Refine
Has Fulltext
- yes (2) (remove)
Is part of the Bibliography
- yes (2)
Year of publication
- 2011 (2) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (2)
Language
- German (2) (remove)
Keywords
- serotonin (2) (remove)
Die Heterodimerisierung von G- Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) stellt ein aktuelles Forschungsgebiet dar, das molekulare Erklärungsmöglichkeiten für die Vielfalt der Signalwege über solche Rezeptoren aufzeigt. Die genauen Funktionen diese Konstrukte in vivo sind bisher erst in Ansätzen erforscht, ebenso wenig die molekularbiologischen Mechanismen. Für die beiden Serotoninrezeptoren 5-HT1A und 5-HT7 konnte Heterodimerisierung molekular nachgewiesen werden, in ihren physiologischen Mechanismen und Effekten sollte daher eine Charakterisierung vorgenommen werden. Mittels elektrophysiologischer Messverfahren wurden Ströme an dem heterologen Expressionsmodell der Oozyten des Krallenfrosches Xenopus laevis mittels Voltage-Clamp Technik an Kaliumionenkanälen (Kir3 und TASK-1) gemessen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die heterodimere Koexpression beider Rezeptoren eine signifikante Reduktion des Rezeptor-aktivierten Kanalstroms im Vergleich zur homomeren Expression zur Folge hatte. Weitere Experimente konnten dann zeigen, dass diese Effekte spezifisch für dieses Rezeptorheterodimer sind, und dass die Effekte von der Dosis bzw. dem Verhältnis der exprimierten cRNA abhängen. In Fluoreszenzmessung konnte zudem gezeigt werden, dass die Reduktion der Stromamplitude in der heterodimeren Expression nicht auf eine Reduktion von Kanalproteinen in der Zellmembran zurückzuführen ist. Zur weiteren Charakterisierung des bisher erst in Ansätzen erforschten 5-HT7 Rezeptors wurde dieser abschließend mit einem ß- adrenergen Rezeptor verglichen, der über den gleichen Signalweg bzw. Ionenkanal funktioniert. Auch hier zeigte sich eine signifikante Reduktion des Kanalstroms beim 5-HT7 Rezeptor. Die physiologische Relevanz dieser Ergebnisse liegt darin begründet, dass ein weiterführendes Verständnis von 5-HT Rezeptor vermittelten Signalwegen, insbesondere von der Bedeutung und den Mechanismen ihrer Heterodimersierung, neue pathophysiologische Zusammenhänge verdeutlicht. Speziell im Hinblick auf Erkrankungen, die mit den 5-HT Rezeptoren assoziiert sind, wie etwa Depressionen und Angststörungen, soll sich hieraus die Möglichkeit spezifischerer Therapien ergeben.
Dysfunktionen des serotonergen Neurotransmittersystems, innerhalb dessen die allelischen Variationen des 5-HTTLPR-Polymorphismus wiederum einen zentrale Rolle einnehmen, werden für die Genese verschiedener psychischer Erkrankungen diskutiert. Untersucht wurde die Interaktion zwischen der allelischen Variationen des 5-HTTLPR-Polymorphismus und Lebensereignissen, die mit Hilfe des Life History Calendar von Caspi bei 123 aADHS-Patienten erfasst wurden. Die Teilnehmer wurden über Lebenserfahrungen bis zu ihrem 21. Lebensjahr genau befragt, die so in additiver Wertung in den Life-Event-Effekt einflossen. Zudem wurden mit Hilfe der Persönlichkeitstests TPQ und NEO-PI-R Punktescores erhoben. Eine Marker*Life Event-Interaktion wurde nachgewiesen. Bei aAHDS-Patienten, die die homozygot lange Variante des 5-HTTLPR-Polymorphismus tragen, ist eine höhere Zahl an erlebten Life Events mit einem größerem Risiko assoziiert, eine Cluster-B-Persönlichkeitsstörung zu entwickeln. Eine geringere Anzahl an Life Events ist assoziiert mit einem geringerem Risiko für Persönlichkeitsstörungen.