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In der vorliegenden Arbeit wurde das biologische Verhalten von Medulloblastomen unter dem Einfluss neurotropher Faktoren untersucht. Diese verwendeten Neurotrophine wirken innerhalb der untersuchten Medulloblastom-Zellinien und –Primärkulturen in unterschiedlicher Weise auf Proliferation, Migration und das Invasionsverhalten der Tumorzellen. Dies geschieht in Abhängigkeit der exprimierten Neurotrophin-Tyrosinkinase-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Der brain-derived neurotrophic factor (BDNF) konnte in den Zellinien MHH-Med 2 und MHH-Med 4 das Wachstumsverhalten hemmen. Desweiteren wurde die Apoptoserate der ZL 4 unter BDNF-Behandlung gesteigert. Die Wirkung dieses neurotrophen Faktors wird über den Rezeptor Trk B vermittelt. Durch den Nachweis der aktivierten Form der MAP-Kinase unter BDNF-Stimulation, sowohl in der ZL MHH-Med 4 und auch in MEB-Med 8S zeigt, dass BDNF in Medulloblastomen ebenfalls über Trk B wirkt. Im Gegensatz zu BDNF, welcher die Zellmotilität nicht beeinflusste, konnte das neurotrophin-3 (NT-3) das Wanderungsverhalten der ZL 4 hemmen. Dieser Effekt ließ sich durch Zugabe des blockierenden Antikörpers gegen NT-3 wieder aufheben. Die für die Vermittlung des Effektes notwendige Rezeptortyrosinkinase Trk C konnte auf der Oberfläche dieser Zellinie nachgewiesen werden. Über den Nachweis der phosphorylierten Form der MAP-Kinase nach NT-3-Stimulation wurde auch hier die Wirkvermittlung über den zugehörigen Rezeptor bestätigt. Somit konnte gezeigt werden, dass die neurotrophen Faktoren in Abhängigkeit der zugehörigen Rezeptor-Tyrosinkinasen unterschiedlichste physiologische Zellreaktionen bewirken. Durch den inkonstanten Rezeptorbesatz der untersuchten ZL und auch die gegenseitige Beeinflussung der verschiedenen Aktivitätszustände der jeweiligen Rezeptoranteile ebenso wie durch die Hinweise auf autokrine Loops durch die Medulloblastomzellen kann eine einfache Faktor-Wirkung-Beziehung nicht aufgestellt werden und bleibt somit Bestandteil weiterer Untersuchungen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde anhand von Tumorzelllilien und Nativ-Material untersucht, ob und in welchem Masse Medulloblastome verschiedene Matrix-Metalloproteasen exprimieren. Diese Enzyme spielen bei der Gewebeumstrukturierung und Neoangiogenese im Rahmen der Tumorinvasivität eine wesentliche Rolle. Über das Verteilungsmuster bei Medulloblastomen ist im Vergleich zu anderen Hirntumoren wie das Glioblastom bisher wenig bekannt. Dies ist ein erster Ansatz, um mittels Vergleich mit dem Vorkommen in Glioblastomen mehr über die MMP-Expression und -verteilung im MDB zu erfahren. Die Analyse erfolgte mittels PCR auf RNA-Ebene und über immunhistochemische Färbungen sowie Zymografie auf Proteinebene.
In dieser retrospektiven multizentrischen Analyse wurde bei 46 Beobachtungspatienten mit Medulloblastom im Alter von 16 bis 51 Jahren bei einem Median von 20,5 Jahren die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie, bestehend aus Procarbacin, Ifosfamid, Etoposid, Methotrexat, Cisplatin und Cytarabin mit einer Erhaltungschemotherapie mit Vincristin, CCNU und Cisplatin verglichen. Die progressionsfreie 4-Jahresüberlebensrate war bei der Erhaltungstherapie mit 86 % tendenziell, jedoch nicht signifikant höher als bei der Sandwichtherapie mit 61 %. Die 4-Jahres-Gesamtüberlebensrate aller 46 Patienten lag bei 85 % und das 4-Jahres-PFS aller Patienten bei 72 %. Unter Erhaltungschemotherapie kam es häufiger zu relevanten Nebenwirkungen, so dass die Zytostatikadosis verringert oder die Chemotherapie abgebrochen werden musste. Bei der Erhaltungstherapie war dies bei 10 von 19 Patienten der Fall, bei neoadjuvanter Therapie bei 5 von 24 Patienten. Der Allgemeinzustand beurteilt mittels Karnofsky-Index mindestens ein Jahr nach Ende der Therapie war im Erhaltungstherapiearm signifikant schlechter als im Sandwichtherapiearm (p= 0,001). Im Vergleich zum Sandwichtherapiearm waren deutlich mehr Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhalten hatten (5 von 15 vs. 0 von 14), nach über einem Jahr nach Ende der Therapie immer noch arbeitsunfähig. Bei der histologischen Untersuchung trat die desmoplastische Variante gegenüber der klassischen häufiger auf und war häufiger lateral im Kleinhirn lokalisiert als in vergleichbaren Studien bei Kindern. Folgende Faktoren wurden untersucht: Alter, Geschlecht, histologischer Typ, mediale oder laterale Tumorlokalisation, Resektionsgrad, Metastasierungsstadium, Vorhanden-sein eines Liquorshunts, geringere Bestrahlungsdosis sowie adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie. Abhängig vom Metastasierungsstadium zeigte sich ein starker Trend zu einer schlechteren Überlebenswahrscheinlichkeit (M2/3 Stadium 45 % 4-J-PFS vs. 78 % bei M0/1). Aufgrund der niedrigen Fallzahlen konnte aber in den Analysen kein Signifikanzniveau erreicht werden.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, das Rezidivmuster der Medulloblastome aufzuzeigen. Die Bedeutung prognostischer Faktoren, wie Therapie oder initiale Erkrankungsausdehnung soll im Zusammenhang mit dem Auftreten eines Rezidivs oder einer Progression näher untersucht werden. Es handelt sich um ein Patientenkollektiv von 40 Kindern mit einem Rezidiv eines Medulloblastoms. Die Patienten sind Teil des HIT 2000 Kollektivs, ein Patient war Teil der HIT ´91 Studie, 7 waren Beobachtungspatienten. Die Altersverteilung der Rezidivpatienten unterschied sich von der Altersverteilung aller HIT 2000-Studienpatienten. Die Patienten in der Gruppe der unter Vierjährigen mit einem Rezidiv waren signifikant jünger als die des gesamten Kollektivs unter vier Jahren. Bei den älteren Kindern war der Unterschied nicht signifikant. Von insgesamt 40 Kindern fanden sich acht Patienten mit Lokalrezidiv (20%) und 32 Patienten mit einem Rezidiv in Form einer Meningeose (80%). Bei Patienten mit Lokalrezidiv zeigte ein postoperativ verbliebener Resttumor keinen Einfluß auf das Entstehen eines Lokalrezidivs. 100% der Patienten, die Angaben zu einem verbliebenen Resttumor hatten, waren S0 reseziert. Fünf der acht Kinder wurden aufgrund ihres jungen Alters nicht bestrahlt. 32 Patienten (80%) zeigten eine Meningeose als Rezidiv auf. 73,3% der Patienten wiesen bereits initial eine Disseminationen in den Meningen auf. 50% der Patienten (n=16) boten die Dissemination im frontalen oder frontobasalen Bereich. Alle lokal begrenzten, frontalen Meningeoseherde traten an einer vorher nicht betroffenen Stelle auf. Es ließen sich keine Hinweise auf eine Unterdosierung der Radiatio als Ursache finden. Ein Einfluß der Chemotherapie unter Berücksichtigung der durch die Liquorzirkulation bedingten Schwankungen in den Wirkspiegeln bleibt zu klären und wird Gegenstand weiterer Studien sein müssen.
Characterization of a novel OTX2-driven stem cell program in Group 3 and Group 4 medulloblastoma
(2018)
Medulloblastoma (MB) is the most common malignant primary pediatric brain cancer. Among the most aggressive subtypes, Group 3 and Group 4 originate from stem/progenitor cells, frequently metastasize, and often display the worst prognosis, yet we know the least about the molecular mechanisms driving their progression. Here, we show that the transcription factor orthodenticle homeobox 2 (OTX2) promotes self-renewal while inhibiting differentiation in vitro and increases tumor initiation from MB stem/progenitor cells in vivo. To determine how OTX2 contributes to these processes, we employed complementary bioinformatic approaches to characterize the OTX2 regulatory network and identified novel relationships between OTX2 and genes associated with neuronal differentiation and axon guidance signaling in Group 3 and Group 4 MB stem/progenitor cells. In particular, OTX2 levels were negatively correlated with semaphorin (SEMA) signaling, as expression of 9 SEMA pathway genes is upregulated following OTX2 knockdown with some being potential direct OTX2 targets. Importantly, this negative correlation was also observed in patient samples, with lower expression of SEMA4D associated with poor outcome specifically in Group 4 tumors. Functional proof-of-principle studies demonstrated that increased levels of select SEMA pathway genes are associated with decreased self-renewal and growth in vitro and in vivo and that RHO signaling, known to mediate the effects of SEMA genes, is contributing to the OTX2 KD phenotype. Our study provides mechanistic insight into the networks controlled by OTX2 in MB stem/progenitor cells and reveals novel roles for axon guidance genes and their downstream effectors as putative tumor suppressors in MB.
Background:
Cerebellar liponeurocytoma is an extremely rare tumour entity of the central nervous system. It is histologically characterised by prominent neuronal/neurocytic differentiation with focal lipidisation and corresponding histologically to WHO grade II. It typically develops in adults, and usually shows a low proliferative potential. Recurrences have been reported in almost 50% of cases, and in some cases the recurrent tumour may display increased mitotic activity and proliferation index, vascular proliferations and necrosis. Thus pathological diagnosis of liponeurocytoma is challenging. This case presentation highlights the main clinical, radiographic and pathological features of a cerebellar liponeurocytoma.
Case presentation:
A 59-year-old, right-handed woman presented at our department with a short history of persistent headache, vertigo and gait disturbances. Examination at presentation revealed that the patient was awake, alert and fully oriented. The cranial nerve status was normal. Uncertainties were noted in the bilateral finger-to-nose testing with bradydiadochokinesis on both sides. Strength was full and no pronator drift was observed. Sensation was intact. No signs of pyramidal tract dysfunction were detected. Her gait appeared insecure. The patient underwent surgical resection. Afterward no further disturbances could be detected.
Conclusions:
To date >40 cases of liponeurocytoma have been reported, including cases with supratentorial location. A review of the 5 published cases of recurrent cerebellar. Liponeurocytoma revealed that the median interval between the first and second relapse was rather short, indicating uncertain malignant potential. The most recent WHO classification of brain tumours (2016) classifies the cerebellar liponeurocytoma as a separate entity and assigns the tumour to WHO grade II. Medulloblastoma is the most important differential diagnosis commonly seen in children and young adults. In contrast, cerebellar liponeurocytoma is typically diagnosed in adults. The importance of accurate diagnosis should not be underestimated especially in the view of possible further therapeutic interventions and for the determination of the patient's prognosis.
Recurrent medulloblastomas are associated with survival rates <10%. Adequate multimodal therapy is being discussed as having a major impact on survival. In this study, 93 patients with recurrent medulloblastoma treated in the German P-HIT-REZ 2005 Study were analyzed for survival (PFS, OS) dependent on patient, disease, and treatment characteristics. The median age at the first recurrence was 10.1 years (IQR: 6.9–16.1). Median PFS and OS, at first recurrence, were 7.9 months (CI: 5.7–10.0) and 18.5 months (CI: 13.6–23.5), respectively. Early relapses/progressions (<18 months, n = 30/93) found mainly in molecular subgroup 3 were associated with markedly worse median PFS (HR: 2.34) and OS (HR: 3.26) in regression analyses. A significant survival advantage was found for the use of volume-reducing surgery as well as radiotherapy. Intravenous chemotherapy with carboplatin and etoposide (ivCHT, n = 28/93) showed improved PFS and OS data and the best objective response rate (ORR) was 66.7% compared to oral temozolomide (oCHT, n = 47/93) which was 34.8%. Intraventricular (n = 43) as well as high-dose chemotherapy (n = 17) at first relapse was not related to a significant survival benefit. Although the results are limited due to a non-randomized study design, they may serve as a basis for future treatment decisions in order to improve the patients' survival.