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Recently, our research group identified in a study novel proalgesic targets in acute and chronic inflammatory pain: oxidized phospholipids (OxPL). OxPL, endogenous chemical irritants, are generated in inflamed tissue and mediate their pain-inducing function by activating the transient receptor potential channels TRPA1 and TRPV1. Both channels are sensors for chemical stimuli on primary afferent nociceptors and are involved in nociception. Here, with the help of calcium imaging and whole cell patch clamp recording techniques, it was found that OxPL metabolites acutely activate TRPA1 and TRPV1 ion channels to excite DRG neurons. OxPL species act predominantly via TRPA1 ion channels and mediate long- lasting non-selective inward currents. Notably, one pure OxPL compound, PGPC, activated a TRPA1 mutant lacking the binding site for electrophilic agonists, suggesting that OxPL activate TRP ion channels by an indirect mechanical mechanism. Next, it was investigated how OxPL influence the excitability of primary sensory neurons. Acute stimulation and fast calcium imaging revealed that OxPL elicit repetitive, spike-like calcium transients in small- diameter DRG neurons, which were fully blocked by antagonists against TRPA1/V1 and N- type voltage-gated calcium channels.
In search of a mechanism that drives repetitive spiking of DRG neurons, it was asked whether NaV1.9, a voltage-gated sodium channel involved in subthreshold excitability and nociception, is needed to trigger OxPL-induced calcium spikes and action potential firing. In electrophysiological recordings, both the combination of local application of OxPL and current injection were required to efficiently increase the action potential (AP) frequency of small-diameter sensory neurons. However, no difference was monitored in the resting membrane potential or OxPL-induced AP firing rate between wt and NaV1.9-deficient small diameter DRG neurons. To see whether NaV1.9 needs inflammatory conditions to be integrated in the OxPL-induced excitation cascade, sensory neurons were pretreated with a mixture of inflammatory mediators before OxPL application. Under inflammatory conditions both the AP and the calcium-spike frequency were drastically enhanced in response to an acute OxPL stimulus. Notably, this potentiation of OxPL stimuli was entirely lost in NaV1.9 deficient sensory neurons. Under inflammatory conditions, the resting membrane potential of NaV1.9-deficient neurons was more negative compared to wt neurons, suggesting that NaV1.9 shows resting activity only under inflammatory conditions.
In conclusion, OxPL are endogenous irritants that induce excitability in small-diameter DRG
neurons, a cellular model of nociceptors, via TRP activation. This effect is potentiated under inflammatory conditions. Under these conditions, NaV1.9 functions as essential mediator as it eases the initiation of excitability after OxPL stimulation.
As mutants in the human NaV1.9 mediate an enhanced or painless perception, this study provides new insight into the mechanism on how NaV1.9 amplifies stimuli of endogenous irritants under inflammatory conditions.
Die Herzinsuffizienz gehört, trotz verbesserter Diagnostik und Therapie, zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland und ist nach wie vor eine progrediente Erkrankung mit hoher Morbidität.
Kompensationsmechanismen des Herzens dienen zunächst der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Herzleistung, haben jedoch im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung sogar ungünstige Effekte. Die Therapie umfasst nicht-medikamentöse und medikamentöse Ansätze, die in der Regel kombiniert zum Einsatz kommen – angepasst an Schweregrad und Akuität der Erkrankung. Die Pharmakotherapie bildet in der Regel die Basis der Herzinsuffizienztherapie. Trotz eindrucksvoller Erfolge der medikamentösen Therapiestrategien im Hinblick auf Symptomverbesserung und Prognose ist in vielen Fällen der Progress der Erkrankung dadurch nicht aufzuhalten. Die nicht-medikamentösen Therapieformen einer Herzinsuffizienz sollen daher immer flankierend zum Einsatz kommen und reichen von körperlicher Bewegung, Risikofaktorenmanagement, multidisziplinärer Betreuung über die Implantation von kardialen Resynchronisierungssystemen oder komplexen herzchirurgischen Maßnahmen bis hin zur Herztransplantation1.
Zur Diagnostik einer Herzinsuffizienz finden sowohl apparative als auch laborchemische Methoden ihre Anwendung. Sogenannte Biomarker, d.h. in der Regel im Blut nachweisbare Faktoren helfen, eine Aussage über die Schwere der Herzinsuffizienz und die Prognose zu treffen.
Beim „Syndrom Herzinsuffizienz“ handelt es sich um eine Systemerkrankung. Das Risiko einer (Re-)Hospitalisierung und die Mortalität aufgrund einer Herzinsuffizienz sind deutlich erhöht. In der Pathogenese und Progression der Herzinsuffizienz spielt die Inflammation eine zentrale Rolle. Diverse Möglichkeiten der Detektion einer Inflammation stehen dem Mangel des therapeutischen Eingreifens gegenüber. Aktuelle Studien zur anti-inflammatorischen Therapie konnten bisher keine Verringerung der Hospitalisierungsrate oder Mortalitätsreduktion zeigen.
In der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, ob eine Kombination aus Markern der Herzinsuffizienz (NT-proBNP) mit Inflammationsmarkern eine bessere prognostische Abschätzung erlaubt und welche Biomarker-Kombination sinnvoll ist, um die Patienten mit einem erhöhten Risiko zu charakterisieren, um hier eine engmaschigere Betreuung zu initiieren.
Die Arbeitshypothese lautet daher, dass die Marker Prädiktoren für Tod und Rehospitalisierung bei Herzinsuffizienzpatienten sind und in Kombination die prognostische Aussagekraft verbessern. Außerdem wird angenommen, dass die Marker mit wichtigen Begleiterkrankungen des Herzinsuffizienzsyndroms assoziiert sind.