Gehversuch insbesondere bei jungen Patienten zu einer besseren objektiven Beurteilbarkeit vor allem der körperlichen Fatigue im klinischen Alltag beitragen können.
Die Resistenz von Tumorzellen gegenüber Apoptose stellt einen zentralen Baustein in der Pathogenese von Tumorerkrankungen dar. cFLIP inhibiert rezeptornah die Todesrezeptor-vermittelte Apoptose und spielt somit eine bedeutende Rolle als Regulator der Apoptose. Eine verstärkte Expression von cFLIP kann folglich hinweisend auf eine Fehlregulation der Apoptose bei der Entstehung und Progression von Tumoren sein. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression von cFLIP in kutanen epithelialen und melanozytären Tumoren mit formalinfixierten und paraffinierten Gewebeproben untersucht. Bei der zunächst durchgeführten Charakterisierung der käuflich erhältlichen monoklonalen cFLIP-Antikörper mittels cFLIP-überexprimierenden HaCaT-Keratinozyten wurde überraschenderweise die fehlende Spezifität eines Antikörpers (KlonEPR8438(2)) nachgewiesen, was zur Folge hatte, dass der Hersteller die Produktion nach Mitteilung der Befunde eingestellt hat. Daher wurden die weiteren Untersuchungen unter Verwendung des Antikörper-Klons G11, der sowohl im Western Blot als auch immunhistochemisch die beiden cFLIP-Splicevarianten cFLIPL und cFLIPS spezifisch nachweist, durchgeführt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass cFLIP in epithelialen Hauttumoren in erheblichem Maß exprimiert wird. In jeweils 40% der untersuchten aktinischen Keratosen und Morbi Bowen konnte cFLIP nachgewiesen werden. Im Vergleich dazu zeigte sich in den fortgeschrittenen Formen epithelialer Hauttumoren eine deutlich höhere Expressionsrate. Eine Expression wiesen zudem 100% der untersuchten Keratoakanthome und 95% der Plattenepithelkarzinome (mit überwiegend gutem Differenzierungsgrad) auf. Dementsprechend war es nicht verwunderlich, dass alle untersuchten Metastasen von Plattenepithelkarzinomen cFLIP überexprimierten. Die Analyse melanozytärer Läsionen ergab, dass cFLIP in melanozytären Nävi wie auch superfiziell spreitenden Melanomen, Lentigo-maligna-Melanomen und akral lentiginösen Melanomen nur in einer sehr geringen Anzahl der untersuchten Präparate überexprimiert wurde. Erstaunlicherweise konnte jedoch in 65% der nodulären Melanome sowie in 60% der Melanommetastasen cFLIP nachgewiesen werden. Bezüglich der Expression von cFLIP im Primärtumor sowie der Metastase desselben Patienten konnte kein eindeutiger Trend festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die frühe Hemmung des extrinsischen Apoptoseweges durch das antiapoptotische Protein cFLIP an der Entstehung, dem Wachstum und möglicherweise der Metastasierung epithelialer Hauttumore beteiligt sein dürfte. Die auffallend hohe Expressionsrate im nodulären Melanom sowie den untersuchten Melanommetastasen könnte einen zukünftigen therapeutischen Angriffspunkt darstellen.
Eine fundierte Ausbildung ist in der interventionellen Kardiologie essentiell, um die teilweise komplexen Prozeduren erfolgreich und sicher durchführen zu können. Bei der perkutanen Koronarintervention (PCI) können u.a. Fehler beim Handling des Führungsdrahtes auftreten. So kann es einerseits zum Drahtverlust, andererseits zur distalen Koronargefäßperforation kommen. Daher ist es sinnvoll, die Technik des Katheterwechsels ohne inadäquate Drahtbewegung vor der ersten Intervention im Herzkatheterlabor am Modell zu trainieren. Für diesen Zweck wurde der DACH-BOSS-Simulator entwickelt, an dem der Katheterwechsel trainiert werden kann.
Die Validität des Modells wurde im Rahmen einer Studie bei 10 Medizinstudenten (S) sowie 10 angehenden interventionellen Kardiologen (F) untersucht. Jeder Teilnehmer führte eine Trainingsreihe bestehend aus 25 Prozeduren durch. Um den Trainingseffekt zu ermitteln, wurden die mittleren Punktzahlen der ersten 3 und der letzten 3 Prozeduren jedes Probanden in der Studenten- und Fortgeschrittenengruppe verglichen. Zur Bestimmung der Konstruktvalidität führte eine dritte Gruppe von 5 Experten (E, > 1000 PCIs) jeweils 3 Prozeduren durch. Ausmaß der Drahtbewegung und benötigte Zeit wurden mit Punkten bewertet und als Skills score dargestellt.
Bei den ersten 3 Prozeduren erzielten die Experten signifikant höhere Werte als die Studenten oder die Fortgeschrittenengruppe (E: 12,9±1,0; S: 7,1±2,6, p = 0,001;
F: 8,3±2,0; p = 0,001; Mann-Whitney-U). Anfänger und Fortgeschrittene durchliefen während der 25 Trainingsprozeduren eine Lernkurve; im Mittel verbesserte sich die Studentengruppe von 7,1±2,6 auf 12,2±2 (p=0,007, Wilcoxon) und die Fortgeschrittenengruppe von 8,3±2,0 auf 13,2±1,0 (p = 0,005, Wilcoxon).
Der DACH-BOSS-Simulator stellt somit ein valides Modell zum Training des Katheterwechsels ohne inadäquate Drahtbewegung dar. Angehende interventionelle Kardiologen können diesen wichtigen Schritt der Prozedur am Modell trainieren und erlernen. Ob die am Simulator erworbenen Fähigkeiten auf die klinische Prozedur übertragbar sind, muss in weiteren Studien untersucht werden.
Oxylipine werden in der Pflanze unter Stressbedingungen gebildet. Die dafür notwendige Oxidation von Fettsäuren wird entweder nicht-enzymatisch über Radikale wie reaktive Sauerstoffspezies (ROS) oder enzymatisch über Lipoxygenasen katalysiert. Abhängig von der Position der Oxidation in der Fettsäure entstehen dabei C13- oder C9-Oxylipine. Sehr gut erforscht sind C13-Oxylipine wie Jasmonsäure (JA), die bei biotischem Stress und Verwundung gebildet werden und bei exogener Gabe das Wurzelwachstum von Arabidopsis thaliana hemmen. Die C9-Oxylipine wie 9-Hydroxyoktadekatriensäure (9-HOT) sind erst wenig erforscht. Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung von Transkriptionsfaktoren, mit dem Fokus auf 9-HOT-vermittelte Signalwegen in Arabidopsis thaliana. Da bekannt ist, dass auch sie zu einer Hemmung des Wurzelwachstums führen, wurde dazu die Untersuchung des Wurzelwachstums von 10 Tage alten Keimlingen etabliert. Funktionsgewinn-Mutanten des Transkriptionsfaktors TGA5 sowie des TGA5-Zielgens CYTOCHROM P450 MONOOXYGENASE CYP81D11 zeigten auf 9-HOT ein verglichen mit Col-0 deutlich besseres Wurzelwachstum. Die AtTORF-Ex-Kollektion, eine große Sammlung an Überexpressions-Linien verschiedener Transkriptionsfaktoren, wurde hinsichtlich Wurzelwachstums auf dem Oxylipin 9-HOT analysiert. Die Gesamtheit der untersuchten Pflanzen enthielt 263 unabhängige TF-Expressions-Konstrukte. Von 6087 untersuchten Pflanzen zeigten 201 Pflanzen keine Hemmung des Wurzelwachstums auf 9-HOT. Dabei konnten 80 verschiedene Transkriptionsfaktoren identifiziert werden, deren Überexpression die Wurzelwachstums-hemmende Wirkung von 9-HOT kompensiert. Es zeigte sich eine Häufung von Transkriptionsfaktoren der ERF- (ethylene responsive factor) Familie. Die verstärkte Expression der nahe verwandten Transkriptionsfaktoren ERF106 und ERF107 ermöglichte sowohl auf 9-HOT als auch auf 9-KOT ein längeres Wurzelwachstum im Vergleich zum Wildtyp. Die Genexpression von ERF106 und ERF107 wird durch Überflutung aktiviert. Durch Überflutung wird im Wildtyp die Expression von Hypoxia-Antwort-Genen wie HRE1, SUS4 oder PDC1 induziert. In den Funktionsverlust-Mutanten sind diese Gene in der Expression aber nicht beeinflusst. Auch ist nach Überflutung im normalen Tag / Nacht-Rhythmus kein signifikanter Unterschied im Überleben zwischen Col-0 und den Mutanten erf106, erf107 und erf106xerf107 nachweisbar. Zur Identifikation möglicher Ziel-Gene von ERF106 und ERF107 wurden Transkriptom-Analysen durchgeführt. Die Funktionsverlust-Mutanten erf106, erf107 und erf106xerf107 zeigten weder im Grundzustand noch nach 4 Stunden Überflutung Veränderungen in den bekannten Hypoxia-Antwort-Genen. Die Funktionsgewinn-Mutanten von ERF106 und ERF107 zeigten in der Transkriptom-Analyse eine deutliche Aktivierung von Genen, die wichtig für Entgiftung und Stressabwehr sind. Ebenso wurden wichtige Biosynthese-Gene aus der Camalexin- und Glukosinolat-Synthese in den Funktionsgewinn-Mutanten verstärkt exprimiert. Des Weiteren konnte eine verringerte Expression von Genen beobachtet werden, die wichtig für die Regulation der Eisen-Aufnahme sind, darunter bHLH-Transkriptionsfaktoren, der Eisen-Transporter IRON REGULATED TRANSPORTER 1 (IRT1) und die Eisen-Reduktase FERRIC REDUCTION OXIDASE 2 (FRO2). Zusammenfassend wurden in dieser Arbeit durch die Untersuchung der AtTORF-Ex-Kollektion mehrere TF identifiziert, die wichtige Abwehr-Gene gegen Stress- und Vergiftung sowie bedeutende Gene im Bereich der Biosynthese und Eisenaufnahme regulieren können, um so die Antwort auf C9-Oxylipine zu beeinflussen.
Graft-versus-Host Disease (GvHD) stellt einen häufigen, den Gesamterfolg einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation limitierenden Faktor dar. Bei dieser Komplikation attackieren vor allem alloreaktive T-Lymphozyten des Stammzellspenders gesunde Körperzellen des Patienten. Infolgedessen kommt es zu Gewebeschäden in den Zielorganen Haut, Leber und Darm. Die Behandlung der GvHD erfordert eine effektive Immunsuppression, was wiederum Graft-versusTumor-Effekte kompromittiert und den Rückfall der malignen Grunderkrankung bedingen kann. Viele Patienten sprechen aus bisher ungeklärten Gründen nicht auf die klassische immunsuppressive Therapie mit Steroiden oder second-line Therapien an. Neue zelluläre Therapien zur Behandlung der refraktären GvHD sind auf dem Vormarsch, bedürfen aber einer weiterführenden klinischen Testung, auch um die exakten Wirkungsmechanismen zu verstehen. Idealerweise könnten neue Testsysteme das GvHD-Potential von allogenen Stammzellpräparaten oder aber das immunsuppressive Potential von neuen GvHD-Therapien vorhersagen, bevor diese in klinischen Studien eingesetzt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, ein erstes, in multiplen Replikaten einsetzbares, humanes organotypisches Gewebemodell zur Simulation einer GvHD-Reaktion am Beispiel der Haut zu etablieren.
Zu diesem Zweck wurden artifizielle humane Hautmodelle unter statischen (KollagenHautmodelle) und dynamischen Kulturbedingungen (vaskularisierte Hautmodelle) generiert. Die Injektion unstimulierter PBMCs (engl. peripheral blood mononuclear cells) führte zu keinen histomorphologischen Veränderungen in den KollagenHautmodellen. Im Gegensatz dazu hatte die Injektion vorstimulierter allogener PBMCs eine Zerstörung der epidermalen Strukturen der Kollagen-Hautmodelle zur Folge, welche vergleichbar waren mit Gewebeschäden bei einer akuten GvHD der Haut. Dieselben Schädigungen der Epidermis wurden durch die Injektion von Mediumüberständen vorstimulierter PBMCs in die Kollagen-Hautmodelle erreicht. Im Kulturmedium der Kollagen-Hautmodelle wurden hohe Konzentrationen von Interleukin 2 und 17, Interferon gamma sowie Tumornekrosefaktor alpha gemessen, wodurch auf die Beteiligung von Zytokinen an der inflammatorischen Reaktion geschlossen werden konnte. Auch im komplexeren vaskularisierten Hautmodell verursachte die Injektion vorstimulierter PBMCs histomorphologische Veränderungen entsprechend einer akuten Haut-GvHD sowie einen zeitabhängigen Anstieg proinflammatorischer Zytokine.
Zusammenfassend zeigen die Resultate dieser Arbeit, dass die Induktion einer starken Inflammations- und Immunreaktion in artifiziellen humanen Hautmodellen, welche histomorphologisch eine GvHD imitiert, möglich ist. Dieses Modell könnte als Grundlage für die Entwicklung eines klinisch relevanten Testsystems zur Bestimmung des GvHD-Restpotentials oder zur Festlegung der immunsuppressiven Kapazität innovativer Zellpräparate dienen. Somit könnten humane artifizielle GvHDModelle in klinischen Studien eingesetzt werden und die Erfahrungen aus Tiermodellen ergänzen sowie erste in vitro Ergebnisse im humanen System liefern, welche dann mit dem tatsächlichen klinischen Resultat verglichen werden könnten.
Die koronare Herzkrankheit ist weltweit die häufigste Todesursache und belastet die Gesellschaft durch Therapien und Arbeitsausfälle mit hohen Kosten. Die Europäischen Gesellschaft für Kardiologie empfiehlt in den Leitlinien zur Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit verschiedene Lebensstiländerungen. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, wie häufig diese Empfehlungen tatsächlich gegeben werden, ob diese von den Patienten umgesetzt werden und welche Faktoren den Erhalt der Empfehlung bzw. die Umsetzung beeinflussen. Hierzu wurden 536 Probanden mit bekannter KHK aus dem Raum Würzburg im Rahmen der multizentrischen Querschnittsstudie EUROASPIRE IV befragt und untersucht.
Es konnte gezeigt werden, dass die Empfehlungen insgesamt viel zu selten gegeben werden. Als positiver Einflussfaktor für den Erhalt einer Empfehlung konnte die Teilnahme an einem Rehabilitationsprogramm identifiziert werden. Die Wahrscheinlichkeit, die Empfehlungen zu erhalten, sank zudem mit zunehmendem Alter bei Erstdiagnose der KHK. Diese Erkenntnisse können in Zukunft dabei helfen, die Aufklärung über die Risikofaktoren insgesamt und besonders bei älteren Menschen zu intensivieren. Sie untermauern zudem die große Bedeutung eines Rehabilitationsprogrammes bei der Informationsvermittlung.
Auch die Umsetzung der empfohlenen Lebensstilveränderungen erfolgte nicht in zufriedenstellender Häufigkeit. Für die Beendigung des Rauchens konnte die Teilnahme an einem Rehabilitationsprogramm als größter Einflussfaktor ermittelt werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass die verschiedenen Maßnahmen zu Lebensstilveränderungen umgesetzt werden, war beim weiblichen Geschlecht deutlich höher als beim männlichen. Die Umsetzung wurde zudem dadurch beeinflusst, ob der Patient vorher die entsprechende Empfehlung erhalten hatte. Die Daten zeigen somit auch bei der Umsetzung der Maßnahmen die Bedeutung von Rehabilitationsprogrammen, besonders für Raucher, und verdeutlichen, dass vor allem bei Männern weitere Anreize geschaffen werden müssen, damit diese die Empfehlungen zur Lebensstiländerung auch umsetzen. Dass viel mehr Probanden die Maßnahmen umgesetzt haben, wenn sie vorher die entsprechende Empfehlung erhalten haben, unterstreicht die außerordentliche Wichtigkeit der umfassenden Aufklärung des Patienten über die existentiellen Chancen eines Lebensstilwandels.
In dieser Arbeit ist die Synthese von funktionalisiertem Nanodiamant mit bioaktiven Substanzen, welche vor allem als Wirkstofftransporter eingesetzt werden sollen, beschrieben. Dazu werden zum einen bereits bekannte Anbindungsmöglichkeiten an Nanodiamant, wie zum Beispiel die Klick-Reaktion, sowie die Ausbildung von Amidbrücken verwendet. Zum anderen werden neuartige Funktionalisierungsmöglichkeiten wie Protein Ligation und Thioharnstoffbrücken verwendet und somit das Repertoire an bekannten Anbindungsreaktion erweitert.
Des weiteren wurde ein multifunktionales Nanodiamantsystem synthetisiert. Dieses ist in der Lage, zwei verschiedene Moleküle auf einem Partikel zu immobilisieren. Die verwendeten Methoden ermöglichen die Anbindung verschiedener Substanzen aus unterschiedlichen Molekülgruppen an Nanodiamanten und sind somit universell einsetzbar.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden die elektronischen Eigenschaften von Graphen auf Metalloberflächen mittels Rastertunnelmikroskopie und Quasiteilcheninterferenz (englisch quasiparticle interference, QPI)-Messungen untersucht. Durch das Verwenden schwerer Substrate sollte die Spin-Bahn-Wechselwirkung des Graphen verstärkt werden und damit eine Bandlücke am K-Punkt der Bandstruktur mittels QPI beobachtet werden. Um das Messen von QPI auf Graphen zu testen, wurde auf der Oberfläche eines SiC(0001)-Kristalls durch Erhitzen Graphen erzeugt und mit dem Rastertunnelmikroskop untersucht. Dieses System wurde schon ausführlich in der Literatur beschrieben und bereits bekannte QPI-Messungen von Streuringen, die auf den Dirac-Kegeln des Graphen am K-Punkt basieren, konnte ich auf gr/SiC(0001) in guter Qualität erfolgreich reproduzieren. Anschließend wurde Graphen nach einem wohlbekannten Verfahren durch Aufbringen von Ethylen auf ein erhitztes Ir(111)-Substrat erzeugt. Dieses gr/Ir(111)-System diente auch als Grundlage für Interkalationsversuche von Bismut (gr/Bi/Ir(111)) und Gadolinium (gr/Gd/Ir(111)) zwischen das Graphen und das Substrat. Auf gr/Bi/Ir(111) wurde ein schon aus der Literatur bekanntes Netzwerk aus Versetzungslinien beobachtet, dem zusätzlich eine Temperaturabhängigkeit nachgewiesen werden konnte. Beim Versuch, Gadolinium zu interkalieren, wurden zwei verschieden Oberflächenstrukturen beobachtet, die auf eine unterschiedlich Anordnung bzw. Menge des interkalierten Gadoliniums zurückzuführen sein könnten. Auf keinem dieser drei Systeme konnten allerdings Streuringe mittels QPI beobachtet werden. Als Vorbereitung der Interkalation von Gadolinium wurden dessen Wachstum und magnetische Eigenschaften auf einem W(110)-Kristall untersucht. Dabei konnte eine aus der Literatur bekannte temperaturabhängige Austauschaufspaltung reproduziert werden. Darüber hinaus konnten sechs verschieden magnetische Domänen beobachtet werden. Zusätzlich sind auf der Oberfläche magnetische Streifen auszumachen, die möglicherweise auf einer Spinspirale basieren. Als Grundlage für die mögliche zukünftige Erzeugung Graphen-artiger Molekülgitter wurde das Wachstum von H-TBTQ und Me-TBTQ auf Ag(111) untersucht. Die Moleküle richten sich dabei nach der Oberflächenstruktur des Silber aus und bilden längliche Inseln, deren Kanten in drei Vorzugsrichtungen verlaufen. Auf H-TBTQ wurde zudem eine zweite, Windmühlen-artige Ausrichtung der Moleküle auf der Oberfläche beobachtet. Auf den mit den Molekülen bedeckten Stellen der Oberfläche wurde eine Verschiebung des Ag-Oberflächenzustands beobachtet, die mit einem Ladungstransfer vom Ag(111)-Substrat auf die TBTQ-Moleküle zu erklären sein könnte.
Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene, angeborene Knochen- und Systemerkrankung, welche Patienten allen Alters betrifft. Verursacht wird die Erkrankung durch Mutationen im ALPL-Gen, welches für die gewebeunspezifische Alkalische Phosphatase codiert und mit einem Funktionsverlust des Enzyms einhergeht. Die Ausprägung der klinischen Symptomatik ist sehr heterogen und reicht von milden und unspezifischen bis hin zu potenziell lebensbedrohlichen Symptomen, was die korrekte Diagnose zusätzlich erschwert und verzögert. Um das Verständnis der pädiatrischen HPP zu verbessern und die Dauer von Symptombeginn bis zur korrekten Diagnose zu verkürzen, haben wir den Verlauf der Erkrankung anhand einer retrospektiven Aufarbeitung der Daten von 50 pädiatrischen HPP Patienten, die in den letzten 25 Jahren an der Universitäts-Kinderklinik in Würzburg vorstellig waren, untersucht.
Diese Ergebnisse bestätigen den klinischen Eindruck der HPP als chronische Systemerkrankung, welche aufgrund ihrer unspezifischen klinischen Präsentation oftmals nur mit zeitlicher Verzögerung diagnostiziert wird. Dieser Verzögerung kommt insbesondere im Hinblick auf die 2015 zur Behandlung der pädiatrischen HPP zugelassenen Enzymersatztherapie mit dem Wirkstoff Asfotase alfa eine besondere Bedeutung zu, da die Patienten von einer frühzeitigen Diagnose und einem damit einhergehenden frühzeitigen Beginn der Behandlung profitieren können.
Diese Ergebnisse tragen einen Teil dazu bei, das Bewusstsein und die Kenntnis der Erkrankung zu verbessern, um so die die Zeitspanne zwischen Symptombeginn und Diagnosestellung zu verkürzen und die medizinische Versorgung der Patienten zu verbessern.
In vorliegender Dissertation wurden die Langzeitergebnisse hinsichtlich der Lebensqualität der Patienten, die sich im Zeitraum 2002-2010 eine proximale Humerusfraktur zuzogen und mittels intramedullärer Drahtosteosynthese nach Kapandji im König Ludwig Haus in Würzburg operiert wurden, untersucht. Die Nachuntersuchung erfolgte mittels klinischer, radiologischer und sonografischer Untersuchung sowie durch Verwendung des DASH-Fragebogens, Constant Murley Score und der Visuellen Analogskala.
Frühe entzündliche Vorgänge scheinen eine große Rolle in der Entstehung der globalen Hirnschädigung in der Frühphase nach einer Subarachnoidalblutung (SAB) zu spielen.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es den Effekt der anti-inflammatorischen Medikamente Methylprednisolon und Minozyklin auf die Gehirndurchblutung und frühe Hirnschädigung nach SAB zu untersuchen.
Hierzu wurde ein randomisiertes und kontrolliertes Tierexperiment durchgeführt. Mit Hilfe des endovaskulären Perforationsmodells wurde bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten eine SAB ausgelöst. Den Tieren wurde 30 Minuten nach Auftreten der SAB Methylprednisolon, Minozyklin oder Kochsalzlösung intraperitoneal verabreicht.
Sowohl Methylprednisolon als auch Minozyklin verminderten den Anteil Caspase 3 positiver Zellen in immunhistochemischen Färbungen der Hippocampie der Versuchstiere signifikant. In Bezug auf die klinische Untersuchung, den intrakraniellen Druck und die Hirndurchblutung der Ratten ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Versuchsgruppen. Die Ergebnisse suggerieren, dass Methylprednisolon und Minozyklin den akuten Zellschaden nach SAB reduzieren. Daher könnten sich beide Mittel als geeignet für die Therapie der „Early Brain Injury“ nach SAB erweisen. Weitere Studien zum besseren Verständnis der zugrunde liegenden Wirkmechanismen von Methylprednisolon und Minozyklin auf die Frühphase der SAB sind nötig.
Die aneurysmatische SAB ist trotz etablierter Therapieverfahren (Coiling und Clipping) weiterhin ein Krankheitsbild mit hoher Mortalität. In unserer Arbeit haben wir retrospektiv die Patientenakten der Patienten, die mit der Diagnose aneurysmatische SAB am Universitätsklinikum Würzburg zwischen dem 01.01.1999 und dem 31.12.2009 aufgenommen wurden, ausgewertet. Es konnte dargestellt werden das als Hauptrisikofaktoren für ein schlechtes Therapieergebnis ein schlechter Aufnahmestatus des Patienten und das Auftreten von Komplikationen im Verlauf verantwortlich sind.
Mit fortschreitender chronischer Niereninsuffizienz kommt es zur Akkumulation von Urämietoxinen und im Endstadium unbehandelt zum Tod im sogenannten Urämischen Syndrom. Die Blutreinigung erfolgt bei der am häufigsten verwendeten Form der Nierenersatztherapie, der Hämodialyse, nur unzureichend. Die Folge ist eine erhöhte Morbidität und Mortalität der betroffenen Patienten. Bei der Hämodialyse werden nur Urämietoxine bis zu einer Größe von 20 kDa über die im Dialysator eingesetzten Hohlfaserdialysemembranen diffusiv und konvektiv semiselektiv nach Größenausschluss entfernt. Proteingebundene Urämietoxine, deren effektive Größe durch die Bindung an Transportproteine wie beispielsweise Albumin die Trennschärfe der Dialysemembranen übersteigt, werden retiniert. In-vivo werden proteingebundene Urämietoxine im proximalen Tubulus, einem Teil des tubulären Systems des Nephrons, sekretorisch eliminiert.
Im Rahmen der vorliegenden Promotionsarbeit wurden die ersten Entwicklungsschritte auf dem Weg zu einem sogenannten bio-artifiziellen Tubulus evaluiert. Der angedachte biohybride Filter sollte aus einer Ko-Kultur funktionaler humaner proximaler Tubuluszellen und humaner Endothelzellen (HUVEC) auf synthetischen Hohlfasermembranen bestehen und könnte während der Hämodialyse als zusätzlicher Reinigungsschritt angewendet werden, um unter anderem proteingebundene Urämietoxine effektiv durch aktiven Transport aus dem Blut der Patienten zu entfernen. Die Differenzierung der proximalen Tubuluszellen erfolgte dabei aus adulten adipozytären mesenchymalen Stammzellen (ASC), deren Herkunft eine spätere autologe Behandlung ermöglicht. Die Ko-Kultur mit Endothelzellen wurde zur potentiellen Steigerung der Sekretion proteingebundener Urämietoxine verwendet.
In der vorliegenden Arbeit konnten ASCs durch eine Kombination der löslichen Differenzierungsfaktoren All-Trans-Retinoinsäure (ATRA), Aktivin A und BMP-7 erfolgreich in Zytokeratin 18-exprimierende Zellen differenziert werden, wodurch die erwünschte epitheliale Differenzierung bestätigt wurde. Die Expression funktionaler Proteine, wie das für den Wassertransport relevante Aquaporin 1 oder auch der Na+-/K+-ATPase, konnte in dieser Arbeit bereits vor der Differenzierung nachgewiesen werden. Im nächsten Schritt wurde erfolgreich gezeigt, dass eine simultane, qualitativ hochwertige Ko-Kultur von ASCs und HUVECs auf der mit dem extrazellulären Matrixprotein Fibronektin modifizierten Innen- bzw. Außenseite von synthetischen Hohlfasermembranen aus Polypropylen bzw. Polyethersulfon möglich ist. Die Viabilität beider Zelltypen wurde dabei durch die Verwendung eines für die Ko-Kultur entwickelten Nährmediums erreicht, in welchem die Proliferation von ASCs bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung ihrer Stammzelleigenschaften deutlich erhöht war.
Die in dieser Arbeit erzielten Ergebnisse stellen eine aussichtsreiche Basis für einen bio-artifiziellen renalen Tubulus dar. Weitere Entwicklungsschritte, wie die Differenzierung der ASCs zu proximalen Tubuluszellen im 3D-Bioreaktor einschließlich ihrer funktionalen Charakterisierung anhand Tubulusepithel-spezifischer Transporter, sind erforderlich, be-vor erste funktionale Experimente vor dem „Upscaling“ auf klinisch verwendbare Module möglich sind.
Es wurden die Daten von 119 Meningeompatienten hinsichtlich der lokalen Kontrolle sowie des Gesamtüberlebens und deren Einflussfaktoren untersucht, um dieses Kollektiv hinsichtlich des Therapieerfolges an der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie der Universität Würzburg auszuwerten. Ferner wurden die akuten und chronischen Nebenwirkungen der Strahlenbehandlung erfasst. Darüber hinaus wurden die Fragebogen QLQ-C30 sowie -BN20 zur Evaluation der Lebensqualität nach der Strahlenbehandlung analysiert.
Die Strahlenbehandlung zeigte sich im Rahmen des Follow-Ups von 5,4 Jahren als größtenteils effektive und sichere Behandlungsmethode. Aufgeschlüsselt nach den WHO-Graden lagen die lokalen Kontrollraten bei 93,3% (ohne Histologie), 91,2% (WHO-Grad I), 66,7% (WHO-Grad II) sowie 53,1% (WHO-Grad III) nach fünf Jahren. Nach zehn Jahren lagen die Raten bei 82,0% (ohne Histologie), 91,2% (WHO-Grad I), 46,7% (WHO-Grad II) sowie 42,5% (WHO-Grad III). In der multivariaten Analyse zeigte sich ein grenzwertig signifikanter Unterschied der lokalen Kontrolle für die Histologie (p = 0,050), sowie deutliche Signifikanz zwischen benignen und malignen Meningeomen. Das Gesamtüberleben lag nach fünf Jahren bei 89,6% sowie nach zehn Jahren bei 75,9%. Signifikante Einflussfaktoren in der multivariaten Analyse waren die Histologie sowie die Größe des GTV. Die Rate an medizinisch signifikanten (CTCAE ≥3) akuten und chronischen Nebenwirkungen war niedrig (5,9% bzw. 4,2%) und vergleichbar mit den Daten der Literatur.
Die Arbeit liefert erstmalig Lebensqualitätsdaten mittels der Fragebogen der EORTC an einem reinen Meningeomkollektiv, bei dem alle Patienten eine Strahlenbehandlung erhielten. Diese zeigen schlechtere Werte im Vergleich zur Normalbevölkerung. Ebenso weisen sie auf eine Verschlechterung der Lebensqualität im Laufe der Tumorbehandlung hin. Dies ist allerdings aufgrund des einmaligen Messzeitpunktes und des fehlenden Vergleichskollektivs weder auf die Operation, noch auf die Bestrahlung kausal zurückführbar.
Um den genauen Stellenwert der Strahlentherapie im Therapieregime der Meningeome abhängig von der Histologie beurteilen zu können sowie diese Ergebnisse zu verifizieren und zu festigen, sind aufwendige prospektive Studien nötig. Diese werden zum Teil aktuell durchgeführt. Regelmäßige Kontrollen der Lebensqualität sowie der Nebenwirkungen sollen erhoben und ausgewertet werden, um die Auswirkungen der Therapie möglichst allumfassend darstellen zu können.
Mithilfe eines frühzeitigen und umfassenden Entlassungsmanagements sollen Schnittstellen im Behandlungsprozess überwunden und der Übergang des Patienten in die poststationäre Versorgung nach einem Krankenhausaufenthalt optimal vorbereitet werden. Trotz der allgemein anerkannten Bedeutung des Entlassungsmanagements aus der stationären medizinischen Versorgung erfolgt die Umsetzung bei den Rehabilitationskliniken sehr unterschiedlich. Im Rahmen dieser Arbeit wird ein kurzes Fragebogeninstrument für Patienten systematisch entwickelt und erprobt, welches im Rahmen einer postalischen Nachbefragung ehemaliger Rehabilitanden eingesetzt werden soll. Es soll die Qualität des Entlassungsmanagements der medizinischen Rehabilitation systematisch erfassen und Impulse für das Qualitätsmanagement der Kliniken bieten. Die Ergebnisse der Erprobung in acht Kliniken mit über 900 auswertbaren Fragebögen weisen darauf hin, dass beides möglich ist. Sie werden mit dem Ziel der Weiterentwicklung des Instruments diskutiert und es werden Vorschläge zur weiteren Nutzung im Alltag der Rehabilitation erarbeitet.
Lithium ist noch immer der Goldstandard in der Behandlung der bipolaren Störung und kommt auch in der Behandlung der unipolaren Depression zur Anwendung. Die therapeutische Breite von Lithium ist jedoch gering. Bei zu hohen Spiegeln kann es zu schweren Nebenwirkungen bis hin zu Intoxikationen mit letalem Verlauf kommen. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt die renale Lithiumclearance ab. Hinzu kommen somatische Komorbiditäten, welche die renale Lithiumcelarance ebenfalls beeinträchtigen können. Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl von Arzneimitteln, welche ebenfalls Einfluss auf den Lithiumspiegel nehmen können. Zu diesen zählen Diuretika, ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Antagonisten sowie nicht-steroidale Antirheumatika, welche den am häufigsten rezeptierten Medikamente gehören.
In einer retrospektiven naturalistischen Studie wurde der Einfluss einer Komedikation aus einem Schleifen- (Furosemid/Torasemid), Thiazid- (HCT) oder kaliumsparenden Diuretikum (Amilorid, Spironolacton, Triamteren), einem ACE-Inhibitor (Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril) oder AT1-Rezeptor-Antagonisten (Candesartan, Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Valsartan) oder einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen) auf den dosisbezogenen Lithiumspiegel untersucht. Als Stichprobe dienten 501 Lithiumpatienten, welche stationär im Zentrum für Psychische Gesundheit der Universitätsklinik Würzburg behandelt worden waren (01/2008 – 12/2015). 92 Patienten (18,4 %) nahmen nur eines der aufgeführten Medikamente ein, während 76 (15,1 %) eine Kombination von bis zu 5 Medikamenten erhielten – somit beinhaltete die Komedikation von 33,5 % der Patienten mindestens eines der aufgeführten Medikamente. Als Kontrollgruppe diente eine Stichprobe von 333 Lithiumpatienten ohne entsprechende Komedikation.
Altersintrinsische Faktoren (p < 0,001; R2=0,289), die GFR (p < 0,001; R2=0,377) sowie das Geschlecht (p < 0,001; R2=0,406) scheinen den größten Einfluss auf den Lithiumspiegel zu nehmen (ca. 41 %), während für die Komedikation ein geringerer Effekt anzunehmen ist (ca. 4%). Die Ergebnisse sprechen für ein signifikantes Interaktionspotential von Diclofenac und Ibuprofen (p = 0,001). Es ergeben sich auch Hinweise auf ein relevantes Interaktionspotential von Hydrochlorothiazid (p = 0,020). Patienten, welche Acetylsalicylsäure (p < 0,001) oder Allopurinol (p = 0,003) erhalten, scheinen ein Risikokollektiv für erhöhte Lithiumspiegel darzustellen. Die dosisbezogenen Lithiumspiegel der Stichproben mit Einnahme eines ACE-Hemmers/AT1-Rezeptor-Antagonisten und eines Schleifendiuretikums unterschieden sich dagegen nicht signifikant von denen der Kontrollstichprobe ohne Komedikation. Es ist zudem davon auszugehen, dass eine Kombination mehrerer Pharmaka mit Interaktionspotential (p < 0,001) ein höheres Risiko für erhöhte dosisbezogene Lithiumspiegel birgt als eine Monotherapie (p = 0,026) und die Indikation einer solchen sollte daher kritisch geprüft werden. Eine zusätzliche Analyse von 32 Fällen von supratherapeutischen Lithiumserumkonzentrationen von ≥ 1,3 mmol/l (1,3–4,1mmol/l) legt nahe, dass sich ein Großteil von Lithiumintoxikationen durch regelmäßige Spiegelkontrollen und Dosisanpassungen unter Berücksichtigung von Komedikation, Alter und Komorbiditäten sowie Psychoedukation der Patienten vermeiden ließen.
Der Hodenhochstand ist die häufigste kongenitale Anomalie des männlichen Urogenitaltraktes und steht in Zusammenhang mit einer verminderten Fertilität sowie einer erhöhten Malignität. Seit dem Jahr 2009 liegt das definierte Behandlungsziel der AWMF-Leitlinie für Hodenhochstand bei einer abgeschlossenen Therapie innerhalb der ersten zwölf Lebensmonate. Nationale sowie internationale Studien zeigen bisher eine mangelnde Umsetzung der Therapievorgaben.
Die vorliegende retrospektive Studie untersucht die Umsetzung der Therapieleitlinie an der kinderchirurgischen Abteilung des Uniklinikum Würzburgs im Zeitraum von 2010 bis 2015.
Von den insgesamt 578 Patienten, die aufgrund eines uni- bzw. bilateralem Hodenhochstandes operativ versorgt wurden, sind 21,1 % leitliniengerecht therapiert worden. Das durchschnittliche Operationsalter lag bei 40 Monaten, wobei kein Trend zu einer früheren Operation in dem betrachteten Zeitraum festzustellen ist. Die Erstvorstellung aufgrund eines Hodenhochstandes erfolgte in 30 % der Fälle innerhalb des ersten Lebensjahres in der kinderchirurgischen Abteilung, womit 70 % der Patienten den Zeitpunkt einer empfohlenen Therapie nicht erfüllt haben. Neben dem später resultierenden Operationszeitpunkt bei sekundär aszendierten Hoden zeigte eine Analyse der behandlungsbeeinflussenden Faktoren, dass sich das Vorliegen chronischer Begleiterkrankungen ebenfalls negativ auf den Zeitpunkt der Therapie auswirkt. Vor allem die engmaschige Betreuung verschiedener Fachdisziplinen wirkt sich positiv auf den Therapiezeitpunkt aus.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass der grundlegende Baustein einer frühzeitigen Diagnose und Therapie in der fortlaufenden Kontrolle der Hodenlokalisation, der Aufklärung der Eltern bezüglich des Krankheitsbildes und möglicher Spätkomplikation sowie der Anleitung zur Selbstuntersuchung besteht.
Die Mitogen-aktivierten Proteinkinasen ERK1/2 (extrazellulär Signal-regulierte Kinase 1 und 2) sind die Effektorkinasen der Raf/MEK/ERK-Kaskade und verknüpfen externe Stimuli mit der intrazellulä-ren Antwort, wodurch sie wichtige Schlüsselmoleküle der zellulären Signaltransduktion darstellen. Zahlreiche Studien belegen die Beteiligung von ERK1/2 an der Entstehung pathologischer kardialer Hypertrophie. Genauso ist bekannt, dass ERK1/2 anti-apoptotische, kardioprotektive Eigenschaften besitzen.
So führte, wie in dieser Arbeit gezeigt, eine Hemmung der katalytischen ERK1/2-Aktivität durch den MEK-Inhibitor PD98059 zu einer signifikanten Reduktion der hypertrophen Antwort von Kardiomy-ozyten auf den Stimulus Phenylephrin. Dies war allerdings mit einem Anstieg der Apoptoserate in diesen Zellen verbunden, wodurch sich eine Hemmung der totalen ERK-Aktivität als nicht praktika-bel für die Behandlung pathologischer kardialer Hypertrophie herauskristallisierte. In früheren Un-tersuchungen wurde eine Autophosphorylierung von ERK an Threonin 188 (murines ERK2) entdeckt und als Trigger für ERK1/2-vermitteltes hypertrophes Wachstum identifiziert. Diese Autophospho-rylierung steuert die nukleäre Lokalisation von ERK1/2 und ermöglicht so die Aktivierung nukleärer ERK-Zielproteine sowie hypertrophes Wachstum. Eine Interferenz mit der ERKThr188-Phosphorylierung konnte schon in vitro und in vivo erfolgreich einer pathologischen Hypertrophie entgegenwirken, ohne Einfluss auf physiologisches Herzwachstum oder die zytosolischen, anti-apoptotischen Effekte von ERK1/2 zu nehmen. Einen initialen Schritt für das Zustandekommen dieser Autophosphorylierung an Threonin 188 stellt dabei die Dimerisierung von ERK dar. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die Inhibition der ERK-Dimerisierung im Hinblick auf die Behand-lung ERKThr188-vermittelter pathologischer Hypertrophie untersucht. Dabei sollte die endogene ERK-Dimerisierung mithilfe eines selbst generierten Peptids unterbunden werden. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen zu einer dimerisierungsdefizienten ERK2-Mutante (ERK2-Δ4) konnte das Peptid in vitro und in vivo erfolgreich pathologisch hypertrophes Herzwachstum mindern. Dabei führte es sogar zu einem Rückgang des apoptotischen Zelltodes, ausgelöst durch eine Aortenligation, füh-ren. Es zeigte sich, dass das Peptid die nukleäre Translokation von ERK2 verhindert und dadurch nukleäre ERK-Substrate geringer aktiviert werden. Da eine Dysregulation in der Raf/MEK/ERK-Kaskade auch die Entstehung von Tumoren begünstigen kann, sollte schließlich untersucht wer-den, ob das Prinzip der Hemmung nukleärer ERK-Effekte auch die Proliferation von Krebszellen beeinflussen kann. Es stellte sich heraus, dass die Peptid-vermittelte Hemmung der ERK-Dimerisierung auch die Proliferation von Kolonkarzinomzelllinien mit unterschiedlichen Mutations-stadien der Raf/MEK/ERK-Kaskade reduziert.
In der vorliegenden Arbeit konnte somit die Intervention mit der ERK-Dimerisierung als Target der ERKThr188-Autophosphorylierung als translationale Strategie zur Reduktion nukleärer ERK-Effekte herausgearbeitet werden. Dies bietet die Möglichkeit ERK-vermittelte pathologische kardialer Hy-pertrophie und ERK-vermittelte Tumor-Proliferation zu behandeln, ohne kardiotoxische Nebenwir-kungen zu verursachen.
Die Häufigkeit der endovaskulären Interventionen (EI) an den unteren Extremitäten zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) hat in den letzten Jahren zugenommen. Bei steigender Inzidenz der pAVK und bei gleichzeitiger Reduzierung der Rate mit operativen Interventionen (OI) profitieren die Patienten von der EI. Außerdem stieg die Anzahl der älteren Patienten, die aufgrund einer pAVK im Krankenhaus einer EI zugeführt wurden. Es zeigt sich eine Erweiterung der Indikationen für eine EI von den Claudicanten hin zu den Patienten mit den Stadien der kritischen Ischämie. Hierdurch werden gerade ältere und morbidere Patienten mit komplexeren endovaskulären Prozeduren konfrontiert. Insbesondere im Krankenhaus ergibt sich die Möglichkeit, den pAVK-Patienten, die bisher eine OI mit einer anästhesiologischen Begleitung erhielten, eine EI in SPA anzubieten. In der Regel werden EI in Lokalanästhesie durchgeführt. Die Anwendung der SPA bei EI ist interessant, da es möglicherweise neben der kompletten Schmerzausschaltung der unteren Extremitäten bei erhaltener Kommunikation zu Synergieeffekten durch die periphere Vasodilatation kommen kann. Als ein seltenes Verfahren zur Verbesserung der peripheren Durchblutung hat dies die CT-gesteuerte temporäre Sympathikolyse nach erfolgter EI gezeigt. Um prospektiv zu untersuchen, ob eine EI in SPA eine Verbesserung des Outcome und des Behandlungsablaufs mit sich bringt, ist zunächst wichtig zu zeigen, dass die Anwendung von SPA bei EI nicht gefährlich ist. Hierzu stehen Daten aus der Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgischen Abteilung des Klinikums Main-Spessart zur Verfügung. Im Zeitraum vom 15.12.2009 bis 22.01.2015 wurden bei 59 Patienten EI in SPA durchgeführt.
Bei keinem der 59 Patienten kam es durch die Anwendung der SPA zu anästhesieabhängigen Komplikationen. Als zu erwartende Nebenwirkung trat der durch temporäre Sympathikolyse ausgelöste Blutdruckabfall bei allen Patienten auf. Im Mittel sank der Wert um 24,2 % des Ausgangswerts, bei 13 Patienten (22,0 %) wurde eine Korrektur des Blutdruckabfalls mit Akrinor® durchgeführt und gut beherrscht. Für die Stärke des Blutdruckabfalls konnte keine Signifikanz bei der ASA-Einteilung, der Geschlechterverteilung und dem Alter nachgewiesen werden, somit besteht für eine EI in SPA keine Kontraindikation für den älteren und kränkeren pAVK-Patienten.
Die Ergebnisse dieser Dissertation zeigen, dass die Anwendung der SPA bei EI ein sicheres Verfahren ist. Die SPA kann, gerade bei zu erwartenden komplexen peripheren EI eine für den Patienten und Interventionisten angenehme und sichere Alternative zur Lokalanästhesie sein. Der personelle und materialbedingte Aufwand einer EI in SPA, im Vergleich mit einer EI in Lokalanästhesie, ist dabei deutlich erhöht und scheint übertrieben. Dass die EI in SPA Synergieeffekte mit sich bringt und deshalb sinnvoll ist, kann nur vermutet werden. Dieser Zusammenhang könnte im Rahmen einer prospektiven Studie, die beide Anästhesieverfahren für eine EI vergleicht, gezeigt werden.
Phonologische Bewusstheit stellt die Kompetenz dar, Sprache in kleinere Einheiten wie einzelne Silben und Phoneme untergliedern zu können. Sie ist damit eine wichtige Vorläuferfertigkeit für den Schriftspracherwerb.
Die vorliegende Arbeit untersucht die Entwicklung der phonologischen Bewusstheit während des letzten Kindergartenjahres. Zum einen werden die faktorielle Struktur und die Messinvarianz der phonologischen Bewusstheit im Verlauf des letzten Kindergartenjahres analysiert. Als zweiter Aspekt werden die wechselseitigen Zusammenhänge der phonologischen Bewusstheit mit weiteren phonologischen, frühen schriftsprachlichen und sprachlichen Kompetenzen im Vorschulalter untersucht. Der dritte Aspekt bezieht sich auf die institutionelle Förderung phonologischer Bewusstheit bei Vorschulkindern im Kindergarten. Hier werden die Effekte einer expliziten Förderung durch das Trainingsprogramm „Hören, lauschen, lernen“ (Küspert & Schneider, 2018) und einer impliziten Förderung im Kindergartenalltag sowie inzidentelle Einflüsse durch Erwartungseffekte untersucht.
Zur Untersuchung der Fragestellungen wurde ein längsschnittliches Design mit zwei Messzeitpunkten zu Beginn und Ende des letzten Kindergartenjahres verwendet. Die Stichprobe umfasste 390 Vorschulkinder. Für die statistischen Analysen wurden im Wesentlichen Strukturgleichungsmodelle verwendet.
Die Ergebnisse zur Struktur der phonologischen Bewusstheit zeigten Schwierigkeiten bei der längsschnittlichen Abbildung des Konstrukts im Vorschulalter. Da die Tests zur Erfassung der phonologischen Bewusstheit im weiteren Sinne (auf Reim- und Silbenebene) Deckeneffekte aufwiesen und sich im Vorschulalter insbesondere die phonologische Bewusstheit im engeren Sinne (auf Phonemebene) entwickelt, wurde das latente Konstrukt der phonologischen Bewusstheit im Weiteren ausschließlich durch Messverfahren zur Erfassung der phonologischen Bewusstheit im engeren Sinne modelliert. Zudem ließ sich lediglich schwache Messinvarianz etablieren, sodass die Befunde auf einen qualitativen Wandel des Konstrukts während des letzten Kindergartenjahres hindeuten.
Die Befunde zu Zusammenhängen der phonologischen Bewusstheit mit weiteren phonologischen, frühen schriftsprachlichen und sprachlichen Kompetenzen ergaben komplexe wechselseitige Effekte. Die phonologische Bewusstheit sagte dabei die Entwicklung früher schriftsprachlicher Kompetenzen vorher, während sich die Entwicklung der phonologischen Bewusstheit selbst auch durch grammatikalische Kompetenzen erklären ließ.
Bei den Analysen zur Förderung der phonologischen Bewusstheit im Vorschulalter war insbesondere die explizite Förderung durch „Hören, lauschen, lernen“ (Küspert & Schneider, 2018) effektiv. Für die Effektivität des Programms waren zudem die Implementationsbedingungen im Kindergarten relevant. Hier erwies sich vor allem eine vorherige Schulung der Erzieher(innen) als positiv sowie auch eine Abweichung vom Manual in organisatorischer Hinsicht, sodass das Training nicht täglich, sondern mehrmals pro Woche in größeren Abschnitten stattfand. Auf die implizite Förderung der phonologischen Bewusstheit konnte lediglich indirekt über das Wissen der Erzieher(innen) über Sprach- und frühe Schriftsprachförderung geschlossen werden. Das Wissen der Erzieher(innen) über die Förderung phonologischer Bewusstheit war dabei nicht von Bedeutung für die Kompetenzentwicklung der Kinder. Stattdessen wirkte sich das Wissen über sprachliche Fördermaßnahmen, insbesondere bezüglich Maßnahmen bei Aussprachstörungen, günstig auf die Entwicklung der phonologischen Bewusstheit aus. Neben Effekten einer expliziten und impliziten Förderung der phonologischen Bewusstheit waren auch inzidentelle Effekte aufgrund der Urteile der Erzieher(innen) über die Kompetenzen der Kinder nachweisbar. Auch hier wirkten sich die Einschätzungen der sprachlichen Kompetenzen in den Bereichen Aussprache, Wortschatz und Grammatik auf die Entwicklung der phonologischen Bewusstheit aus, während die Einschätzung der phonologischen Bewusstheit selbst durch die Erzieher(innen) die weitere Entwicklung nicht vorhersagen konnte.
Insgesamt sprechen die Befunde für komplexe Zusammenhänge der phonologischen Bewusstheit mit weiteren phonologischen, frühen schriftsprachlichen und sprachlichen Kompetenzen, die auch bei der Konzeption von Fördermaßnahmen berücksichtigt werden sollten.
Die hypertherme intraperitoneale Chemoperfusion (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC) ist ein vielversprechendes Verfahren bei Patienten mit limitierter Peritonealkarzinose. Möglicherweise wirken Hitzeschockprotein (HSP)-vermittelte Reparaturmechanismen und proliferative Effekte dem Therapieerfolg jedoch entgegen. Um solche möglichen limitierenden Faktoren zu untersuchen, wurden in einem in vitro-HIPEC-Modell die Auswirkungen von Hyperthermie und Chemotherapie auf die Expression von HSPs und die Proliferationsmarker Ki-67 und PCNA im Kolonkarzinom mittels RT-qPCR und Western Blot untersucht.
Es zeigten sich hochregulierte HSPs, die mit zunehmender Temperatur und durch die Zugabe von Chemotherapie zunahmen. Man kann davon ausgehen, dass hierdurch intrazelluläre antiapoptotische Effekte und Reparaturmechanismen induziert werden. Die Inhibition von HSPs könnte daher zu einer Verbesserung der HIPEC-Therapie führen.
Zum anderen fand sich eine Erhöhung der Proliferationsmarker Ki-67 und PCNA nach der in vitro-HIPEC, was auf ein aggressives Wachstumsverhalten der überlebenden Zellen hindeutet.
Erstellung eines genregulatorischen Netzwerkes zur Simulation der Entstehung von Zahnhartsubstanz
(2020)
In dieser Dissertation beschreibt der Autor die Erstellung eines grundlegenden bioinformatischen Modelles der menschlichen Zahnschmelzreifung. Mithilfe der KEGG Pathway-Datenbank wurde ein genregulatorisches Netzwerk (GRN) erstellt, welches maßgeblich auf den Signaltransduktionswegen Apoptose, Zellzyklus, Hedgehog-Signalweg, MAP-Kinase-Weg, mTOR-Signalweg Notch-Signalweg Signalweg, TGF-β-Signalweg und Wnt-Signalweg basiert. Im Weiteren wurde dieses Netzwerk durch zahlreiche verifizierte Wechselwirkungen erweitert und die zahnspezifischen Gene AMELX, AMELY, AMBN, ENAM und DSPP implementiert. In der anschließenden Simulation des Netzwerks mit dem Simulations-Tool Jimena konnten sechs stabile Zustände identifiziert werden. Diese wurden genauer untersucht und den Erkenntnissen eines GEO-Datensatzes gegenübergestellt. Langfristiges Ziel ist es, durch konsequente Optimierung des bioinformatischen Netzwerks Rückschlüsse auf die Odontogenese des Menschen zu ziehen.
Die kardialen Hormone Atriales (ANP) und B-Typ (BNP) Natriuretisches Peptid üben bekannte renale und kardiovaskuläre Effekte aus, welche durch ihren gemeinsamen, cGMP-bildenden Guanylatzyklase-Rezeptor A (GC-A) vermittelt werden. Diese Effekte sind entscheidend an der physiologischen Aufrechterhaltung des arteriellen Blutdrucks sowie des intravaskulären Blutvolumens beteiligt. Darüber hinaus zeigen aktuelle Studien, dass NPs die Mobilisierung von Fettsäuren aus dem Fettgewebe und deren Oxidation durch die Skelettmuskulatur steigern sowie die Thermogenese in braunem und weißem Fettgewebe aktivieren können. Dadurch können NPs den Energieverbrauch erhöhen und die Insulinsensitivität verbessern. Desweiteren ist Übergewicht mit einer gestörten NP/GC-A/cGMP-Signalübertragung verbunden, die möglicherweise zur Entwicklung von Diabetes Typ 2 und dessen kardio-metabolischen Folgeerkrankungen beiträgt. In vitro stimuliert synthetisches ANP über GC-A die Glukose-stimulierte Insulinsekretion aus kultivierten pankreatischen Inseln und die β-Zellproliferation. Die Bedeutung für die systemische Insulin/Glukosehomöostase in vivo ist jedoch unklar. Um zu untersuchen, ob die endogenen Herzhormone die sekretorische Funktion und/oder die Proliferation von β-Zellen unter (patho)physiologischen Bedingungen in vivo modulieren, haben wir ein neues genetisches Mausmodell mit selektiver Deletion des GC-A-Rezeptors in β-Zellen (ß GC-A KO) generiert.
In kultivierten Inseln von β GC-A KO-Mäusen waren die insulinotropen und proliferativen Effekte von ANP aufgehoben. Übereinstimmend damit führte die Infusion von BNP bei Kontroll-Tieren in vivo zu leicht erhöhten basalen Plasma-Insulinspiegeln und verbesserter Glukose-induzierter Insulinsekretion. Dieser Effekt von exogenem BNP konnte bei β GC-A KO-Mäusen nicht beobachtet werden, was die effiziente Deletion des GC-A-Rezeptors in β-Zellen bestätigt.
Interessanterweise hatte die Ablation des GC-A-Rezeptors auf ß-Zellen unter basalen Bedingungen keinen Einfluss auf physiologische und metabolische Parameter in vivo. Sowohl männliche als auch weibliche ß GC-A KO-Tiere zeigten keine Unterschiede in der basalen Insulin- und Glukosehomöostase, da sie ähnliche Nüchtern-Blutzucker- und Insulinspiegel (nach Fasten über Nacht) aufwiesen wie die Kontroll-Mäuse. Allerdings zeigten die mit HFD gefütterten β GC-A KO-Tiere frühzeitiger Glukose-Intoleranz sowie eine verminderte adaptive β-Zellproliferation. Abgesehen davon war das konsistenteste Ergebnis der in vivo-Studien der geschlechtsabhängige Unterschied in der Auswirkung der ß-Zellspezifischen GC-A-Deletion auf die Glukose-stimulierte Insulinsekretion. Weibliche, aber nicht männliche ß GC-A KO-Mäuse zeigten erhöhte Nüchtern-Insulinspiegel und eine signifikant erhöhte Glukose-stimulierte Insulinsekretion, was zu einer deutlich verbesserten Glukosetoleranz führte. Der postulierte und untersuchte Mechanismus beinhaltet eine Interaktion von Östrogenen und NPs, welche die Expression des mitochondrialen Uncoupling Protein 2 beeinflussen.
Diese Arbeit erweitert das derzeitige Wissen über die metabolischen Effekte des NP/GC-A-Systems. Insbesondere zeigen die Ergebnisse, dass Natriuretische Peptide zu einer gesteigerten ß-Zellfunktion und Vitalität in frühen Stadien eines erhöhten Insulinbedarfs, d.h. bei Diabetes Typ 2, beitragen. Da die Studien eine wesentliche Rolle dieser kardialen Hormone im endokrinen Pankreas aufdecken, ist es umso wichtiger die pleiotropen Eigenschaften von NPs und ihre möglichen therapeutischen Anwendungen bei kardio-metabolischen Erkrankungen weiter zu untersuchen.
Ziel/Hintergrund:
Die Behandlung der distalen Radiusfraktur machte mit der Zeit eine zunehmende
Entwicklung, sodass heute eine Vielzahl von verschiedenen Behandlungsverfahren beschrieben wurden. Dabei befasst sich die vorliegende retrospektive Studie vor allem mit der objektiven, subjektiven, funktionellen und radiologischen Bewertung des Behandlungsergebnisses beim Einsatz der palmaren winkelstabilen Aptus 2,5 mm Rahmenplatte der Firma Medartis.
Patienten und Methoden:
Es wurden 87 Patienten mit 88 distalen Radiusfrakturen im untersuchten Zeitraum vom 01.01.2009 bis 31.12.2011 mit der palmaren winkelstabilen Aptus 2,5mm Rahmenplatte der Firma Medartis in die Studie aufgenommen. Alle Frakturen wurden nach AO klassifiziert. Während der Nachuntersuchung wurde die Patientenanamnese, der Unfallhergang, das funktionelle Outcome im Sinne der Kraft und der Bewegung am Handgelenk und die radiologischen Parameter erhoben. Eine Einordnung in den Gartland und Werley Score, eine Erhebung des subjektiven Wohlempfindens mittels DASH-Score sowie die Einteilung in die Soong Klassifikation erfolgte ebenfalls.
Ergebnis:
Die durchschnittliche Follow Up Zeit lag bei 57±10,9 Monaten. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 58±17,2 Jahren. Es wurden zehn A2, 21 A3, eine B1, zwei B2, eine B3, sieben C1, 18 C2 und 28 C3 Frakturen erfasst. Das Ergebnis der radiologischen Untersuchung zeigt, dass alle präoperativ gemessenen Parameter höchstsignifikante Unterschiede zu postoperativen Verhältnissen aufwiesen. Nach radiologischer Sicht zeigen 68% des Patientenkollektivs ein einwandfreies Ergebnis mit einem Radiusbasiswinkel von 23°, Dorso-Palmaren Kippwinkel von 3°, einer Ulnar Varianz von +1 mm und einer Radiushöhe von 11 mm. Die Patienten erreichten 98% des Bewegungsausmaß verglichen zu ihrer gesunden Gegenseite. Zusammenfassend konnte bei 79% des Patientenkollektivs ein exzellentes bis gutes Kraftergebnis zur intakten Gegenseite ermittelt werden. Mit einem durchschnittlichen Punktewert von 10 erreichten die Patienten ein exzellentes bis gutes Ergebnis im DASH Score. Auch beim Gartland und Werley Score zeigten sich mit einem durchschnittlichen Punktewert von 1, 85% mit einem exzellenten und 15% mit einem guten Ergebnis. Insgesamt wurden 43 Platten in Klasse 0, 37 Implantate in Klasse 1 und lediglich 2 Platten in Klasse 2 nach Soong klassifiziert. Insgesamt ließ sich bei einem Patienten eine frühe Infektion erkennen, welches sich mit oralen Antibiotika gut behandeln ließ. Drei weitere Patienten wiesen eine intraartikuläre Schraubenlage auf.
Schlussfolgerung:
Bei der Aptus 2,5 mm palmaren winkelstabilen Rahmenplatte von MedArtis handelt es sich um ein sicheres Verfahren in der Behandlung distaler Radiusfrakturen mit sehr guten objektiven, subjektiven, radiologischen und funktionellen Ergebnissen. Die palmare Rahmenplatte kann somit als Standardimplantat empfohlen werden.
Eine retrospektive Studie anhand von Patientenunterlagen zum Blutverlust, Transfusionshäufigkeit und postoperativen Komplikationen bei Knie-Endo-Prothesen mit systemischer Gabe von 500 mg Tranexamsäure kurz vor Eröffnung der Blutleere! 229 Patienten in der Studiengruppe, von denen 9 eine erlaubte Wiederholungsdosis erhalten hatten, wurden verglichen mit 231 Patienten, die keine Tranexamsäure erhalten hatten. 3 Patienten der Studiengruppe gegenüber 14 Patienten der Kontrollgruppe benötigten eine Bluttransfusion. In der Studiengruppe war der niedrigste postoperative Hb bei 71,2% der Patienten 10 g/dl oder höher. In der Kontrollgruppe war es nur bei 49,4% der Patienten der Fall. Durch die Gabe von Tranexamsäure konnte der durchschnittliche, berechnete Blutverlust bei Männern von etwa 1850 ml auf 1450 ml und bei Frauen von etwa 1300 ml auf etwa 1000 ml gesenkt werden. Die Unterschiede waren signifikant! Im beobachteten Kollektiv konnte keine Steigerung der Rate an Thrombosen oder thrombembolischen Ereignissen festgestellt werden. Das Antifibrinolytikum Tranexamsäure ist in dieser niedrigen Dosierung effektiv und scheint sicher zu sein.
Die zervikale spondylotische Myelopathie kann zu schweren neurologischen Funktionsstörungen führen. Vor allem durch die Störung der Feinmotorik und des Gangbilds kann es zu einer Beeinträchtigung im alltäglichen Leben kommen. Eine operative Dekompression des Rückenmarks kann ein Fortschreiten der neurologischen Symptome verhindern oder abmildern.
Ziel dieser Studie war die Erfassung unterschiedlicher neurologischer Dysfunktionen bei zervikaler Myelopathie präoperativ sowie die Evaluierung der funktionellen Veränderung nach operativer Dekompression. Hierbei wurden verschiedene - objektive und subjektive - Messmethoden angewandt. Die Erfassung der feinmotorischen Dysfunktion lag dabei im Vordergrund, da diese in der Literatur bis jetzt nur unzureichend untersucht und beschrieben wurden. Daneben wurde die Regeneration der kernspintomographisch gemessenen Schädigung des Myelons nach operativer Dekompression untersucht.
In dieser Studie wurde ein digitales Graphiktablett zur quantitativen und objektiven Erfassung der feinmotorischen Dysfunktion bei zervikaler Myelopathie benutzt. Eine Beeinträchtigung der Feinmotorik wurde vor allem bei komplexen Schreibaufgaben festgestellt, welche am ehesten Schreibaufgaben im alltäglichen Leben entsprechen. Im Einklang mit früheren Studien wurde auch in dieser Studie eine Störung des Gangbilds bei Patienten mit zervikaler Myelopathie festgestellt.
Die Dauer der Symptome bis zur Operation konnte als einziger signifikanter Einflussfaktor für den Schweregrad der feinmotorischen Dysfunktion ausgemacht werden. Das Geschlecht, der BMI, der Beruf und Sport hatten in dieser Analyse weder einen Einfluss auf den klinischen noch auf den neuroradiologischen Schweregrad der zervikalen Myelopathie.
Nach operativer Dekompression verbesserten sich die feinmotorische Funktion sowie das Gangbild der Patienten. Auch die subjektiven Scores zur Erfassung der neurologischen Funktion (European Myelopathy Score, Nurick-Score) sowie die Schmerzen (Numerische Rating-Skala) verbesserten sich postoperativ. Zudem nahm die Länge des pathologischen Signals im MRT ab.
Faktoren, die einen Trend zur Korrelation mit den postoperativen Veränderungen der Funktion zeigten, waren das Alter der Patienten und die Symptomdauer. In dieser Studie konnte kein Einfluss des BMIs, der Anzahl der operierten Höhen oder der Art des Operationszugangs festgestellt werden.
Obwohl die Anzahl der untersuchten Patienten begrenzt war, gestaltete sich die Gruppe heterogen (Alter, Geschlecht, BMI, Dauer der Symptome). So konnte ein möglichst breites Spektrum an Patienten mit zervikaler Myelopathie untersucht werden.
Die wichtigste Limitation dieser Studie war die hohe drop-out Rate in den postoperativen Verlaufsuntersuchungen. Daher konnten die Ergebnisse der Längsschnittanalyse nur an einer kleinen Patientengruppe ermittelt werden und bei der Untersuchung von Einflussfaktoren für das postoperative Ergebnis nur Tendenzen erkannt werden. Ob diese Faktoren einen prognostischen Wert für das postoperative Ergebnis haben, müsste in weiteren Studien an einem größeren Kollektiv untersucht werden.
Die Juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist ein chronisch entzündliches Krankheitsbild des Kindesalters mit ungeklärter Ursache. Eine ätiopathogenetische Beteiligung des Immunsystems und im speziellen der T-Zellen ist wahrscheinlich.
Die vorliegende durchflusszytometrische Untersuchung umfasst die Daten von 84 JIA Patienten und 40 altersgleichen Kontrollprobanden und vergleicht die Ergebnisse im transversalen sowie longitudinalen Studiendesign.
Die Phänotypisierung der Lymphozyten zeigte im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden eine abweichende Verteilung der T-Helferzell-Subpopulationen. Die CD4 positiven T-Helferzellen der JIA Patienten setzen sich aus einer Anzahl proportional verminderter differenzierter Zellen und vermehrter naiver Zellen zusammen. Im Zytokinprofil wurde eine reduzierte Th1- sowie Th2-Antwort beobachtet. In allen T-Zell-Subpopulationen der JIA Patienten fand sich RORуt, der Transkiptionsfaktor der Th17-Differenzierung, hochreguliert. Im klinischen Schub der Arthritis zeigte sich eine signifikant erhöhte RORуt-Expression sowie eine vermehrte IL-17 Produktion. Die IL-17 produzierenden Zellen zeigten u.a. einen regulatorischen Phänotyp.
Bei den Stimulationsversuchen von CCR6+ Zellen, die wir als IL-17 produzierende Zellen definieren konnten, wurde eine ausgeprägte Plastizität beobachtet. Mit spezifischen Zytokinstimuli wurden die IL-17 produzierenden Zellen vermehrt zu Th17, Th1 oder regulatorischen T-Zellen polarisiert. Die Polarisierbarkeit unterschied sich zwischen JIA Patienten und Kontrollprobanden. Die CCR6+ Zellen der JIA Patienten zeigten im Vergleich zu den Kontrollprobanden ausgeprägte Polarisierungstendenzen zum Th17-Phänotyp und ließen sich nur gering in Th1 oder Treg konvertieren.
Die Ergebnisse unserer Untersuchung lassen auf eine Dominanz im Th17-Differenzierungsweg schließen. Der Transkriptionsfaktor RORуt scheint vor allem im akuten Krankheitsschub zu prädominieren und die Th17-Differenzierung zu steuern. Eine Gegenregulation von Th1- und Th2-Zellen fehlt.
Zusammenfassend ergeben sich Hinweise darauf, dass Th17-Zellen eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der Juvenilen idiopathischen Arthritis spielen. In wieweit man IL-17, den CCR6-Rezeptor oder den Transkriptionsfaktor RORуt als Angriffsziel von krankheitsmodifizierenden Therapeutika nutzen kann, muss in weiteren Studien untersucht werden. Ebenso gilt es herauszufinden, ob die forcierte Polarisierung in Richtung regulatorische T-Zellen oder gegenregulatorisch aktive Th1 und Th2 Zellen eine Therapiestrategie darstellt.
Ziel dieser Arbeit war es, die antiinflammatorischen Effekte von Anthocyanen und Anthocyanidinen mit besonderem Augenmerk auf Delphinidin zu vergleichen. Desweiteren sollten im statistischen Vergleich Dosierungen gefunden werden, bei welchen die größte antiinflammatorische Wirksamkeit von Anthocyanen und Anthocyanidinen zu erwarten wäre und ein eventueller Unterschied in der Wirkung der verschiedenen Stoffe berechnet werden.
Die Literaturrecherche mittels der Datenbanken „Pubmed“ und „The Cochrane Library“ lieferte 24 Studien, die die Einschlusskriterien erfüllten. Für Delphinidin allein war die Datenlage zu diesem Zeitpunkt noch zu dürftig, weswegen die Suche auf die Begriffe „Anthocyanins“ in Kombination mit „Antiinflammatory Agents“ ausgedehnt wurde.
Die statistische Auswertung der Daten erfolgte unter der Fragestellung: „ Haben die Variablen Wirkstoff, Wirkdauer, Menge an Wirkstoff und Art (m-RNA oder Protein“ jeweils unter Kontrolle der anderen Variablen einen Einfluss auf die Reduktion von inflammatorischen Markern?“ Die wichtigsten Ergebnisse, die unter dieser Fragestellung errechnet werden konnten, lauten: 1. PDG zeigt eine bessere antiinflammatorische Wirksamkeit als DP und C3G, 2. Luteolin zeigt eine bessere antiinflammatorische Wirksamkeit als Cyanidin.
Gründe für eine höhere antiinflammatorische Wirksamkeit von PDG im Vergleich zu DP und C3G sind derzeit noch offen. Zu diskutieren ist unter anderem, ob DP und C3G biochemisch instabilere Komplexe sind und schneller zerfallen. Grund für eine höhere antiinflammatorische Wirksamkeit von Luteolin im Vergleich zu Cyanidin könnte eine Doppelbindung zwischen C2 und C3 sein, die bei Luteolin, nicht aber bei Cyanidin zu finden ist. In der Zusammenschau dieser Ergebnisse ist festzustellen, dass weitere Studien für eine möglichst genaue statistische Analyse nötig sind, vor allem in Bezug auf die antiinflammatorischen Effekte von Delphinidin.
Die Patientenbestrahlung stellt eine wichtige Therapiesäule in der onkologischen Behandlung von Hirntumoren dar. Das Hauptaugenmerk wird dabei auf die Erreichung einer vorgegebenen Zieldosis im Tumorgebiet und die ausreichende Schonung von sensiblen Strukturen gerichtet. Wir verglichen insgesamt 4 Bestrahlungstechniken untereinander, welche in ihrer Segmentierung und Feldzahl variiert werden können: KoPlanar (Komplettbestrahlung in einer Ebene), KoPlanar+1 (Bestrahlung in einer Ebene mit einem Zusatzfeld in einer anderen Ebene), 2-Ebenen (Bestrahlung auf 2 unterschiedliche Ebenen verteilt), Quasi-Isotrop (Bestrahlung mit Zentralstrahlen in mehreren unterschiedlichen Ebenen). Die Feldzahl kann zwischen wenigen Feldern (9F oder 10F) und vielen Feldern (15F oder 16F) gewählt werden. Die Segmentanzahl wird entweder bei 64 oder 120 Segmenten festgelegt, alternativ wurde eine freie Optimierung der Feldfluenz ermöglicht.
Dabei zeigte die Quasi-Isotrope Technik eindeutige und signifikante Vorteile gegenüber allen anderen Techniken sowohl bei niedrigen als auch hohen Feldzahlen. Die koplanare Bestrahlung schnitt bei unserer Auswertung am schlechtesten ab. Die 2-Ebenen Technik und KoPlanar+1 Technik können bei hohen Feldzahlen als gleichwertig betrachtet werden, bei niedrigen Feldzahlen zeigt die KoPlanar+1 Technik Vorteile. Aus unserer Sicht sollten die unentschiedenen Vergleiche in weiteren Studien untersucht werden, die das Patientengut weiter einengen. Weiterhin wäre eine Erweiterung der Untersuchungen auf die schneller applizierbaren nonkoplanaren Volumetric Arc –Techniken (VMAT) wünschenswert.
Bei Tumoren von Kopf und Hals kann primär oder adjuvant durch Bestrahlung therapiert werden. Die Folgen dieser Behandlung können Xerostomie, Karies, Infektionen, Dysphagie oder Mundgeruch sein. Diese Nebenwirkungen vermindern die Lebensqualität des Patienten. Unterschiedliche Behandlungsansätze haben aufgrund von therapiebedingten Einschränkungen nicht den Weg in den klinischen Alltag gefunden. Eine Alternative zu den vorhandenen Behandlungsansätzen kann das Tissue Engineering sein. Das Ziel einer Normalisierung der Speichelproduktion nach Behandlung soll durch eine implantierbare, künstliche Speicheldrüse erreicht werden. Kann humanes natives Speicheldrüsengewebe der Parotis auf gradientenfreiem dreidimensional aufgebauten Polyurethan wachsen und seine Funktionalität beibehalten?
Humane Parotiszellen wurden von 20 Patienten im Alter von 42 - 90 Jahren durch Operation entnommenen und in Polystyrol-Zellkulturflaschen mit dem Nährmedium BEGM herangezüchtet. Es erfolgte eine 2D-Zellverteilung der reinen Parotiskultur. Zur Kontrolle der Vitalität zwischen den Passagen wurde eine Trypan-Blau Färbung verwendet. Als Trägermaterial der Zellen wurde eine biokompatible, abbaubare Matrix aus ε-Polycaprolacton verarbeitet. Die Übertragung der humanen Parotiszellen wurde mit einer Kleberproteinlösung, bestehend aus den Hauptbestandteilen Aprotinin, Fibrinogen und der Thrombinlösung durchgeführt. 7,14 und 21 Tage nach Aufbringung wurde der Überstand der zeitgleich entnommenen Konstrukte zur Überprüfung des α-Amylase konserviert. Zusätzlich wurden an den 3 Untersuchungstagen Konstrukte für die Anfertigung von histologischen Schnitten, quantitativer PCR, indirekter Immunfluoreszenz und zur Elektronenmikroskopie entnommen. Zur Überprüfung der Funktionalität der angezüchteten Speicheldrüsenzellen wurde das Enzym α-Amylase und das Wasserkanalprotein Aquaporin 5 herangezogen.
Bei der Kultivierung der humanen Speicheldrüsenzellen konnte durch den Vitalitätstest Trypan-Blau Färbung in Kombination mit einer Neubauerzählkammer eine konstant hohe Anzahl an vitalen Zellen bis zur 4. Passage nachgewiesen werden. Durch die Lebend/Tot Färbung auf FDA/EB Basis der Konstrukte über die Untersuchungszeit von 14 Tagen konnte keine Vermehrung von avitalen Zellen mikroskopisch festgestellt werden. Die statistische Auswertung mittels Boxplots des ELISA berechnete für den ersten Untersuchungstag einen Median auf niedrigem Niveau von 4,4 U/l und sank im weiteren Zeitverlauf am Untersuchungstag 21 auf die niedrigsten Median von 2,2 U/l ab. α-Amylase konnte an allen 3 Tagen mittels quantitativer PCR und indirekter Immunfluoreszenz belegt werden. Aquaporin 5 als Funktionsnachweis war in der vorliegenden Studie nicht signifikant durch quantitative PCR beweisbar. Die Rasterelektronenmikroskopie bildete adhärente Zellen in kugeliger Form aus den besiedelten Matrices nach 7 Tagen Kultivierung ab. Durch die Transmissionselektronenmikroskopie konnten Zellen, die Zellfortsätze ausgebildet hatten nach 14 Tagen beobachtet werden. Der Versuch, histologische Schnitte auf Grundlage der Paraffineinbettung oder Kryo-Konservierung zu erzeugen, musste frustran abgeschlossen werden.
Eine Kultivierung von Speicheldrüsenzellen auf einer Matrix aus ε-Polycaprolacton ohne Gradienten ist eingeschränkt umsetzbar. Die Studie konnte zeigen, dass das Wachstum der Zellen auf konstant niedrigem Niveau über den Untersuchungszeitraum von 21 Tagen lag. Der Funktionsnachweis von α-Amylase auf absinkendem niedrigem Niveau sowie fehlender Bestätigung von Aquaporin 5 kann als stationäre Phase des Wachstums interpretiert werden. Zur Verbesserung der Zellentwicklung sollte die besiedelte Matrix zu einem 3D-Zellwachstum anregen. Bei sequenziell entstehender Polarität der Zellen käme es zu einer Verbesserung der Vitalität sowie der vermehrten Ausbildung von α-Amylase und Aquaporin 5. Dies könnte in einer Kombination der Zellkultur aus Parotiszellen mit Kokulturen aus humanen Myoepithelzellen und Parenchymzellen erreicht werden. Sehr gute Ergebnisse des Zellwachstums und der Zellfunktion konnten aktuell in anderen Studien auf der Trägersubstanz Matrigel oder durch Rebesiedelung von dezellularisierten Organen beobachtet werden.
Einleitung:
TRPC-Kanäle spielen eine wichtige Rolle in der Pathologie der Herzinsuffizienz und kardialen Hypertrophie. Diese Effekte werden unter anderem über den Calcineurin-NFAT-Signalweg vermittelt. Ein wichtiger Interaktionspartner und Regulator von TRPC-Kanälen ist das Protein FKBP52. Mittels eines Yeast Two-Hybrid Systems wurde in einer kardialen cDNA library eine Interaktion zwischen einem C-terminalen Fragment von TRPC3 (AS 742-848), welches außerhalb der bekannten FKBP-Bindungsdomäne (AS 703-714) liegt, und FKBP52 beobachtet. Da dies eine weitere Bindungsstelle in FKBP52 vermuten ließ, erzeugten wir ein Fragment von FKBP52, welches FKBP52s genannt wurde und dem die funktionell relevante PPIase I-Domäne mit der bekannten Bindungsstelle fehlt. Eine erste Co-IP zwischen diesem Fragment und TRPC3 war erfolgreich.
Ziel:
Die Bestimmung, ob die Anwesenheit des verkürzten FKBP52 in vivo die Komplexbildung aus TRPC3 bzw. TRPC4 und dem Wildtyp-FKBP52 unterdrückt. Zusätzlich, ob FKBP52s die Interaktion zwischen TRPC3 bzw. TRPC4 und Calcineurin in vivo unterbricht und damit die Aktivierung des Calcineurin-NFAT-Signalweges hemmt.
Methoden:
Co-Immunopräzipitationen (Co-IP) wurden mit HEK-293-Zellen durchgeführt, die mit cDNA transfiziert wurden, welche Gene für TRPC3, TRPC4, Calcineurin A und FKBP52s enthielt. Zur Bestimmung der nukleären Translokation von NFATc1 mittels Fluoreszenzmikroskopie wurden HEK-293-Zellen mit TRPC3, TRPC4, GFP-NFATc1 ± FKBP52s transfiziert. Die statistische Analyse erfolgte mit einer One-Way ANOVA.
Ergebnisse:
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass FKBP52 sowohl mit TRPC3 als auch mit TRPC4 interagiert. Ebenso wurde festgestellt, dass FKBP52 auch ohne seine katalytische PPIase I-Domäne Bindungen mit TRPC3 bzw. TRPC4 eingeht. Dieses FKBP52-Konstrukt nimmt ebenso an der Komplexbildung mit TRPC3 bzw. TRPC4 und Calcineurin teil. Des Weiteren ließ sich für TRPC3 zeigen, dass unter Stimulation mit Carbachol (GPCR-Agonist) bei Anwesenheit dieses gekürzten FKBP52 eine signifikant geringere Aktivierung und Wanderung des Transkriptionsfaktors NFAT in den Nucleus erfolgte.
Schlussfolgerung:
FKBP52 spielt daher eine wichtige Rolle in dieser Signalkaskade, indem es entscheidend an der Aktivierung von Calcineurin und dessen Rekrutierung zum TRPC-Kanalkomplex beteiligt ist und damit auch an der Aktivierung des Calcineurin-NFAT-Signalweges.
Mangelernährung und Appetitlosigkeit werden trotz zunehmender Forschung noch in ihren Auswirkungen auf Patienten und Gesundheitssystem unterschätzt. Um dem entgegenzuwirken, sind zusätzliche Informationen zu Risikofaktoren, Auswirkungen und zu einem adäquaten Screening beider Symptome vonnöten.
Diese Untersuchung geht der Frage nach, ob die Erfassung der Appetitlosigkeit auch ein geeignetes Verfahren zur Einschätzung des Mangelernährungsrisikos darstellt. Zusätzlich wurden die Patienten auf Risikofaktoren und Auswirkungen von Mangelernährung und Appetitlosigkeit hin untersucht. Dazu wurden bei den Patienten unter anderem soziodemographische Daten, ein NRS-2002 Vorscreening und die per ESAS erfasste Symptomlast statistisch ausgewertet. Diese waren zuvor im Rahmen des BUKA Projekts an der Universität Würzburg ermittelt worden.
Von den 486 geeigneten Patienten konnten 477 in die Untersuchung eingeschlossen werden. Davon zeigten 65.6% ein erhöhtes Mangelernährungsrisiko und 31.2% eine manifeste Appetitlosigkeit.
Der Allgemeinzustand und die Lebensqualität beider Gruppen waren signifikant eingeschränkt. Zusätzlich wiesen sie eine deutlich erhöhte Symptombelastung im ESAS auf. Als unabhängige Risikofaktoren für Mangelernährung konnten der BMI, der Allgemeinzustand (ECOG Status), die Tumorlokalisation und der Appetitstatus eruiert werden. Bei der Appetitlosigkeit traf dies auf den ECOG Status, das Alter und das NRS Vorscreening zu.
Die Bestimmung der Appetitlosigkeit erwies sich als nicht ausreichend präzise, um auch das Mangelernährungsrisiko zu erfassen. Insgesamt wurden 61.4% der Patienten übereinstimmend getestet. Die Wahrscheinlichkeit bei erhöhtem Mangelernährungsrisiko (NRS Vorscreening positiv) auch eine manifeste Appetitlosigkeit (ESAS Appetitverlust>3) aufzuweisen betrug nur 44%. Andererseits aber zeigten Patienten mit manifester Appetitlosigkeit in 94% auch ein erhöhtes Mangelernährungsrisiko. Der Einfluss von BMI, Tumorlokalisation und Appetitverlust zeigte sich hierbei signifikant auf die Chance übereinstimmend getestet zu werden.
In der Zusammenschau betonen die Ergebnisse unserer Untersuchung die Wichtigkeit einer präzisen Erfassung von Appetitlosigkeit und Mangelernährung bei Tumorpatienten, auch in der Palliativmedizin. Besonders vor dem Hintergrund einer alternden Gesellschaft mit wahrscheinlich zunehmender Inzidenz und Prävalenz von Tumorerkrankungen gewinnen Erkennung und Therapie von Mangelernährung und Appetitlosigkeit zusätzlich an Bedeutung.
Depressionen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen. Neben Symptomen wie Niedergeschlagenheit, Interessenlosigkeit oder Schlafstörungen sind Depressionen auch durch Defizite in kognitiven Funktionen, wie z.B. Aufmerksamkeitsprozessen oder der Wahrnehmung, und eine negativ verzerrte Informationsverarbeitung gekennzeichnet.
Aufgrund der hohen Prävalenz, der starken psychosozialen Funktionseinschränkungen durch depressive Erkrankungen und deren rezidivierenden Charakter besteht die Notwendigkeit, die therapeutischen Interventionen zur Behandlung affektiver Störungen zu verbessern, dadurch die Krankheitsphase der Patienten zu verkürzen und letztendlich auch die Kosten für das Gesundheitssystem zu reduzieren. In diesem Zusammenhang werden in den letzten Jahren verstärkt mögliche Prädiktoren und Korrelate des Therapieerfolgs untersucht. Hierfür könnten negativ verzerrte Informationsverarbeitungsprozesse und Defizite in kognitiven Funktionen objektive Marker darstellen.
Im ersten Teil dieser Arbeit wurde der Covariation Bias, der als Überschätzung des Zusammenhangs zwischen einem krankheitsrelevanten Stimulus und einer aversiven Konsequenz definiert wird, in einem Querschnittsdesign bei schwer depressiven Patienten zu Behandlungsbeginn im Vergleich zu einer Gruppe von Patienten nach einer sechswöchigen Behandlung sowie einer gesunden Kontrollgruppe untersucht. Diese kognitive Verzerrung war bei Patienten mit schwererer Symptomatik unabhängig vom Behandlungszeitpunkt stärker ausgeprägt. Zudem prädizierte der Covariation Bias zu Behandlungsbeginn das Therapieoutcome nach sechs Behandlungswochen dahingehend, dass Patienten mit einer stärkeren kognitiven Verzerrung ein schlechteres Ansprechen auf die Therapie zeigten.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde das Emotional Processing Paradigma, das aus Aufgaben zur Emotionserkennung und zur Aufmerksamkeitslenkung besteht, zum ersten Mal bei schwer depressiven Patienten im intraindividuellen Verlauf der Behandlung eingesetzt und in Zusammenhang mit dem Therapieerfolg gestellt. Neben Hinweisen darauf, dass Patienten, bei denen sich in den ersten Behandlungswochen unter anderem die Salienz negativer Emotionen verringerte, mit höherer Wahrscheinlichkeit remittierten, zeigten sich vor allem zeitlich stabile Unterschiede im Sinne einer Trait-Variablen zwischen Patienten, die auf die initiale Therapie ansprachen, und Patienten, die keine bedeutsame Verbesserung erfuhren, in den globalen kognitiven Funktionen: Patienten, bei denen es zu keiner klinisch relevanten Verbesserung durch die Therapie kam, wiesen stärkere Defizite auf.
Zusammengenommen weisen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf ein stabiles Muster von Defiziten in globalen kognitiven Funktionen bei Patienten mit Depressionen hin. Diese Abweichungen liegen jedoch nicht bei allen schwer depressiven Patienten gleichermaßen vor. Bei Patienten mit Defiziten scheint das Therapieoutcome schlechter zu sein. Somit könnten diese Prozesse der Informationsverarbeitung und kognitive Defizite auf neuropsychologischer Ebene Prädiktoren und Korrelate des Therapieoutcomes darstellen. Im Sinne der personalisierten Medizin könnte in Zukunft die Diagnostik um die Parameter der Informationsverarbeitungsprozesse ergänzt werden und so die Prognose des Therapieerfolgs verbessert und die Behandlung der Patienten individualisiert werden.
Über 30 Jahre Rechtsprechung durch den EuGH haben die Systeme der Besteuerung am Binnenmarkt nachhaltig geprägt. Während sich die Mitgliedstaaten bei der Errichtung ihrer Steuersysteme jedoch zumeist positiv definierter Prinzipien bedienen, basiert die Rechtsprechung des Gerichtshofs in weiten Teilen auf den prohibitiv formulierten Grundverkehrsfreiheiten. In Abwesenheit einer sekundärrechtlichen Harmonisierungslösung forcierte der Gerichtshof in den vergangenen Jahren zunehmend den Integrationsprozess im direkten Steuerrecht. Insbesondere in der jüngeren Vergangenheit fühlten sich die Mitgliedstaaten hierdurch zunehmend in ihren Souveränitätsrechten verletzt. Vorliegende Abhandlung gibt eine Antwort auf die Fragestellung, ob und wie eine unionsrechtskonforme und gleichzeitig ökonomisch-systematische Ausgestaltung der europäischen Steuerrechtsordnungen durch den EuGH noch möglich ist.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Kompatibilität in der medizinischen Bildgebung unter zwei verschiedenen Aspekten: (A) Beeinflussung von Gradientenfeldern durch das Magnetsystem eines Magnetresonanztomographen. (B) Beeinflussung elektronischer Bauteile durch ionisierende Strahlung.
Imperfektionen in der Gradientenhardware (7–13) führen dazu, dass nicht die ideale zeitliche Gradientenform ausgespielt wird, sondern eine verzerrte Version der Gradienten (6,14). In der nicht-kartesischen Bildgebung führen diese resultierenden Abweichungen in den k-Raum Trajektorien zu Bildartefakten, die sich negativ auf die Diagnosestellung auswirken können. Die linearen und zeitinvarianten Eigenschaften des Gradientensystems ermöglichen die Bestimmung der Übertragungsfunktion (GSTF) (20). Diese Übertragungsfunktion kann innerhalb der Bildrekonstruktion zur Trajektorienkorrektur verwendet werden (14,15,70). In dieser Arbeit wurden mit der Feldkamera (Skope Magnetic Resonance Technologies, Zürich, Schweiz) (22,23) und der schichtselektiven Phantommethode (5,6) zwei etablierte GSTF-Messverfahren verglichen. Dabei wurde die Notwendigkeit einer Abtastzeitkompensation festgestellt, um die GSTF-Informationen entsprechend der gewählten Abtastzeit zu korrigieren (s. Abbildung 16) und die Trajektorien hinreichend zu korrigieren und damit Bildartefakte zu reduzieren. Die Langzeit- und Temperaturanalyse der GSTF zeigte für zwei verschiedene Siemens-Tomographen (Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) eine Langzeit und Temperaturstabilität, auch bei extensiven Duty-Cyclen. Damit lässt sich auch einfach eine Pre-emphasis-Korrektur der Gradienten realisieren, was exemplarisch mit einer Zig-Zag- und einer Spiral-Sequenz gezeigt werden konnte. Die GSTF-Pre-emphasis-Korrektur lieferte dabei ähnliche Ergebnisse wie die GSTF-Post-Processing-Technik (s. Abbildung 44 und 47).
In Bezug auf die Kompatibilität in der medizinischen Bildgebung wurde in dieser Arbeit auch die Beeinflussung von medizinischen Implantaten durch ionisierende Strahlung untersucht. Herzschrittmacher, Kardioverter-Defibrillatoren oder andere aktive medizini- sche Implantate können in ihrer Funktion durch ionisierende Strahlung, die bei verschiedenen diagnostischen und therapeutischen Anwendungen appliziert wird, beeinträchtigt werden (28,97,111). In dieser Studie wurden verschiedene elektronische Bauteile, wie Kondensatoren, Transistoren, Batterien und Speicherkarten in einer gewebeäquivalenten Messumgebung bestrahlt und dabei auf ihre Funktionalität überprüft. Die Messumgebung simuliert dabei die Wechselwirkungseigenschaften von menschlichem Gewebe mit ionisierender Strahlung in einem Energiebereich von 10 keV – 6 MeV. Zudem ermöglicht sie mit der Einschubeinheit die Integration von Implantaten/elektronischen Bauteilen, sowie eine realistische Bestrahlungsplanung und Dosisverifikation (35,77). Bei den Kondensatoren zeigten sich während der Bestrahlung ein verändertes Funktionsverhalten, mit signifikant abweichenden Spannungen und Zeitkonstanten gegenüber dem unbestrahlten Zustand. Auch die Batterien haben sich während der Bestrahlung signifikant schneller entladen, als ohne Strahlungsapplikation. Nach der Bestrahlung konnten bei den untersuchten SD-Speicherkarten auch Veränderungen in den Speicherzellen festgestellt werden. Bei den Transistoren war aufgrund von Fehlern im Messsetup und dem Schaltungsdesign keine genauere teststatistische Auswertung möglich. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich charakteristische Kenngrößen der untersuchten Bauteile bei Strahlungsapplikation signifikant veränderten.
Bei Kindern mit Juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) sind Impfungen auf Grund der immunsuppressiven Umstände durch die Erkrankung und der entsprechenden Therapie dringend empfohlen. Daher sollten JIA-Patienten, die sich längere Zeit in einem Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME)-Risikogebiet aufhalten oder leben, dringend eine aktive Immunisierung gegen den FSME-Virus durchführen.
In der vorliegenden Studie verglichen wir sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunantwort auf die FSME-Impfung bei 99 gegen FSME geimpften JIA-Patienten mit 30 immunologisch gesunden, altersgleichen Kindern (HC). Dazu untersuchten wir die FSME-spezifische IgG Antikörper Konzentration und Avidität, den FSME-Neutralisations-Titer und die FSME-spezifische T-Zell-Antwort mittels IFN-γ Secretion Assay und Ermittlung der IFN-γ Konzentration im Überstand der mit FSME-Antigen stimulierten Zellkulturen.
Es zeigten sich ähnliche Ergebnisse hinsichtlich der IgG-anti-FSME-Konzentration, -Avidität und des FSME-Neutralisations-Titers. Der Erhalt von FSME-Boosterimpfungen hatte einen positiven Effekt auf die FSME-spezifische IgG Antikörper Konzentration bei den JIA-Patienten und die FSME-spezifische IgG Antikörper Avidität sowohl bei den JIA-Patienten als auch bei den HC. JIA-Patienten, die eine Therapie mit Methotrexat (MTX) während der FSME-Impfung erhielten, hatten weniger häufig einen RAI ≥ 60 %. Hinsichtlich der zellulären Immunreaktion zeigten sich ähnliche Ergebnisse zwischen den JIA-Patienten und den HC. Bei der durchflusszytometrischen Bestimmung der T-Zellen beobachteten wir in beiden Gruppen, dass die aktivierten CD4+ T-Helferzellen im Vergleich zu den aktivierten CD8+ zytotoxischen T-Zellen mehr IFN-γ nach der Stimulation mit dem FSME-Antigen produzierten. Die JIA-Patienten wiesen signifikant mehr IFN-γ produzierenden Naive-T-Zellen auf als die HC. Die humorale und zelluläre FSME-Immunreaktion schienen nicht miteinander zu korrelieren.
Ungeachtet der Tatsache, an der JIA erkrankt zu sein oder nicht, zeigten die FSME-geimpften Kinder dieser Studie auch einige Jahre nach der letzten FSME-Impfung eine ähnliche humorale und zelluläre Immunogenität gegen das FSME-Virus. Besonders wichtig ist die Gabe von FSME-Boosterimpfungen, um eine erfolgreiche Immunantwort zu erreichen und zu erhalten. Trotz des negativen Effekts der immunsuppressiven Therapie erreichten fast alle JIA-Patienten eine ausreichende humorale und zelluläre Immunogenität. Daher scheint eine erfolgreiche FSME-Immunisierung bei JIA-Patienten mit immunsuppressiver Therapie realisierbar zu sein.
Die akute Extremitätenischämie ist ein klinischer Notfall, der in Abhängigkeit der Dauer und der Ausprägung klinischer Symptome interventionell und chirurgisch behandelt werden kann. Ziel dieser Studie war es, den klinischen und technischen Erfolg der primären interventionellen Therapie der akuten Extremitätenischämie zu untersuchen und die Bedeutung der Anwendung und Kombination primär nicht-thrombolytischer Verfahren zu eruieren. Als zusätzliche Zielparameter wurden die Mortalitätsrate, die Komplikationsrate, das amputationsfreie Überleben sowie das reischämiefreie Intervall evaluiert.
Im Rahmen unserer Studie wurden 165 Patienten (89 männlich: 53,9%, 76 weiblich: 46,1%, Altersmittelwert: 77,5 Jahre, STABW ± 13,1 Jahre) und 167 Extremitäten (links n = 84, rechts n = 83) retrospektiv untersucht. Während der stationären Aufnahme wurden das Verschlussalter ermittelt (perakut bis chronisch), die Art des Verschlusses (komplett vs. inkomplett), die Lokalisation und Genese des Verschlusses sowie die Risikofaktoren der Patienten. Der technische Erfolg wurde radiologisch mithilfe des TIMI-Scores erhoben, der klinische Erfolg wurde während des stationären Aufenthalts und im Rahmen des Follow-ups beurteilt.
Die Mehrheit der Verschlüsse (60,5 %, n = 101) war weniger als 7 Tage alt und präsentierte sich klinisch als eine inkomplette Ischämie (n = 147, 88%). Die Okklusion reichte in 63,5 % nicht über das POP II Segment hinaus. Ursächlich war bei n = 107 der 167 Extremitäten (64,1 %) ein „akut auf chronischer“ Verschluss bei vorbestehender pAVK, in n = 41 Fällen eine Thrombembolie (24,6 %) und in n = 19 Extremitäten eine arterielle Thrombose (11,4 %).
Bei allen behandelten Extremitäten handelte es sich um einen primären Eingriff, der mittels perkutaner mechanischer Rotationsthrombektomie durchgeführt wurde. Dieser wurde bei n = 152 Verschlüssen (91 %) mit anderen (nicht thrombolytischen) interventionellen Verfahren kombiniert. Dabei wurden n = 66 Verschlüsse (39,5 %) mit einer mehrfachen Kombination aus PTA, Stent und/oder konventioneller PAT behandelt. Bei weiteren n = 43 Interventionen (25,7 %) reichte eine alleinige zusätzliche Stentimplantation aus, bzw. bei n = 33 Okklusionen (19,8 %) eine alleinige zusätzliche PTA. Lediglich in n = 15 Fällen (9 %) wurde die PMT ohne additive endovaskuläre Verfahren durchgeführt.
Wir konnten in 92,2 % der Fälle (n = 154 Eingriffen) einen primären technischen und auch klinischen Erfolg beobachten. Insgesamt lag die reischämie-/reinterventionsfreie Rate nach 30 Tagen bei 86,2 %. Die reischämie-/reinterventionsfreie Rate betrug nach 6, 12, 24 und 36 Monaten jeweils 75,6%, 69,7%, 67,1% und respektive 64,4%. Die Amputationsrate betrug nach 30 Tagen 6,3 %, nach 6 Monaten 9 % und nach einem Jahr 11,2 %. Insgesamt verstarben n = 76 von den initial 165 Patienten (46,1 %) innerhalb des Nachbeobachtungs-zeitraums von 31,8 Monaten (STABW ± 24 Monate). Nach 30 Tagen lag das Gesamtüberleben bei 91 %, nach 6 Monaten bei 83,8 % und nach einem Jahr bei 77,2 %. Drei Patienten verstarben innerhalb der ersten 24 Stunden nach dem Eingriff, was entweder auf die Intervention oder die Kontrastmittel- und Volumenbelastung zurückzuführen war und als F-Komplikation zu werten ist.
In 4,2 % der Fälle (n = 7) konnte die akute Extremitätenischämie nicht suffizient endovaskulär behandelt werden. Bei n = 6 Eingriffen (3,6 %) kam es zu Minorkomplikationen und in n = 8 weiteren Fällen zu Majorkomplikationen. Darunter waren die häufigsten Komplikationen das Kompartmentsyndrom (n = 4, 2,4 %) und die distale Embolisation (n = 4, 2,4 %) ohne anschließende Möglichkeit der erfolgreichen Thrombusbergung. Alle anderen n = 146 Eingriffe (87,4 %) verliefen komplikationslos.
Das Prostatakarzinom (PCa) stellt die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern in Deutschland dar. Seine heterogenen Verlaufsformen erschweren es, eine optimale Therapieentscheidung zu treffen, denn die derzeit bekannten klinischen und molekularen Prognosemarker sind trotz intensiver Forschungsbemühungen nicht ausreichend in der Lage den Krankheitsverlauf vorherzusagen. Große Hoffnungen auf brauchbare prognostische Marker werden seit ihrer Entdeckung in miRNAs gesetzt, kleine genregulatorische, nicht-kodierende RNAs. MiRNAs regulieren im Rahmen einer posttranskriptionellen Inhibierung die Expression einer Vielzahl relevanter Zielgene. Für einige miRNAs ist bereits belegt, dass ihre differentielle Expression in verschiedenen Tumorentitäten mit der Genese und in einzelnen Fällen auch mit der Prognose assoziiert ist.
Diese Arbeit sollte untersuchen, welches globale miRNA-Expressionsprofil in einem Kollektiv von Hochrisiko-Prostatakarzinomen (HR-PCa) vorliegt und welche miRNAs im HR-PCa aberrant exprimiert sind. Zudem sollte sie klären, ob Assoziationen der so identifizierten miRNAs mit Prognosegruppen des PCa vorliegen. Somit sollten erste Hinweise auf prognostisch relevante miRNAs und deren mögliche Bedeutung für die Tumorgenese aber auch für die Progression des PCa erbracht werden. Hierzu wurde die Expression von 640 miRNAs mittels Microarray-Analysen in Proben eines HR-PCa-Kollektivs (n=14) bestimmt und anschließend die Expression von acht tumorassoziierten miRNAs mittels qRT-PCR in einem erweiterten HR-PCa-Kollektiv (n=23) evaluiert. Um eine Grundlage für weitere molekulare Analysen vorzubereiten, wurde eine Zielgensuche in drei verschiedenen Datenbanken für elf potentielle Onkomirs durchgeführt.
Im Vergleich zum nicht-tumorös veränderten Referenzgewebe wurden mittels Microarray-Analyse im HR-PCa 52 miRNAs als signifikant unterschiedlich exprimiert detektiert und es zeigte sich eine ausgeprägte Herunterregulation der globalen miRNA-Expression im HR-PCa. Mit diesen 52 miRNAs konnte in einer Clusteranalyse das Referenzgewebe von HR-PCa unterschieden werden. Bei 21 tumorspezifischen miRNAs zeigte sich eine Überlappung mit Daten bereits publizierter Studien. Hierunter fanden sich die als Onkomirs beschriebenen miRNAs miR-let-7a, miR-126 und miR-16 mit jeweils möglichen Zielgenen wie z.B. MAP4K3, EGFR und ESSRA. 15 miRNAs waren – im Gegensatz zur Expression in Kollektiven mit konventionellem Risikoprofil – im HR-PCa gegenüber nicht-malignem Referenzgewebe signifikant unterschiedlich exprimiert, darunter miR-515-5p mit den vorhergesagten Zielgenen C13orf34 und CDCA7. Die vorliegenden qRT-PCR-Analysen zeigten eine deutliche und häufige Herunterregulation von miR-221, -125b und -29a im HR-PCa. Als mögliche Zielgene wurden z.B. FOS und IRF2 für miR-221, EIF2C2 für miR-125b sowie MYBL2 und TRAF4 für miR-29a vorhergesagt. Mit den genannten drei miRNAs konnte das HR-PCa vom nicht-malignen Referenzgewebe unterschieden werden.
Anhand eines Expressionsprofiles von 24 miRNAs war eine partielle Trennung der Kollektive nach Gleason-Score möglich. Die miRNAs miR-147 und miR-515-3p waren in den Microarray-Analysen in Prognosegruppen nach dem Gleason-Score signifikant unterschiedlich exprimiert. Eine mittels qRT-PCR determinierte niedrige Expression von miR-221 konnte mit hohem Gleason-Score assoziiert werden. Die signifikant unterschiedliche Expression von miR-422a in Prognosegruppen des PCa konnte in den Validierungsexperimenten nicht bestätigt werden.
Die miRNAs miR-147, miR-515-3p bzw. miR-221 sind mit Blick auf ihr Potential als Prognosefaktoren Kandidaten für weitere Untersuchungen. Als potentielle Zielgene wurden z.B. RGS3, CDKN1B bzw. FOS/IRF2 vorhergesagt.
Die Bedeutung einzelner miRNAs als mögliche prognostische Marker sollte in größeren Kollektiven und anhand von funktionellen Untersuchungen weiter geklärt werden. Die vorliegende Arbeit stellt eine Grundlage dar, um in weiterführenden Untersuchungen die hier im HR-PCa aberrant exprimierten miRNAs als brauchbare prognostische Marker für das PCa zu bestätigen und deren molekulare Funktionen im Rahmen der Genese des HR-PCa zu definieren.
Durch ihren Tumortropismus haben mesenchymale Stammzellen (MSCs) das Interesse der onkologischen Forschung geweckt. Sie werden als potenzielles Vehikel für die zielgerichtete Tumortherapie diskutiert. Ihre Wirkung auf Tumore ist jedoch nach wie vor unklar: Es werden sowohl tumorfördernde als auch tumorhemmende Eigenschaften in der Literatur beschrieben. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von nativen und andifferenzierten MSCs aus dem Knochenmark auf Proliferation und Vitalität von Kopf-Hals-Tumorzellen in vitro systematisch untersucht.
Entsprechend der Ergebnisse des durchgeführten Proliferationsassay und des Dot Blot Assay muss von einer protumorigenen Wirkung der MSCs auf HNSCC ausgegangen werden. Mit Hilfe von ELISA und Western Blot konnte gezeigt werden, dass der IL-6 vermittelte Aktivierung von ERK1/2 und STAT3 eine wichtige Rolle in der Interaktion zwischen MSC und HNSCC zukommt.
Angesichts dieser Ergebnisse müssen hinsichtlich eines Einsatzes von MSC in der Tumortherapie Bedenken geäußert werden. Weitere Untersuchungen zum besseren Verständnis der Interaktion sind notwendig.
Die Erzeugung von klinisch in der plastischen und rekonstruktiven Chirurgie nutzbarem Fettgewebe stellt einen sehr wichtigen Aspekt in aktuellen Arbeiten des Tissue Engineerings, also der Erzeugung von spezifischem Gewebe aus Spenderzellen dar. Sollte es gelingen, aus patienteneigenen Zellen wieder neues Gewebe zu züchten, so würden daraus eine Fülle neuer Behandlungsmöglichkeiten für Gewebedefekte resultieren. In einer Vorgängerarbeit zu der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Adipogenese in vivo von Fettgewebe aus Vorläuferzellen, den Präadipozyten, durch geeignete Methoden der Vorkultivierung in vitro beeinflusst werden kann.
Die Unterschiede in der Vorbehandlung lagen in einer Induktion der Differenzierung der Präadipozyten bei gleichzeitigem Stopp der Proliferation und einer anschließenden verschieden langen Ausdifferenzierungsphase der Zellen in vitro im Brutschrank. Die resultierenden Konstrukte wurden in jeweils drei Mäuse in vier Gruppen implantiert und nach 1, 5, 12 und 24 Wochen entnommen und untersucht. Während die Präadipozyten von Gruppe 1 keine Induktion erfuhren, erfolgte diese bei den anderen drei Gruppen. Die Konstrukte der Gruppe 2 wurden dann bereits nach 2 Tagen der Induktion der Präadipozyten implantiert, die Konstrukte der Gruppe 3 blieben zur Differenzierung noch 7 Tage, die der Gruppe 4 noch 33 Tage im Brutschrank, bevor sie in die Versuchstiere eingebracht wurden.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es zunächst, an den Gewebekonstrukten der Vorgängerarbeit eine histomorphometrische Analyse der resultierenden Adipozyten in vivo über die Zeit durchzuführen, um eine detaillierte Beurteilung des Verlaufs der Fettgewebeentwicklung anhand resultierender Zellzahlen darzustellen. Hierfür wurden die Gewebedünnschnitte der Mäuse nach einer HE-Anfärbung mikroskopisch untersucht und die Zellzahlen resultierend jeweils aus unreifen und reifen Adipozyten histomorphometrisch quantifiziert. Die Unterscheidung erfolgte mittels einer Größenzuordnung, wobei Zellen kleiner 20 µm Durchmesser den unreifen und Zellen größer 20 µm Durchmesser den reifen Adipozyten zugeordnet wurden.
Aus der quantitativen Analyse mittels Histomorphometrie ergab sich, dass in allen Konstrukten die Zahlen an Zellen der den unreifen Adipozyten zugeordneten Größenordnung von kleiner als 20µm tendenziell während der gesamten Zeit in vivo klein bleibt. Die Zellzahlen resultierend aus großen Zellen mit einem Durchmesser mehr als 20µm, die den reifen Adipozyten zugeordnet wurden, steigen dagegen in allen Proben leicht an, wobei die Konstrukte der Gruppe 4 den absolut höchsten Wert aufwiesen. In der HE-Anfärbung ist demgemäß in Gruppe 4 eine Vielzahl reifer Adipozyten zu erkennen.
Das zweite Ziel dieser Arbeit war es, durch Anfärbung charakteristischer Proteine der extrazellulären Matrix mittels markierter Antikörper und einer anschließenden immunohistochemischen Analyse des Verlaufs der Signalintensität dieser markierten Komponenten in der EZM die Adipogenese mittels Analyse der entstehenden Gerüstproteine zu verfolgen. Hierfür wurde durch eine umfangreiche immunohistochemische Analyse die Bildung der Kollagene I, IV und VI sowie von Laminin als Bestandteile der EZM analysiert und damit die Art und der Umfang der entstandenen extrazellulären Matrix während der Adipogenese qualitativ beurteilt. Die Fluoreszenz-Bilder der Proben nach den jeweiligen Gruppen und Wochen in vivo zeigen einen deutlichen Hinweis im Sinne der Bildung von Fettgewebe in den Gewebe-Konstrukten der Gruppe 4. Während in den Gruppen 1 und 2 fast durchweg faserartige Bindegewebsstrukturen, verbunden mit den entsprechenden eher fibrillärem Aussehen der Signale für die untersuchten Kollagene I, IV, VI und für Laminin gefunden werden konnten, zeigen die Konstrukte der Gruppe 3 und insbesondere von Gruppe 4 in den Fluoreszenz-Abbildungen deutlich ausgeprägtere, netzartig ausgebildete Strukturen.
Aus den Resultaten der vorliegenden Arbeit kann demnach geschlossen werden, dass die Art der Vorkultivierung eine spätere Adipogenese eindeutig beeinflussen kann. Eine längere Inkubationszeit nach erfolgter Induktion der Präadipozyten zur Förderung der Reifung zu Adipozyten vor der Implantation fördert die Bildung einer höheren Anzahl von Adipozyten und die Ausbildung einer charakteristischen EZM. Diese Erkenntnisse eröffnen für zukünftige Arbeiten die Möglichkeit, durch die weitere Optimierung der Vorkultivierung, verbunden mit einer eventuell noch besseren Überlebensrate der ursprünglich eingebrachten Zellen, die Herstellung von klinisch geeigneten Konstrukten aus Fettgewebe weiter voranzutreiben.
Erratum zu Staffeldt, Sven und Rolf Thieroff (2020): Oberflächengrammatischer Wald. Syntaktische Baumschule am Beispiel eines authentischen Textes. Online-Publikationsservice der Uni-versität Würzburg: Lehrstuhl für deutsche Sprachwissenschaft / Universitätsbibliothek. (= Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten (WespA); 21). DOI: https://doi.org/10.25972/OPUS-20561
Oberflächengrammatischer Wald : Syntaktische Baumschule am Beispiel eines authentischen Textes
(2020)
Einen Satz syntaktisch zu analysieren heißt, ein Satzverstehen nach bestimmten Kriterien offenzulegen. Jeder Satzanalyse geht ein grundsätzliches, voranalytisch verborgenes Verstehen ebenso voraus, wie der Prozess der Analyse ein solches Verstehen konkretisiert und ausdrücklich festzurrt: Ohne Verstehen keine Analyse. Für Analysen, die ein Satzverstehen syntaktisch explizieren sollen, benötigt man einen theoretischen Hintergrund, der die Analysewerkzeuge bereitstellt: Ohne Beschreibungsmittel keine Analyse. Schließlich braucht jede Analyse auch noch eine Darstellungsmethode: Ohne Festhalten der Ergebnisse kein Zugriff auf die Analyse.
Die Analysemittel im theoretischen Rahmen der Oberflächengrammatik, wie sie von Eisenberg in seiner 1986 erschienenen Grammatik entwickelt wurden, umfassen syntaktische Konstituenten wie Verb, Nomen, Nominalgruppe usw. (syntaktische Formen) sowie syntaktische Relationen wie Prädikat, Subjekt, Objekt usw. (syntaktische Funktionen). Dies klingt zwar nach einer ziemlich traditionellen grammatischen Perspektive. Aber die hier präsentierten gründlichen Analysen zeigen, dass eine Oberflächengrammatik mehr zu bieten hat, als man denken könnte.
Das vorrangige Ziel dieser Publikation ist in der Präsentation der Ergebnisse von über 100 Satzanalysen zu sehen. Visualisiert sind diese Analysen mittels Bäumchen oder Baumdiagrammen mit Informationen über Formen und Funktionen syntaktischer Konstituenten, die in dieser Dichte einen – wie man sagen könnte – syntaktischen Wald ergeben. Damit gibt diese Veröffentlichung Studierenden, die Analysen nach der Oberflächengrammatik anstellen wollen, die Möglichkeit, ihre Kenntnis und ihr Verständnis verschiedener sich in authentischem Sprachgebrauch zeigender syntaktischer Phänomene zu testen. Darüber hinaus stellt der „Oberflächengrammatische Wald“ durch angemessene Analysen von syntaktischen Phänomenen aus der freien Wildbahn journalistischer Textproduktion die Anwendbarkeit seiner Analysemethoden und -mittel unter Beweis. Dabei gibt es manchmal mehr als eine ‚Lösung‘, mehr als nur eine Möglichkeit, die vorgefundenen syntaktischen Gebilde zu analysieren. Häufig entscheiden sich Analysierende in solchen Situationen dafür, nur einen Analyseweg zu gehen. Wir dagegen markieren Kreuzungen, indem wir unsere argumentativ geführten Auseinandersetzungen, unsere grammatischen Dialoge über mögliche und unmögliche Analysewege offenlegen, sodass LeserInnen verschiedene Möglichkeiten der Erklärung von etwas schwierigeren (und damit im Grunde auch interessanteren) grammatischen Phänomenen nachvollziehen können.
Die vorliegende Publikation erscheint in dem Jahr des 80. Geburtstages von Peter Eisenberg. Sie ist ihm gewidmet mit dem tiefsten Respekt für sein Lebenswerk und besonders für die Grundlegung eines syntaktischen Frameworks, mit dem so viele Generationen von StudentInnen arbeiten und das so gut dabei hilft, faszinierende Merkmale der Grammatik der deutschen Sprache zu entdecken und zu beschreiben.
Fragestellung und wissenschaftlicher Hintergrund:
Anknüpfend an die S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin und an die internationale Choosing Wisely-Kampagne sowie die deutsche Klug Entscheiden-Initiative wurde auf der Palliativstation im Universitätsklinikum Würzburg im Juni 2015 das „Klug Entscheiden am Lebensende“-Programm (= KEL-Programm) eingeführt. Der Fokus der retrospektiven Patientenaktenanalyse lag auf der Thromboembolieprophylaxe in der Sterbephase (die drei bis sieben Tage vor dem eintretenden Tod) durch das NMH Natrium-Enoxaparin. Ein Zusammenhang zwischen tumorbedingten Erkrankungen und thromboembolischen Komplikationen ist unumstritten, konkurrierende Empfehlungen in verschiedenen Leitlinien erschweren jedoch die Entscheidungsfindung zur Indikationsstellung am Lebensende im palliativen Setting. Diese Untersuchung sollte zur wissenschaftlichen Aufarbeitung der Polymedikation am Lebensende am Beispiel der Thromboembolieprophylaxe beitragen und die praktische Umsetzung des KEL-Programms in der täglichen Praxis beleuchten.
Methodik:
Es wurden zwei Patientengruppen untersucht: die Kontrollgruppe (KoG, n = 107) vor der Einführung des KEL-Programmes sowie die Klug-Entscheiden-Gruppe (KEG, n = 85) nach der Implementierung des Programms. Es wurden jeweils nur auf der Station Verstorbene betrachtet. Die Patientendaten und klinischen Informationen wurden der ärztlichen und pflegerischen Dokumentation entnommen, die in den Patientenakten auf der Palliativstation sortiert vorlagen. Mithilfe eines Erfassungsbogens wurde die subkutane Applikation der NMH jeweils am Aufnahmetag, drei bis sieben Tage und zwei Tage vor dem Tod sowie am Todestag festgehalten. Zusätzlich wurden klinische Symptome notiert, die auf ein thromboembolisches Ereignis hinweisen könnten. Des Weiteren wurde die Verordnung der vier essentiellen Medikamente (Opioide, Benzodiazepine, Neuroleptika, Anticholinergika) zur Symptomkontrolle in der Sterbewoche sowie Symptome der Patienten erhoben.
Ergebnis:
Insgesamt erhielten am Aufnahmetag auf der Palliativstation 44,9 % der Patienten in der Kontrollgruppe das NMH Na-Enoxaparin und nur 29,4 % der Patienten in der Klug-Entscheiden-Gruppe und zeigte damit einen signifikanten Unterschied (p = 0,029; Chi-Quadrat-Test). Dieser Trend setzte sich auch in der gesamten Sterbewoche fort. Drei bis sieben Tage vor dem Tod wurde 52,6 % der Patienten in der Kontrollgruppe Na-Enoxaparin appliziert, in der Klug-Entscheiden-Gruppe erhielten es nur 28,6 % (p = 0,004; Chi-Quadrat-Test). Zwei Tage vor dem Tod wurden im ersten Zeitraum 30,8 %, im zweiten Zeitraum 5,5 % der Patienten mit Na-Enoxaparin therapiert (p < 0,001; Exakter Test nach Fisher). Am Todestag wurde es in der Kontrollgruppe 12,1 % gegeben und in der Klug-Entscheiden-Gruppe 3,5 % (p = 0,037; Exakter Test nach Fisher). In der ärztlichen und pflegerischen Dokumentation wurde keine Häufung von Hinweisen auf thromboembolische Ereignissen festgestellt (KoG: 7,5%, KEG: 5,9%, p = 0,662; Chi-Quadrat-Test). Schmerzen und Dyspnoe traten in vergleichbarer Intensität auf, die Symptomausprägung der Unruhe unterschied sich signifikant. Die vier essenziellen Medikamente zur Symptomlinderung in der Sterbephase waren in unverändertem Umfang erforderlich.
Schlussfolgerung:
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch individuelle Entscheidungen bezüglich des Absetzens der Thromboembolieprophylaxe am Lebensende kein Anstieg an thromboembolischen Komplikationen befürchtet werden muss. Auf diese Weise kann ein Beitrag zur Vermeidung von Polymedikation am Lebensende geleistet werden, ohne dass die Versorgungsqualität darunter zu leiden hat. Die erfolgreiche Implementierung des Würzburger KEL-Programms und diese Dissertation sollen zur weiteren Reflexion über ärztliches Handeln am Lebensende beitragen und ermutigen. Ärzte aller Fachrichtungen sind weiterhin für die Problematik der Überversorgung zu sensibilisieren und Empfehlungen im Sinne der Klug Entscheiden-Initiative sollen in die tägliche Praxis eingebunden werden.
Im Rahmen dieser Arbeit konnten die Strukturen von 32 neuen Koordinationspolymeren (CPs) und acht neuen Komplexen auf Basis von Antimon- \bzw Bismuthalogeniden und N-Donor Liganden aufgeklärt werden. Davon konnten 26 CPs vollständig mittels diffraktometrischer, spektroskopischer und thermischer Analysetechniken charakterisiert werden. Das Hauptaugenmerk dieser Arbeit lag dabei auf den strukturellen Eigenschaften sowie den Photolumineszenzeigenschaften der antimon- \bzw bismuthaltigen Koordinationspolymere.
Für die Synthese der Koordinationsverbindungen wurden die Bis- \bzw Trispyridyle 4,4'-Bipyridin (\textit{4-bipy}), 1,2-Bis(4-pyridyl)ethylen (\textit{4-bpe}), 1,2-Bis(4-pyridyl)ethan (\textit{4-bpa}) und 2,4,6-Tris(4-pyridyl)triazin (\textit{4-tpt}), die aromatischen Nitrile 4-Cyanopyridin (\textit{4-cypy}) und 2,4,6-Tris(4-cyanophenyl)triazin (\textit{4-tcpt}) sowie die Heteroaromaten Pyrazin (\textit{pyz}) und Thiazol (\textit{thz}) zusammen mit SbX$_3$ und BiX$_3$ (X: Cl, Br, I) eingesetzt. Die Reagenzien wurden unter unterschiedlichen Synthesebedingungen miteinander zur Reaktion gebracht, um die Koordination der organische Liganden zu realisieren. Auf diese Weise konnte eine Fülle an Strukturen beobachtet werden, die sich von Komplexen über eindimensionale Stränge und zweidimensionale Schichten bis hin zu dreidimensionalen Netzwerken erstreckt. Als bevorzugte Koordinationsumgebung wurde sowohl für Bi$^{3+}$, als auch für Sb$^{3+}$ verzerrte Oktaeder beobachtet. Für Antimon konnten darüber hinaus quadratisch pyramidale und tetraedrische Koordination mit stereochemisch aktiven freien Elektronenpaaren beobachtet werden, während vergleichbare Bismutverbindungen oktaedrische Koordination aufweisen. Dies verdeutlicht die stärkere Neigung des freien Elektronenpaares von Sb$^{3+}$ über sterische Wechselwirkungen mit den Liganden in Interaktion zu treten, verglichen mit jenem von Bi$^{3+}$.
Die Bispyridyl Liganden \textit{4-bipy}, \textit{4-bpe} und \textit{4-bpa} formen mit den Antimon(III)- und Bismut(III)halogeniden die sublimierbaren, doppelsträngigen CPs $^{\ 1}_\infty$[E$_2$X$_6$(\textit{L})$_2$] (E: Sb, Bi; X: Cl, Br, I; L: \textit{4-bipy}, \textit{4-bpe}, \textit{4-bpa}; \textbf{1}-\textbf{6}, \textbf{8}-\textbf{15}) sowie $^{\ 1}_\infty$[SbCl$_3$(\textit{4-bipy})] (\textbf{7}). In den CPs \textbf{1}-\textbf{6}, \textbf{8}-\textbf{15} erfolgt die Verknüpfung der E$^{3+}$-Kationen nicht nur über die organischen Liganden, sondern auch über die Halogenidoliganden. Eine ähnliche Art der Verknüpfung tritt in den CPs $^{\ 3}_\infty[$Bi$_2$Br$_6$(\textit{4-tcpt})] (\textbf{26}) und $^{\ 2}_\infty[$Bi$_2$Br$_6$(\textit{pyz})] (\textbf{32}) auf, während in $^{\ 1}_\infty[$BiX$_3$(\textit{4-cypy})$_2$] (X: Cl, Br; \textbf{16}, \textbf{17}) die Verknüpfung sogar ausschließlich über die Halogenidoliganden erfolgt. Umsetzungen der Halogenide mit \textit{4-tpt} führen zur Ausbildung verschiedener Koordinationspolymere. Während mit den Iodiden sowohl die CPs $^{\ 1}_\infty[$EI$_3$(\textit{4-tpt})] (E: Sb, Bi; \textbf{22}, \textbf{23}), als auch $^{\ 2}_\infty[$E$_4$I$_{12}$(\textit{4-tpt})$_2$] (E: Sb, Bi; \textbf{24}, \textbf{25}) zugänglich sind, reagieren die Chloride und Bromide zu $^{\ 2}_\infty[$EX$_3$(\textit{4-tpt})] (E: Sb , Bi; X: Cl, Br; \textbf{18}-\textbf{21}). Aus dem CP $^{\ 1}_\infty[$SbCl$_3$(\textit{pyz})] (\textbf{29}), das quadratische \{SbCl$_3$N$_2$\}-Pyramiden enthält, kann durch Erhitzen das höher vernetzte $^{\ 3}_\infty[$Sb$_2$Cl$_6$(\textit{pyz})$_3$] (\textbf{30}) mit oktaedrischer Sb$^{3+}$-Koordination in einer Kondensationsreaktion dargestellt werden. Eine verwandte Struktur wurde auch für die iodidhaltige Verbindung $^{\ 3}_\infty[$Sb$_2$Cl$_6$(\textit{pyz})$_3$] (\textbf{31}) beobachtet werden.
Die Untersuchung der Lumineszenzeigenschaften der synthetisierten Koordinationspolymere ergab, dass die breitbandigen Anregungsprozesse in den Sb- und Bi-CPs durch metal-to-ligand charge-transfer (MLCT) Prozesse hervorgerufen werden. Für die Emission stellen ligand-to-metal charge-transfer (LMCT) Übergänge von ligandzentrierten Zustände in die elektronischen Grundzustände an den anorganischen Koordinationseinheiten und inter-valence charge-transfer (IVCT) Prozesse in E$^{3+}$-Paaren die bedeutendsten Prozesse dar. Darüber hinaus konnte in einigen CPs aber auch ligandbasierte Fluoreszenz \bzw Phosphoreszenz beobachtet werden. Die Intensität der Lumineszenz ist erheblich von den enthaltenen Halogenidoliganden abhängig (Cl>Br>I), weshalb für iodidhaltige Verbindungen keine Lumineszenz beobachtet werden konnte. Darüber hinaus wurden vier lanthanoidhaltige Koordinationspolymere der Zusammensetzung $\beta$-$^{\ 1}_\infty[$Bi$_{2-x}$Ln$_x$Cl$_6$(\textit{4-bipy})$_2$] (Ln: Ce, Eu, Tb, Eu/Tb; \textbf{41:Ln}) hergestellt. Dadurch konnte die hervorragende Eignung bismutbasierter Koordinationspolymere als Wirtsverbindungen für Ln$^{3+}$-Kationen nachgewiesen werden. In diesen Verbindungen führt die Anregung des Wirtsgitters über einen Energietransfer zu den charakteristischen Eu$^{3+}$- und Tb$^{3+}$-Emissionen. Die Anwesenheit von Ce$^{3+}$ führt hingegen zu einer deutlichen Intensitätssteigerung der Lumineszenz der Wirtsverbindung. Somit sind auf diese Weise effiziente Phosphore mit variablen Lumineszenzfarben zugänglich.
Insgesamt konnten im Rahmen dieser Arbeit zahlreiche neue Sb- und Bi-basierte Koordinationsverbindungen mit N-Donor Liganden dargestellt werden und neue Erkenntnisse über ihre strukturellen Eigenschaften und Photolumineszenzeigenschaften erhalten werden.
Die Detektion Arzneimittel-induzierter Leberschädigung (engl. DILI – Drug induced liver injury) stellt eine Herausforderung in der präklinischen Entwicklung von Arzneistoffen dar. Die zur Verfügung stehenden konventionellen klinisch-chemischen Marker, wie Alanin-Aminotransferase (ALAT), Aspartat-Aminotransferase (ASAT) und Alkalische Phosphatase (APh), zeigen z. B. bei minimaler bis leichter Leberpathologie keine Veränderungen im Serum an und besitzen somit nur eine geringe Sensitivität für den frühzeitigen Nachweis einer Lebertoxizität. Des Weiteren besitzen klinisch-chemische Serummarker gleichzeitig eine geringe Spezifität und sind somit für die Differenzierung unterschiedlicher Lebertoxizitäten nur limitiert geeignet. Neben den beschriebenen diagnostischen Herausforderungen können u. a. auch histopathologische Befunde in der Leber, ohne eine Veränderung der klinisch-chemischen Serummarker auftreten und umgekehrt. Die Histopathologie ist als Goldstandard zwar spezifisch, als invasive Technik für eine Verlaufskontrolle in toxikologischen und klinischen Studien aber ungeeignet. In den vergangenen Jahren lieferten Studien zum Gallensäure-Profiling mittels Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) mit Modellsubstanzen, die unterschiedliche Formen einer Lebertoxizität in Ratten induzierten Hinweise, dass individuelle Gallensäuren ein diagnostisches Potential für die Bewertung einer Leberschädigung besitzen. Ziel dieser Arbeit ist es, dass Gallensäure-Profiling in die vorgeschriebene Diagnostik der Lebertoxizität in der präklinischen Arzneimittelentwicklung zu implementieren und zu bewerten, ob diese Marker einen wertvollen Beitrag zur Charakterisierung einer Lebertoxizität leisten können.
Hierzu wurde eine quantitative LC-MS/MS-Methode etabliert und validiert, die es ermöglicht, 20 verschiedene endogene Gallensäuren in Ratten zu analysieren. Die quantitative Analytik ermöglichte eine selektive Bestimmung von primären, konjugierten und sekundären Gallensäuren. Für die Quantifizierung der individuellen Gallensäuren wurden 2 MRM-Übergänge bestimmt. Zur Bestimmung des Arbeitsbereiches wurden 20 Referenzstandards von Gallensäuren verwendet. Eine Kalibrierung mit sieben Kalibrierpunkten in aufsteigender Konzentration wurde für die Bestimmung der endogenen Konzentrationen genutzt. Zur Kompensation des Matrixeffektes wurden 10 isotopenmarkierte interne Standards in die Analytik eingefügt. Die Reproduzierbarkeit laufender Messungen wurde durch eingefügte Qualitätskontrollen (QCs) in drei verschiedenen Konzentrationsbereichen überwacht.
Es wurde ein Gallensäure-Profiling mittels LC-MS/MS im Plasma und Lebergewebe von Ratten, die mit verschiedenen Arzneimitteln behandelt wurden, durchgeführt. Histopathologische
Zusammenfassung
Untersuchungen konnten aufzeigen, dass sich in den Lebern von männlichen Ratten, die mit dem Arzneimittel Amitriptylin über 14 Tage behandelt wurden, eine makrovesikuläre Steatose in der Leber manifestierte. Die klassischen Serummarker, wie ALAT, ASAT und Gamma-Glutamyltransferase (γGT), konnten diese Art des Leberschadens nicht detektieren. Dagegen erhöhten sich die Konzentrationen Glycin-konjugierter Gallensäuren mit parallel absinkenden Konzentrationen von Taurin-konjugierten Gallensäuren im Lebergewebe behandelter Ratten. Gleichzeitig ergaben sich signifikant erhöhte Konzentrationen der primären Gallensäuren CA und CDCA im Plasma behandelter Ratten.
Andere Gallensäure-Profile konnten nach einer Methapyrilen-induzierten Leberzellnekrose mit hepatobiliärer Schädigung beobachtet werden. Nach einer 14-tägigen Behandlungsphase mit 80 mg/kg KG Methapyrilen, erhöhten sich die Konzentrationen von 11 Gallensäuren im Lebergewebe behandelter Tiere. Gleichzeitig stiegen die Konzentrationen von allen 20 individuellen Gallensäuren im Plasma behandelter Ratten an.
Zusätzlich zur quantitativen Analyse von Gallensäuren mittels LC-MS/MS wurde die Expression von Genen der Gallensäure-Biosynthese, des Gallensäure-Transports und die Regulation der Gallensäure-Homöostase mittels Multiplex-Analyse untersucht. Die erhöhte Expression von Genen für Efflux-Transporter der Multidrug Resistance-Related Protein (MRP)-Familie deutet auf einen gesteigerten Abtransport von Gallensäuren ins Blut hin und korrespondierte mit erhöhten Gallensäure-Konzentrationen im Plasma der behandelten Ratten.
Des Weiteren wurden die Erkenntnisse der Gallensäure-Profile aus den tierexperimentellen Studien als Grundlage genutzt, um Arzneimittel-induzierte Lebertoxizität auf ein zellbiologisches In-vitro-System zu übertragen. Es wurden In-vitro-Experimente mit primären Rattenhepatozyten zwischen zwei Kollagenmatrices (Sandwich-Kultivierung) durchgeführt. Dieses etablierte System wird u. a. für Untersuchungen an hepatobiliären Transportsystemen (z. B. Bile Salt Export Pump, BSEP) genutzt. Das Gallensäure-Profiling in den Zellkulturüberständen belegt, dass die primären Hepatozyten konjugierte Gallensäuren bilden, dass sie bei einer Inkubation mit primären Gallensäuren diese verstoffwechseln und dadurch, neben den bereits vorhandenen Gallensäuren, weitere konjugierte Gallensäuren produzieren. Eine Exposition mit den Hepatotoxinen Troglitazon und Methapyrilen führte zu Veränderungen in der Gallensäure-Homöostase der Hepatozyten.
In den In-vivo-Experimenten wurde eine Methapyrilen-induzierte Nekrose mit hepatobiliärer Schädigung in den behandelten Ratten festgestellt. Bei der Behandlung mit Methapyrilen ergaben sich starke Konzentrationsanstiege der Gallensäuren im Plasma (u. a. von GCA und TCA), die mit den histopathologischen Befunden korrelierten. Anhand dieser Daten und der
Zusammenfassung
pharmakokinetischen Eigenschaften von Methapyrilen wurde ein Studiendesign für Rattenhepatozyten in Sandwich-Kulturen entwickelt, um eine initiale Abschätzung der Konzentrationsveränderungen von Gallensäuren im In-vitro-Testsystem durchzuführen. Ab Tag 8 der Behandlung kam es zu einem erhöhten Anstieg der GCA- und TCA-Konzentrationen im Zellkulturmedium. Daher besitzt das In-vitro-Testsystem möglicherweise das Potential, tierexperimentelle Studien bei der Bewertung einer Hepatotoxizität zu unterstützen oder sogar zu reduzieren.
Insgesamt zeigen diese Ergebnisse aus dieser Arbeit, dass Gallensäure-Profiling in männlichen und weiblichen Ratten eine geeignete Methode zur Detektion und Differenzierung von Leberschäden ist. Die Technologie ist flexibel einsetzbar und kann bereits etablierte Testverfahren, wie die Bestimmung von Serummarkern in der Klinischen Chemie und die Histopathologie unterstützen. Damit besitzt das Gallensäure-Profiling das Potential, die Bewertung beim Nachweis und bei der Charakterisierung einer Lebertoxizität im Rahmen der Evaluierung von präklinischen Arzneimittelkandidaten zu verbessern.
Die zeitgemäßen therapeutischen Optionen des hepatozellulären Karzinoms wurden mit dieser Studie beschrieben. Dies erschien sinnvoll, da verschiedene Empfehlungen existieren, die Ärzte bei der Entscheidung zur adäquaten Therapie unterstützen sollen. Das Ziel dieser Studie war es deshalb zu untersuchen, unter welchen Umständen eine Resektion als Erstlinien-Therapie gewählt wurde. Auch sollten signifikante Unterschiede der Charakteristika und Tumoreigenschaften der resezierten gegenüber den nicht-resezierten Patienten herausgearbeitet werden. Im Zuge dessen wurden Daten von 220 Patienten ausgewertet. Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich von Januar 2012 bis September 2016.
30% der Patienten wurden reseziert. Die meisten (59%) davon im Stadium BCLC A, aber sogar noch im Stadium B und C. Zeichen der hepatischen Dekompensation waren keine absoluten Kontraindikationen für eine Resektion. Lediglich das Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie führte im weiteren Verlauf nie zu einer Resektion in dieser Studie. Transplantationen wurden dagegen in 16 von 17 Fällen im Stadium A vollzogen (ein Patient wurde im Stadium B transplantiert). Transplantationen wurden außerdem ausschließlich bei Patienten mit Fibrose oder Zirrhose durchgeführt. Lokoregionäre Verfahren finden breite Anwendung. In dieser Studie wurde hauptsächlich das Verfahren der TACE beleuchtet. Patienten in den Stadien BCLC A, B und C wurden dieser Therapie zugeführt. Die Distribution der UICC und BCLC Stadien zwischen der Resektions- und TACE-Gruppe unterschied sich nicht (p=0,353). Die TACE, deren kuratives Potential umstritten bleibt, wird nun zumeist als Bridging-Verfahren vor einer Transplantation angewendet und als Sekundärtherapie bei Rezidiven nach einer Resektion. Die Sorafenib-Therapie und ein palliatives Regime sind Patienten in den Stadien BCLC C, respektive BCLC D vorbehalten.
Für ein HCC in Zirrhose zeigte die Lebertransplantation in der follow-up Periode die geringste Rezidivrate. Das ist aber nicht in jeder Studie der Fall. Bedenkt man zudem die limitierte Anzahl an verfügbaren Spenderorganen, so ist die Resektion die Therapie der Wahl für die meisten Patienten. Die Resektion scheint der TACE überlegen im Hinblick auf Rezidivfreiheit. Daher kommt der Evaluierung der Resektabilität eine enorme Bedeutung zu. Dies wird umso deutlicher, da nicht jeder potenziell resektable Patient schlussendlich reseziert wird - in dieser Studie in etwa jeder fünfte potenziell resektable Patient. Zudem ergab sich zwischen den Gruppen der resezierten Patienten und den potenziell resektablen, die keiner Operation zugeführt wurden, kein erkennbarer medizinischer Unterschied, der das nicht-operative Vorgehen gerechtfertigt hätte. Allein die Größe des ersten Herdes war bei den resezierten Patienten größer. Das verdeutlicht die Unsicherheit in der Evaluierung der Resektabilität. Der innovative LiMAx-Test scheint mit höherer Sensitivität und Spezifität und unter geringem Einfluss von Störgrößen zur Messung der Leberfunktionskapazität geeignet zu sein, wie in mehreren Studien gezeigt wurde. Es wurde zudem in dieser Arbeit gezeigt, dass es nicht immer möglich ist, an Hand der BCLC-Klassifikation eine stadiengerechte Therapie abzuleiten. Klinische Entscheidungen entsprechen häufig nicht den Empfehlungen. So wurden 40,9% der Resektionen außerhalb des Stadiums BCLC A getätigt. Folglich erscheinen die BCLC Kriterien als zu eingeschränkt und in ihrer jetzigen Form als unzulänglich die Indikation zur Resektion zu stellen. Die Notwendigkeit zur Neugestaltung jener kann daher nachvollzogen werden.
Emotionale Kontrolle ist für unsere Zusammenleben unerlässlich. Zum neuronalen Netzwerk der Emotionsverarbeitung und Emotionskontrolle gehört auch der rechte inferiore präfrontale Kortex, wobei seine Funktion häufig mit der einer Bremse verglichen wird. Die Antizipationsangst, die bei manchen Angststörungen eine Rolle spielt und das daraus resultierende Vermeidungsverhalten, bieten einen relevanten Zusammenhang, den man in der Therapie von Angsterkrankungen beeinflussen könnte. Hierbei bieten nichtinvasive Hirnstimulationsverfahren einen möglichen Ansatzpunkt und der rechte IFG ein mögliches Ziel. In dieser Studie stimulierten wir den rechten inferioren frontalen Gyrus (rIFG) mittels anodaler transkranieller Gleichstromstimulation (tDCS) um zu prüfen, ob dadurch die emotionale Anspannung moduliert werden kann. Zu diesem Zwecke wurde der rIFG bei gesunden Probanden (N = 80), aufgeteilt in eine tDCS Gruppe und eine Sham Gruppe, über einen Zeitraum von 20 Minuten mit einer Stromstärke von 2 mA und einer Elektrodengröße von 35 cm² elektrisch stimuliert. Währenddessen wurde die Hautleitfähigkeiten (SCL) als psychophysiologischer Parameter in Antizipation eines akustischen neutralen bzw. aversiven Reizes gemessen. Die Art des akustischen Reizes war dabei für die Probanden durch einen visuellen Hinweisstimulus vorhersehbar, jedoch war der Zeitpunkt der Präsentation des akustischen Reizes nicht vorhersehbar. Dadurch konnte emotionale Anspannung in Antizipation des aversiven Stimulus induziert werden, was wir durch ein insgesamt höheres SCL während der aversiven Bedingung nachweisen konnten. Wir konnten einen signifikanten Effekt der tDCS des rIFG auf die psychophysiologischen Parameter der Antizipationsangst nachweisen. Der Effekt beruhte dabei auf einem geringeren Anstieg des Hautleitfähigkeitslevels der tDCS Gruppe von neutraler zu aversiver Bedingung im Vergleich zu Sham Gruppe. Wir können daher bestätigen, dass es möglich ist die physiologische Reaktion bei emotionaler Anspannung durch tDCS des rIFG zu regulieren. Darüber hinaus können wir dadurch die angenommene Rolle des rIFG in der Emotionsregulation bestätigen. Dieser scheint daher ein vielversprechender Stimulationsort für tDCS zur Verstärkung der emotionalen Kontrolle zu sein. Auf Basis unserer Ergebnisse, könnte in zukünftigen Studien tDCS des rIFG in Kombination mit Verhaltenstherapie bei Angsterkrankungen oder zur Modulation von Vermeidungsverhalten eingesetzt werden. Durch unseren Versuch konnte damit ein grundlegender Beitrag für zukünftige Therapiestudien im Zusammenhang mit tDCS geleistet werden.
Der vorliegende Beitrag beschreibt die praxis- und theorieorientierte Entwicklung und Evaluation eines fächerübergreifenden Unterrichtskonzepts für die zehnte Jahrgangstufe an Gymnasien zur Förderung propagandaspezifischer Medienkritik- und Analysefähigkeit. Infolge der Aufarbeitung empirischer und theoretischer Grundlagen zum Propagandabegriff und zur Medienkritikfähigkeit wurde basierend auf den Annahmen einer handlungs- und entwicklungsorientierten Didaktik ein medienpädagogisches Unterrichtskonzept ausgearbeitet. Unter Verwendung eines weit gefassten Propagandabegriffs wurden Propagandabeispiele in historisch vergleichender Perspektive analysiert und beurteilt, bevor die Gestaltung eigener Counter Narratives als mögliche Gegenmassnahme umgesetzt wurde. Neben seiner besonderen Bedeutung als theoretischer Bezugspunkt war der Ansatz der digital and media literacy von Hobbs (2011) aufgrund der propagandaspezifischen Bezüge handlungsleitend bei der Entwicklung des mixed-methods Untersuchungsdesigns. Die Ergebnisse der quasi-experimentellen Evaluation bestätigen die Wirksamkeit der Intervention sowohl hinsichtlich der Förderung einer allgemeinen Medienkritikfähigkeit als auch einer propagandaspezifischen Analysefähigkeit.
Verschwörungstheorien und Onlinepropaganda treten vielfältig und zahlreich in der Medienlandschaft auf. Die Gestaltung von Counter-Narrativen bietet ein hohes Potenzial, den kritischen Umgang von Jugendlichen mit medialen Beeinflussungs- und Steuerungsversuchen zu fördern. Basierend auf einer gestaltungsorientierten Bildungsforschung werden in diesem Beitrag theoretische Grundlagen zur Mediengestaltung unter medienkritischer Perspektive sowie zu Counter-Narrativen aufgearbeitet, bevor ein auf den Annahmen der handlungs- und entwicklungsorientierten Didaktik entwickeltes Unterrichtskonzept zur Gestaltung von Counter-Narrativen dargestellt wird. Im Rahmen eines qualitativen Untersuchungsdesigns wurden die gestalteten Beiträge hinsichtlich ihrer Medienmerkmale, medienkritischer Implikationen und Narrativitätsfaktoren inhaltsanalytisch ausgewertet. Die Analyse der Medienmerkmale verweist z.B. auf den re-kontextualisierenden Charakter schriftlicher Texte für bild- und symbolhafte Darstellungen. Überdies konnten medienkritische Praktiken unabhängig vom jeweiligen Grad der Narrativität identifiziert werden.
In dieser Arbeit wird aufgezeigt, wie die Versorgungssituation und die damit einhergehende Prognose an einem zertifizierten Pankreaskarzinomzentrum (DKG) aussieht. Betrachtet wurden die Therapieverläufe von 201 Patienten, die im Zeitraum von 01.01.2010 bis 31.12.2016 am Leopoldina Krankenhaus in Schweinfurt sowie dem zugehörigem MVZ aufgrund der Erstdiagnose eines Adenokarzinom des Pankreas behandelt wurden. Das aus den gesammelten Daten errechnete mediane Gesamtüberleben aller Patientin lag bei 8.6 Monaten. Sowohl durch eine Operation mit anschließender adjuvanter Therapie als auch durch eine primär palliative Chemotherapie kann eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit erzielt werden, die immer den möglichen Nebenwirkungen einer zytostatischen Therapie sowie perioperative Risiken gegenübergestellt werden müssen. Die häufig frühen Rezidive nach initial kurativer Operation geben Hinweise, dass es sich beim Adenokarzinom des Pankreas primär um Systemerkrankungen handelt.
In vorliegender Dissertation wurde die Wirkweise von Kohlenstoffadditiven auf die verbesserten Ladeeigenschaften negativer Blei-Kohlenstoff Elektroden untersucht, wodurch ein wichtiger Beitrag für die Weiterentwicklung modernen Blei-Säure Batterien geliefert wurde. Neben der Aufklärung der elektrochemischen Prozesse an Kohlenstoffoberflächen, trug die Arbeit dazu bei, das Verständnis hinsichtlich der Rolle des Kohlenstoffs zur Erhöhung der dynamischen Stromaufnahme zu vertiefen und eine Messmethodik zur Bestimmung der Blei-Affinität von Graphitpulver zu entwickeln. Die wichtigsten Erkenntnisse dieser drei Themenfelder werden an dieser Stelle noch einmal zusammengefasst.
Elektrochemische Untersuchungen an amorphem Kohlenstoff: Um ein grundsätzliches Verständnis über die elektrochemische Aktivität von Kohlenstoff in verdünnter Schwefelsäure zu erhalten, wurden in Kapitel 4 die elektrochemisch ablaufenden Reaktion an der Phasengrenze Kohlenstoff/verdünnte Schwefelsäure bestimmt und diskutiert. Als Messmethode diente eine rotierende Scheibenelektrode aus glasartigem Kohlenstoff. Im Gegensatz zu inerten, metallischen Elektroden, zeigte sich an glasartigem Kohlenstoff ein deutlich komplexeres Verhalten. Die Kohlenstoffoberfläche verändert sich in Abhängigkeit des anliegenden Potentials signifikant. Für Potentiale über 1,0 V vs. RHE findet eine Oxidation des Kohlenstoffs statt und eine Zersetzung zu CO2. Diese Veränderungen haben wiederum Auswirkungen auf alle anderen elektrochemisch ablaufenden Reaktionen. So wurde durch umfassende zyklovoltammetrische Untersuchungen und mithilfe der differentiellen elektrochemischen Massenspektroskopie erstmals nachgewiesen, dass die Wasserstoffentwicklung durch kurzzeitige Oxidation des Kohlenstoffs signifikant unterdrückt werden kann. Zusätzliche Überspannungen von über einem Volt legen den Verdacht nahe, dass die Adsorption von Protonen verhindert wird und die Zersetzung des Elektrolyten erst durch Radikalbildung bei extremen Potentialen unter 2,0 V vs. RHE stattfindet. Zukünftig lässt sich dieser Effekt möglicherweise dazu einsetzen, die Nebenreaktion in Blei-Säure Batterien gezielt zu verringern .
Struktur-Eigenschafts-Beziehung zwischen externer Kohlenstoffoberfläche und dynamischer Stromaufnahme: Im Anschluss an die elektrochemische Analyse der reinen Kohlenstoffelektrode wurde in Kapitel 5 die Struktur-Eigenschafts-Beziehung von amorphem Kohlenstoff auf die elektrochemische Aktivität negativer Blei-Kohlenstoff-Elektroden systematisch untersucht. Hierzu wurden Elektroden aus sechs verschiedenen negativen Aktivmasserezepturen hergestellt, welche sich einzig im zugemischten Kohlenstoffadditiv unterschieden. Durch die Verwendung von Kohlenstoffpulver mit gezielt eingestellter spezifischer Oberfläche, konnte zum ersten Mal nachgewiesen werden, dass allein die externe Kohlenstoffoberfläche relevant für die Erhöhung der Aktivität der Elektrode ist. Zyklovoltammetrische Messungen zeigten, dass sowohl die Wasserstoffentwicklungsreaktion als auch die Doppelschichtkapazität durch eine zusätzlich in die Aktivmasse eingebrachte externe Kohlenstoffoberfläche verstärkt wird. Erstmals wurde ein linearer Zusammenhang zwischen Doppelschichtkapazität und dynamischer Stromaufnahme festgestellt, der belegt, dass die Erhöhung der dynamischen Stromaufnahme auf einen reinen Oberflächeneffekt zurückzuführen ist. Da sowohl der Strom durch die Wasserstoffentwicklung als auch durch die Ladung der Doppelschicht nicht ausreichen, um die erhöhte Stromaufnahme zu erkären, muss davon ausgegangen werden, dass die Bleisulfatreduktion durch den Kohlenstoff katalysiert wird. Erklärungsansätze sind eine vergrößerte aktive Oberfläche an Bleisulfat aufgrund einer eröhten Porosität und die Adsorption des oberflächenaktiven Ligninsulfonats auf der Kohlenstoffoberfläche anstelle der des Bleisulfats .
Blei-Affinität von Graphitpulver: Abschließend wurde in Kapitel 6 eine neue Messmethodik evaluiert, um die Elektrokristallisation von Blei auf Kohlenstoffadditiven zu charakterisieren. Hierfür wurde Bleimetall potentiostatisch aus wässriger Lösung auf graphitische Kohlenstoffelektroden abgeschieden und das Kristallwachstum und die Keimzahldichte anhand mikroskopischer Betrachtungen und Modellierung der Strom-Zeit-Transienten analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass sich Blei in partikulärer Form an definierten Stellen der Graphitkristalle abscheidet und dass die Anzahl an Keimstellen durch die Höhe der Abscheidespannung variiert werden kann. In Anwesenheit von Ligninsulfonat wird das Keimwachstum verlangsamt und die ursprünglich instantane Keimbildung in eine progressive überführt. Ein für die Anwendung besonders relevantes Ergebnis lieferte der Vergleich zweier kommerzieller Graphitpulver, welche sowohl im Modellversuch, als auch als Additiv in negativen Bleielektroden eine signifikant unterschiedliche Keimzahldichte aufzeigten. Graphite mit einer hohen Kristallitgröße zeigen eine besonders hohe Bleiaffinität.
Entwicklung einer biofunktionalen Beschichtung für mit Silber dotierte Titandioxid-Nanopartikel
(2020)
Ziel dieser Arbeit war es, eine erfolgreiche Beschichtung der verschiedenen TiO2 Nanopartikel mit aufsteigendem Silberanteil herzustellen, um eine ausgeprägte Stabilisierung und Biokompatibilität der Partikel zu erreichen. Anschließend wurde ihre Wirkung gegenüber gesunden Zellen und Tumorzellen anhand von Zellversuchen untersucht.
Zunächst mussten die TiO2 Aggregate nach ihrer Redispergierung in Wasser, Toluol oder Tris Base gespalten werden, damit anschließend eine kontrollierte Beschichtung einzelner Nanopartikel durchgeführt werden konnte. Der Einfluss von Ultraschall in Form einer zweiminütigen Ultraschalltipbehandlung lieferte hierbei die niedrigsten Partikelgrößen in der DLS-Messung.
Die Beschichtungen wurden mit APTES, Dopamin und PEG-SH unter Einfluss von unterschiedlichen Ultraschalltipzeiten, Konzentrationen, Temperaturen, pH-Werten, Salzen sowie verschiedenen Magnetrührtechniken und Waschprozessen entwickelt. Durch die Charakterisierungsmethoden via dynamischer Lichtstreuung, Zetapotentialmessung, Infrarotspektroskopie, REM und STEM wurde jede Beschichtung analysiert und auf diese Weise ihre optimale Herstellungsmethode erarbeitet.
Schlussendlich wurde der Einfluss unbeschichteter sowie mit APTES, PDA und PEG-SH beschichteter TiO2 Nanopartikel mit steigendem Silberanteil anhand gesunder Zellen und Tumorzellen in vitro untersucht. Die Zellen wurden für 24 h mit den Partikeln inkubiert und anschließend mittels Durchflusszytometrie charakterisiert. Generell wurde nur eine geringfügige Auswirkung der Partikel auf die Zellen beobachtet. Die in der Literatur beworbene Aussage, dass silberdotierte TiO2 in der Lage sind, entartete Zellen zu töten, während gesunde Zellen ausgespart werden, konnte nicht bestätigt werden. Dennoch besaßen einige Faktoren einen Einfluss auf die Vitalität und Zellzahl. So spielte der steigende Silberanteil bei den Zellen eine Rolle, die einen Effekt auf die TiO2 Nanopartikel zeigten. Mit steigendem Ag-Anteil sanken Zellzahl und Vitalität stärker. Auch eine ansteigende Konzentration der beschichteten Partikel wirkte sich positiv auf das Absinken der Zellzahl aus. Besonders die adhärent wachsende Tumorzelllinie Panc02 zeigte sich sensibel gegenüber den beschichteten und unbeschichteten Partikeln. Die Beschichtung, welche die größte Auswirkung auf die Zellzahl- und Vitalitätsminderung der Zellen hatte, war eindeutig die PDA-Beschichtung.
Funktionelle Charakterisierung des Ras family small GTP binding protein RAL im Multiplen Myelom
(2020)
Die monoklonale Proliferation maligner Plasmazellen im Knochenmark ist charakteristisch für das multiple Myelom (MM) und kann bei Erkrankten zu Störungen in der Hämatopoese sowie zu Knochenläsionen und Niereninsuffizienz führen. Die Weiterentwicklung und der Einsatz neuer Therapieoptionen konnten das Überleben von MM-Patienten zwar erheblich verbessern, jedoch gilt diese Krankheit weiterhin als unheilbar. Onkogene Mutationen und das Knochenmarkmikromilieu führen in MM-Zellen zur Entstehung eines onkogenen Signalnetzwerks, das das Wachstum und Überleben der Zellen aufrechterhält. Mutationen der GTPase RAS treten bei bis zu 50 % der MM-Patienten auf und tragen zum Überleben von MM-Zellen bei. Trotz der Häufigkeit und Bedeutsamkeit von onkogenem RAS, auch in anderen Tumorentitäten, ist die GTPase nach wie vor therapeutisch nicht angreifbar. Die GTPase RAL aus der Familie der RAS-GTPasen wird als Downstream-Effektor von RAS angesehen, der damit ebenfalls zur Aufrechterhaltung des Tumorzellüberlebens beitragen könnte. In einigen Tumorentitäten konnte bisher gezeigt werden, dass eine Überexpression von RAL in den Tumorzellen vorliegt und die Proliferation und Apoptose von Tumorzellen durch RAL beeinflusst wird. Daher stellte sich die Frage, ob RAL im MM ebenfalls das Überleben von Tumorzellen beeinflusst und ob eine direkte Verbindung zwischen onkogenem RAS und RAL besteht.
In dieser Arbeit wurde die funktionelle Rolle von RAL sowie dessen Zusammenhang mit onkogenem RAS im MM untersucht. Hierbei konnte eine Überexpression von RAL in MM-Zellen im Vergleich zu MGUS oder normalen Plasmazellen beobachtet werden. In Knockdown-Analysen wurde gezeigt, dass RAL überlebensnotwendig für MM-Zellen ist. Dabei wurde in Western Blot-Analysen festgestellt, dass diese Überlebenseffekte unabhängig von MAPK/ERK-Signaling vermittelt werden. Es konnte teilweise jedoch eine Abhängigkeit von der AKT-Aktivität beobachtet werden. Da RAL-Knockdown Einfluss auf das Überleben von MM-Zellen hat, wurde eine pharmakologische Inhibition von RAL durch den Inhibitor RBC8 untersucht. RBC8 zeigte in höheren Dosen nur bei einem Teil der MM-Zelllinien eine Wirkung auf das Zellüberleben sowie auf die RAL-Aktivierung. Die Weiterentwicklung potenter RAL-Inhibitoren ist daher für eine klinische Translation einer RAL-Inhibition von großer Bedeutung. Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen onkogenem RAS und der RAL-Aktivierung wurden RAL-Pulldown-Analysen nach Knockdown von onkogenem RAS durchgeführt. In diesen Experimenten wurde keine Abhängigkeit der RAL-Aktivierung von onkogenem RAS festgestellt. Darüber hinaus zeigten Genexpressionsanalysen nach RAS- bzw. RAL-Knockdown unterschiedliche Genexpressionsprofile. In Massenspektrometrie-Analysen wurden mögliche Effektoren, die mit RAL an der Beeinflussung des Zellüberlebens beteiligt sein könnten, untersucht. Hierbei wurden die Komponenten des Exozyst-Komplexes EXO84 und SEC5 als Interaktionspartner von RAL identifiziert. Nachdem gezeigt wurde, dass RAL ausschlaggebend für das Überleben von MM-Zellen ist, wurde eine Kombination von RAL-Knockdown mit klinisch relevanten Wirkstoffen analysiert. Diese zeigte bei der Kombination mit PI3K oder AKT-Inhibitoren verstärkte Effekte auf das Zellüberleben der MM-Zellen.
Zusammenfassend wurde die Bedeutung von RAL für das Überleben von Tumorzellen im MM gezeigt und RAL als potentielles therapeutisches Target im MM beschrieben, welches unabhängig von onkogenem RAS reguliert wird.
Die Zellen des Multiplen Myeloms (MM) zeichnen sich durch eine klonale Heterogenität aus, die eine kurative Therapie erschwert und zu Resistenzen gegenüber Medikamenten führt. Neue Substanzen, wie die Smac Mimetics Birinapant, BV6 und LCL161, sollen durch Nachahmung des in der Krebszelle reduziert vorkommenden Gegenspielers (SMAC/Diablo) der Apoptose-Inhibitoren (IAPs) die Apoptose der entarteten Zellen induzieren. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirksamkeit der Smac Mimetics Birinapant, BV6 und LCL161 und der Zytostatika Docetaxel und Paclitaxel auf 10 humane MM-Zellen in vitro untersucht. Es konnte bei einigen Zelllinien ein synergetischer Effekt auf die Reduktion der Zellzahl in einer Kombinationstherapie mit den Smac Mimetics und den Zytostatika nachgewiesen und teilweise Resistenzen überwunden werden. Weitere Forschungsarbeit zu Kombinationstherapien mit Smac Mimetics sollen deren Rolle und klinischen Nutzen in einer Therapiemöglichkeit bei rezidivierenden und refraktären MM-Patienten untersuchen.
Der Klimawandel geht einher mit einem Anstieg der globalen Durchschnittstemperatur und einem dadurch induzierten Wassermangel. Diese beiden abiotischen Stressfaktoren führen zu einer Reduzierung der landwirtschaftlichen Erträge und Biomassen von Kulturpflanzen. Daher ist eine Anpassung der betroffenen Pflanzenarten an das sich ändernde Klima erforderlich, um die landwirtschaftliche Produktivität in Zukunft aufrechtzuerhalten. Gegenwärtig ist unser Wissen über Strategien zur Toleranz gegenüber abiotischem Stress sowie über Genom- und Transkriptionsinformationen auf wenige Modellorganismen von Angiospermen beschränkt, so dass diese Informationen die Basis für die Forschung an Trockenheit und Hitzestress darstellen. Die Untersuchung der Stressadaption innerhalb und zwischen verschiedenen Pflanzengattungen ist von besonderer Relevanz. Vor diesem Hintergrund habe ich im Rahmen meiner Doktorarbeit die Überlebensstrategie der extremophilen Wüstenpflanze Phoenix dactylifera (Dattelpalme) im Vergleich zu zwei Mesophilen, der Kulturpflanze Hordeum vulgare (Gerste) und der Modellpflanze Arabidopsis thaliana, untersucht.
Dattelpalmen sind nicht sukkulente Wüstenpflanzen, die auch unter extremen Trocken- und Hitzebedingungen in den Wüsten der Arabischen Halbinsel wachsen und ertragreich Früchte produzieren. In Phoenix dactylifera ist bislang weder die Molekularbiologie und –physiologie der Schließzellen, vor allem der Anionenkanäle, verstanden, noch wurde der Hitzeschutz ihrer Zuckertransportproteine untersucht.
Um die stomatäre Reaktion auf das Trockenstresshormon ABA (Abscisinsäure) zu verstehen, klonierten wir die Hauptkomponenten des schnellen ABA-Signalwegs von Schließzellen und analysierten den Öffnungsmechanismus der Anionenkanäle aus der Dattelpalme und der Gerste vergleichend zu dem Anionenkanal aus Arabidopsis im heterologen Expressionssystem der Xenopus Oozyten. Beide monokotyledonen Pflanzenarten (Gerste und Dattelpalme) besitzen stomatäre Komplexe, die aus Schließzellen und Nebenzellen bestehen. Dies unterscheidet die Monokotyledonen von den Dikotyledonen, die normalerweise Stomakomplexe aufweisen, die nur aus einem Paar Schließzellen gebildet werden. Interessanterweise schlossen sich Dattelpalmen- und Gerstenstomata als Reaktion auf das Trockenstresshormon ABA nur in Gegenwart von extrazellulärem Nitrat.
Der heterolog-exprimierte Anionenkanal PdSLAC1 wird durch die ABA-Kinase PdOST1 aktiviert und diese Aktivierung wird durch die Koexpression der PP2C-Phosphatase ABI1 gehemmt. Daher wird PdSLAC1 wie seine Orthologen aus Gerste und Arabidopsis durch ein ABA-abhängiges Phosphorylierungs-/Dephosphorylierungsnetzwerk gesteuert. PdOST1 aktivierte den Anionenkanal PdSLAC1 jedoch nur in Gegenwart von extrazellulärem Nitrat - eine elektrische Eigenschaft, die PdSLAC1 mit HvSLAC1 der Gerste gemein hat, sich jedoch von AtSLAC1 unterscheidet. Angesichts der Tatsache, dass in Gegenwart von Nitrat ABA den Stomaschluss verstärkt und beschleunigt, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass bei Dattelpalmen und Gerste Nitrat als Ligand zum Öffnen von SLAC1 benötigt wird. Dies initiiert die Depolarisation der Schließzellen und leitet schließlich den Stomaschluss ein, um den Wasserverlust der Pflanzen unter Trockenstressbedingungen zu minimieren.
Um die monokotyledone spezifische Nitratabhängigkeit von SLAC1 zu verstehen, führten wir ortsgerichtete Mutagenesestudien auf Basis eines 3D-Modells durch, welche zudem vergleichende Studien an Chimären von Monokotylen- und Dikotylen-SLAC1 Anionenkanälen umfassten. Unsere Struktur-Funktions-Forschung identifizierte zwei Aminosäurenreste auf der Transmembrandomäne 3 (TMD3), die eine wesentliche Rolle bei der Nitrat-abhängigen Regulierung von SLAC1 Anionenkanälen monokotyledoner Pflanzen spielen. Die phylogenetische Analyse ergab schließlich, dass während der Evolution die für Monokotlyedonen spezifische Nitrat-abhängige Regulierung erst nach der Trennung in Monokotyledonen und Dikotyledonen auftrat. Durch die Nitrat-sensitive Regulierung von SLAC1 Anionenkanälen beruht der schnelle Stomaschluss von Monokotyledonen auf dem Zusammenspiel des Trockenstresshormons ABA und dem Stickstoffhaushalt der Pflanze. Da der ABA-Signalweg von Arabidopsis umfassend untersucht wurde, könnte die Entdeckung des monokotyledonen spezifischen Nitrat-abhängigen Motivs in TMD3 nun als Stellschraube zur Verbesserung der Züchtungsprogramme dikotyledoner Nutzpflanzen dienen.
Wüstenpflanzen leiden nicht nur unter Trockenheit, sondern auch unter extremem Hitzestress. Wir konnten zeigen, dass hitzebelastete Dattelpalmen große Mengen der flüchtigen Kohlenwasserstoffverbindung Isopren (2-Methyl-1,3-Butadien) produzieren und emittieren. Durch die vorübergehende Freisetzung von Isopren kann die Pflanze die Photosynthese auch bei extremen Temperaturen betreiben. Es ist jedoch nicht bekannt, ob und wie Isopren in Hitzeperioden auch Transportprozesse durch biologische Membranen schützt. Um den Einfluss von Isopren auf den Transmembrantransport zu untersuchen, identifizierten und klonierten wir den Protonen-gekoppelten Saccharosetransporter 1 (PdSUT1) der Dattelpalme und verglichen seine elektrischen Eigenschaften mit ZmSUT1 (Zea mays Sucrose Transporter 1) im heterologen Expressionssystem der Xenopus Oozyten. Interessanterweise waren das elektrische Verhalten, die kinetischen Eigenschaften und die Temperaturabhängigkeit beider Transporter ähnlich. Die Anwendung von Isopren veränderte jedoch massiv die Affinität von ZmSUT1 zu seinem Substrat Saccharose, während die Affinität des Transporters der Dattelpalme nur schwach beeinflusst wurde. Es wird angenommen, dass die Membranfluidität unter Hitzestress erniedrigt ist, welches durch Interkalierung von Isopren mit den Fettsäureketten biologischer Membrane einhergeht. Dies und die Unempfindlichkeit von PdSUT1 gegenüber Isopren deuten darauf hin, dass der Saccharosetransporter PdSUT1 aus der Wüstenpflanze auch bei hohen Temperaturen Saccharose mit hoher Affinität transportiert. Zukünftige Studien müssen nun klären, ob der flüchtige Kohlenwasserstoff Isopren einen direkten Einfluss auf den Transporter selbst hat oder Isopren in die Membran integriert und damit indirekt die Eigenschaften von Transportproteinen beeinflusst. Unabhängig von der Wirkungsweise von Isopren sollte nicht unerwähnt bleiben, dass PdSUT1 gegenüber Isopren weniger empfindlich ist als sein Ortholog ZmSUT1 aus Mais. Dies kann auf eine Anpassung des Saccharosetransporters an die extremen Hitzeperioden und die damit einhergehende Isoprenemission von Dattelpalmen zurückzuführen sein.
Durch Phosphorylierung inaktiviert GRK2 kardiale ß-Adrenorezeptoren und vermindert dadurch die Kontraktilität von neonatalen Rattenkardiomyozyten. Als natürlicher Inhibitor der GRK2 beeinflusst RKIP die Signalweiterleitung bei Stimulation von ß-Adrenorezeptoren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Überexpression von RKIP die Kontraktilität von neonatalen Rattenkardiomyozyten erhöht. Es wurde die Anzahl auftretender Spontankontraktionen vor und nach Stimulation mit Isoproterenol erfasst sowie eine zeitliche Analyse der Calciumfreisetzung und –aufnahme nach elektrischer Stimulation durchgeführt. Im unstimulierten Zustand zeigten neonatale Rattenkardiomyozyten, die Wildtyp-RKIP überexprimierten, verglichen mit der Kontrollgruppe, keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich auftretender Spontankontraktionen. Nach Stimulation mit Isoproterenol zeigten neonatale Rattenkardiomyozyten, in denen Wildtyp-RKIP überexprimiert wurde, eine signifikant höhere Anzahl auftretender Spontankontraktionen. Eine Analyse der Calciumtransienten zeigte bei RKIP-Wildtyp überexprimierenden neonatalen Rattenkardiomyozyten eine erhöhte Calciumfreisetzung während der Systole sowie eine beschleunigte Calciumwiederaufnahme während der Diastole. Zudem wurden die RKIP-Mutanten RKIPS51V und RKIPS52V im Hinblick auf ihre Kontraktilität untersucht. Neonatale Rattenkardiomyozyten welche RKIPS51V und RKIPS52V überexprimierten zeigten weder im Hinblick auf auftretende Spontankontraktionen noch bei der Analyse der Calciumtransienten signifikante Unterschiede zur Kontrollgruppe. Da auch eine Phosphorylierung an Aminosäureposition 51 bzw. Aminosäureposition 52 ohne direkte Auswirkung auf die Kontraktilität möglich ist, wurde in einem in vitro Kinase Assay analysiert, ob neben der bekannten Phosphorylierungsstelle S153 eine weitere Phosphorylierung von RKIP durch PKA oder PKC erfolgt. Bei Einsatz der an Aminosäureposition 153 phosphorylierungsdefizienten RKIP Mutante RKIPS153A konnte keine Phosphorylierung beobachtet werden. In der vorliegenden Arbeit konnte neben einer Phosphorylierung an S153 keine weitere Phosphorylierung von RKIP durch PKC oder PKA beobachtet werden.
Band 71 der Keilschrifttexte aus Boghazköi setzt die Publikation der keilschriftlichen Funde aus der Hethiterhauptstadt Boğazköy-Ḫattuša fort. Lieferungen 1–3 enthalten die Textfunde der Grabungskampagnen 2017 (Nr. 26–36), 2018 (Nr. 39–82), 2019 (Nr. 86–95) sowie Nachträge zu früheren Heften (Nr. 1–25, 37–38, 83–85).
Bereits bestehende wissenschaftliche Literatur weist in präklinischen Ergebnissen darauf hin, dass das sympathische Nervensystem eine entscheidende Rolle bei der Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen spielt. Mehrere Vorarbeiten lieferten Hinweise, dass psychischer Distress bei Stammzelltransplantation mit einem langsameren Anstieg der absoluten Leukozytenzahl während Aplasie einhergehen könnte. Die Dauer der Aplasie ist von klinischer Relevanz.
In der vorliegenden Arbeit wurden Zusammenhänge zwischen Distress in Form von depressiven Symptomen und hämatologischer Rekonstitution nach erster autologer Stammzelltransplantation bei Patienten mit Multiplem Myelom (n = 47) untersucht.
Mit Hilfe des Fragebogens PHQ-9 wurden die Patienten mit Multiplem Myelom am Tag ihrer ersten autologen Stammzelltransplantation auf depressive Symptome gescreent.
Patienten mit Multiplem Myelom wiesen ein hohes Maß an Distress auf. In der Stichprobe aus 47 konsekutiven Patienten lag bei 12 Patienten (26%) Distress in Form von Symptomen einer Depression vor.
Es ließ sich kein Zusammenhang zwischen psychischer Belastung und verlängerter hämatologischen Rekonstitution (r = 0.025; n = 37; p = 0.882) feststellen.
Erstmalig wurde der Zusammenhang zwischen psychischer Belastung und klinischen Parametern während hämatologischer Rekonstitution untersucht. Dabei ergaben sich klinisch relevante Resultate. Es zeigte sich eine Tendenz mit einem größeren Bedarf an Erythrozytenkonzentraten bei Verdacht auf Depression (V = 0.387; p = 0.071). Nebenbefundlich ergab sich in der multivariaten Analyse der signifikante Zusammenhang, dass ein hohes molekulargenetisches Risiko mit einer größeren Anzahl an verabreichten Erythrozytenkonzentraten einhergeht (p = 0.046). Darüber hinaus ergab sich ein relevanter Zusammenhang zwischen Verdacht auf Depression nach PHQ-9 und Aufenthaltsdauer. Depressive Patienten waren demnach tendenziell kürzer im Krankenhaus (r = -0.25; n = 47; p = 0.09).
Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine erworbene Autoimmunerkrankung, bei der sich Autoantikörper gegen Thrombozyten bilden. Dadurch werden diese, unter anderem in der Milz, vermehrt abgebaut und es treten Blutungskomplikationen auf. Der fehlgeleiteten Immunabwehr wird versucht mit medikamentösen Therapien wie z. B. mit Glucocorticoiden und Rituximab bis hin zur Splenektomie entgegenzuwirken.
Im Rahmen dieser Arbeit untersuchte ich durchflusszytometrisch die Verteilung der B-Zell-Subpopulationen bei Patienten mit chronischer, primärer ITP und Gesunden hinsichtlich einer möglichen Störung in der B-Zell-Entwicklung und -Differenzierung. Dabei wurden 7 Knochenmark-, 28 Blut- und 12 Milzproben von ITP-Patienten sowie 5 Knochenmark- und 10 Milzproben von Gesunden aufbereitet. Anschließend wurden die B-Zell-Subpopulationen mittels immunphänotypischer Marker gefärbt um die Proben danach durchflusszytometrisch zu vermessen und zu charakterisieren. Zusätzlich erfolgte der Vergleich zu laboreigenen, bereits etablierten Referenzwerten von 220 Blutproben von Gesunden.
Bei den Knochenmarkproben konnten keine signifikanten Unterschiede in der Verteilung von Vorläufer-B-Zellen zwischen den ITP-Patienten und den Gesunden beobachtet werden, d. h. die frühe B-Zell-Entwicklung im Knochenmark erscheint bei der ITP auf zellulärer Ebene nicht beeinträchtigt. Die Analyse der Blutproben zeigte, dass auch keine signifikanten Unterschiede in der Verteilung von naiven B-Zellen zwischen den ITP-Patienten und den Gesunden vorzufinden sind. Dies bekräftigt, dass bei der ITP auf zellulärer Ebene keine Abweichungen in der frühen pre-immunen B-Zell-Entwicklung vorzuliegen scheinen und eine intakte B-Zell-Reifung bis hin zur naiven B-Zelle stattfindet. Es zeigte sich jedoch bei den ITP-Patienten ein erhöhter Anteil an anergen B-Zellen und atypischen Gedächtnis-B-Zellen, von denen allgemein angenommen wird, dass sie aus einer chronischen bzw. dysregulierten antigen-abhängigen B-Zell-Aktivierung entstammen. Aus der Untersuchung der Milzproben zeigte sich zudem, dass bei den ITP-Patienten der Anteil der antikörperproduzierenden Plasmablasten im Vergleich zu den Gesunden erhöht ist. Folglich lassen sich bei der ITP auf zellulärer Ebene vor allem Abweichungen in der späten Phase der B-Zell-Differenzierung nachweisen. Es kann somit angenommen werden, dass Störungen der B-Zell-Entwicklung, wie sie auf zellulärer Ebene bei verschiedenen mit sekundärer ITP einhergehenden Erkrankungen (systemischer Lupus erythematodes, variables Immundefektsyndrom) beschrieben wurden, bei der primären ITP nicht für die Produktion von antithrombozytären Antikörpern notwendig sind. Eine weitere detaillierte Aufarbeitung, auf welcher Ebene der B-Zell-Differenzierung der Toleranzverlust gegenüber thrombozytären Antigenen auftritt, ist entscheidend für die zukünftige Entwicklung spezifischer, zellgerichteter Therapien.
Die Rolle des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) in der antiretroviralen Therapie bei Kindern ist unklar. Es existieren nur wenige pharmakokinetische Daten - insbesondere von kleinen Kindern – abseits der kontrollierter Zulassungsstudien an klinisch stabilen Patienten. Es ist das Ziel dieser Untersuchung, die Lopinavir-Exposition kritisch kranker Säuglinge auf einer pädiatrischen Intensivstation zu quantifizieren und durch die Identifikation von Risikofaktoren für inadäquate Exposition sinnvolle Indikation für einen Einsatz von TDM in der pädiatrischen HIV-Versorgung zu definieren. Des Weiteren verglichen wir unter Annahme totaler Adhärenz auf die Lopinavir-Exposition auf einer Intensivstation mit der einer ambulanten Versorgungsstruktur. In dieser prospektiven Studie untersuchten wir 15 Serum Proben kritisch kranker Säuglinge auf der pädiatrischen Intensivstation des Tygerberg Hospitals im Hinblick auf LPV-Serumkonzentrationen. Sie wurden verglichen mit 22 Konzentrationen von ambulant betreuten Kindern. Die Messungen wurden mit einer etablierten HPLC-Methode durchgeführt. Alle LPV-Konzentrationen der Intensiv-Patienten waren höher als die empfohlene Talspiegel (Ctrough = 1.000 ng/ml), 60% waren höher als Cmax (8.200 ng/ml). Es wurden zum Teil extrem hohe Konzentrationen erreicht (Max. 28.778 ng/ml). Ein geringes Körpergewicht und Alter korrelierten signifikant mit hohen LPV-Konzentrationen und waren Risikofaktoren für Spiegel, die über Cmax lagen. Signifikant weniger Konzentrationen von Intensivpatienten (MW: 11.552 ng/ml ± SD 7760 ng/ml) waren subtherapeutisch als von ambulant betreuten Kindern (mean: 6.756 ng/ml ± SD 6.003 ng/ml) (0 vs. 28%, p = 0.008). Unter totaler Adhärenz in der Intensiv-Gruppe waren keine subtherapeutischen Konzentrationen festzustellen, während 28% der ambulant betreuten Kinder subtherapeutischen Spiegel aufwiesen. Ein geringes Körpergewicht und Alter sind Risikofaktoren für das Erreichen potenziell toxischer Konzentrationen von Lopinavir in dieser extrem fragilen Population. TDM kann helfen LPV-Toxizität von anderen klinischen Erscheinungen zu differenzieren. TDM kann ein sinnvolles Hilfsmittel sein, um eine sichere und effektive antiretrovirale Therapie bei Kindern zu garantieren.
Ziel der Studie war, phosphoryliertes und trunkiertes Alpha-Synuclein in Nervenfasern der Haut zu untersuchen und herauszufinden, ob die posttranslationalen Modifikationen Phosphorylierung und Trunkierung des Alpha-Synucleins als potenzielle Biomarker für eine Diagnosestellung des M. Parkinson geeignet sind. Die Besonderheit der vorliegenden Studie war zum einen, dass ausschließlich Patienten in frühen Erkrankungsstadien (Hoehn-und-Yahr-Stadien I und II) des idiopathischen M. Parkinson untersucht wurden und zum anderen der Versuch, die Detektionsrate anhand von Stufenschnitten zu erhöhen.
Zusammenfassend kann man sagen, dass phosphoryliertes Alpha-Synuclein ein hohes Potenzial als Biomarker für die Diagnosestellung und zur Differenzialdiagnostik eines M. Parkinson hat und Stufenschnitte die Nachweisrate deutlich erhöhen können.
In der Immunfluoreszenzdoppelfärbung mit dem Anti-Phospho-Alpha-Synuclein-Antikörper von BioLegend® (San Diego, USA) konnte bei beinahe 80% der Patienten das gesuchte Protein gefunden werden (Nachweisrate Hoehn-und-Yahr-Stadium I: 58,3%; Hoehn-und-Yahr-Stadium II: 93,8%), in der Immunfluoreszenzdoppelfärbung mit dem Anti-Phospho-Alpha-Synuclein-Antikörper von Prothena Biosciences Inc (San Francisco, USA) nur in etwas mehr als 46% der Patienten (Nachweisrate Hoehn-und-Yahr-Stadium I: 41,7%; Hoehn-und-Yahr-Stadium II: 50%).
In Hoehn-und-Yahr-Stadium I ist die Sensitivität jedoch noch nicht ausreichend hoch. Da insbesondere in frühen Stadien der Erkrankung eine Differenzierung zwischen atypischen Parkinson-Syndromen und idiopathischem M. Parkinson klinisch sehr schwierig ist, ist jedoch vor allem das frühdiagnostische Potential eines Biomarkers entscheidend. In Hoehn-und-Yahr-Stadium I müsste die Detektionsrate noch erhöht werden, um einen sinnvollen Einsatz des Biomarkers Phospho-Alpha-Synuclein in der Klinik gewährleisten zu können.
Ergebnisse nach Roux-Y-Magenbypass – eine Analyse von Prediktoren für das postoperative Outcome
(2020)
Die Adipositas mit ihren Begleiterkrankungen stellt weltweit ein progredientes Problem dar, für das es bis zum jetzigen Zeitpunkt keine langfristig effektive konservative Therapie gibt. Die einzige nachhaltig erfolgreiche Therapie besteht derzeit in der bariatrischen/metabolischen Chirurgie. Der Roux-Y-Magenbypass ist momentan eines der am häufigsten angewendeten chirurgischen Verfahren zur Therapie der Adipositas, welches zu einem dauerhaften Gewichtsverlust sowie simultaner Therapie der Begleiterkrankungen führt. Trotz der überzeugenden Therapieerfolge kommt es immer wieder zu Komplikationen bzw. einem mangelhaften Ansprechen (Non Responding) auf die Operation. Ziel der Studie war es, mithilfe eines Score-Systems schon präoperativ anhand von bestimmten Variablen das Risiko für ein schlechtes postoperatives Ergebnis bzw. ein Non Responding abzuschätzen. Auf diese Weise sollen in Zukunft mangelhafte Therapieergebnisse und postoperative Komplikationen vermieden bzw. die Nachsorge dementsprechend individuell angepasst werden.
Angsterkrankungen stellen einen großen Anteil an psychischen Erkrankungen dar und gehen zum Teil mit großem Leidensdruck einher. Da die leitliniengerechte Therapie mit hohen Rückfallraten und ca. 25% Nonrespondern einhergeht, stellt sich die Frage nach alternativen Behandlungsmethoden. Transkranielle Magnetstimulation findet als nichtinvasive Behanslungsmethode zunehmend Anwendung bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen.
In der vorliegenden randomisierten, kontrollierten Studie wurde die Wirkung der TMS auf den frontotemporalen (FTC) und dorsolateralen präfrontalen Cortex (dlPFC) untersucht. Dazu wurden 42 gesunde Probanden zwischen 18 und 59 Jahren zur Hälfte TMS-stimuliert, die andere Hälfte wurde scheinstimuliert. Vor und nach Stimulation bzw. Placebostimulation wurde die Aktivität von FTC und dlPFC mit Nah-Infrarotspektroskopie (NIRS) während der Durchführung des Verbal Fluency Tasks (VFT) gemessen.
In dieser Studie konnte keine Veränderung der hämodynamischen Gehirnaktivität durch TMS nachgewiesen werden, jedoch äußerten die Probanden der Stimulationsgruppe im Gegensatz zu den Probanden der Placebogruppe, Nebenwirkungen wie Schmerzen oder Muskelzucken verspürt zu haben.
Die während des VFT laufende NIRS zeigte eine signifikant höhere Durchblutung und damit Aktivierung des linken FTC im Seitenvergleich und eine signifikant höhere Aktivierung während der semantischen als bei der phonemischen VFT-Bedingung, analog zu früheren, vergleichbaren Untersuchungen.
Die Frage, ob sich TMS als mögliche Behandlungsmethode bei Angsterkrankungen eignet, lässt sich anhand der hier vorliegenden Studie nicht abschließend beantworten.
In der vorliegenden Arbeit wurden magnetische Kompositpartikel für den Einsatz in Flüssigkeiten entwickelt. Der Aufbau der Partikel erfolgte dabei modular, sodass eine Anpassung an verschiedene Einsatzmöglichkeiten realisierbar sein sollte. Die gezeigten Arbeiten bauen auf Partikeln bestehend aus magnetischen Nanopartikeln eingebettet in eine Silica-Matrix als Trägerpartikel auf, welche im Rahmen der vorliegenden Arbeit weiterentwickelt wurden. Der Schwerpunkt lag dabei auf der Entwicklung eines Adsorbermaterials für Phosphat als Funktionalisierung für die magnetischen Trägerpartikel, welches für den Einsatz der Entfernung von Phosphat aus kommunalem Abwasser geeignet sein sollte, sowie dessen Einsatz im Labor- und Technikumsmaßstab. Besonderes Augenmerk lag auf der umfassenden Charakterisierung des entwickelten Matrerials sowie der Aufklärung des Wirkmechanismus bei der Phosphatadsorption. Ein weiterer Teil der Arbeit beschäftigte sich mit der Steigerung der Magnetisierung des magnetischen Anteils der Partikel für eine verbesserte magnetische Abtrennung. Um die vielseitige Einsetzbarkeit der magnetischen Trägerpartikel zu demonstrieren, wurden abschließend weitere Funktionalisierungen für diese entwickelt und deren Anwendbarkeit grundlegend getestet. So wurde zum einen eine Modifizierung mit Komplexverbindungen und Metal-Organic Frameworks (MOF) realisiert mit dem möglichen Einsatzgebiet der Wasserdetektion in organischen Lösemitteln. Zum anderen wurde eine Beschichtung mit Kohlenstoff durchgeführt und die Entfernung von organischen Farbstoffmolekülen aus Wasser untersucht.
Angesichts des dramatischen, weltweiten Anstiegs der Prävalenz von Demenzerkrankungen und der aktuellen, unzureichenden Therapieansätze ist die Bereitstellung neuer, wirkungsvoller Behandlungsoptionen von größter Bedeutung. Technologische, pharmakologische und verhaltensbasierte Verfahren des Memory Enhancement könnten zur Lösung dieses Problems beitragen: Hierzu zählt die Stammzelltransplantation, die in mehreren Tierstudien zu einer Verbesserung der Gedächtnisfunktion führte. Zudem wird seit Längerem an einer Impfung gegen die Alzheimer-Krankheit mittels β-Amyloid-Antikörpern geforscht. Ein weiterer therapeutischer Ansatz für die Alzheimer-Krankheit besteht in der optogenetischen Stimulation spezifischer hippocampaler Engramm-Zellen, durch die bei einem Maus-Modell verloren gegangene Erinnerungen wiederhergestellt werden konnten. Unkonventionelle Pharmazeutika wie Erythropoetin führten in Tierstudien und bei Patienten mit neuropsychiatrischen Erkrankungen zu einer Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten und des Gedächtnisses. Eine Modifikation der Ernährung und der Einsatz von Pro- und Präbiotika beeinflussen das Gedächtnis über eine Manipulation der Darm-Hirn-Achse. Verhaltensbasierte Maßnahmen wie körperliche Aktivität und der Einsatz von Mnemotechniken stellen effektive Ansätze des Memory Enhancement dar, welche bereits heute von gesunden Individuen implementiert werden können. Für die Anwendung von Augmented Reality (AR) konnten kognitionsfördernde Wirkungen beim Lernen neuroanatomischer Themen und dem Zusammenbau von Objekten nachgewiesen werden. Besonders vielversprechend stellt sich die Entwicklung einer Gedächtnisprothese dar, durch die vergessene Informationen bei Personen mit stattgehabtem Schädel-Hirn-Trauma und apoplektischem Insult reaktiviert werden könnten. Memory Enhancement ist prinzipiell bereits heute bei gesunden und kranken Individuen anwendbar und verspricht wirksame zukünftige Präventions- und Therapieoptionen. Ein realer Einsatz in der klinischen Praxis ist in naher Zukunft jedoch noch nicht zu erwarten.
Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen in Deutschland, dabei könnten Hirnstimulationstechniken unterstützend zu bisherigen Therapieverfahren Anwendung finden. Für die Entstehung und Behandlung von Angststörungen spielen die Prozesse der Konditionierung und Extinktion eine große Rolle, wobei im präfrontalen Kortex eine erhöhte Aktivität gemessen werden kann. 51 gesunde Probanden nahmen an einem Furchtkonditionierungsexperiment mit zwei männlichen Gesichtern als CS+ und CS- sowie einem Schrei als aversiven Stimulus teil. Es wurde untersucht, inwieweit die bilaterale transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) des dorsolateralen präfrontalen Kortex die Extinktion moduliert. Die Stimulation erfolgte mittels tDCS links-kathodal über Position F3, rechts-anodal über Position F4 für 20 Minuten mit 2 mA und einer Elektrodengröße von 35 cm². Es wurden die Hautleitfähigkeit und der Startle-Reflex als physiologische Parameter der Furcht erfasst sowie Valenz und Arousal für die Stimuli durch subjektive Ratings erhoben. Bei den erfolgreich konditionierten Probanden (n = 28) kam es in der verum-tDCS-Gruppe während der frühen Extinktion zu einer signifikanten Zunahme der Hautleitfähigkeit auf CS-. Möglicherweise wurde durch die tDCS-Stimulation des dorsolateralen präfrontalen Kortex eine Furchtgeneralisierung ausgelöst. Ein anderer Erklärungsansatz für die gefundenen Ergebnisse ist die Modulation von Aufmerksamkeitsprozessen durch die Stimulation. Weitere Forschung ist nötig, bevor eine klinische tDCS-Anwendung bei Patienten mit Angststörungen möglich ist.
Die ETiCS-Studie (Etiology, Titre-Course, and effect on Survival) ist die bisher größte prospektive europäische Studie, die Ursachen und Entstehungsmechanismen kardialer Autoimmunphänomene untersucht. Ziel dieser Dissertation war die umfassende Charakterisierung der beiden prospektiven ETiCS-Kollektive sowie der Vergleich ihrer demographischen, klinischen, laborchemischen und apparativen Charakteristika zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses. Die prospektive ETiCS-Studie umfasste im FAMI-Kollektiv (erster akuter Myokardinfarkt) insgesamt n=180 Patienten und im AMitis-Kollektiv (erste akute Myokarditis) n=96 Patienten. Die demographischen Daten, das kardiovaskuläre Risikoprofil sowie die klinische Symptomatik unserer Patienten entsprachen im Wesentlichen den in der Literatur bereits beschriebenen ähnlichen Vergleichskollektiven, mit dem interessanten Unterschied, dass unsere Infarkt-Patienten deutlich jünger waren (57 ± 8 Jahre), als der Durchschnittspatient mit erstmaligem Myokardinfarkt. Als Schlussfolgerung dieser Arbeit für die klinische Praxis lässt sich durch akribische Erhebung der Anamnese und des kardiovaskulären Risikoprofils eines Patienten mit unklaren kardialen Beschwerden mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit ein akuter Myokardinfarkt oder eine akute Myokarditis vorhersagen. Das führende klinische Symptom ist mit Thoraxschmerz und Dyspnoe bei beiden Krankheitsbildern recht ähnlich, jedoch sollte bei führender Belastungsdyspnoe und zeitgleich typischen Nebenkriterien (Fieber, Palpitationen, Infektanamnese) primär an eine Myokarditis gedacht werden. Anhand der Ischämiemarker ist der Ausschluss einer akuten Myokardischämie oder einer akuten Herzmuskelentzündung zwar mit großer Sicherheit möglich, bei erhöhten Werten muss jedoch für eine weitere Differenzierung auch die Klinik, die EKG-Diagnostik und die Echokardiographie mit betrachtet werden. Auch bei nicht eindeutigem EKG-Befund sollte die Indikation zur Koronarangiographie nur in Zusammenschau der genannten Befunde gestellt werden. Sobald sich jedoch der Verdacht auf ein akutes Infarktgeschehen erhärtet, sollte ohne Zeitverzögerung eine invasive Diagnostik erfolgen.
Die Reaktion zwischen Aryl‐ und Amino(dihydro)boranen und Dibora[2]ferrocenophan 1 führt zur Bildung von 1,3‐trans‐Dihydrotriboranen durch formale Hydrierung und Insertion eines Borylens in die B=B Doppelbindung. Die Aryltriboran‐Derivate unterliegen einer reversiblen Photoisomerisierung zugunsten eines cis‐1,2‐μ‐H‐3‐Hydrotriborans, während eine Hydridabstraktion zu kationischen Triboranen führt, welche die ersten doppelt basenstabilisierten B\(_3\)H\(_4\)\(^+\)‐Analoga darstellen.
Einführung und Zielsetzung:
Die intraoperative Ableitung von ABRs (auditory brainstem responses) ist eine Standardmethode für das Monitoring der Hörbahn bei der Operation von Vestibularisschwannomen. Als Fernfeldtechnologie zeigt sich diese Methode jedoch oft limitiert. Ziel dieser Arbeit ist, den zusätzlichen Einsatz einer nicht-invasiven Elektrocochleographie (ECochG) als Nahfeldtechnologie zu evaluieren.
Methoden:
Hierzu erfolgte retrospektive Auswertung und Klassifikation von elektrophysiologischen Monitoring Daten von 69 Patienten, welche zwischen 2010 und 2014 mittels retrosigmoidalen Zugang am Vestibularisschwannom operiert wurden. Die ECochG wurde bei diesen Patienten simultan zu den ABR mit einer ans Trommelfell platzierten Kugelelektrode abgeleitet. Die Patientenselektion für diese Studie erfolgte vor allem nach dem Wunsch des Patienten gehörerhaltend operiert zu werden, unabhängig von Tumorausdehnung (von klein bis Hirnstamm komprimierend) oder der präoperativer Hörqualität. Es erfolgte Korrelation mit der prä- und postoperativen Hörqualität.
Ergebnisse:
Präoperativ zeigen die ABR- und ECochG-Klassen nahezu dieselbe Verteilung und Korrelation mit der präoperativen Hörklasse. Allerdings zeigt, wie initial vermutet, die postoperative ECochG schwächere Korrelation mit der postoperativen Hörqualität, als die ABRs: 25 von 43 Patienten mit postoperativer Taubheit zeigten in der ECochG am Ende der OP immer noch cochleäre Potentiale. Neben der cochleären Funktion kann mit der nicht-invasiven ECochG die Hörbahn analog zum ABR dargestellt werden. Die Identifizierbarkeit besonders der späteren Komponenten (Welle III und V) ist mit der nicht-invasiven Elektrocochleographie mindestens genauso gut möglich wie mit den ABR. Weiter liefert die ECochG signifikant größere Amplituden. Der Vergleich der ABR- mit den ECochG-Klassen liefert stark positive Korrelationen. Dies gilt vor allem für die Klassen 1 bis 3, in denen die Welle V noch vorhanden ist.
Schlussfolgerung:
Die signifikant größeren Amplituden der ECochG erlauben kürzere Messzeiten. Dies bietet intraoperativ Sicherheit für den Fall von Artefakten oder technischen Störungen sowie Vorteile in technisch schwierigen Phasen der OP. Neben der cochleären Funktion kann mit der ECochG die Hörbahn analog zum ABR bis in den Hirnstamm erfasst und überwacht werden. Die ECochG kann die ABR Ableitung nicht gänzlich ersetzen, da ihre Verlässlichkeit bei elektrisch darstellbarer Beeinträchtigung der Hörbahn sinkt. Wann immer eine Welle V vorhanden ist, ist Monitoring mit der nicht-invasiven ECochG genauso gut möglich wie mit ABR.
Zusammenfassung und Ziele:
Der lagerungsbedingte Plagiocephalus (LP) ist die häufigste Schädeldeformitäten im Säuglingsalter. Es existiert eine Vielzahl unterschiedlicher zweidimensionaler und dreidimensionaler Messungen und Messmethoden zur Erfassung des Schweregrades eines LP. Die uneinheitliche Durchführung dieser verschiedenen Messungen führt zu einer mangelnden Vergleichbarkeit der Ergebnisse in der Literatur und erschwert den wissenschaftlichen Diskurs. Außerdem wird bei Durchführung von linearen Messungen der kindliche Schädel als dreidimensionales Objekt auf eine zweidimensionale Messung reduziert und nach Aufassung des Autors nur unzureichend abgebildet. Daher wurden im Rahmen der vorliegenden Studie bereits gebräuchliche Parameter kritisch evaluiert und neu entwickelte dreidimensionale Parameter qualitativ überprüft. Zudem soll anhand eines dreidimensionalen Parameters eine neue Klassifikation zur Erfassung des Schweregrades eines LP erstellt werden.
Methoden:
In der Studie wurden in der Patientengruppe 210 Kinder mit einem mittleren Alter von 6.5 ± 1,9 Monaten untersucht. 119 Kinder zeigten eine moderate Asymmetrie (CVA 3-12 mm) und 91 Kinder eine schwere Asymmetrie (CVA > 12 mm)
Die Kontrollgruppe bestand aus 50 Kindern mit einem mittleren Alter von 6.4 ± 0.6 Monaten (CVA < 3mm)
Von allen Probanden wurde ein Scan des kindlichen Schädels mittels non-invasiver 3D Stereophotogrametrie durchgeführt, sowie eine klinische Untersuchung und händische Kephalometrie mittels Präzisionsbeckenzirkel vorgenommen. Nach Auswertung der Scans durch geeignete Analysesoftware wurden insgesamt 12 Parameter untersucht.
Ergebnisse:
Bei den ROC Analysen für den Vergleich der Gruppen „kein Plagiocephalus“ zu „moderater und schwerer Plagiocephalus“ erreichen die Parameter 30°Diagonalendifferenz und Iln(Q4Q2/Q3Q1)I den max. AUC 1. Der Parameter „Asymmetrie“ (Händische Messung) erreicht einen AUC von 0,991. Den niedrgisten Wert zeigt der Parameter ACAI (AUC 0,694).
Für den Vergleich der Gruppen „kein + moderater Plagiocephalus“ zu „schwerer Plagiocephalus“ erreicht der Parameter 30°Diagnonalendifferenz den max. Wert 1. Der Parameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I erreicht einen AUC von 0,986. Den niedrigsten Wert zeigt der Parameter „Cranial Index“ (AUC 0,551)
Nach Neueinteilung der Probandengruppe anhand der errechneten Schwellenwerte für den Volumenparameters Iln(Q4Q2/Q3Q1)I wächst die Kontrollgruppe um ein Kind und die Gruppe „schwere Asymmetrie“ um acht Kinder an. Die Gruppe „moderate Asymmetrie“ reduziert sich um ingesamt neun Kinder.
Schlussfolgerung:
Ein großes Problem bei der Klassifikation des LP besteht in der Vielzahl an unterschiedlichen Messmethoden und Messverfahren, wobei die Mehrzahl der Klassifizierungsversuche auf zweidimensionalen Messmethoden beruhen. Der entwickelte, dreidimensionale Volumenparameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I ist sehr gut zur Klassifizierung des LP geeignet und zeigt gute Vergleichbarkeit mit dem bisherigen Goldstandard. Bisher existierte keine dreidimensionale Klassifikation einer lagerungsbedingten Schädelasymmetrie, was in der vorliegenden Arbeit erstmalig erreicht wurde.
Biological systems are dynamic and three-dimensional but many techniques allow only static and two-dimensional observation of cells. We used three-dimensional (3D) lattice light-sheet single-molecule localization microscopy (dSTORM) to investigate the complex interactions and distribution of single molecules in the plasma membrane of whole cells. Different receptor densities of the adhesion receptor CD56 at different parts of the cell highlight the importance and need of three-dimensional observation and analysis techniques.
Im Rahmen der vorliegenden retrospektiven Studie wurden die Fälle von 418 Patienten mit distaler Radiusfraktur untersucht. Die Patienten waren 0-16 Jahre alt und wurden in den Jahren 2006-2017 im Uniklinikum Würzburg behandelt. Aufgrund der hohen Fallzahl und des langen Beobachtungszeitraumes war ein umfassender Blick auf Epidemiologie, Therapiestrategien, Therapieergebnisse und deren Entwicklung während des untersuchten Zeitraums möglich.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Mikrokernbildung in Mundschleimhautzellen von 35 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren während einer sechswöchigen Radio-/Radiochemotherapie und sechs Wochen danach darzustellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigten, dass Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren im Vergleich zu gesunden Probanden erhöhte Mikrokernraten aufwiesen. Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass es zu einer vermehrten Bildung von Mikrokernen während einer sechswöchigen Radio-/Radiochemotherapie kam. Nach Therapiebeendigung sanken die Werte nach drei bis sechs Wochen und lagen unter dem Ausgangswert, in dem Bereich von spontan entstehenden Mikrokernen. In Bezug auf die Tumorgröße konnte nur in der zweiten Woche ein signifikanter Unterschied in der Mikrokernrate zwischen T1- und T4-Stadium beobachtet werden. Es konnte keine Korrelation zwischen einer zusätzlich verabreichten Chemotherapie, Grading des Tumors, Alter sowie Geschlecht der Patienten und einem Anstieg der Mikrokernrate festgestellt werden.
Die COVID-19 Pandemie und ihre gesamtgesellschaftlichen Folgen werden zum Stresstest für die globale Agenda „Frauen, Frieden und Sicherheit“. Mit dieser Agenda verfolgt die Weltgemeinschaft seit dem Jahr 2000 das Ziel, Frauen in Situationen von gewaltsamen Konflikten und in der Phase des Wiederaufbaus vor Gewalt und Menschenrechtsverletzungen zu schützen, ihnen eine belangvolle Partizipation im Friedensprozess zu ermöglichen und so zu einem gendersensiblen Friedensbildungsprozess beizutragen. Im vorliegenden Beitrag wird argumentiert, dass die Folgen der Corona-Krise einen Rückfall im Implementierungsprozess der Agenda auslösen könnten, insbesondere in Bezug auf Geschlechterstereotype. Es wird diskutiert ob bestimmte als traditionell-weiblich perzipierte Rollen verfestigt werden und welche Auswirkungen diese Beobachtung auf die Zukunft der globalen Agenda haben könnte. Von besonderer Bedeutung ist hierbei das Konzept der globalen Fürsorge.
Das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) ist ein großes medizinisches Problem. Das Hirnödem mit konsekutiv erhöhten intrakraniellen Drücken ist eine häufige und schwerwiegende Komplikation des schweren SHT. Es ist der signifikanteste Prädiktor für ein schlechtes Outcome. Obwohl Glukokortikoide (GK) die Ausbildung eines Hirnödems bei neuroinflammatorischen Erkrankungen und manchen Hirntumoren reduzieren können, ist diese Substanzklasse im SHT ineffektiv oder sogar schädlich.
Nach controlled cortical impact (CCI) in Mäusen, einem etablierten SHT-Modell in-vivo, zeigte sich ein Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke (BHS). Des Weiteren wurde der BHS-stabilisierende Effekt der GK nach CCI durch proteasomalen Abbau des Glukokortikoidrezeptors (GR) behindert. Eine Inhibierung des Proteasoms durch den Proteasomeninhibitor Bortezomib zusammen mit einer GK-Therapie mit Dexamethason reduzierte den Abbau des GR und sorgte für eine Restitution der BHS-Integrität.
Unglücklicherweise ließen sich diese Ergebnisse in-vitro nicht auf in Sauerstoff-/Glukosemangel-Modell in der humanen Hirnendothelzelllinie hCMEC/D3 übertragen. Daher konnte für die Kombinationstherapie aus dem Proteasomeninhibitor Bortezomib und Dexamethason kein positiver Effekt gezeigt werden.
Die Analatresie ist ein Krankheitsbild, das durch einen blind endenden Enddarm ohne Ausbildung eines Anus gekennzeichnet ist.
Die Diagnostik erfolgt zunächst durch Blickdiagnose und im Weiteren durch bild¬gebende Verfahren, wie zum Beispiel Sonographie und Röntgen.
Die Prognose ist je nach Schwere der Fehlbildung unterschiedlich, jedoch ist eine chirurgische Intervention alternativlos und immer zwingend erforderlich.
In den vorliegenden Fällen wurde die operative Behandlung der Analatresie aus¬schließlich mit der Durchzugsoperation nach Pena durchgeführt, die bei der über¬wiegenden Zahl der Fälle keine Folgeoperation notwendig machte.
Postoperativ kann es trotz regelrecht verlaufener Operation zu Obstipationen und Stuhlinkontinenz kommen. Diese Unfähigkeit einer geregelten Stuhlaus-schei¬dung verringert die Lebensqualität, da die Kinder mit Analatresien häufig Ein¬schränkungen in ihrem Alltag haben.
Mit dem, im Rahmen dieser Arbeit entwickelten, Fragebogen sollte er¬mittelt werden, wie sich die Lebensqualität der Patienten nach der Operation der Analatresie darstellt.
Dazu wurde der Fragebogen auf Basis verschiedener Scores zur Be¬stimmung des Verstopfungsgrades (CCCS), der Stuhlinkontinenz (CCCS) und der Lebensqualität (EQ-5D, EQ-VAS) um individuelle Fragestellungen erweitert.
Aus dem 55 Patienten umfassenden Patientenpool antworteten 31 mit einem vollständig ausgefüllten Fragebogen.
Im Unterschied zu den Leitlinien der Gesellschaft für Kinderchirurgie, die eine Häufung der Analatresie bei männlichen Patienten beschreibt, wurde in der vor¬liegenden Studie eine Häufung bei weiblichen Betroffenen festgestellt.
Insgesamt ergab die Auswertung des Fragebogens, dass die Behand¬lung in den meisten Fällen eine hohe Lebensqualität, begleitet von einem ge¬ring-gradigen Fortbestehen von Verstopfung und Stuhlinkontinenz, zur Folge hat.
Leider nutzen nur wenige Patienten die ärztliche Nachsorge sowie das Training des Beckenbodens zur Verbesserung der Stuhlkontinenz.
Die Inanspruchnahme einer gezielten Physiotherapie zur Kräftigung des Becken¬bodens ist erfahrungsgemäß nicht nur wegen der Stuhlkontinenz, sondern auch wegen der erzielbaren Stuhlkontrolle, unverzichtbar.
Die Ergebnisse des Fragebogens sind unter Berücksichtigung der Sub-jektivität der Angaben der Betroffenen zu werten. Insofern sollte in Folge-studien darauf geachtet werden, dass die Befragung auch unter Verwendung weiterer Scores und gegebenenfalls nicht im häuslichen Bereich, sondern unter geschul¬ter Moderation im Rahmen von Nachsorgeterminen, erfolgt.
Als wesentliches Ergebnis der Arbeit ist festzuhalten, dass nach der Operation der Analatresie eine Begleitung der betroffenen Kinder bis zum Erwachsenenal¬ter aufgelegt werden sollte, um nicht nur das Darm-Management zu verbessern, sondern vor allem auch die psychologische Betreuung der Patienten und deren Familien zu gewährleisten.
Zur Verifizierung der Daten sollte der Fragebogen auch in anderen Kli¬niken zur Anwendung kommen, um eine größere Kohorte und damit eine hö¬here statistische Sicherheit zu erreichen.
Moderne Medizinische Rehabilitation versteht sich als der Teil einer Behandlungskette, in dem es insbesondere um die Förderung der Teilhabe geht. Die Ergebnisse der Rehabilitationsmaßnahmen werden durch die Nachsorge bzw. die Umsetzung von Veränderungen in der Zeit nach der Rehabilitation stabilisiert, so dass die Vorbereitung der Nachsorge von besonderer Bedeutung für die Verstetigung ist. Art und Inhalte der Beratung durch Sozialarbeiter unterscheiden sich dabei je nach Problem- und Bedarfslage der Rehabilitanden und dürften innerhalb eine homogenen Patienten-/Indikationsgruppe eine gewisse Ähnlichkeit aufweisen.
Für die vorliegende Arbeit wurde ältere Rehabilitanden (> 65 J.) einer Rehabilitationsklinik mit internistischem und orthopädischem Schwerpunkt acht Wochen nach dem Reha-Aufenthalt in einem halbstrukturierten Telefoninterview gefragt, ob und inwieweit es bisher gelang, die Empfehlungen des Sozialdienstes aus der Rehabilitation umzusetzen.
Im Ergebnis zeigt sich, dass viele Empfehlungen seitens des Sozialdienstes bis zum Zeitpunkt der Nachbefragung von den Rehabilitanden nach Eigenangaben umgesetzt wurden. Vor allem die Teilnahme an Sportprogrammen oder die Unterstützung im Alltag wurden häufig in das alltägliche Leben integriert. Für die untersuchten Einflussvariablen (Geschlecht, Lebensalter, Barthel-Index, Lebensverhältnisse) lassen sich allerdings nur in den wenigsten Fällen signifikante Zusammenhänge nachweisen.
Günstig wäre es sicher auch, wenn gewährleistet wird, dass Patienten in der nachstationären ambulanten Versorgung weiter angehalten werden, um die empfohlene Nachsorge auch effizient umsetzen zu können.