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Mechanistic Insights into the Inhibition of Cathepsin B and Rhodesain with Low-Molecular Inhibitors
(2019)
Cysteine proteases play a crucial role in medical chemistry concerning various fields reaching from more common ailments like cancer and hepatitis to less noted tropical diseases, namely the so-called African Sleeping Sickness (Human Arfican Trypanosomiasis). Detailed knowledge about the catalytic function of these systems is highly desirable for drug research in the respective areas. In this work, the inhibition mechanisms of the two cysteine proteases cathepsin B and rhodesain with respectively one low-molecular inhibitor class were investigated in detail, using computational methods. In order to sufficiently describe macromolecular systems, molecular mechanics based methods (MM) and quantum mechanical based method (QM), as well as hybrid methods (QM/MM) combining those two approaches, were applied.
For Cathespin B, carbamate-based molecules were investigated as potential inhibitors for the cysteine protease. The results indicate, that water-bridged proton-transfer reactions play a crucial role for the inhibition. The energetically most favoured pathway (according to the calculations) includes an elimination reaction following an E1cB mechanism with a subsequent carbamylation of the active site amino acid cysteine.
Nitroalkene derivatives were investigated as inhibitors for rhodesain. The investigation of structurally similar inhibitors showed, that even small steric differences can crucially influence the inhibition potential of the components. Furthermore, the impact of a fluorination of the nitroalkene inhibitors on the inhibition mechanism was investigated. According to experimental data measured from the working group of professor Schirmeister in Mainz, fluorinated nitroalkenes show – in contrast to the unfluorinated compounds – a time dependent inhibition efficiency. The calculations of the systems indicate, that the fluorination impacts the non-covalent interactions of the inhibitors with the enzymatic environment of the enzyme which results in a different inhibition behaviour.
Quantenchemische Untersuchungen von Umgebungseinflüssen bei offen- und geschlossenschaligen Systemen
(2022)
In dieser Dissertation werden die Umgebungseinflüsse auf die strukturellen und elektronischen Eigenschaften von verschiedenen offen- und geschlossenschaligen Systemen mittels quantenchemischer Methoden berechnet.
Ein Kernpunkt umfasst die Untersuchung von verdreht angeordneten, biradikalischen Diborylalkenen, welche eine ungesättigte C2R2-Brücke (R = Et, Me) besitzen und durch cyclische (Alkyl)(amino)carbene (CAACs) stabilisiert werden. Quantenchemische Berechnungen zeigen, dass hauptsächlich sterische Effekte für die Ausbildung einer verdrehten Molekülanordnung verantwortlich sind, während bei geringen sterischen Wechselwirkungen (R = H) die Delokalisationseffekte überwiegen, wodurch eine planare Struktur begünstigt wird. Die Bevorzugung einer offenschaligen Singulettkonfiguration anstelle eines Tripletts ist auf den großen Energieunterschied der beiden einfach besetzten Molekülorbitale zurückzuführen. Durch die Berechnung der Lösungsmitteleffekte mithilfe von polarisierbaren Kontinuumsmodellen kann gefolgert werden, dass mit zunehmender statischer Dielektrizitätskonstante eine planare und geschlossenschalige Struktur stärker stabilisiert wird als eine verdrehte Anordnung.
Ein weiteres Thema dieser Dissertation befasst sich mit der quantenchemischen Analyse eines makrozyklischen Perylenbisimid-Trimersystems, welches eingebettet in einer Polymethylmethacrylat-Matrix bei Temperaturen nahe dem absoluten Nullpunkt eine Lokalisierung der ersten drei angeregten Zustände zeigt. Quantenchemische Vakuumberechnungen ergeben, dass unabhängig von der gegenseitigen geometrischen Orientierung der drei Perylenbisimid-Chromophore der Übergang vom Grundzustand in den S1-Zustand verboten ist und dass die ersten drei angeregten Zustände delokalisiert vorliegen. Mithilfe von expliziten Lösungsmittelmodellen kann jedoch gezeigt werden, dass das Auftreten dieser Lokalisierungen auf eine inhomogene Polymethylmethacrylat-Umgebung zurückzuführen ist, die zu einem Symmetriebruch und somit zu einer Zunahme der Oszillatorstärke für S1 und der Lokalisierungsgrade für S1, S2 und S3 führt.
Darüber hinaus wird der Lösungsmitteleinfluss auf die angeregten Zustände des Azulens mittels impliziter und expliziter Lösungsmittelmodelle berechnet. Bei einer Erhöhung der dynamischen Dielektrizitätskonstante im impliziten Modell nehmen die Anregungsenergien der vertikalen Singulettzustände ab, wobei der Effekt mit steigender Oszillatorstärke zunimmt. Die Auswirkung der statischen Dielektrizitätskonstante auf die Anregungsenergien ist dagegen deutlich schwächer ausgeprägt. Im expliziten Modell bewirkt das Lösungsmittel ebenfalls eine Abnahme der Anregungsenergie des hellen Singulettzustands, wenn auch in geringerem Umfang als im impliziten Modell.
Als letztes Thema wird der Inhibitionsmechanismus der Cysteinprotease Rhodesain durch zwei modifizierte 1,4-Naphthoquinone untersucht. Während beide Naphthoquinone an der 2-Position eine Dipeptideinheit aufweisen, besitzen sie an der 3-Position entweder einen Nitril- oder Chloridsubstituenten. Zwar erfolgt bei beiden Derivaten die Inhibition über einen kovalent-reversiblen Mechanismus, jedoch verläuft die Hemmung im Falle des Nitrilderivats erheblich effektiver. Die quantenchemischen Berechnungen eines vereinfachten Modells zeigen, dass die Cysteineinheit (HS-R) bevorzugt in einer exothermen und reversiblen Additionsreaktion an die elektronenarme C-C-Doppelbindung der Naphthoquinone anlagert. Dabei werden kleinere Reaktionsenergien für die Reaktion des Chlorderivats als für die Reaktion des Nitrilderivats erhalten. Durch die Berücksichtigung von Wasser in einem impliziten Lösungsmittelmodell kommt es bei fast allen Reaktionsprodukten zu einer Energiezunahme, die bei der Reaktion des Nitrilderivats stärker ausfällt als bei der Reaktion des Chlorderivats.