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Bei Transplantationen ist das Organ Ischämie und Reperfusion ausgesetzt. Dabei entstehen Sauerstoffradikale, die schädigenden Einfluss in Form von Lipidperoxidation auf das Organ haben können und so den Transplantationserfolg mindern können. Dem Ischämie-Reperfusions-Schaden sagt man nach, unter anderem ein Trigger für die Ausbildung einer Transplantatvaskulopathie zu sein. Um dies weiter zu untersuchen wurden anhand von heterotopen Herztranplantationen an Ratten die Bildung von Radikalen anhand der Reaktion der antioxidativ wirksamen endogenen Enzymsysteme untersucht. Ferner wurde das Verhalten des antioxidativ wirksamen Glutathions sowie die Bildung von Lipidhydroperoxiden untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass der Einfluss von langer kalter Ischämie auf das Myokard eine signifikante Aktivitätserhöhung der Enzyme Superoxiddismutase, Katalase, Glutathion-Peroxidase und Glutathion-Reduktase, einhergehend mit einer signifikanten Reduktion der Glutathion-Redoxratio (d.h. das Gleichgewicht verschiebt sich von reduziertem zu oxidiertem Glutathion) mit sich bringt. Die gemessenen Aktivitätserhöhungen sowie die Veränderung des Glutathion-Gleichgewichtes zugunsten von oxidiertem Glutathion weisen auf eine erhebliche oxidative Stressbelastung im ischämischen Myokard hin. Mit dem Einsetzen der Reperfusion kam es neben ischämie- und reperfusionszeitabhängigen Aktivitätsveränderungen der antioxidativen Enzyme vor allem zu einem dramatischen Verlust von reduziertem und oxidiertem Glutathion bei gleichzeitigem Aktivitätsverlust der Glutathion-Reduktase. Diese Veränderungen deuten auf eine erhebliche myokardiale Belastung hin, die in der Bildung von Lipidhydroperoxidationsprodukten und damit unmittelbarer Zellschädigung nach langen Ischämiezeiten deutlich wird. Insgesamt konnte durch verlängerte Ischämiezeit mit nachfolgender Reperfusion oxidativer Stress induziert werden. Diese myokardiale Stressbelastung wurde durch Schutzmechanismen wie die Regulierung der antioxidativen Enzyme und das Ausschleusen von oxidiertem Glutathion aus dem Myokard im Kurzzeitversuch kompensiert. Auch wenn ein Transplantatversagen ausblieb, ist durch die vermehrte Bildung von Lipidhydroperoxiden von einer initialen Schädigung z. B. des Endothels auszugehen, die möglicherweise im Langzeitverlauf zu einer frühzeitig auftretenden Transplantatvaskulopathie führt.
Für Patienten im terminalen Stadium der Herzinsuffizienz bleibt häufig als letzte Alternative die orthotope Herztransplantation. Weltweit wurden bis heute 63.000 Herztransplantationen durchgeführt. Postoperativ sind lebenslang engmaschige Kontrolluntersuchungen notwendig, um typische Komplikationen wie Transplantatvaskulopathie, akute Transplantatabstoßung, Myokardfibrose und andere Begleiterkrankungen frühzeitig diagnostizieren und therapieren zu können. Trotz der Notwendigkeit regelmäßiger Überwachung bedeutet die Herztransplantation für viele Patienten eine deutliche Verbesserung ihrer Lebensqualität. Die Komponenten der Nachsorge von herztransplantierten Patienten sind komplex, so dass diese vorwiegend an spezialisierten Einrichtungen erfolgt.7 Aufgrund der verbesserten immunsuppressiven Therapie und der dadurch bedingten längeren Überlebenszeiten nach Herztransplantation gewinnt die Transplantatvaskulopathie in der Langzeitprognose immer mehr an Bedeutung. Die Echokardiographie in Ruhe und unter Belastung ist die wichtigste nicht-invasive Methode, um mit der Transplantatvaskulopathie einhergehende Wandbewegungsstörungen rasch und kostengünstig zu diagnostizieren. Voraussetzung für eine aussagekräftige Beurteilung von Wandbewegungsstörungen ist die gute Abgrenzbarkeit von Cavum und Endokard. Die Verwendung von lungengängigen Kontrastmitteln erlaubt eine bessere ventrikuläre Kontrastierung und Endokarddelineation. Durch vergleichende Untersuchungen der eigenen Arbeitsgruppe zwischen nativen Dobutamin- Stressechokardiographien (DSE) mit intravaskulärem Ultraschall und der Koronarangiographie wurde die DSE als sensitive Methode zur Detektion der Transplantatvaskulopathie etabliert. Es ist jedoch ungeklärt, ob eine bessere Kontrastierung des Cavums nach Kontrastmittelapplikation eine präzisere Detektion von Wandbewegungsstörungen bei herztransplantierten Patienten und damit eine zuverlässigere Aussage zur Langzeitprognose erlaubt. Akosah et al. konnten bereits zeigen, dass der nativen Dobutamin-Stressechokardiographie eine prognostische Aussagekraft bezüglich kardialer Ereignisse zukommt. Zur prognostischen Aussagekraftder kontrastmittelverstärkten Dobutamin-Stressechokardiographie liegen bislang keine veröffentlichten Daten vor. Ebenso ist unklar, ob und welche im klinischen Alltag routinemäßig erhobenen Patientencharakteristika und Verlaufsparameter zur Prognoseabschätzung beitragen. Die vorliegende Arbeit untersucht an einem konsekutiv rekrutierten Kollektiv herztransplantierter Patienten die diagnostische und prognostische Wertigkeit der kontrastmittelverstärkten Dobutamin-Stressechokardiographie.
Die Herztransplantation stellt heute oftmals die einzig effektive Therapie für Patienten mit Herzerkrankungen im Endstadium dar (Meiser et al., 1997). Seit dem routinemäßigen Einsatz von Cyclosporin A kann die akute Abstoßung besser kontrolliert werden. Die chronische Abstoßung, die sich bereits nach drei Monaten entwickeln kann, stellt heute die Hauptursache aller Transplantatversagen nach dem ersten postoperativen Jahr dar. Da sie sich hauptsächlich durch pathologische Veränderungen am Gefäßbett des Transplantats manifestiert, wird sie auch chronische Transplantatvaskulopathie (TVP) genannt. Um die histologischen Vorgänge der TVP zu ergründen, die zum Transplantatversagen führen, sind verschiedene Tiermodelle erarbeitet worden. Durchgesetzt haben sich heterotope Herztransplantationen bei Ratten verschiedener Inzuchtstämme. In dieser Arbeit wurde das als besonders günstig empfundene und bereits vielfach verwendete Tiermodell heterotoper Rattenherztransplantationen in der Stammkombination Lew®F344 verwendet (Ono et al., 1969). Die sich hier einstellenden Veränderungen entsprechen in hohem Grad denen menschlicher Transplantate. Seit 1995 ist bekannt, dass zwei Estrogenrezeptoren (ER-a und ER-b) mit unterschiedlicher Expression in den verschiedenen Organsystemen existieren. Im Herzen überwiegt die Expression des ER-b (Savolainen et al., 2001). In dieser Arbeit wurden zwei Hormone mit unterschiedlicher Affinität zum ER-a bzw. ER-b der Estrogenfamilie ausgewählt: 17-b-Estradiol (ein physiologisches Estrogen mit höherer Affiniät zum ER-a) und Coumestrol (ein pflanzliches Estrogen mit höherer Affinität zum ER-b). Außerdem wurde ICI 182.780 (ein kompetitiver ER-Antagonist) verwendet. Die angefertigten histologischen Präparate stellten die histologischen Veränderungen im Gewebe der chronisch abgestoßenen Herzen nach 150 Tagen dar. Es konnte deutlich dargestellt werden, dass bei Gabe von 17-ß-Estradiol und Coumestrol die proliferativen Intimaveränderungen der TVP signifikant vermindert werden können. Bemerkenswert war, dass dieser protektive Effekt von 17-ß-Estradiol- bzw. Coumestrol durch zusätzliche Gabe des Estrogenrezeptor-Antagonisten ICI aufgehoben wurde. Diese Ergebnisse konnten durch die genaue rechnergestützte Vermessung der Gefäßlumina dargestellt werden. Durch immunhistochemische Färbungen mit Antikörpern zur Markierung von T-Helferzellen, T-Suppressorzellen, MHC-II-Strukturen, Makrophagen und ICAM-1 wurde außerdem gezeigt, dass die myointimale MHC-II-Expression durch 17-ß-Estradiol bzw. Coumestrol-Gabe signifikant geringer ausgeprägt war. Ebenso die Infiltratdichte an Makrophagen und CD8-positiven Lymphozyten (Suppressor+zytotoxische Lymphozyten), nicht jedoch die der CD4-positiven Lymphozyten (T-Helferzellen). Alle beschriebenen Wirkungen von 17-ß-Estradiol bzw. Coumestrol waren rezeptorabhängig, da sie durch Zugabe des Estrogenrezeptorblockers ICI aufgehoben werden konnten. Aus den gewonnenen Ergebnissen könnten sich neue Therapie- bzw. Präventionsansätze für Herztransplantierte ergeben.