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- work-related medical rehabilitation (1)
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- wyeomyia smithii (1)
- xenopus oocytes (1)
- µ-Opioid receptor (1)
- Ältere (1)
- Ökonomischer Gewinn (1)
- Übergangsmetall (1)
- Übergangsmetallchloride (1)
- Übergangsmetallkomplexe (1)
- Übergangsmetalloxide (1)
- Übergewicht (1)
- Übertragung (1)
- überlappende Fertigung (1)
- π–π Stacking (1)
Institute
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (107)
- Universität - Fakultätsübergreifend (49)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (42)
- Physikalisches Institut (41)
- Graduate School of Life Sciences (40)
- Institut für Psychologie (37)
- Neurologische Klinik und Poliklinik (35)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (29)
- Julius-von-Sachs-Institut für Biowissenschaften (26)
- Rudolf-Virchow-Zentrum (23)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- Alte Geschichte (1)
- Bavarian Center for Applied Energy Research e.V. (ZAE Bayern) (1)
- Bayerisches Geoinstitut, Universität Bayreuth (1)
- Beuth Hochschule für Technik Berlin (1)
- CUHAS Catholic University of Health and Allied Sciences Mwanza (1)
- Center for Nanosystems Chemistry (1)
- Department of Chemistry, Sungkyunkwan University, 440-746 Suwon, Republic of Korea (1)
- EMBL Mouse Biology Unit, Monterotondo, Italien (1)
- ESPCI Paris (1)
- Experimental Radiation Oncology, Department of Radiation Oncology, University Medical Center Mannheim (1)
Ziel dieser Arbeit ist es, weitere Einblicke in die Aktivierung von FGF19 und
FXR durch diverse nukleäre Agonisten und deren spezifischer Rezeptoren zu
gewinnen. Hierbei soll im humanen Zellmodell versucht und mittels DNA-Analyse
untersucht werden, welche messbaren molekularbiologischen
Auswirkungen eine Behandlung mit unterschiedlichen Substanzen in
variierenden Konzentrationen bewirkt. Genauer soll betrachtet werden, ob sich
Vitamin A und Vitamin D als Induktoren von FGF19 in menschlichen
Darmzelllinien eignen, da dies bereits im Mausmodel demonstriert werden
konnte.
Dieser initialen Vermutung folgend, sollen auch die möglichen
Wechselwirkungen und Synergismen untersucht werden – welche
Mechanismen liegen diese zu Grunde und über welche molekularen
Signalwege werden dies vermuteten Effekte vermittelt.
Hierdurch soll ein besseres Verständnis für die Rezeptor und Agonistenabhängigen
Abläufe ermöglicht werden, um mögliche Rückschlüsse auf weitere
Funktionen bereits bekannter Vertreter zu erlauben.
Aufgrund der bereits oben beschriebenen Tiermodelle und der daraus
gewonnenen Einsichten würde sich durch ein noch besseres Verständnis des
FGF15/19 und des Farnesoid X Rezeptors in menschlichen Zellen, auf eine
zukünftige Anwendung in analytischen und/oder therapeutischen Bereichen
hoffen lassen.
Diese Arbeit soll sich deshalb den Fragen widmen, ob eine FGF19 Induktion in
humanen Darmzellen durch die nukleären Agonisten VD3, 9-cis RA und CDCA,
ähnlich dem Mausmodel, möglich ist und welche Faktoren dabei Einflüsse auf
die beschriebenen Effekte haben.
The aim is to evaluate the effect of modifying poly[(L-lactide)-co-(epsilon-caprolactone)] scaffolds (PLCL) with nanodiamonds (nDP) or with nDP+physisorbed BMP-2 (nDP+BMP-2) on in vivo host tissue response and degradation. The scaffolds are implanted subcutaneously in Balb/c mice and retrieved after 1, 8, and 27 weeks. Molecular weight analysis shows that modified scaffolds degrade faster than the unmodified. Gene analysis at week 1 shows highest expression of proinflammatory markers around nDP scaffolds; although the presence of inflammatory cells and foreign body giant cells is more prominent around the PLCL. Tissue regeneration markers are highly expressed in the nDP+BMP-2 scaffolds at week 8. A fibrous capsule is detectable by week 8, thinnest around nDP scaffolds and at week 27 thickest around PLCL scaffolds. mRNA levels of ALP, COL1 alpha 2, and ANGPT1 are signifi cantly upregulating in the nDP+BMP-2 scaffolds at week 1 with ectopic bone seen at week 8. Even when almost 90% of the scaffold is degraded at week 27, nDP are observable at implantation areas without adverse effects. In conclusion, modifying PLCL scaffolds with nDP does not aggravate the host response and physisorbed BMP-2 delivery attenuates infl ammation while lowering the dose of BMP-2 to a relatively safe and economical level.
This study aimed to evaluate the tumorigenic potential of functionalising poly(LLA-co-CL) scaffolds. The copolymer scaffolds were functionalised with nanodiamonds (nDP) or with nDP and physisorbed BMP-2 (nDP-PHY) to enhance osteoinductivity. Culturing early neoplastic dysplastic keratinocytes (DOK\(^{Luc}\)) on nDP modified scaffolds reduced significantly their subsequent sphere formation ability and decreased significantly the cells' proliferation in the supra-basal layers of in vitro 3D oral neoplastic mucosa (3D-OT) when compared to DOK\(^{Luc}\) previously cultured on nDP-PHY scaffolds. Using an in vivo non-invasive environmentally-induced oral carcinogenesis model, nDP scaffolds were observed to reduce bioluminescence intensity of tumours formed by DOK\(^{Luc}\) + carcinoma associated fibroblasts (CAF). nDP modification was also found to promote differentiation of DOK\(^{Luc}\) both in vitro in 3D-OT and in vivo in xenografts formed by DOKLuc alone. The nDP-PHY scaffold had the highest number of invasive tumours formed by DOK\(^{Luc}\) + CAF outside the scaffold area compared to the nDP and control scaffolds. In conclusion, in vitro and in vivo results presented here demonstrate that nDP modified copolymer scaffolds are able to decrease the tumorigenic potential of DOK\(^{Luc}\), while confirming concerns for the therapeutic use of BMP-2 for reconstruction of bone defects in oral cancer patients due to its tumour promoting capabilities.
PTH1R Mutants Found in Patients with Primary Failure of Tooth Eruption Disrupt G-Protein Signaling
(2016)
Aim
Primary failure of tooth eruption (PFE) is causally linked to heterozygous mutations of the parathyroid hormone receptor (PTH1R) gene. The mutants described so far lead to exchange of amino acids or truncation of the protein that may result in structural changes of the expressed PTH1R. However, functional effects of these mutations have not been investigated yet.
Materials and Methods
In HEK293 cells, PTH1R wild type was co-transfected with selected PTH1R mutants identified in patients with PFE. The effects on activation of PTH-regulated intracellular signaling pathways were analyzed by ELISA and Western immunoblotting. Differential effects of wild type and mutated PTH1R on TRESK ion channel regulation were analyzed by electrophysiological recordings in Xenopus laevis oocytes.
Results
In HEK293 cells, activation of PTH1R wild type increases cAMP and in response activates cAMP-stimulated protein kinase as detected by phosphorylation of the vasodilator stimulated phosphoprotein (VASP). In contrast, the PTH1R mutants are functionally inactive and mutant PTH1R/Gly452Glu has a dominant negative effect on the signaling of PTH1R wild type. Confocal imaging revealed that wild type PTH1R is expressed on the cell surface, whereas PTH1R/Gly452Glu mutant is mostly retained inside the cell. Furthermore, in contrast to wild type PTH1R which substantially augmented K+ currents of TRESK channels, coupling of mutated PTH1R to TRESK channels was completely abolished.
Conclusions
PTH1R mutations affect intracellular PTH-regulated signaling in vitro. In patients with primary failure of tooth eruption defective signaling of PTH1R mutations is suggested to occur in dento-alveolar cells and thus may lead to impaired tooth movement.
Die Studie konnte in einem Krankenhaus der Maximalversorgung im Norden
Tansanias eine hohe Prävalenz chronischer Hepatitis B-Infektionen beim
Gesundheitspersonal zeigen. Weiterhin hatten die Teilnehmer ein hohes Risiko,
eine HBV-Infektion im Laufe ihres Berufslebens zu erwerben. Bezüglich der
Hepatitis C-Infektion zeigte sich insgesamt eine sehr niedrige Prävalenz.
Ein besonders hohes Risiko, mit Hepatitis B infiziert zu werden, hatte Personal
mit direktem Kontakt zu Blut oder Nadelmaterial.
Ein Drittel des Krankenhauspersonals wies keine Immunität gegen Hepatitis B
auf und war somit weiterhin einem Infektionsrisiko ausgesetzt. Etwas mehr als
ein Drittel des Kollektivs wies die Antigen-/Antikörperkonstellation einer
ausgeheilten Infektion auf. Der Infektionszeitpunkt ist aufgrund der häufig
inapparenten klinischen Verläufe retrospektiv nicht zu eruieren. Ein weiterer Teil
konnte mittels Immunisierung durch eine bereits im Vorfeld durch Hilfsgelder
finanzierte Impfaktion eine Immunität erwerben. Der Impferfolg wurde nach
dieser Impfaktion jedoch nicht serologisch verifiziert.
Bei 40 Personen, die angaben an der Impfaktion teilgenommen zu haben,
konnten keinerlei Antikörper nachgewiesen werden. Retrospektiv zeigte die
Impfaktion mit 76% eine niedrige Erfolgsrate, was unter anderem auf einen
hohen Teil an bereits HBV-Infizieren Teilnehmer zurückzuführen ist, bei denen
eine Impfung nutzlos ist.
A complex aberrant karyotype consisting of multiple unrelated cytogenetic abnormalities is associated with poor prognosis in patients with acute myeloid leukemia (AML). The European Leukemia Net classification and the UK Medical Research Council recommendation provide prognostic categories that differ in the definition of unbalanced aberrations as well as the number of single aberrations. The aim of this study on 3526 AML patients was to redefine and validate a cutoff for karyotype complexity in AML with regard to adverse prognosis. Our study demonstrated that (1) patients with a pure hyperdiploid karyotype have an adverse risk irrespective of the number of chromosomal gains, (2) patients with translocation t(9;11)(p21∼22;q23) have an intermediate risk independent of the number of additional aberrations, (3) patients with 4 abnormalities have an adverse risk per se and (4) patients with three aberrations in the absence of abnormalities of strong influence (hyperdiploid karyotype, t(9;11)(p21∼22;q23), CBF-AML, unique adverse-risk aberrations) have borderline intermediate/adverse risk with a reduced overall survival compared with patients with a normal karyotype.
Die von Proffit und Vig (1981) als Primary Failure of Eruption (PFE, Primäre Durchbruchstörung) klassifizierte Zahndurchbruchstörung resultiert klinisch häufig in schwergradigen Auswirkungen. Hierbei handelt es sich um Beeinträchtigungen des Wachstums des Alveolarfortsatzes, ebenso wie Dilazerationen, große vertikale Defekte und schwergradige lateral offene Bisse.
Die eindeutige Diagnostik und Abgrenzung der PFE von anderen Zahndurchbruchstörungen gestaltete sich bis zur Bestimmung der zugrunde liegenden Ursachen als sehr schwierig. Aufgrund von Fehldiagnosen kam es häufig zu Behandlungsmisserfolgen.
Um die PFE schneller und spezifischer diagnostizieren zu können, ist das Wissen über die zugrunde liegenden Mutationen des Parathormonrezeptor 1- Genes (PTHR1-Genes), welche bei PFE-Patienten isoliert wurden, von großer Bedeutung.
Im Zuge vorangegangener Studien wurden bereits einige Mutationen des PTHR1 als pathogen klassifiziert, hierzu zählt die PTHR1-Mutante W339*, eine Abbruchmutante, welche auf einem Basenaustausch beruht. Darüber hinaus liegen Daten zu potenziell pathogenen Genvariationen, wie die PTHR1-Mutante G452E, eine Aminosäureaustausch-Mutante, vor. Der Nachweis ihrer Pathogenität würde die Diagnosestellung sichern.
Um die Pathogenität der PTHR1-Variationen nachweisen zu können, wurde ihre RNA in X. laevis Oozyten injiziert. Der PTHR1 wurde zusammen mit mTRESK, einem Kaliumkanal, exprimiert und im Anschluss auf sein Verhalten bei Zugabe von 100 nM Parathormon (PTH) mit elektrophysiolgischen Messungen untersucht.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die bei nicht an PFE erkrankten Menschen vorkommende Variante des PTHR1 (PTHR1-WT) eine Aktivierung von 260,47% im Vergleich zu den Ausgangswerten unter einer physiologischen Lösung (ND96) zeigte. Im Gegensatz dazu konnte bei der bereits als pathogen klassifizierten PTHR1-Variation W339* kein signifikanter Anstieg der Aktivität unter PTH-Zugabe nachgewiesen werden. Für die potenziell pathogene PTHR1-Mutante G452E konnte ebenfalls keine signifikante Aktivitätssteigerung als Reaktion auf die Zugabe des Agonisten PTH nachzuweisen ermittelt werden.
Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass es sich bei der PTHR1-Mutante G452E ebenfalls um eine pathogene Variation des PTHR1-Genes handelt, genauso wie bei der als pathogen klassifizierten Variation W339* des PTHR1, da beide in den durchgeführten Messungen dasselbe Verhalten zeigen.
Die als Kontrollgruppe künstlich erzeugte Mutante G452A des PTHR1 zeigte hingegen eine signifikante Aktivierung von 91,02% im Vergleich zu den gemessenen Ausgangswerten unter physiolgischem ND96. Durch einen einfachen Aminosäureaustausch wurde die Basensequenz des Rezeptors so verändert, dass die Funktion trotz der Mutation wieder hergestellt werden konnte. Dies geschah durch den Einbau eines Alanins anstelle des natürlich vorkommenden Glycins. Im Gegensatz zu dem Einbau von Glutamat, bei der im Patientenkollektiv isolierten PTHR1-Mutante G452E, bei welcher die Funktionsfähigkeit nicht mehr vorliegt.
Die gemessene Aktivität ist zwar geringer als beim WT, legt aber nahe, dass es im Falle dieser künstlichen Mutation nicht zu einer Krankheitsausprägung kommt, da die Reaktion in ihrer Gesamtheit der des PTHR1-WT entspricht. Dies wird auch durch die signifikante Erhöhung des auswärts-gerichteten K+-Stromes deutlich, der sich analog zum gesunden PTHR1 verhält. . Es konnte somit die Funktionsfähigkeit der künstlichen PTHR1-Mutante G452A nachgewiesen werden. Die gesamten erzielten Ergebnisse waren durch die Abbildung von klinischen Befunden auf molekularer Ebene in Oozyten möglich. Durch die Kombination eines Kalium-Kanales mit dem krankheitsspezifischen Rezeptor konnte das Verhalten des Rezeptors anhand des mittels TEVC-Messungen ermittelten Verhaltens des Kalium-Kanales abgebildet werden.
Bei dem verwendeten Kalium-Kanal handelte es sich um mTRESK, welcher mit dem Parathormonrezeptor 1 zusammen exprimiert wurde. Durch die Zugabe des spezifischen Rezeptoragonisten PTH kam es bei den funktionsfähigen Variationen des Rezeptors zu einer Konformationsänderung des G-Proteins. Diese resultierte im weiteren Verlauf in einem Anstieg des intrazellulären Calcium-Spiegels und einer Aktivierung von Calcineurin. Die Dephosphorilierung des Kalium-Kanales mTRESK, welche zu einer Aktivitätssteigerung des Kanals führte, war die Folge.
Dies verdeutlicht, wie auch zukünftig durch die Kooexpression von krankheitsspezifischen Rezeptoren und elektrophysiologisch ableitbaren Strömen, die Bedeutungen und Auswirkungen von Mutationen auf molekularer Ebene funktionell nachgewiesen werden können.
Die vorliegende Arbeit erbringt somit unter Verwendung dieses Expressionssystems den Nachweis dafür, dass es sich bei der im Patientenkollektiv isolierten PTHR1-Mutante G452E um eine pathogene Variation des PTHR1-Genes handelt. Zudem konnten die vorangegangenen Ergebnisse, wonach es sich bei der ebenfalls im Patientenkollektiv isolierten PTHR1-Mutante W339* um eine pathogene Mutation handelt bestätigt werden.
Patienten mit diesen Genvariationen können somit eindeutig die Diagnose PFE erhalten und entsprechend zielführend therapiert werden.
Die Ressourcenallokation durch Versteigerung wurde mit dem Telekommunikationsgesetz (TKG) vom 25. Juli 1996 in das deutsche Wirtschaftsverwaltungsrecht eingeführt. Nach dieser erstmaligen Nutzung zur Frequenzvergabe etablierte sich das Verfahren sukzessive auch in anderen Bereichen der staatlichen Zuteilung knapper Ressourcen, insbesondere der Allokation von Emissionszertifikaten. Bereits seit der Einführung im TKG werden Verfassungs- und Europarechtskonformität des Versteigerungsverfahrens kontrovers diskutiert. Ziel der Arbeit ist, darzustellen, welche Bedenken berechtigt sind und ob man ihnen insbesondere mit geeigneter Ausgestaltung der Auktionsform und weiterer Rahmenbedingungen zuvorkommen kann.
The key hypothesis of this work represented the question, if mimicking the zonal composition and structural porosity of musculoskeletal tissues influences invading cells positively and leads to advantageous results for tissue engineering. Conventional approaches in tissue engineering are limited in producing monolithic “scaffolds” that provide locally variating biological key signals and pore architectures, imitating the alignment of collagenous fibres in bone and cartilage tissues, respectively. In order to fill this gap in available tissue engineering strategies, a new fabrication technique was evolved for the production of scaffolds to validate the hypothesis.
Therefore, a new solidification based platform procedure was developed. This process comprises the directional solidification of multiple flowable precursors that are “cryostructured” to prepare a controlled anisotropic pore structure. Porous scaffolds are attained through ice crystal removal by lyophilisation. Optionally, electrostatic spinning of polymers may be applied to provide an external mesh on top or around the scaffolds. A consolidation step generates monolithic matrices from multi zonal structures. To serve as matrix for tissue engineering approaches or direct implantation as medical device, the scaffold is sterilized.
An Adjustable Cryostructuring Device (ACD) was successively developed; individual parts were conceptualized by computer aided design (CAD) and assembled. During optimisation, a significant performance improvement of the ACDs accessible external temperature gradient was achieved, from (1.3 ± 0.1) K/mm to (9.0 ± 0.1) K/mm. Additionally, four different configurations of the device were made available that enabled the directional solidification of collagenous precursors in a highly controlled manner with various sample sizes and shapes.
By using alginate as a model substance the process was systematically evaluated. Cryostructuring diagraphs were analysed yielding solidification parameters, which were associated to pore sizes and alignments that were determined by image processing. Thereby, a precise control over pore size and alignment through electrical regulation of the ACD could be demonstrated.
To obtain tissue mimetic scaffolds for the musculoskeletal system, collagens and calcium phosphates had to be prepared to serve as raw materials. Extraction and purification protocols were established to generate collagen I and collagen II, while the calcium phosphates brushite and hydroxyapatite were produced by precipitation reactions.
Besides the successive augmentation of the ACD also an optimization of the processing steps was crucial. Firstly, the concentrations and the individual behaviour of respective precursor components had to be screened. Together with the insights gained by videographic examination of solidifying collagen solutions, essential knowledge was gained that facilitated the production of more complex scaffolds. Phenomena of ice crystal growth during cryostructuring were discussed. By evolutionary steps, a cryostructuring of multi-layered precursors with consecutive anisotropic pores could be achieved and successfully transferred from alginate to collagenous precursors. Finally, very smooth interfaces that were hardly detectable by scanning electron microscopy (SEM) could be attained. For the used collagenous systems, a dependency relation between adjustable processing parameters and different resulting solidification morphologies was created.
Dehydrothermal-, diisocyanate-, and carbodiimide- based cross linking methods were evaluated, whereby the “zero length” cross linking by carbodiimide was found to be most suitable. Afterwards, a formulation for the cross linking solution was elaborated, which generated favourable outcomes by application inside a reduced pressure apparatus. As a consequence, a pore collapse during wet chemical cross linking could be avoided.
Complex monolithic scaffolds featuring continuous pores were fabricated that mimicked structure and respective composition of different areas of native tissues by the presence of biochemical key stimulants. At first, three types of bone scaffolds were produced from collagen I and hydroxyapatite with appropriate sizes to fit critical sized defects in rat femurs. They either featured an isotropic or anisotropic porosity and partly also contained glycosaminoglycans (GAGs). Furthermore, meniscus scaffolds were prepared by processing two precursors with biomimetic contents of collagen I, collagen II and GAGs. Here, the pore structures were created under boundary conditions, which allowed an ice crystal growth that was nearly orthogonal to the external temperature gradient. Thereby, the preferential alignment of collagen fibres in the natural meniscus tissue could be mimicked. Those scaffolds owned appropriate sizes for cell culture in well plates or even an authentic meniscus shape and size. Finally, osteochondral scaffolds, sized to either fit well plates or perfusion reactors for cell culture, were fabricated to mimic the composition of subchondral bone and different cartilage zones. Collagen I and the resorbable calcium phosphate brushite were used for the subchondral zone, whereas the cartilage zones were composed out of collagen I, collagen II and tissue mimetic contents of GAGs. The pore structure corresponded to the one that is dominating the volume of natural osteochondral tissue.
Energy dispersive X-ray spectroscopy (EDX) and SEM were used to analyse the composition and pore structure of the individual scaffold zones, respectively. The cross section pore diameters were determined to (65 ± 25) µm, (88 ± 35) µm and(93 ± 42) µm for the anisotropic, the isotropic and GAG containing isotropic bone scaffolds. Furthermore, the meniscus scaffolds showed pore diameters of (93 ± 21) µm in the inner meniscus zone and (248 ± 63) µm inside the outer meniscus zone. Pore sizes of (82 ± 25) µm, (83 ± 29) µm and (85 ± 39) µm were present inside the subchondral, the lower chondral and the upper chondral zone of osteochondral scaffolds. Depending on the fabrication parameters, the respective scaffold zones were also found to feature a specific micro- and nanostructure at their inner surfaces.
Degradation studies were carried out under physiological conditions and resulted in a mean mass loss of (0.52 ± 0.13) %, (1.56 ± 0.10) % and (0.80 ± 0.10) % per day for bone, meniscus and osteochondral scaffolds, respectively. Rheological measurements were used to determine the viscosity changes upon cooling of different precursors. Micro computer tomography (µ-CT) investigations were applied to characterize the 3D microstructure of osteochondral scaffolds. To obtain an osteochondral scaffold with four zones of tissue mimetic microstructure alignment, a poly (D, L-lactide-co-glycolide) mesh was deposited on the upper chondral zone by electrostatic spinning. In case of the bone scaffolds, the retention / release capacity of bone morphogenetic protein 2 (BMP-2) was evaluated by an enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Due to the high presence of attractive BMP binding sites, only less than 0.1 % of the initially loaded cytokine was released. The suitability of combining the cryostructuring process with 3D powder printed calcium phosphate substrates was evaluated with osteochondral scaffolds, but did not appear to yield more preferable results than the non-combined approach.
A new custom build confined compression setup was elaborated together with a suitable evaluation procedure for the mechanical characterisation under physiological conditions. For bone and cartilage scaffolds, apparent elastic moduli of (37.6 ± 6.9) kPa and (3.14 ± 0.85) kPa were measured. A similar behaviour of the scaffolds to natural cartilage and bone tissue was demonstrated in terms of elastic energy storage. Under physiological frequencies, less than 1.0 % and 0.8 % of the exerted energy was lost for bone and cartilage scaffolds, respectively. With average relaxation times of (0.613 ± 0.040) sec and (0.815 ± 0.077) sec, measured for the cartilage and bone scaffolds, they respond four orders of magnitude faster than the native tissues. Additionally, all kinds of produced scaffolds were able to withstand cyclic compression at un-physiological frequencies as high as 20 Hz without a loss in structural integrity.
With the presented new method, scaffolds could be fabricated whose extent in mimicking of native tissues exceeded the one of scaffolds producible by state of the art methods. This allowed a testing of the key hypothesis: The biological evaluation of an anisotropic pore structure in vivo revealed a higher functionality of immigrated cells and led finally to advantageous healing outcomes. Moreover, the mimicking of local compositions in combination with a consecutive anisotropic porosity that approaches native tissue structures could be demonstrated to induce zone specific matrix remodelling in stem cells in vitro. Additionally, clues for a zone specific chondrogenic stem cell differentiation were attained without the supplementation of growth factors.
Thereby, the hypothesis that an increased approximation of the hierarchically compositional and structurally anisotropic properties of musculoskeletal tissues would lead to an improved cellular response and a better healing quality, could be confirmed. With a special focus on cell free in situ tissue engineering approaches, the insights gained within this thesis may be directly transferred to clinical regenerative therapies.
Mg\(^{2+}\) plays a vital role in platelet function, but despite implications for life-threatening conditions such as stroke or myocardial infarction, the mechanisms controlling [Mg\(^{2+}\)]i in megakaryocytes (MKs) and platelets are largely unknown. Transient receptor potential melastatin-like 7 channel (TRPM7) is a ubiquitous, constitutively active cation channel with a cytosolic α-kinase domain that is critical for embryonic development and cell survival. Here we report that impaired channel function of TRPM7 in MKs causes macrothrombocytopenia in mice (Trpm7\(^{fl/fl-Pf4Cre}\)) and likely in several members of a human pedigree that, in addition, suffer from atrial fibrillation. The defect in platelet biogenesis is mainly caused by cytoskeletal alterations resulting in impaired proplatelet formation by Trpm7\(^{fl/fl-Pf4Cre}\) MKs, which is rescued by Mg\(^{2+}\) supplementation or chemical inhibition of non-muscle myosin IIA heavy chain activity. Collectively, our findings reveal that TRPM7 dysfunction may cause macrothrombocytopenia in humans and mice.
While deficient brain plasticity is a well-established pathophysiologic feature of depression, little is known about disorder-associated enhanced cognitive processing. Here, we studied a novel mouse paradigm that potentially models augmented learning of adverse memories during development of a depressive-like state. We used a modification of the classic two-day protocol of a mouse Porsolt test with an additional session occurring on Day 5 following the initial exposure. Unexpectedly, floating behaviour and brain glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3beta) mRNA levels, a factor of synaptic plasticity as well as a marker of distress and depression, were increased during the additional swimming session that was prevented by imipramine. Observed increases of GSK-3beta mRNA in prefrontal cortex during delayed testing session correlated with individual parameters of behavioural despair that was not found in the classic Porsolt test. Repeated swim exposure was accompanied by a lower pGSK-3beta/GSK-3beta ratio. A replacement of the second or the final swim sessions with exposure to the context of testing resulted in increased GSK-3beta mRNA level similar to the effects of swimming, while exclusion of the second testing prevented these changes. Together, our findings implicate the activation of brain GSK-3beta expression in enhanced contextual conditioning of adverse memories, which is associated with an individual susceptibility to a depressive syndrome.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Rastertunnelmikroskop (STM) für Messungen bei tiefen Temperaturen und hohen Magnetfeldern konzipiert und aufgebaut. Die Probentemperatur kann dabei auf bis zu 1.4\,Kelvin reduziert werden, was spektroskopische Messungen mit extrem hoher Energieauflösung ermöglicht. Die thermische Verbreiterung spektroskopischer Merkmale liegt somit im Bereich eines Milli-Elektronenvolts, wie durch den Fit der Bandlücke eines supraleitenden Materials demonstriert wird. Ein linearer Bewegungsmechanismus ermöglicht die Positionierung des STM-Körpers innerhalb einer supraleitenden Spule, in der Magnetfelder von bis zu 12.5\,Tesla senkrecht zur Probenoberfläche erzeugt werden können. Das System erlaubt des Weiteren den Wechsel von Spitzen und Proben innerhalb des Kryostaten sowie das Aufdampfen von Einzelatomen auf die kalte Probenoberfläche ohne die Probe aus dem STM zu entfernen. Um den Einfluss mechanischer Vibrationen zu minimieren wurde ein innovatives Feder-Dämpfungssystem entwickelt, dass eine Stabilität des Tunnelkontakts von bis zu einem Pikometer gewährleistet. \\
\noindent Der zweite Teil dieser Arbeit präsentiert die Ergebnisse von STM-Messungen auf Antimon-Tellurid (Sb_{2}Te_{3}). Sb_{2}Te_{3}\, gehört zur relativ neu entdeckten Materialklasse der Topologischen Isolatoren (TI). Diese Verbindungen besitzen auf ihren Oberflächen Zustände mit linearer Dispersion, die durch die Zeitumkehr-Invarianz geschützt werden. Fokus unserer Messungen ist dabei der Einfluss eines magnetischen Feldes auf die Eigenschaften eines derartigen unkonventionellen 2D-Elektronengases. Dazu wurde die Entstehung von Landau Level (LL) innerhalb eines Magnetfelds genau untersucht. Die zwei in dieser Arbeit untersuchten Hauptaspekte sind: \medskip
\noindent(i) Die energetische Verbreiterung, die Rückschlüsse auf die Lebensdauer zulässt\\
(ii) Die örtliche Fluktuation. \medskip
\noindent Erstaunlicherweise kann die gemessene Verbreiterung der Landau Resonanzen nicht mit gängigen Mechanismen der Lebenszeit-Verbreiterung erklärt werden. Aus diesem Grund wird eine alternative Interpretation basierend auf der Heissenbergschen Unschärferelation vorgestellt, die im guten Einklang mit den von uns gewonnenen Daten steht. Des Weiteren zeigen örtlich aufgelöste Messungen systematische Abweichungen in der Dirac-Geschwindigkeit positiver und negativer Landau Resonanzen. Diese Fluktuationen stehen dabei in direktem Zusammenhang mit Änderungen im lokalen chemischen Potential. Da die physikalischen Ursachen dieser Abweichung im Rahmen dieser Arbeit nicht zweifelsfrei geklärt werden konnten, werden im letzten Teil die zugrundeliegenden Messergebnisse vorgestellt und mögliche Erklärungen des Verhaltens präsentiert.
Dyspnea is common in many cardiorespiratory diseases. Already the anticipation of this aversive symptom elicits fear in many patients resulting in unfavorable health behaviors such as activity avoidance and sedentary lifestyle. This study investigated brain mechanisms underlying these anticipatory processes. We induced dyspnea using resistive-load breathing in healthy subjects during functional magnetic resonance imaging. Blocks of severe and mild dyspnea alternated, each preceded by anticipation periods. Severe dyspnea activated a network of sensorimotor, cerebellar, and limbic areas. The left insular, parietal opercular, and cerebellar cortices showed increased activation already during dyspnea anticipation. Left insular and parietal opercular cortex showed increased connectivity with right insular and anterior cingulate cortex when severe dyspnea was anticipated, while the cerebellum showed increased connectivity with the amygdala. Notably, insular activation during dyspnea perception was positively correlated with midbrain activation during anticipation. Moreover, anticipatory fear was positively correlated with anticipatory activation in right insular and anterior cingulate cortex. The results demonstrate that dyspnea anticipation activates brain areas involved in dyspnea perception. The involvement of emotion-related areas such as insula, anterior cingulate cortex, and amygdala during dyspnea anticipation most likely reflects anticipatory fear and might underlie the development of unfavorable health behaviors in patients suffering from dyspnea.
Background
This study presents the results of a multidisciplinary, nosocomial MRSA outbreak investigation in an 8-bed medical intensive care unit (ICU). The identification of seven MRSA positive patients in the beginning of 2014 led to the closure of the ward for several weeks. A multidisciplinary, retrospective investigation was initiated in order to identify the reason and the source for the outbreak, describe MRSA transmission in the department and identify limitations in infection control.
Methods
The investigation comprised an epidemiological description of MRSA cases from 2012 to 2014 and a characterization of MRSA isolates, including phage-, spa- and PFGE-typing. Additionally, MRSA screening was performed from the hospital staff and the environment. To identify the reason for the outbreak, work-related, psychological and behavioral factors were investigated by impartial audits and staff interviews.
Results
Thirty-one MRSA cases were registered during the study period, and 36 isolates were investigated. Molecular typing determined the outbreak strain (phage type 54/812, PFGE type A4, spa type t003) and identified the probable index case. Nasal carriage in one employee and a high environmental contamination with the outbreak strain was documented. Important gaps in nursing procedures and general management were identified. Elevated stress levels and communication problems preceded the outbreak. Compliance with hand hygiene and isolation procedures was evaluated as appropriate.
Conclusion
This study demonstrates the complexity of controlling hospital-associated infections. The combined use of different typing methods is beneficial for outbreak investigations. Psychological, behavioral and other work-related factors have an important impact on the spread of nosocomial pathogens. These factors should be addressed and integrated in routine infection control practice.
Context:
Hypothalamic obesity, cardiovascular disease (CVD), and relapse/progression have a major impact on prognosis in childhood-onset craniopharyngioma (CP). We analyzed nuchal skinfold thickness (NST) on magnetic resonance imaging performed for follow-up monitoring as a novel parameter for body composition (BC) and CVD in CP.
Objective:
The objective of the study was to identify the association of NST with body mass index (BMI), waist to height ratio (WHtR), functional capacity, and blood pressure (BP) in CP and controls.
Design:
This was a cross-sectional and longitudinal prospective study in CP patients. Setting: The study was conducted at HIT-Endo, KRANIOPHARYNGEOM 2000/2007.
Patients:
Participants included 94 CP patients and 75 controls.
Interventions:
There were no interventions.
Main Outcome Measures:
Association of NST with BC and BP in 43 CP and 43 controls was measured.
Results:
NST correlated with BMI SD score (SDS; r = 0.78; P = .001; n = 169) and WHtR (r = 0.85; P = .001; n = 86) in the total cohort and CP patients (NST-BMI SDS: r = 0.77, P = .001, n = 94); NST-WHtR: r = 0.835, P = .001, n = 43) and controls (NST-BMI SDS: r = 0.792, P = .001, n = 75; NST-WHtR: r = 0.671, P = .001, n = 43). In CP, systolic BP correlated with NST (r = 0.575, P = .001), BMI SDS (r = 0.434, P = .004), and WHtR (r = 0.386, P = .011). Similar results were observed for diastolic BP in CP. In multivariate analyses, NST had a predictive value for hypertension in postpubertal CP and controls (odds ratio 6.98, 95% confidence interval 1.65, 29.5], P = .008). During a longitudinal follow-up, changes in NST correlated with changes in BMI SDS (P = .001) and WHtR (P = .01) but not with changes in BP and functional capacity.
Conclusions:
Because monitoring of magnetic resonance imaging and BC is essential for follow-up in CP, NST could serve as a novel and clinically relevant parameter for longitudinal assessment of BC and CVD risk in CP.
Background
Mammography and ultrasound are the gold standard imaging techniques for preoperative assessment and for monitoring the efficacy of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Maximum accuracy in predicting pathological tumor size non-invasively is critical for individualized therapy and surgical planning. We therefore aimed to assess the accuracy of tumor size measurement by ultrasound and mammography in a multicentered health services research study.
Methods
We retrospectively analyzed data from 6543 patients with unifocal, unilateral primary breast cancer. The maximum tumor diameter was measured by ultrasound and/or mammographic imaging. All measurements were compared to final tumor diameter determined by postoperative histopathological examination. We compared the precision of each imaging method across different patient subgroups as well as the method-specific accuracy in each patient subgroup.
Results
Overall, the correlation with histology was 0.61 for mammography and 0.60 for ultrasound. Both correlations were higher in pT2 cancers than in pT1 and pT3. Ultrasound as well as mammography revealed a significantly higher correlation with histology in invasive ductal compared to lobular cancers (p < 0.01). For invasive lobular cancers, the mammography showed better correlation with histology than ultrasound (p = 0.01), whereas there was no such advantage for invasive ductal cancers. Ultrasound was significantly superior for HR negative cancers (p < 0.001). HER2/neu positive cancers were also more precisely assessed by ultrasound (p < 0.001). The size of HER2/neu negative cancers could be more accurately predicted by mammography (p < 0.001).
Conclusion
This multicentered health services research approach demonstrates that predicting tumor size by mammography and ultrasound provides accurate results. Biological tumor features do, however, affect the diagnostic precision.
Introduction
A novel neurostimulation system allows steering current in horizontal directions by combining segmented leads and multiple independent current control. The aim of this study was to evaluate directional DBS effects on parkinsonian motor features and adverse effects of subthalamic neurostimulation.
Methods
Seven PD patients implanted with the novel directional DBS system for bilateral subthalamic DBS underwent an extended monopolar review session during the first postoperative week, in which current thresholds were determined for rigidity control and stimulation-induced adverse effects using either directional or ring-mode settings.
Results
Effect or adverse effect thresholds were modified by directional settings for each of the 14 STN leads. Magnitude of change varied markedly between leads, as did orientation of optimal horizontal current steering.
Conclusion
Directional current steering through chronically implanted segmented electrodes is feasible, alters adverse effect and efficacy thresholds in a highly individual manner, and expands the therapeutic window in a monopolar review as compared to ring-mode DBS.
The transcriptional coactivator Bob1 promotes the development of follicular T helper cells via Bcl6
(2016)
Follicular T helper (Tfh) cells are key regulators of the germinal center reaction and long-term humoral immunity. Tfh cell differentiation requires the sustained expression of the transcriptional repressor Bcl6; however, its regulation in CD4\(^+\) T cells is incompletely understood. Here, we report that the transcriptional coactivator Bob1, encoded by the Pou2af1 gene, promotes Bcl6 expression and Tfh cell development. We found that Bob1 together with the octamer transcription factors Oct1/Oct2 can directly bind to and transactivate the Bcl6 and Btla promoters. Mixed bone marrow chimeras revealed that Bob1 is required for the expression of normal levels of Bcl6 and BTLA, thereby controlling the pool size and composition of the Tfh compartment in a T cell-intrinsic manner. Our data indicate that T cell-expressed Bob1 is directly involved in Tfh cell differentiation and required for mounting normal T cell-dependent B-cell responses.
Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der technischen Qualität von Wurzelkanalfüllungen an simulierten gekrümmten Kanälen in Abhängigkeit von der Wurzelfülltechnik. Im Zentrum stand die Frage, ob die laterale Verdichtung besser mit ISO-genormten Spreadern / Hilfsspitzen oder Spreadern / Hilfsspitzen größerer Konizität (ABCD-Kodierung) erfolgen soll.
Material und Methoden
Es wurden insgesamt 40 Simulationsmodelle mit gekrümmten Wurzelkanal mit Mtwo® NiTi maschinell aufbereitet. Die Wurzelkanalfüllungen erfolgten in Gruppe 1 mittels kalt-lateraler Verdichtung unter Verwendung von Spreadern und Hilfsspitzen der ISO-Norm; in Gruppe 2 mittels kalt-lateraler Verdichtung unter Verwendung von Spreadern und Hilfsspitzen der ABCD-Kodierung; in Gruppe 3 mittels Einstifttechnik und in Gruppe 4 mit einem trägerbasiertem System. Zur Beurteilung der technischen Qualität der Wurzelkanalfüllungen wurden Schliffbilder des gesamten Kanalverlaufs hinsichtlich der prozentualen Flächenanteile von Guttapercha [PGFA], Sealer [PSFA] sowie Defekten [PDFA] ausgewertet. Des Weiteren wurden die maximale Eindringtiefe der Hilfsspitzen, die Defekthäufigkeit sowie die Defektart erfasst. Die erhobenen Daten wurden mittels parameterfreier Tests (Kruskal-Wallis-Test, Mann-Whitney-U-Test) sowie Chi-Quadrat Test hinsichtlich statistischer Signifikanz überprüft.
Ergebnisse
Mit der trägerbasierten Technik (Gruppe 4) wurden im koronalen und mittleren Kanaldrittel der größte PGFA sowie niedrigste PSFA beobachtet (p<0.001). Die geringsten PGFA wurden mit beiden lateralen Verdichtungsmethoden erzielt. Dabei bestehen zwischen Gruppe 1 und 2 keine statistisch signifikanten Unterschiede (nur vereinzelte Ausnahmen im mittleren und koronalen Kanaldrittel).
Der PDFA zeigte über den gesamten Kanalverlauf nur vereinzelt größere Defektflächenanteile in Gruppe 1.
Die ersten beiden Hilfsspitzen penetrierten in Gruppe 1 tiefer als in Gruppe 2 (1.HS p<0.01; 2.HS p<0.001). Die häufigsten Defekte wurden quantitativ in Gruppe 1 gefolgt von der Gruppe 3, 2 und 4 beobachtet (p<0.001). In Bezug auf die Defektart traten in allen Gruppen besonders häufig Defekte auf, die sich über mehrere Schliffebenen verteilten.
Schlussfolgerung
Insbesondere im Hinblick auf die quantitativ geringere Defektanzahl scheint die laterale Verdichtung mit Spreadern und Hilfsspitzen nach ABCD-Kodierung effektiver zu sein als die laterale Verdichtung mit Spreadern und Hilfsspitzen nach ISO-Norm.
In Bezug auf den PGFA und PFSA lieferten in dieser Arbeit die trägerbasierte Technik und die Zentralstifttechnik bessere Ergebnisse als die beiden lateralen Verdichtungsmethoden. Unter Erwartung eines nach abschließender Präparation nahezu runden Kanalquerschnitts kann die Zentralstifttechnik mit Mtwo® Guttapercha (VDW) sowie das trägerbasierte Obturationsystem (VDW) eine sehr gute Alternative darstellen.
Diese Arbeit widmet sich detaillierten stratigraphischen und paläopedologischen Studien an Löss-Paläoboden Sequenzen (LPS) im kontinentalen Nordosten Österreichs, im Lee der Böhmischen Masse relativ zur Westwindzone. Neben methodischen Erkenntnissen ergeben sich allgemeine Schlussfolgerungen über die Klima- und Landschaftsentwicklung während der letzten Million Jahre.
Die untersuchten Aufschlüsse liegen in der Region um Krems (Krems-Schießstätte, Paudorf, Stiefern) und in Stillfried. Einige sind weithin bekannt als ehemalige Typuslokalitäten der Quartärstratigraphie, aber nach fundamentalen Revisionen in den 1970er Jahren schwand das Interesse an diesen merklich. Die LPS befinden sich in Hanglage, so sind polygenetische Einheiten und Erosionslücken üblich. Als Archive einer komplexen geomorphologischen Entwicklung sind sie nicht geeignet für die Anwendung üblicher paläoklimatischer Proxies.
Um die Entstehung der untersuchten LPS zu verstehen, wurde ein multimethodischer Ansatz entwickelt, der detaillierte Untersuchungen von der Landschafts- bis auf die Mikroebene umfasst. Innovativ ist die Verwendung quantitativer Farbmessungen in hoher Auflösung zum Zwecke einer standardisierten Klassifikation von Profileinheiten. Detaillierte mikromorphologische Untersuchungen sind Basis für die Rekonstruktion des Wechselspiels aus äolischer Sedimentation, Pedogenese und Hangprozessen.
Die Korrelation der LPS basiert auf mehreren geochronologischen Ankerpunkten und ist zugleich Hinweis auf tiefgreifende morphologische Veränderungen in der Region Krems während des Pleistozäns. Im chronologischen Rahmen ergeben sich unter Anwendung des Konzepts der klimaphytomorphen Böden qualitative paläoklimatische Schlussfolgerungen:
Kräftig verwitterte Bodenhorizonte sind polygenetisch und nicht das Resultat feuchterer Klimabedingungen während dezidierter Entwicklungsphasen. Die Kontinentalität des Untersuchungsgebiets blieb währenden der letzten Million Jahre weitgehend bestehen, teils mit erhöhtem mediterranem Einfluss. Eine Dominanz atlantischer Feuchte beschränkt(e) sich auf die Regionen westlich der Böhmischen Masse. Die Paläoklimate des Untersuchungs-gebiets waren eher vergleichbar mit jenen des Pannonischen Beckens, obgleich die untersuchten Sequenzen keinen Hinweis auf den dort vermuteten Gradienten zunehmender Aridität zeigen. Interessant sind ferner zahlreiche gebleichte Horizonte innerhalb der Lösssedimente, die als Reste von Tundragleyen interpretiert werden. Diese sind im Löss des Pannonischen Becken nicht nachweisbar. Hieraus wird ein mitteleuropäischer Charakter kaltzeitlichen Klimas innerhalb des untersuchten Zeitrahmens gefolgert.
Zusammenfassend ist die Inzidenz von NNK bei Patienten mit einer chronischen
Nebennierenrindeninsuffizienz auch bei geschulten Patienten hoch. Das Auftreten der NNK
ist zudem mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verknüpft. In der heutigen Zeit
sterben weiterhin Patienten an den Folgen ihrer chronischen NNRI trotz einer adäquaten
Behandlung. Legt man die oben genannten Zahlen zugrunde, werden in den nächsten zehn
Jahren zwischen 5526 und 10647 Patienten an einer behandelbaren NNK versterben. Dies
macht die Notwendigkeit, die genauen Umstände und Ursachen einer NNK zu verstehen,
noch wichtiger. Die Analysen der Risikofaktoren einer NNK haben jedoch nur ein begrenztes
Potential, Patienten mit einem besonders hohen Risiko für das Auftreten von NKK zu
identifizieren. Patientenaufklärungen im Hinblick auf Dosisanpassungen der Glukokortikoide
in Stresssituationen werden die intravenösen Gaben von Glukokortikoiden nicht unnötig
machen, um eine drohende NNK zu verhindern. Anstrengungen um eine einheitliche
Patientenaufklärung mit dem Training der Selbstbehandlung mit parenteralem Hydrocortison
werden essentiell sein, um die NNK als Todesursache zu verhindern. Die aktuelle Studie
zeigt, dass die bisherigen Anstrengungen, eine einheitliche und breite Informationsgrundlage
zu vermitteln, nicht ausreichend sind. Denn auch bei medizinischem Fachpersonal besteht
anscheinend nach wie vor die Notwendigkeit einer intensiveren Schulung und Aufklärung. In
mehreren telefonischen Kontakten berichteten Patienten, dass sich ärztliche Kollegen nur
zurückhaltend auf eine ausreichend hohe intravenöse Cortisongabe einlassen konnten, in
einem Fall sogar, obwohl der betroffene Patient einen Notfallausweis bei sich trug. Auch in
der Laienpresse wurde von einem Fall berichtet, in dem laut Aussage der Patientin eine
Cortisonanpassung nicht ausreichend erfolgte.[40] Da die meisten tätigen Ärzte nur sehr
selten mit dem Krankheitsbild einer NNK konfrontiert sind, reagieren diese rezidivierend
nicht adäquat.[8] Auch zeigen sich die Symptome einer NNK häufig sehr unspezifisch,
weshalb es vielen Ärzten schwer fallen mag, diese zu erkennen. Da eine frühzeitige
Intervention für ein gutes Out Come jedoch unverzichtbar ist, sollten weitere Anstrengungen
gemacht werden, auch ärztliche Kollegen über diese Erkrankung und deren Behandlung
aufzuklären. Weiterhin zeigt sich auch die Schulung von Familie und Freunden als sinnvoll,
um das Aktionspotential im Falle einer akuten Verschlechterung der
Nebennierenrindenerkrankung zu verstärken.
423 Fragebögen waren für die Ersterhebung verfügbar, insgesamt schlossen 364 Patienten
(84%) das gesamte follow up über 2 Jahre ab. 767,5 Patientenjahre konnten über die Studie
erfasst werden. Innerhalb der Erhebungszeit wurde von 64 NNK berichtet. Dies entspricht
einer Häufigkeit von 8,3 Krisen/100 Patientenjahre. Als Hauptauslösefaktoren konnten
gastrointestinale Infektionen, Fieber und emotionaler Stress erkannt werden. Die Häufigkeit
entsprach 20%. Jedoch auch andere Stressoren konnten identifiziert werden. Hier zeigten sich
zum Beispiel Operationen, starke Schmerzen, Hitze, anstrengende körperliche Betätigung und
Schwangerschaft als ursächlich. In 7% der Fälle konnte bei einer plötzlichen
Verschlechterung des Zustandes keine auslösende Ursache gefunden werden. Es fand sich
jedoch, dass Patienten, die in ihrer Anamnese bereits eine oder mehrere NNK erlitten hatten,
ein höheres Risiko für eine erneute Entgleisung auswiesen. (Odds ratio 2,85, 95%
Konfidenzinterval 1.5–5.5, p 0,01) Andere Risikofaktoren konnten in der aktuellen Studie
nicht identifiziert werden. Während des Erhebungszeitraumes von zwei Jahren verstarben
insgesamt zehn Patienten. Vier dieser Todesfälle konnte einer NNK als Todesursache
zugeordnet werden. Dies entspricht einer Mortalitätshäufigkeit von 0,5/100 Patientenjahre.
Somit war in unserer Studie die NNK-assoziierte Mortalität 6% der NNK.
Unsere Studienteilnehmer wurden zu Beginn des Follow ups detailliert über die
Notwendigkeit von Dosisanpassungen und der Inanspruchnahme von professionellen Helfern
aufgeklärt. Dennoch zeigte sich im Vergleich zu anderen Studien mit 8,3 NNK/100
Patientenjahre keine reduzierte NNK-Häufigkeit. Jedoch konnte durchaus eine Reduktion der
NNK-Häufigkeit im Vergleich zu den Daten im Ersterhebungsbogen gezeigt werden. Neben
der Notwendigkeit, die Patientenaufklärung zu verbessern, zeigte die vorliegende Studie
jedoch auch, dass weitere Anstrengungen gemacht werden müssen, um das Vorgehen vor und
bei einer NNK weiterhin zu optimieren. So sind die genauen Umstände, die zu einer NNK
führen, bis heute noch nicht detailliert geklärt. Zwar konnten einige Risikofaktoren und
auslösende Situationen identifiziert werden, jedoch nicht die Frage, warum einige Patienten
eine NNK bekommen und Andere nicht. In diesem Zusammenhang besteht auch weiterhin die
Frage, warum einige Patienten gut auf eine Erhöhung der oralen Cortisondosis reagieren und
Andere trotz der Erhöhung in eine NNK kommen. Hieraus ergibt sich die Frage, ob es
Patienten gibt, die sensitiver auf das Cortison reagieren, und wenn dies der Fall ist, warum.
Hierfür könnte sprechen, dass es Patienten gibt, die rezidivierend in eine NNK kommen,
während Andere nie ein Krise erleiden. Auch wird es weiterhin Anstrengungen und neue
Strategien brauchen, eine schnellstmögliche Intervention im Falle einer Verschlechterung des
Allgemeinzustandes zu gewährleisten. Hier sind bessere, flächendeckende Aufklärungen für
medizinisches Fachpersonal und/oder die Verbesserung der mitgeführten Notfallkarten
notwendig. Eine Strategie, die Interventionszeit zu verkürzen, wäre der Ausbau der
Selbstinjektionen durch den betroffenen Patienten oder dessen Angehörige.
There is a debate on the optimal way of monitoring training loads in elite endurance athletes especially during altitude training camps. In this case report, including nine members of the German national middle distance running team, we describe a practical approach to monitor the psychobiological stress markers during 21 days of altitude training (~2100 m above sea‐level) to estimate the training load and to control muscle damage, fatigue, and/or chronic overreaching. Daily examination included: oxygen saturation of hemoglobin, resting heart rate, body mass, body and sleep perception, capillary blood concentration of creatine kinase. Every other day, venous serum concentration of blood urea nitrogen, venous blood concentration of hemoglobin, hematocrit, red and white blood cell were measured. If two or more of the above‐mentioned stress markers were beyond or beneath the athlete's normal individual range, the training load of the subsequent training session was reduced. Running speed at 3 mmol L\(^{−1}\) blood lactate (V\(_{3}\)) improved and no athlete showed any signs of underperformance, chronic muscle damage, decrease body and sleep perception as well as activated inflammatory process during the 21 days. The dense screening of biomarkers in the present case study may stimulate further research to identify candidate markers for load monitoring in elite middle‐ and long‐distance runners during a training camp at altitude.
Cofacial positioning of two perylene bisimide (PBI) chromophores at a distance of 6.5 angstrom in a cyclophane structure prohibits the otherwise common excimer formation and directs photoexcited singlet state relaxation towards intramolecular symmetry-breaking charge separation (τ\(_{CS}\) = 161 +/- 4 ps) in polar CH\(_2\)Cl\(_2\), which is thermodynamically favored with a Gibbs free energy of ΔG\(_{CS}\) = -0.32 eV. The charges then recombine slowly in τ\(_{CR}\) = 8.90 +/- 0.06 ns to form the PBI triplet excited state, which can be used subsequently to generate singlet oxygen in 27% quantum yield. This sequence of events is eliminated by dissolving the PBI cyclophane in non-polar toluene, where only excited singlet state decay occurs. In contrast, complexation of electron-rich aromatic hydrocarbons by the host PBI cyclophane followed by photoexcitation of PBI results in ultrafast electron transfer (<10 ps) from the guest to the PBI in CH\(_2\)Cl\(_2\). The rate constants for charge separation and recombination increase as the guest molecules become easier to oxidize, demonstrating that charge separation occurs close to the peak of the Marcus curve and the recombination lies far into the Marcus inverted region.
Es wird angenommen, dass das linke Vorhofohr vor allem bei Patienten, die unter Vorhofflimmern leiden, durch kardiale Embolisation schädliche oder gar tödliche Ereignisse bedingen kann und eine Amputation dieser anatomischen Struktur zu einer Reduktion der thromboembolisch bedingten Schlaganfallinzidenz des Patienten führen könnte. Es existiert aber zum aktuellen Zeitpunkt keine prospektiv randomisierte Studie, die eine chirurgische LAA-Amputation zum Zeitpunkt einer kardiochirurgischen Operation im Hinblick auf das postoperative Langzeit-Outcome mit ausreichend Studien-Power untersucht.
Diese retrospektive Studie befasst sich mit dem postoperativen Komplikationsrisiko der Amputation des linken Vorhofohrs im Rahmen kardiochirurgischen Operationen. Das Studiendesign wurde entworfen, um postoperativen Komplikationen, die durch die LAA-Amputation generiert werden, zu erfassen und die sichere Durchführbarkeit dieses Eingriffs zu veranschaulichen.
Es wurden Daten von insgesamt 234 Patienten des Universtitätsklinikums Würzburgs erfasst. Eingeschlossen wurden Patienten, die in der Klinik und Poliklinik für Herz, Thorax- und thorakale Gefäßchirurgie des Universitätsklinikums Würzburg im Zeitraum von Februar 2010 bis Mai 2013 eine Bypassoperation mit begleitender LAA-Amputation erhielten. Zu diesem Zweck wurden prä-, intra- und postoperative Daten der Patienten ausgewertet. Besonderes Augenmerk galt der Notwendigkeit einer postoperativen Rethorakotomie aufgrund einer Nachblutung, POAF, der peri-/postoperativen Schlaganfallinzidenz und der Letalität der Patienten. Der Großteil der untersuchten Patienten erhielt eine isolierte Bypassoperation (73,5%, 172/234), bei 26,5% (62/234) der Patienten wurde eine Kombinationsoperation durchgeführt. Es handelte sich hierbei um eine zusätzliche Klappenoperation, eine Carotis-Thrombendarteriektomie (Carotis-TEA), eine Myektomie oder einen Aorta-ascendens-Ersatz.
Blutungskomplikationen, die einer operativen Revision bedurften, waren in 3,0% der Fälle notwendig. In keinem der Fälle kam es zu einer Blutung an der Amputationsstelle. Auch die POAF-Inzidenz der vorliegenden Studie (27,5%) entspricht den in der Literatur (19-60%) beobachteten Werten nach kardiochirurgischen Operationen. Die postoperative Schlaganfallinzidenz betrug 2,1%(5/234). Es konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines peri-/postoperativen Schlaganfalls und der POAF-Inzidenz festgestellt werden (p=0,129). Im Laufe der Anschlussbehandlung sind fünf Patienten verstorben (5/234, 2,1%). Drei dieser Patienten erhielten eine isolierte Bypassoperation und zwei eine Kombinationsoperation (Mitralklappenrekonstruktion/Myektomie bei HOCM). Keiner der verstorbenen Patienten erlitt postoperativ einen Schlaganfall.
Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass die Durchführbarkeit der LAA Amputation zum Zeitpunkt einer kardiochirurgischen Operation einen sicheren Eingriff darstellt.
In computer-supported learning environments, the deployment of self-regulatory skills represents an essential prerequisite for successful learning. Metacognitive prompts are a promising type of instructional support to activate students’ strategic learning activities. However, despite positive effects in previous studies, there are still a large number of students who do not benefit from provided support. Therefore, it may be necessary to consider explicitly the conditions under which a prompt is beneficial for a student, i.e., so-called adaptive scaffolding. The current study aims to (i) classify the effectiveness of prompts on regulatory behavior, (ii) investigate the correspondence of the classification with learning outcome, and (iii) discover the conditions under which prompts induce regulatory activities (i.e., the proper temporal positioning of prompts). The think-aloud data of an experiment in which metacognitive prompts supported the experimental group (n = 35) was used to distinguish between effective and non-effective prompts. Students’ activities preceding the prompt presentation were analyzed using data mining and process mining techniques. The results indicate that approximately half of the presented prompts induced metacognitive learning activities as expected. Moreover, the number of induced monitoring activities correlates positively with transfer performance. Finally, the occurrence of orientation and monitoring activities, which are not well-embedded in the course of learning, increases the effectiveness of a presented prompt. In general, our findings demonstrate the benefits of investigating metacognitive support using process data, which can provide implications for the design of effective instructional support.
Chronic administration of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), which up-regulates central serotonin (5-HT) system function, enhances adult hippocampal neurogenesis. However, the relationship between central 5-HT system and adult neurogenesis has not fully been understood. Here, we report that lowering 5-HT level in adulthood is also able to enhance adult hippocampal neurogenesis. We used tamoxifen (TM)-induced Cre in Pet1-CreER\(^{T2}\) mice to either deplete central serotonergic (5-HTergic) neurons or inactivate 5-HT synthesis in adulthood and explore the role of central 5-HT in adult hippocampal neurogenesis. A dramatic increase in hippocampal neurogenesis is present in these two central 5-HT-deficient mice and it is largely prevented by administration of agonist for 5-HTR2c receptor. In addition, the survival of new-born neurons in the hippocampus is enhanced. Furthermore, the adult 5-HT-deficient mice showed reduced depression-like behaviors but enhanced contextual fear memory. These findings demonstrate that lowering central 5-HT function in adulthood can also enhance adult hippocampal neurogenesis, thus revealing a new aspect of central 5-HT in regulating adult neurogenesis.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die prinzipielle Eignung von porösen Vycor®-Gläsern als Feuchteregulierungsmaterial für den Einsatz im Baubereich erarbeitet. Im Speziellen wurden die Einflüsse der Herstellungsparameter auf die Glaseigenschaften entwickelt und optimiert. Die porösen Glasflakes wurden in angepasste Putzsysteme implementiert und praxisnahe Untersuchungen der Wirksamkeit durchgeführt. Unterstützt wurden die Ergebnisse durch auf Messwerten basierte Simulationen des Gebäudeklimas, welche auch die Auswirkungen bei verschiedenen klimatischen Bedingungen berücksichtigen.
Der verwendete Prozess zur Herstellung der porösen Gläser basiert auf dem 1933 patentierten Vycor®-Verfahren [HOO34][HOO38]. Durch eine Temperaturbehandlung entmischt das homogene Natrium-Borosilicatglas in zwei perkolierende, interpenetrierende Phasen. Diese weisen deutlich unterschiedliche chemische Beständigkeiten auf. Durch Auflösen der instabileren Phase verbleibt ein poröses, fast reines Siliciumdioxidgefüge, dessen Struktur und Eigenschaften durch die Wahl der Prozessparameter eingestellt werden kann.
Erstmals konnte gezeigt werden, dass poröse Vycor®-Gläser in der Lage sind, Wasser bei Raumtemperatur reversibel aufzunehmen, im Porensystem zu speichern und wieder abzugeben. Basierend auf dieser unerlässlichen Eigenschaft, konnten die Vycor®-Gläser durch eine Optimierung und ein besseres Verständnis der Herstellungsparameter hin zu einem Material mit wirklichen Feuchteregulierungseigenschaften qualifiziert werden.
Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit (Kapitel 4.1 und 4.2) wurde der Einfluss der strukturbestimmenden Parameter Glaszusammensetzung, Partikelgröße bzw. -form und Entmischungsbedingungen auf das Sorptionsverhalten von Wasser dargestellt. Um die Wasseraufnahme und -abgabe sowie das Zusammenspiel (Zyklisierbarkeit) bei unterschiedlichen Luftfeuchtigkeiten zu untersuchen, wurde in einem Klimaschrank ein realitätsnahes Feuchte- und Temperaturprofil generiert. Hiermit konnte die Zyklisierbarkeit der porösen Gläser in Abhängigkeit der Glaseigenschaften beobachtet werden. Ergänzt wurde die Charakterisierung durch Stickstoffsorptionsuntersuchungen und REM-Aufnahmen.
Bei der Glaszusammensetzung wurde der Einfluss des Siliciumdioxid-Anteils und des Boroxid zu Natriumoxid Verhältnisses auf das finale poröse Glas betrachtet. Es zeigte sich, dass Gläser mit einem geringeren SiO2 Anteil zu Gläsern mit einer höheren Porosität, einer höheren spezifischen Oberfläche und als Folge daraus zu einer besseren Zyklisierbarkeit führen. Die praktische Einsatzfähigkeit wird allerdings von einer ungenügenden mechanischen Beständigkeit von Gläsern mit Siliciumdioxidgehalten unterhalb von 50 MA% begrenzt. Das B2O3/Na2O-Verhältnis wirkt sich vor allem auf den Grad des Entmischungsverlaufs und damit auf die sich bildende interpenetrierende Struktur aus. Erkennbar ist dies an der zum Boroxidanteil indirekt proportionalen Transformationstemperatur. Dies zeigt sich ebenfalls bei den Zyklisierungsversuchen, bei denen sich die Wasseraufnahme bzw. -abgabe bei gegebener Temperatur und unterschiedlichem B2O3/Na2O-Verhältnis deutlich unterscheidet. Anhand der entsprechenden Stickstoffsorptionsuntersuchungen konnte gezeigt werden, dass das Reaktionsvermögen eines porösen Glases auf einen Temperatur- und Feuchtezyklus, ein Zusammenspiel aus passendem Porendurchmesser und hoher spezifischer Oberfläche ist.
Einen besonderen Aspekt der vorliegenden Arbeit stellt die Untersuchung von Glasflakes, flache Plättchen mit Dicken von einigen µm und Durchmessern von bis zu 1000 µm, dar. Diese können z. B. mittels eines Rotationsflakers hergestellt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die mit den Flakes versehenen Wandanstriche nicht nur bessere Verarbeitungseigenschaften aufweisen, sondern auch im Vergleich zu annähernd isotropen Partikeln signifikant verbesserte Sorptionseigenschaften besitzen.
Die Ausbildung der Porengröße und damit der spezifischen Oberfläche verläuft hauptsächlich über den einstellbaren thermischen Entmischungsvorgang. Um die optimalen Parameter für die Feuchtigkeitsaufnahme und -abgabe zu finden, wurde in dieser Arbeit neben der Plateautemperatur auch die Entmischungsdauer variiert. Oberhalb von ca. 520 °C ist die charakteristische Phasenseparation energetisch begünstigt. Diese verstärkt sich mit steigender Temperatur, wodurch größere Entmischungsbezirke entstehen. Oberhalb von ca. 650 °C kommt es zum Zusammensintern der Glasflakes, sodass deren ursprüngliche Geometrie zerstört wird. Für Untersuchungen oberhalb dieser Temperaturen muss also das Rohglas entmischt und erst im nachfolgenden Prozess zu Pulver aufgemahlen werden. Glasflakes sind durch diesen Verarbeitungsprozess jedoch nicht mehr herstellbar. Ein entscheidendes neues Ergebnis dieser Arbeit ist, dass die Porengröße innerhalb dieses Temperaturbereiches durch Anpassung der Entmischungstemperatur annähernd nanometer-genau eingestellt werden kann. Dies zeigt auch den großen Vorteil poröser Vycor®-Gläser im Vergleich zu anderen porösen Materialien. Für die Feuchteregulierung erwies sich ein Porendurchmesser von 3,8 nm, welcher durch eine Entmischungstemperatur von 533 °C generiert wird, als optimal. Die Dauer der Entmischung hat vor allem einen Einfluss auf den Fortschritt des Porenwachstums, nicht jedoch auf die Porengröße selbst. Nach ca. 30 Minuten kann das Entstehen der Poren erstmals eindeutig nachgewiesen werden. Der Entmischungsprozess ist nach ca. 24 Stunden abgeschlossen. Eine Verlängerung der Entmischungszeit hat keine weitere Veränderung der Porenstruktur zur Folge.
In Kombination mit den Ergebnissen der Untersuchungen zum Einfluss des B2O3/Na2O-Verhältnisses konnte gezeigt werden, dass durch die Wahl der passenden Entmischungstemperatur die gewünschte Porengröße, in weiten Bereichen unabhängig vom B2O3/Na2O-Verhältnis, gezielt eingestellt werden kann.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Auslaugung hinsichtlich technischer Funktionalität und Umweltfreundlichkeit optimiert. Hierbei konnte gezeigt werden, dass neben Schwefelsäure auch Salzsäure zur vollständigen Auslaugung verwendet werden kann. Salzsäure kann im Gegensatz zu Schwefelsäure deutlich einfacher wieder aufgearbeitet werden (geringere Temperatur und Druck im Falle einer destillativen Aufarbeitung), was für die wirtschaftliche Anwendung von hoher Bedeutung ist. Weiterhin wurde die Konzentration der Säure verringert. Hierbei konnten bis zu einer Verdünnung auf 0,75 molare Salzsäure noch poröse Gläser mit vergleichbaren Zyklisierungswerten erhalten werden. Erst bei weiterer Verdünnung wurden die entmischten Glasflakes unvollständig ausgelaugt. Ein weiterer Einfluss der verwendeten Säureart oder der Konzentration auf die Porenstruktur bzw. die Porengröße konnte nicht gefunden werden.
Wie in der Literatur beschrieben, wurde die Auslaugung der entmischten Gläser zunächst bei hohen Temperaturen oberhalb von 95 °C durchgeführt, sodass dieser Teilschritt viel Energie verbraucht [JAS01]. Um den Prozess ressourcenschonender aufzustellen, wurde im Kapitel 4.3 untersucht, welche Temperatur zwingend benötigt wird. Hierbei wurden die Temperatur und die Säurekonzentration variiert. Diese Parameter verändern den Anteil der Poren, jedoch nicht die Porengröße. Durch eine geringere Temperatur und geringere Säurekonzentrationen nimmt die Porosität ab. Eine Verlängerung der Auslaugedauer auf drei Stunden verbessert den Grad der Auslaugung erheblich. Da die Auslaugung bei 0,40 molarer Salzsäure nicht vollständig verläuft, wurde bei dieser Konzentration die Auslaugedauer nochmals einzeln betrachtet. Hierbei bestätigte sich, dass eine längere Auslaugung den Anteil der in der Entmischung eingestellten Poren vergrößert und auch die Zyklisierbarkeit (Massenhub) zunimmt. Die Werte von den mit 1,5 molarer Salzsäure ausgelaugten Gläsern können, trotz einer Dauer von bis zu acht Stunden, jedoch nicht erreicht werden.
Eine alternative Möglichkeit um die Auslaugung ressourcenschonender zu gestalten, wurde mit dem neuen Ansatz die Synthese unter hydrothermischen Bedingungen durchzuführen, entwickelt. Hierbei wurden die entmischten Gläser entweder mit verdünnter Säure (0,75 mol/l HCl) oder mit Wasser in einem Autoklaven bei Temperaturen von 100 °C bis 200 °C, einem Reaktionsdruck von bis zu 30 bar und für bis zu 20 Stunden behandelt. Im Fall der Salzsäure verursachen alle drei Parameter eine Veränderung der Porenstruktur. In der Porengrößenbetrachtung mittels Stickstoffsorption erkennt man einen zweiten Peak bei größerem Durchmesser, wobei der ursprüngliche Peak abnimmt. Dies deutet auf ein Auflösen der ursprünglichen Porenwände hin. Die Zunahme des Porenvolumens und die Abnahme der spezifischen Oberfläche bestätigt diese Annahme. Da die resultierende Porenstruktur und die spezifische Oberfläche stark verändert werden, ist diese hydrothermale Methode zur Fertigung von Glasflakes für die Anwendung als Feuchtespeichermaterial nicht geeignet. Für andere Anwendungsfelder (siehe Seite 85) könnte diese Möglichkeit dennoch sehr interessant sein, da so leicht ein bimodales Porensystem hergestellt werden kann.
Das Kapitel „Variation der Auslaugebedingungen“ wird mit Untersuchungen zur Wiederverwertbarkeit von Auslaugemedium und Borsäure abgeschlossen. Hierzu wird die gelöste Borsäure aus dem Auslaugemedium bei Raumtemperatur ausgefällt. Eine anschließende destillative Aufreinigung kann zu einem nahezu vollständigen Recycling, sowohl des Auslaugemediums als auch der Borsäure, führen.
Neben dem Einfluss der Glasherstellung und der Herstellungsparameter auf die Wasserauf- und -abgabefähigkeit der porösen Gläser, wurden auch die Parameter der Klimaprofile (Raumtemperaturschwankungen, Änderung der Feuchtigkeit) genauer betrachtet. Die Sorption hängt stark von der Temperatur ab. Die Wasserabgabe wird durch eine höhere Temperatur (50 °C) erhöht und beschleunigt. Dieser Effekt zeigt sich auch bei der Zyklisierung. Der Massenhub beträgt bei 50 °C 12,1 MA%, bei 20 °C nur noch 3,3 MA% bei identischem Feuchte- und Zeitprofil. Die Kinetik der Wasseraufnahme und -abgabe wurde anhand von Klimaprofilen mit unterschiedlichen Änderungsraten untersucht. Hierbei fand die Feuchteänderung von 30 % auf 90 % innerhalb von einer Stunde, zwei Stunden und vier Stunden statt. Untersucht wurden die für den Einsatz als Feuchteregulierungsmaterial optimierten Glasflakes sowie Flakes mit größeren und kleineren Porendurchmessern. Bei allen Proben findet die Aufnahme deutlich schneller statt als die Desorption. Ein Grund hierfür ist der Flaschenhalsporeneffekt (siehe Seite 37). Des Weiteren ist bei den optimierten Glasflakes die Steigung der Massenänderung, unabhängig von der Feuchteänderungsrate, immer am größten. Diese Gläser sprechen also am direktesten auf Änderungen der Luftfeuchtigkeit an und es bestätigt sich, dass die Einstellung der richtigen Porengröße entscheidend ist. Dies konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit realisiert werden. Darüber hinaus ermöglichen die Ergebnisse der Experimente zur Sorptionskinetik einen umfassenderen Blick auf die Sorption und dabei insbesondere auf die Poreneigenschaften und auf die Sorptionsvorgeschichte. Ebenfalls wurde die Alterung der Sorptionsfähigkeit untersucht. Bei bis zu 20 Wiederholungszyklen konnte kein negativer Effekt beobachtet werden.
Die Wasseraufnahme und -abgabe hat neben dem feuchtigkeitsregulierenden auch eine energetische Auswirkung auf den Energiehaushalt in einem Gebäude. Da bei jeder Sorption Energie verbraucht bzw. frei wird, kann ein wärmeregulierender Effekt auftreten. Um diesen Effekt genauer zu quantifizieren, wurde die Desorption von konditionierten Gläsern mittels Differenzkalorimetrie untersucht. Der Energiebetrag kann sowohl bei den Glasflakes als auch bei den mit Flakes versetzten Putzen detektiert werden und korreliert mit der gespeicherten Wassermenge. Auch wenn die Einzelenergiemenge pro Vorgang sehr gering ist, so summiert sich diese bei den vielen Vorgängen über das Jahr hinweg zu einem erheblichen Gesamtenergiebetrag (ca. 6 % des Energieverbrauchs in einem Wohnhaus), welcher eine interessante Ergänzung zur Feuchtigkeitsregulierung darstellen kann.
Mit den für die Wasserauf- und -abgabe optimierten porösen Gläsern wurden Wandanstriche (Putze und Farben) hergestellt (siehe Seite 112) und diese auf ihre Eignung als Feuchteregulierungsmaterial untersucht. Im Vergleich mit den Standardputzen haben die Klimaputze mit dem Zusatz von Glasflakes aktuell noch geringere mechanische Kennwerte, insbesondere Druckfestigkeit und Dynamisches E-Modul. Dies ist vor allem auf das lockere Gefüge durch die Beimischung der Glasflakes zurückzuführen. Die Beimengung führt umgekehrt aber zu einer Steigerung der Porosität und der spezifischen Oberfläche. REM-Aufnahmen belegen dies. Durch Optimierung der Putzzusammensetzung gibt es jedoch eine gute Chance, die mechanischen Eigenschaften der Klimaputze noch zu verbessern.
Um den Feuchteregulierungseffekt besser einschätzen zu können, wurde in Zyklisierungsversuchen der Vycor®-Putz mit kommerziellen Putzen mit und ohne zusätzliche Regulierungsfunktionalität und anderen Feuchteregulierungsmaterialien, wie Zeolithen und Holzfaserplatten, verglichen. Dabei zeigte der Putz mit den optimierten Glasflakes eine deutlich höhere Wasseraufnahmekapazität, ein direkteres Ansprechverhalten auf Feuchtigkeitsschwankungen und einen sehr viel höheren Massenhub. Erkennbar wird dies vor allem beim realitätsnahen Vergleich von zwei Wandstücken. Hierfür wurden Trägerplatten als Basis sowohl mit einem Standardputz als auch mit dem Vycor®-Klimaputz aufgebaut. Das Vycor®-Wandsystem konnte den Feuchtigkeitssprung im Klimaschrank von 72 % r. L. auf 40 % r. L. vollständig abpuffern. Der Massenhub betrug mit ca. 13 g Wasser pro m2 Wandfläche sogar das Dreifache der eigentlich zu bindenden Wassermenge.
In Zusammenarbeit mit der Universität Bayreuth konnten die im Labor gewonnen Ergebnisse mittels Simulationsberechnungen untermauert werden. Mit dem Software-Tool WUFI (Wärme und Feuchte instationär) konnte sowohl eine Regulierung der jahreszeitlichen Feuchteschwankungen als auch ein positiver Effekt auf das Wohlbefinden der Bewohner gezeigt werden.
Durch die Simulationen, deren Eingangswerte auf realen Messwerten basieren, konnte nachgewiesen werden, dass sowohl poröse Gläser als auch die mit porösen Glasflakes versetzen Baustoffe einen deutlich messbaren positiven Effekt auf das Raumklima haben. Der direkte Nachweis, also ein positiver Effekt des porösen Glases auf das Raumklima, wurde bisher nur in Simulationen modelliert und ist unter realen Versuchsbedingungen noch zu prüfen. Hierzu müsste ein Testraum aufgebaut und über längere Zeit vermessen werden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde an Hand der voran beschriebenen Ergebnisse das poröse Glassystem der Vycor®-Gläser hinsichtlich seiner kontrollierten Sorptionseigenschaften für eine Anwendung als Feuchteregulierungsmaterial entwickelt. Im Zuge dessen wurde ein besseres Verständnis für die Abläufe und Mechanismen der auftretenden spinodalen Entmischung erarbeitet. Weiterhin konnten die Zusammenhänge zwischen den Poreneigenschaften und der Sorption von Wasser tiefgehender verstanden werden, sodass wichtige Erkenntnisse gewonnen werden konnten, um poröses Vycor®-Glas als Modellsystem für Entmischung und Sorption weiter zu etablieren.
Honeybees learn color information of rewarding flowers and recall these memories in future decisions. For fine color discrimination, bees require differential conditioning with a concurrent presentation of target and distractor stimuli to form a long-term memory. Here we investigated whether the long-term storage of color information shapes the neural network of microglomeruli in the mushroom body calyces and if this depends on the type of conditioning. Free-flying honeybees were individually trained to a pair of perceptually similar colors in either absolute conditioning towards one of the colors or in differential conditioning with both colors. Subsequently, bees of either conditioning groups were tested in non-rewarded discrimination tests with the two colors. Only bees trained with differential conditioning preferred the previously learned color, whereas bees of the absolute conditioning group, and a stimuli-naïve group, chose randomly among color stimuli. All bees were then kept individually for three days in the dark to allow for complete long-term memory formation. Whole-mount immunostaining was subsequently used to quantify variation of microglomeruli number and density in the mushroom-body lip and collar. We found no significant differences among groups in neuropil volumes and total microglomeruli numbers, but learning performance was negatively correlated with microglomeruli density in the absolute conditioning group. Based on these findings we aim to promote future research approaches combining behaviorally relevant color learning tests in honeybees under free-flight conditions with neuroimaging analysis; we also discuss possible limitations of this approach.q
Motoneuron diseases form a heterogeneous group of pathologies characterized by the progressive degeneration of motoneurons. More and more genetic factors associated with motoneuron diseases encode proteins that have a function in RNA metabolism, suggesting that disturbed RNA metabolism could be a common underlying problem in several, perhaps all, forms of motoneuron diseases. Recent results suggest that SMN interacts with hnRNP R and TDP-43 in neuronal processes, which are not part of the classical SMN complex. This point to an additional function of SMN, which could contribute to the high vulnerability of spinal motoneurons in spinal muscular atrophy (SMA) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The current study elucidates functional links between SMN, the causative factor of SMA (spinal muscular atrophy), hnRNP R, and TDP-43, a genetic factor in ALS (amyotrophic lateral sclerosis). In order to characterize the functional interaction of SMN with hnRNP R and TDP-43, we produced recombinant proteins and investigated their interaction by co-immunoprecipitation. These proteins bind directly to each other, indicating that no other co-factors are needed for this interaction. SMN potentiates the ability of hnRNP R and TDP-43 to bind to ß-actin mRNA. Depletion of SMN alters the subcellular distribution of hnRNP R in motoneurons both in SMN-knockdown motoneurons and SMA mutant mouse (delta7 SMA). These data point to functions of SMN beyond snRNP assembly which could be crucial for recruitment and transport of RNA particles into axons and axon terminals, a mechanism which may contribute to SMA pathogenesis and ALS.
ALS and FTLD (frontotemporal lobar degeneration) are linked by several lines of evidence with respect to clinical and pathological characteristics. Both sporadic and familial forms are a feature of the ALS-FTLD spectrum, with numerous genes having been associated with these pathological conditions. Both diseases are characterized by the pathological cellular aggregation of proteins. Interestingly, some of these proteins such as TDP-43 and FUS have also common relations not only with ALS-FTLD but also with SMA. Intronic hexanucleotide expansions in C9ORF72 are common in ALS and FTLD but it is unknown whether loss of function, toxicity by the expanded RNA or dipeptides from non ATG-initiated translation is responsible for the pathophysiology. This study tries to characterize the cellular function of C9ORF72 protein. To address this, lentiviral based knockdown and overexpression of C9ORF72 was used in isolated mouse motoneurons. The results clearly show that survival of these motoneurons was not affected by altered C9ORF72 levels, whereas adverse effects on axon growth and growth cone size became apparent after C9ORF72 suppression. Determining the protein interactome revealed several proteins in complexes with C9ORF72. Interestingly, C9ORF72 is present in a complex with cofilin and other actin binding proteins that modulate actin dynamics. These interactions were confirmed both by co-precipitation analyses and in particular by functional studies showing altered actin dynamics in motoneurons with reduced levels of C9ORF72. Importantly, the phosphorylation of cofilin is enhanced in C9ORF72 depleted motoneurons and patient derived lymphoblastoid cells with reduced C9ORF72 levels. These findings indicate that C9ORF72 regulates axonal actin dynamics and the loss of this function could contribute to disease pathomechanisms in ALS and FTLD.
Human papilloma virus (HPV) is the primary etiological agent responsible for cervical cancer in women. Although in total 16 high-risk HPV strains have been identified so far. Currently available commercial vaccines are designed by targeting mainly HPV16 and HPV18 viral strains as these are the most common strains associated with cervical cancer. Because of the high level of antigenic specificity of HPV capsid antigens, the currently available vaccines are not suitable to provide cross-protection from all other high-risk HPV strains. Due to increasing reports of cervical cancer cases from other HPV high-risk strains other than HPV16 and 18, it is crucial to design vaccine that generate reasonable CD8+ T-cell responses for possibly all the high-risk strains. With this aim, we have developed a computational workflow to identify conserved cross-clade CD8+ T-cell HPV vaccine candidates by considering E1, E2, E6 and E7 proteins from all the high-risk HPV strains. We have identified a set of 14 immunogenic conserved peptide fragments that are supposed to provide protection against infection from any of the high-risk HPV strains across globe.
Atherosclerotic lesions that critically narrow the artery can necessitate an angioplasty and stent implantation. Long-term therapeutic effects, however, are limited by excessive arterial remodeling. We here employed a miniaturized nitinol-stent coated with star-shaped polyethylenglycole (star-PEG), and evaluated its bio-functionalization with RGD and CXCL1 for improving in-stent stenosis after implantation into carotid arteries of mice. Nitinol foils or stents (bare metal) were coated with star-PEG, and bio-functionalized with RGD, or RGD/CXCL1. Cell adhesion to star-PEG-coated nitinol foils was unaltered or reduced, whereas bio-functionalization with RGD but foremost RGD/CXCL1 increased adhesion of early angiogenic outgrowth cells (EOCs) and endothelial cells but not smooth muscle cells when compared with bare metal foils. Stimulation of cells with RGD/CXCL1 furthermore increased the proliferation of EOCs. In vivo, bio-functionalization with RGD/CXCL1 significantly reduced neointima formation and thrombus formation, and increased re-endothelialization in apoE\(^{-/-}\) carotid arteries compared with bare-metal nitinol stents, star-PEG-coated stents, and stents bio-functionalized with RGD only. Bio-functionalization of star-PEG-coated nitinol-stents with RGD/CXCL1 reduced in-stent neointima formation. By supporting the adhesion and proliferation of endothelial progenitor cells, RGD/CXCL1 coating of stents may help to accelerate endothelial repair after stent implantation, and thus may harbor the potential to limit the complication of in-stent restenosis in clinical approaches.
Die Interaktion mit Gehirnendothelzellen stellt ein zentraler Schritt in der Infektionspathogenese von Neisseria meningitidis dar. In dieser Promotionsarbeit konnte gezeigt werden, dass die Infektion von menschlichen Gehirnendothelzellen mit N. meningitidis zu einer transienten Aktivierung der sauren Sphingomyelinase (ASM) gefolgt von einer vermehrten Ceramidproduktion führt. Als Antwort auf die Infektion mit N. meningitidis kommt es zu einer vermehrten Präsentation der ASM und von Ceramiden an der äusseren Seite der Plasmamembran und zu einer Ausbildung von großen Ceramid-reichen Membran-Domänen, welche mit cortical plaque assoziierten Proteinen kolokalisieren. Bei dieser N. meningitids vermittelten Aktivierung der ASM spielt das bakterielle Aussenmembranprotein Opc sowie die Aktivierung der Phosphatidylcholin-spezifische Phospholipase C über die Interaktion von Opc mit Heparansulfat-Proteoglykane eine entscheidende Rolle. Die pharmakologische oder genetische Inhibition der ASM Funktion führt zu einer geringeren Invasivität der Meningokokken ohne dabei die Adhärenz zu beeinflussen. Im Einklang mit diesen Ergebnissen steht die Beobachtung, dass die geringere Invasivität von ausgewählten Isolaten des ST-11/ST-8 Komplex in menschlichen Gehirnendothelzellen direkt mit ihrer eingeschränkter Fähigkeit korreliert, die ASM zu aktivieren bzw. eine Ceramidproduktion zu induzieren. Schlussfolgernd ist die ASM Aktivierung und eine nachfolgende Ceramidproduktion essenziell für die Internalisierung von Opc-exprimierende Meningokokken in Gehirnendothelzellen und bietet einen Erklärungsansatz für die unterschiedliche Invasivität von verschiedenen N. meningitidis Stämmen.
We uncover the fine structure of a silicon vacancy in isotopically purified silicon carbide (4H-\(^{28}\)SiC) and reveal not yet considered terms in the spin Hamiltonian, originated from the trigonal pyramidal symmetry of this spin-3/2 color center. These terms give rise to additional spin transitions, which would be otherwise forbidden, and lead to a level anticrossing in an external magnetic field. We observe a sharp variation of the photoluminescence intensity in the vicinity of this level anticrossing, which can be used for a purely all-optical sensing of the magnetic field. We achieve dc magnetic field sensitivity better than 100 nT/√Hz within a volume of 3×10\(^{−7}\)mm\(^3\) at room temperature and demonstrate that this contactless method is robust at high temperatures up to at least 500 K. As our approach does not require application of radio-frequency fields, it is scalable to much larger volumes. For an optimized light-trapping waveguide of 3 mm\(^3\), the projection noise limit is below 100 fT/√Hz.
Background
BRCA1 and, more commonly, BRCA2 mutations are associated with increased risk of male breast cancer (MBC). However, only a paucity of data exists on the pathology of breast cancers (BCs) in men with BRCA1/2 mutations. Using the largest available dataset, we determined whether MBCs arising in BRCA1/2 mutation carriers display specific pathologic features and whether these features differ from those of BRCA1/2 female BCs (FBCs).
Methods
We characterised the pathologic features of 419 BRCA1/2 MBCs and, using logistic regression analysis, contrasted those with data from 9675 BRCA1/2 FBCs and with population-based data from 6351 MBCs in the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database.
Results
Among BRCA2 MBCs, grade significantly decreased with increasing age at diagnosis (P = 0.005). Compared with BRCA2 FBCs, BRCA2 MBCs were of significantly higher stage (P for trend = 2 × 10−5) and higher grade (P for trend = 0.005) and were more likely to be oestrogen receptor–positive [odds ratio (OR) 10.59; 95 % confidence interval (CI) 5.15–21.80] and progesterone receptor–positive (OR 5.04; 95 % CI 3.17–8.04). With the exception of grade, similar patterns of associations emerged when we compared BRCA1 MBCs and FBCs. BRCA2 MBCs also presented with higher grade than MBCs from the SEER database (P for trend = 4 × 10−12).
Conclusions
On the basis of the largest series analysed to date, our results show that BRCA1/2 MBCs display distinct pathologic characteristics compared with BRCA1/2 FBCs, and we identified a specific BRCA2-associated MBC phenotype characterised by a variable suggesting greater biological aggressiveness (i.e., high histologic grade). These findings could lead to the development of gender-specific risk prediction models and guide clinical strategies appropriate for MBC management.
Von der breiteren Öffentlichkeit kaum bemerkt, bahnt sich in der Zivilrechtspflege möglicherweise eine „kleine“ Revolution an. Ausgelöst wird diese durch die Richtlinie über die alternative Streitbeilegung in Verbraucherangelegenheiten (ADR-Richtlinie), die eigentlich bereits zum Sommer 2015 hätte umgesetzt werden sollen. Die Richtlinie verpflichtet die Mitgliedstaaten, ein flächendeckendes Netz von Streitbeilegungsstellen für Verbraucher einzurichten. Damit könnte die ADR-Richtlinie die Art und Weise, wie Konflikte zwischen Verbrauchern und Unternehmern beigelegt werden, grundlegend verändern. Die traditionelle Form der verbraucherrechtlichen Streitbeilegung ist bislang der Zivilprozess. Vor- wie Nachteile der justizförmigen Konfliktbeilegung sind hinlänglich bekannt. So zählen zu ihren Vorzügen die hohe Kompetenz und die Unparteilichkeit der Entscheider, denen als Nachteile die lange Dauer der zivilgerichtlichen Verfahren sowie unverhältnismäßig hohen Kosten für die Rechtsverfolgung gegenüberstehen. Diese traditionelle justizförmige Konfliktbewältigung soll nunmehr durch die Einrichtung von ADR-Stellen ergänzt werden, die einen für die Parteien unverbindlichen und für den Verbraucher kostenfreien Lösungsvorschlag erarbeiten, der in nicht wenigen Fällen eine zivilprozessuale Auseinandersetzung überflüssig machen dürfte. Die ADR-Richtlinie wird in Deutschland durch ein Verbraucherstreitbeilegungsgesetz (VSGB) umgesetzt, das im Wesentlichen im April 2016 in Kraft tritt. Die Arbeit erläutert die Rechtsgrundlagen der ADR-Richtlinie und des VSBG. Die zentralen Regelungen werden vorgestellt und kritisch analysiert. Ein Schwerpunkt liegt dabei darauf, wie das Instrument in Bezug auf den allgemeinen Justizgewährleistungsanspruch und vor allem auch rechtspolitisch zu bewerten ist. Es wird damit eine hochaktuelle Fragestellung behandelt und auch ein Grundstein für weitere aufkommende rechtliche sowie rechtspolitische Problemstellungen gelegt.
Macrophages express TNFR1 as well as TNFR2 and are also major producers of tumor necrosis factor (TNF), especially upon contact with pathogen-associated molecular patterns. Consequently, TNF not only acts as a macrophage-derived effector molecule but also regulates the activity and viability of macrophages. Here, we investigated the individual contribution of TNFR1 and TNFR2 to TNF-induced cell death in macrophages. Exclusive stimulation of TNFR1 showed no cytotoxic effect whereas selective stimulation of TNFR2 displayed mild cytotoxicity. Intriguingly, the latter was strongly enhanced by the caspase inhibitor zVAD-fmk. The strong cytotoxic activity of TNFR2 in the presence of zVAD-fmk was reversed by necrostatin-1, indicating necroptotic cell death. TNFR1- and TNF-deficient macrophages turned out to be resistant against TNFR2-induced cell death. In addition, the cIAP-depleting SMAC mimetic BV6 also enforced TNF/TNFR1-mediated necroptotic cell death in the presence of zVAD-fmk. In sum, our data suggest a model in which TNFR2 sensitizes macrophages for endogenous TNF-induced TNFR1-mediated necroptosis by the known ability of TNFR2 to interfere with the survival activity of TRAF2-cIAP1/2 complexes.
Traditional species identification based on morphological characters is laborious
and requires expert knowledge. It is further complicated in the case of
species assemblages or degraded and processed material. DNA-barcoding,
species identification based on genetic data, has become a suitable alternative,
yet species assemblages are still difficult to study. In the past decade
meta-barcoding has widely been adopted for the study of species communities,
due to technological advances in modern sequencing platforms and
because manual separation of individual specimen is not required. Here,
meta-barcoding is put into context and applied to the study of bee-collected
pollen as well as bacterial communities. These studies provide the basis
for a critical evaluation of the powers and limitations of meta-barcoding. Advantages
identified include species identification without the need for expert
knowledge as well as the high throughput of samples and sequences. In
microbiology, meta-barcoding can facilitate directed cultivation of taxa of interest
identified with meta-barcoding data. Disadvantages include insufficient
species resolution due to short read lengths and incomplete reference
databases, as well as limitations in abundance estimation of taxa and functional
profiling. Despite these, meta-barcoding is a powerful method for the
analysis of species communities and holds high potential especially for automated
biomonitoring.
Dysregulation of the apoptotic pathway is widely recognized as a key step in lymphomagenesis. Notably, LITAF was initially identified as a p53-inducible gene, subsequently implicated as a tumor suppressor. Our previous study also showed LITAF to be methylated in 89.5% B-NHL samples. Conversely, deregulated expression of BCL6 is a pathogenic event in many lymphomas. Interestingly, our study found an oppositional expression of LITAF and BCL6 in B-NHL. In addition, LITAF was recently identified as a novel target gene of BCL6. Therefore, we sought to explore the feedback loop between LITAF and BCL6 in B-NHL. Here, our data for the first time show that LITAF can repress expression of BCL6 by binding to Region A (−87 to +65) containing a putative LITAF-binding motif (CTCCC) within the BCL6 promoter. Furthermore, the regulation of BCL6 targets (PRDM1 or c-Myc) by LITAF may be associated with B-cell differentiation. Results also demonstrate that ectopic expression of LITAF induces cell apoptosis, activated by releasing cytochrome c, cleaving PARP and caspase 3 in B-NHL cells whereas knockdown of LITAF robustly protected cells from apoptosis. Interestingly, BCL6, in turn, could reverse cell apoptosis mediated by LITAF. Collectively, our findings provide a novel apoptotic regulatory pathway in which LITAF, as a transcription factor, inhibits the expression of BCL6, which leads to activation of the intrinsic mitochondrial pathway and tumor apoptosis. Our study is expected to provide a possible biomarker as well as a target for clinical therapies to promote tumor cell apoptosis.
Olfactory receptors (ORs) are G protein-coupled receptors which serve important sensory functions beyond their role as odorant detectors in the olfactory epithelium. Here we describe a novel role for one of these ORs, Olfr1393, as a regulator of renal glucose handling. Olfr1393 is specifically expressed in the kidney proximal tubule, which is the site of renal glucose reabsorption. Olfr1393 knockout mice exhibit urinary glucose wasting and improved glucose tolerance, despite euglycemia and normal insulin levels. Consistent with this phenotype, Olfr1393 knockout mice have a significant decrease in luminal expression of Sglt1, a key renal glucose transporter, uncovering a novel regulatory pathway involving Olfr1393 and Sglt1. In addition, by utilizing a large scale screen of over 1400 chemicals we reveal the ligand profile of Olfr1393 for the first time, offering new insight into potential pathways of physiological regulation for this novel signaling pathway.
Background
Xiphophorus fishes are represented by 26 live-bearing species of tropical fish that express many attributes (e.g., viviparity, genetic and phenotypic variation, ecological adaptation, varied sexual developmental mechanisms, ability to produce fertile interspecies hybrids) that have made attractive research models for over 85 years. Use of various interspecies hybrids to investigate the genetics underlying spontaneous and induced tumorigenesis has resulted in the development and maintenance of pedigreed Xiphophorus lines specifically bred for research. The recent availability of the X. maculatus reference genome assembly now provides unprecedented opportunities for novel and exciting comparative research studies among Xiphophorus species.
Results
We present sequencing, assembly and annotation of two new genomes representing Xiphophorus couchianus and Xiphophorus hellerii. The final X. couchianus and X. hellerii assemblies have total sizes of 708 Mb and 734 Mb and correspond to 98 % and 102 % of the X. maculatus Jp 163 A genome size, respectively. The rates of single nucleotide change range from 1 per 52 bp to 1 per 69 bp among the three genomes and the impact of putatively damaging variants are presented. In addition, a survey of transposable elements allowed us to deduce an ancestral TE landscape, uncovered potential active TEs and document a recent burst of TEs during evolution of this genus.
Conclusions
Two new Xiphophorus genomes and their corresponding transcriptomes were efficiently assembled, the former using a novel guided assembly approach. Three assembled genome sequences within this single vertebrate order of new world live-bearing fishes will accelerate our understanding of relationship between environmental adaptation and genome evolution. In addition, these genome resources provide capability to determine allele specific gene regulation among interspecies hybrids produced by crossing any of the three species that are known to produce progeny predisposed to tumor development.
High-Sensitivity Troponin: A Clinical Blood Biomarker for Staging Cardiomyopathy in Fabry Disease
(2016)
Background
High‐sensitivity troponin (hs‐TNT), a biomarker of myocardial damage, might be useful for assessing fibrosis in Fabry cardiomyopathy. We performed a prospective analysis of hs‐TNT as a biomarker for myocardial changes in Fabry patients and a retrospective longitudinal follow‐up study to assess longitudinal hs‐TNT changes relative to fibrosis and cardiomyopathy progression.
Methods and Results
For the prospective analysis, hs‐TNT from 75 consecutive patients with genetically confirmed Fabry disease was analyzed relative to typical Fabry‐associated echocardiographic findings and total myocardial fibrosis as measured by late gadolinium enhancement (LE) on magnetic resonance imaging. Longitudinal data (3.9±2.0 years), including hs‐TNT, LE, and echocardiographic findings from 58 Fabry patients, were retrospectively collected. Hs‐TNT level positively correlated with LE (linear correlation coefficient, 0.72; odds ratio, 32.81 [95% CI, 3.56–302.59]; P=0.002); patients with elevated baseline hs‐TNT (>14 ng/L) showed significantly increased LE (median: baseline, 1.9 [1.1–3.3] %; follow‐up, 3.2 [2.3–4.9] %; P<0.001) and slightly elevated hs‐TNT (baseline, 44.7 [30.1–65.3] ng/L; follow‐up, 49.1 [27.6–69.5] ng/L; P=0.116) during follow‐up. Left ventricular wall thickness and EF of patients with elevated hs‐TNT were decreased during follow‐up, indicating potential cardiomyopathy progression.
Conclusions
hs‐TNT is an accurate, easily accessible clinical blood biomarker for detecting replacement fibrosis in patients with Fabry disease and a qualified predictor of cardiomyopathy progression. Thus, hs‐TNT could be helpful for staging and follow‐up of Fabry patients.
Die Melioidose und die Legionärskrankheit werden von den beiden Erregern Burkholderia pseudomallei bzw. Legionella pneumophila verursacht. Eine hohe Mortalitätsrate trotz langwieriger Behandlungen sowie die zunehmende Resistenz vieler Bakterien gegenüber den eingesetzten Antibiotika verdeutlichen die Notwendigkeit alternativer Behandlungsmethoden.
Als neues Angriffsziel gilt das bereits in vielen Pathogenen gefundene „macrophage infectivity potentiator“-Protein, kurz Mip, das als Virulenzfaktor die Infektion forciert. Bei Legionella pneumophilia ist LpMip dafür verantwortlich, dass das Bakterium in die Lunge eindringen kann. Dabei überwindet der Erreger mit Hilfe des Mips die Epithelzellschicht und die extrazelluläre Matrix. Für BpMip ist der Sachverhalt der Invasion noch Gegenstand aktueller Forschung. Beide Mips zeigen eine hohe Sequenzhomologie zu humanem FKBP12 (FK506-bindende Proteine) und gehören deshalb zur Superfamilie der Peptidyl-Prolyl-cis/trans-Isomerasen (PPIasen), die die Fähigkeit besitzen, die cis/trans-Isomerisierung von Peptidbindungen der Aminosäure Prolin zu katalysieren. Die bereits bekannten FKBP12- und Mip-Inhibitoren Rapamycin und FK506 sind aufgrund ihrer immunsuppressiven Wirkung nicht zur Behandlung der beiden Krankheiten einsetzbar. Im Vorfeld dieser Arbeit konnte durch Synthese des literaturbekannten nicht-immunsuppressiven FKBP12-Inhibitors eine Leitstruktur gewonnen werden, die sowohl die PPIase-Aktivität von LpMip als auch von BpMip inhibiert.
Zunächst konnten in dieser Arbeit durch Optimierung des Synthesewegs die Inhibitoren enantiomerenrein hergestellt werden. Ebenso wurde verifiziert, dass das S-Enantiomer das aktivere Konfigurationsisomer ist.
Daneben wurde durch Synthese der Verbindung 8a/S-8a die anti-PPIase-Aktivität und die Löslichkeit im PBS-Puffer verbessert sowie die Zytotoxizität im Vergleich zu S-1a gesenkt Diese Verbindung zeigte jedoch eine schlechte Aktivität im Infektionsassay.
In weiteren Kooperationen mit dem Biozentrum Würzburg und dem Dstl wurden die Inhibitoren ebenfalls erfolgreich an den Mips von Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Francisella tularensis undYersinia pestis getestet.
In dieser Arbeit wurden erstmals Mip-Inhibitoren an Burkholderien in einer In-vivo-Studie untersucht. Die Wirksamkeit der Inhibitoren im Tiermodell soll in Folgestudien bewiesen werden. Damit ist eine aussichtsreiche Basis für zukünftige alternative Behandlungsmethoden der gram-negativer Bakterien gelegt.
Topological insulators interacting with magnetic impurities have been reported to host several unconventional effects. These phenomena are described within the framework of gapping Dirac quasiparticles due to broken time-reversal symmetry. However, the overwhelming majority of studies demonstrate the presence of a finite density of states near the Dirac point even once topological insulators become magnetic. Here, we map the response of topological states to magnetic impurities at the atomic scale. We demonstrate that magnetic order and gapless states can coexist. We show how this is the result of the delicate balance between two opposite trends, that is, gap opening and emergence of a Dirac node impurity band, both induced by the magnetic dopants. Our results evidence a more intricate and rich scenario with respect to the once generally assumed, showing how different electronic and magnetic states may be generated and controlled in this fascinating class of materials.
Natural genetic variation makes it possible to discover evolutionary changes that have been maintained in a population because they are advantageous. To understand genotype–phenotype relationships and to investigate trait architecture, the existence of both high-resolution genotypic and phenotypic data is necessary. Arabidopsis thaliana is a prime model for these purposes. This herb naturally occurs across much of the Eurasian continent and North America. Thus, it is exposed to a wide range of environmental factors and has been subject to natural selection under distinct conditions. Full genome sequencing data for more than 1000 different natural inbred lines are available, and this has encouraged the distributed generation of many types of phenotypic data. To leverage these data for meta analyses, AraPheno (https://arapheno.1001genomes.org) provide a central repository of population-scale phenotypes for A. thaliana inbred lines. AraPheno includes various features to easily access, download and visualize the phenotypic data. This will facilitate a comparative analysis of the many different types of phenotypic data, which is the base to further enhance our understanding of the genotype–phenotype map.
Rhodopsins are the major photopigments in the fruit fly Drosophila melanogaster. Drosophila express six well-characterized Rhodopsins (Rh1–Rh6) with distinct absorption maxima and expression pattern. In 2000, when the Drosophila genome was published, a novel Rhodopsin gene was discovered: Rhodopsin 7 (Rh7). Rh7 is highly conserved among the Drosophila genus and is also found in other arthropods. Phylogenetic trees based on protein sequences suggest that the seven Drosophila Rhodopsins cluster in three different groups. While Rh1, Rh2 and Rh6 form a “vertebrate-melanopsin-type”–cluster, and Rh3, Rh4 and Rh5 form an “insect-type”-Rhodopsin cluster, Rh7 seem to form its own cluster. Although Rh7 has nearly all important features of a functional Rhodopsin, it differs from other Rhodopsins in its genomic and structural properties, suggesting it might have an overall different role than other known Rhodopsins.
The pathogen Staphylococcus aureus causes a broad range of severe diseases and is feared for its ability to rapidly develop resistance to antibiotic substances. The increasing number of highly resistant S. aureus infections has accelerated the search for alternative treatment options to close the widening gap in anti-S. aureus therapy. This study analyses the humoral immune response to vaccination of Balb/c mice with sublethal doses of live S. aureus. The elicited antibody pattern in the sera of intravenously and intramuscularly vaccinated mice was determined using of a recently developed protein array. We observed a specific antibody response against a broad set of S. aureus antigens which was stronger following i.v. than i.m. vaccination. Intravenous but not intramuscular vaccination protected mice against an intramuscular challenge infection with a high bacterial dose. Vaccine protection was correlated with the strength of the anti-S. aureus antibody response. This study identified novel vaccine candidates by using protein microarrays as an effective tool and showed that successful vaccination against S. aureus relies on the optimal route of administration.
Herein, we report the one-pot synthesis of an electron-poor nanographene containing dicarboximide groups at the corners. We efficiently combined palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura cross-coupling and dehydrohalogenation to synthesize an extended two-dimensional pi-scaffold of defined size in a single chemical operation starting from N-(2,6-diisopropylphenyl)-4,5-dibromo-1,8-naphthalimide and a tetrasubstituted pyrene boronic acid ester as readily accessible starting materials. The reaction of these precursors under the conditions commonly used for Suzuki-Miyaura cross-coupling afforded a C\(_{64}\) nanographene through the formation of ten C-C bonds in a one-pot process. Single-crystal X-ray analysis unequivocally confirmed the structure of this unique extended aromatic molecule with a planar geometry. The optical and electrochemical properties of this largest ever synthesized planar electron-poor nanographene skeleton were also analyzed.
Neue Erkenntnisse über elektronische Eigenschaften von Festkörpern legen den Grundstein für innovative Anwendungen der Zukunft. Von zentraler Bedeutung sind insbesondere die Eigenschaften der Elektronenspins. Um diese besser zu verstehen, befasst sich die vorliegende Arbeit mit der experimentellen Analyse der elektronischen Struktur von topologischen Isolatoren (Sb$_2$Te$_3$ , Bi$_2$Se$_x$Te$_{3−x}$, Bi$_{1.5}$Sb$_{0.5}$Te$_{1.8}$Se$_{1.2} und Bi$_{1.4}$Sb$_{1.1}$Te$_{2.2}$S$_{0.3}$) und Kristallen mit starker Spin-Bahn-Wechselwirkung (BiTeI) mittels Photoelektronenspektroskopie. Zu Beginn werden die zum Verständnis dieser Arbeit benötigten Grundlagen erklärt sowie die unterschiedlichen zum Einsatz kommenden Techniken eingeführt. Der Hauptteil der Arbeit teilt sich in drei Forschungsschwerpunkte. Der erste Teil befasst sich mit den elektronischen Eigenschaften der Valenzbandstruktur von Sb2Te3 und den auftretenden Oberflächenzuständen. Durch gezielte Variation der Energie der anregenden Strahlung wird der Charakter der Wellenfunktion des topologischen Oberflächenzustands und dessen Wechselwirkung mit Valenzzuständen erforscht. Dabei spielt die Topologie der Volumenbandstruktur eine grundlegende Rolle. Der zusätzliche Vergleich zu Photoemissionsrechnungen ermöglicht detaillierte Einblicke in die Wechselwirkung zwischen Oberflächen- und Volumenzuständen und gibt Aufschluss darüber, wie diese vermittelt werden.
Im zweiten Abschnitt wird durch die Analyse des gemessenen Photoelektronenspins das Zusammenspiel der Spintextur des Grundzustands und Endzuständen in Bi2Te3 untersucht. Dabei treten, im Gegensatz zu Grundzustandsrechnungen, Radialkomponenten des Polarisationsvektors in nichtsymmetrischer Messgeometrie auf. Sowohl deren Energieabhängigkeit als auch deren Auftreten in Photoemissionsrechnungen (1-Schritt-Modell) deutet darauf hin, dass diese ihren Ursprung in Übergangsmatrixelementen des Photoemissionsprozesses haben. Dieses Ergebnis wird mit Spinpolarisationsmessungen am Oberflächenzustand des nicht-topologischen Schichtsystems BiTeI verglichen.
Im dritten Teil werden Auswirkungen unterschiedlicher Manipulationen der untersuchten Materialien auf deren elektronische Eigenschaften beschrieben. Die Adsorption von Bruchteilen einer monoatomaren Lage des Alkalimetalls Caesium auf die Oberfläche des topologischen Isolators Sb2Te3 wird systematisch untersucht. Dadurch kann dessen intrinsische p-Dotierung teilweise abgebaut werden, wobei die Valenzbandstruktur trotz der Reaktivität des Adsorbats intakt bleibt. Des Weiteren werden Auswirkungen von Änderungen der Kristallstöchiometrie durch Volumendotierung vergleichend diskutiert.
Ausblickend befasst sich das Kapitel mit dem Verhalten geringer Mengen ferromagnetischer
Materialen (Fe, Ni) auf den Oberflächen der topologischen Isolatoren. Für die verschiedenen Adsorbate werden Trends aufgezeigt, die von Temperatur und Zusammensetzung des Substratkristalls abhängen.
Mammalian phosphoglycolate phosphatase (PGP) is thought to target phosphoglycolate, a 2-deoxyribose fragment derived from the repair of oxidative DNA lesions. However, the physiological role of this activity and the biological function of the DNA damage product phosphoglycolate is unknown. We now show that knockin replacement of murine Pgp with its phosphatase-inactive Pgp\(^{D34N}\) mutant is embryonically lethal due to intrauterine growth arrest and developmental delay in midgestation. PGP inactivation attenuated triosephosphate isomerase activity, increased triglyceride levels at the expense of the cellular phosphatidylcholine content, and inhibited cell proliferation. These effects were prevented under hypoxic conditions or by blocking phosphoglycolate release from damaged DNA. Thus, PGP is essential to sustain cell proliferation in the presence of oxygen. Collectively, our findings reveal a previously unknown mechanism coupling a DNA damage repair product to the control of intermediary metabolism and cell proliferation.
Mouse embryonic stem cells (ESCs) are maintained in a naive ground state of pluripotency in the presence of MEK and GSK3 inhibitors. Here, we show that ground-state ESCs express low Myc levels. Deletion of both c-myc and N-myc (dKO) or pharmacological inhibition of Myc activity strongly decreases transcription, splicing, and protein synthesis, leading to proliferation arrest. This process is reversible and occurs without affecting pluripotency, suggesting that Myc-depleted stem cells enter a state of dormancy similar to embryonic diapause. Indeed, c-Myc is depleted in diapaused blastocysts, and the differential expression signatures of dKO ESCs and diapaused epiblasts are remarkably similar. Following Myc inhibition, pre-implantation blastocysts enter biosynthetic dormancy but can progress through their normal developmental program after transfer into pseudo-pregnant recipients. Our study shows that Myc controls the biosynthetic machinery of stem cells without affecting their potency, thus regulating their entry and exit from the dormant state.
Kardiovaskuläre Erkrankungen, wie beispielsweise der Herzinfarkt, sind die häufigste Todesursache weltweit. Bei einem Herzinfarkt sterben Areale des Herzens aufgrund einer Unterversorgung mit Blut ab. Da das Herzmuskelgewebe ein sogenanntes terminal differenziertes Gewebe ist, kommt es zu keiner Regeneration des Gewebes, mit der Folge einer Herzinsuffizienz beziehungsweise dem Tod des Patienten. Eine alternative Behandlungsmöglichkeit zu einer Herztransplantation stellt das Tissue Engineering dar. Mit Hilfe des Tissue Engineerings können dreidimensionale Gewebe aufgebaut und kultiviert werden, um auf diese Weise ein funktionelles Gewebe zu erhalten, durch welches das abgestorbene Gewebeareal des Herzens zukünftig auch ersetzt werden könnte.
In der vorliegenden Arbeit wurden notwendige Technologien für den Aufbau von Geweben entwickelt sowie erste Versuche für die Erzeugung eines funktionellen Herzmuskelgewebes durchgeführt. Beim Aufbau von dreidimensionalen Geweben finden Trägerstrukturen Anwendung, die mit Zellen besiedelt werden. Solche Trägerstrukturen können aus biologischen oder synthetischen Polymeren hergestellt sein oder aus der extrazellulären Matrix eines dezellularisierten Gewebes bestehen. Für eine standardisierte Dezellularisierung von Geweben wurde eine computergesteuerte Pumpeneinheit, für die Herstellung von Nanofaserscaffolds eine Elektrospinninganlage entwickelt. Mit Hilfe der Dezellularisierungseinheit können komplexe Organe, wie ein Herz im Ganzen, reproduzierbar dezellularisiert werden. Untersuchungen der mittels Elektrospinning hergestellten Nanofaserscaffolds, welche als Alternative zu der dezellularisierten, natürlichen Matrix eingesetzt werden können, zeigten bei allen hergestellten Zusammensetzungen eine Orientierung der Zellen entlang der Fasern.
Die Kultivierung von Zellmatrixkonstrukten erfolgt im Tissue Engineering häufig unter dynamischen Bedingungen. Hierfür wurde ein mobiler Stand Alone Inkubator mit der erforderlichen Peripherie für eine Kultur unter Perfusion des Gewebes entwickelt. Als Weiterentwicklung des Stand Alone Inkubators ist eine modulare Bioreaktorplattform, bestehend aus Wärmetauscher, Beutelpumpe und Gasaustauscher, aufgebaut worden. In dieses System kann über Standard Anschlüsse jegliche Art von Bioreaktor in das System eingebunden werden. Durch die Kompaktheit des Systems ist es möglich mehrere Ansätze parallel auf engem Raum durchzuführen. Die Funktion der Plattform, wurde in der vorliegenden Arbeit durch die Gewebekultur einer nativen porzinen Karotis nachgewiesen.
Für den Aufbau des kardialen Gewebes dient die small intestinal submucosa ohne Serosa (SISser) als Trägerstruktur. Der Aufbau des Gewebekonstrukts erfolgte in verschiedenen Ansätzen unter Einsatz verschiedener Zellarten. Native, aus Herzbiopsien generierte Cardiosphere derived cells (CDCs) verteilten sich gleichmäßige über die Oberfläche der Matrix, jedoch konnten immunhistologisch keine spezifischen kardialen Marker bei den artifiziellen Geweben nachgewiesen werden. Zellmatrixkonstrukte aus einer Mono Kultur von Kardiomyozyten, differenziert aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS Zellen) sowie einer Co Kultur dieser Kardiomyozyten mit mesenchymalen Stammzellen und Zellen aus einer Herzbiopsie zeigten nach wenigen Tagen in Kultur ein kontraktiles Verhalten. Immunhistologische Färbungen der beiden Gewebe bestätigten die Expression der spezifischen kardialen Marker, wie beispielsweise kardiales Troponin T, kardiales Troponin C und alpha Actinin. Die Kardiomyozyten der Mono Kultur sind jedoch nicht über die gesamte Matrixoberfläche verteilt, sondern bilden Aggregate. Bei der Co Kultur kann eine gleichmäßige Verteilung der Zellen auf der Matrix beobachtet werden. Der vielversprechendste Ansatz für den Aufbau eines Herzmuskelgewebes, welches als Implantat oder Testsystem eingesetzt werden kann, bildet nach den in dieser Arbeit erzielten Ergebnissen, ein Konstrukt aus der SISser und der Co Kultur der Zellen. Allerdings muss die Zusammensetzung der Co Kultur sowie das Verhältnis der Zellzahlen optimiert werden.
Zusammenfassung
In der Regenerativen Medizin sind polymerbasierte Biomaterialien von großer Bedeutung für
die Entwicklung und Anwendung verbesserter bzw. neuer Therapien. Die Erforschung der
Oberflächeneigenschaften von Biomaterialien, welche als Implantate eingesetzt werden, ist
eine grundlegende Voraussetzung für deren erfolgreichen Einsatz. Die Protein-Oberflächen-
Interaktion geschieht initial, sobald ein Implantat mit Körperflüssigkeiten oder mit Gewebe
in Kontakt kommt, und trägt maßgeblich zur direkten Wechselwirkung von Implantat und
umgebenden Zellen bei. Dieser Prozess wird in der vorliegenden Arbeit an Gelatine untersucht.
Daher bestand ein Ziel darin, stabile, nanometerdünne Gelatineoberflächen herzustellen
und darauf die Adsorption von humanen Plasmaproteinen und bakteriellen Proteinen zu
analysieren.
Die Abscheidung der Gelatinefilme in variabler Schichtdicke auf zuvor mit PPX-Amin modifizierten
Oberflächen wurde unter Verwendung eines Rotationsbeschichters durchgeführt.
Um stabile Hydrogelfilme zu erhalten, wurden die Amingruppen der disaggregierten Gelatinefibrillen
untereinander und mit denen der Amin-Modifizierung durch ein biokompatibles
Diisocyanat quervernetzt. Dieser Prozess lieferte einen reproduzierbaren und chemisch stabilen
Gelatinefilm, welcher durch die substratunabhängige Amin-Modifizierung kovalent auf
unterschiedlichste Oberflächen aufgebracht werden konnte. Die durch den Herstellungsprozess
präzise eingestellte Schichtdicke (Nano- bzw. Mikrometermaßstab) wurde mittels Ellipsometrie
und Rasterkraftmikroskopie ermittelt. Die ebenso bestimmte Rauheit war unabhängig
von der Schichtdicke sehr gering. Gelatinefilme, die auf funktionalisierte und strukturierte
Proben aufgebracht wurden, konnten durch Elektronenmikroskopie dargestellt werden. Mit
Hilfe der Infrarot-Reflexions-Absorptions-Spektroskopie wurden die Gelatinefilme im Hinblick
auf ihre Stabilität chemisch charakterisiert. Zur Quantifizierung der Adsorption humaner
Plasmaproteine (Einzelproteinlösungen) und komplexer Proteingemische aus steril filtrierten
Kulturüberständen des humanpathogenen Bakteriums Pseudomonas aeruginosa wurde die
Quarzkristall-Mikrowaage mit Dissipationsüberwachung eingesetzt. Hiermit konnte nicht
nur die adsorbierte Menge an Proteinen auf dem Gelatinehydrogel bzw. Referenzoberflächen
(Gold, PPX-Amin, Titan), sondern auch die viskoelastischen Eigenschaften des adsorbierten
Proteinfilms bestimmt werden. Allgemein adsorbierte auf dem Gelatinehydrogel eine geringere
Proteinmasse im Vergleich zu den Referenzoberflächen. Circa ein Viertel der adsorbierten
Proteine migrierte in die Poren des gequollenen Gels und veränderte dessen viskoelastische
Eigenschaften. Durch anschließende MALDI-ToF/MS- und MS/MS-Analyse konnten die bakteriellen
Proteine auf den untersuchten Oberflächen identifiziert und untereinander verglichen
werden. Hierbei zeigten sich nur geringfügige Unterschiede in der Proteinzusammensetzung.
Zudem wurde eine Sekundärionenmassenspektrometrie mit Flugzeitanalyse an reinen Gelatinefilmen
und an mit humanen Plasmaproteinen beladenen Gelatinefilmen durchgeführt.
Durch eine anschließende multivariante Datenanalyse konnte zwischen den untersuchten
Proben eindeutig differenziert werden. Dieser Ansatz ermöglicht es, die Adsorption von
unterschiedlichen Proteinen auf proteinbasierten Oberflächen markierungsfrei zu untersuchen
und kann zur Aufklärung der in vivo-Situation beitragen. Darüber hinaus bietet dieser
Untersuchungsansatz neue Perspektiven für die Gestaltung und das schnelle und effiziente
Screening von unterschiedlichen Proteinzusammensetzungen.
Biomaterialien können jedoch nicht nur als Implantate oder Implantatbeschichtungen eingesetzt
werden. Im Bereich des drug delivery und der Depotarzneimittel sind biologisch
abbaubare Polymere, aufgrund ihrer variablen Eigenschaften, von großem Interesse. Die
Behandlung von bakteriellen und fungalen Pneumonien stellt insbesondere bei Menschen mit
Vorerkrankungen wie Cystische Fibrose oder primäre Ziliendyskinesie eine große Herausforderung
dar. Oral oder intravenös applizierte Wirkstoffe erreichen die Erreger aufgrund der
erhöhten Zähigkeit des Bronchialsekretes oft nicht in ausreichender Konzentration. Daher
besteht ein weiteres Ziel der vorliegenden Arbeit darin, mittels electrohydrodynamic cojetting
mikrometergroße, inhalierbare, wirkstoffbeladene Partikel mit zwei Kompartimenten
(Janus-Partikel) herzustellen und deren Eignung für die therapeutische Anwendung bei
Lungeninfektionen zu untersuchen.
Durch das in dieser Arbeit entwickelte Lösungsmittelsystem können Janus-Partikel aus
biologisch abbaubaren Co-Polymeren der Polymilchsäure (Poly(lactid-co-glycolid), PLGA)
hergestellt und mit verschiedenen Wirkstoffen beladen werden. Darunter befinden sich ein
Antibiotikum (Aztreonam, AZT), ein Antimykotikum (Itraconazol, ICZ), ein Mukolytikum
(Acetylcystein, ACC) und ein Antiphlogistikum (Ibuprofen, IBU). Die Freisetzung der eingelagerten
Wirkstoffe, mit Ausnahme von ICZ, konnte unter physiologischen Bedingungen
mittels Dialyse und anschließender Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gemessen werden.
Die Freisetzungsrate wird von der Kettenlänge des Polymers beeinflusst, wobei eine
kürzere Kettenlänge zu einer schnelleren Freisetzung führt. Das in die Partikel eingelagerte
Antimykotikum zeigte in vitro eine gute Wirksamkeit gegen Aspergillus nidulans. Durch das
Einlagern von ICZ in die Partikel ist es möglich diesen schlecht wasserlöslichen Wirkstoff in
eine für Patienten zugängliche und wirksame Applikationsform zu bringen. In Interaktion mit
P. aeruginosa erzielten die mit Antibiotikum beladenen Partikel in vitro bessere Ergebnisse
als der Wirkstoff in Lösung, was sich in einem in vivo-Infektionsmodell mit der Wachsmotte
Galleria mellonella bestätigte. AZT-beladene Partikel hatten gegenüber einer identischen
Wirkstoffmenge in Lösung eine 27,5% bessere Überlebensrate der Wachsmotten zur Folge.
Des Weiteren hatten die Partikel keinen messbaren negativen Einfluss auf die Wachsmotten.
Dreidimensionale Atemwegsschleimhautmodelle, hergestellt mit Methoden des Tissue Engineerings,
bildeten die Basis für Untersuchungen der Partikel in Interaktion mit humanen
Atemwegszellen. Die Untersuchung von Apoptose- und Entzündungsmarkern im Überstand
der 3D-Modelle zeigte diesbezüglich keinen negativen Einfluss der Partikel auf die humanen
Zellen. Diese gut charakterisierten und standardisierten in vitro-Testsysteme machen es
möglich, Medikamentenuntersuchungen an menschlichen Zellen durchzuführen. Hinsichtlich
der histologischen Architektur und funktionellen Eigenschaften der 3D-Modelle konnte eine
hohe in vitro-/in vivo-Korrelation zu menschlichem Gewebe festgestellt werden. Humane
Mucine auf den 3D-Modellen dienten zur Untersuchung der schleimlösenden Wirkung von
ACC-beladenen Partikeln. Standen diese in räumlichem Kontakt zu den Mucinen, wurde deren
Zähigkeit durch das freigesetzte ACC herabgesetzt, was qualitativ mittels histologischen
Methoden bestätigt werden konnte.
Die in dieser Arbeit entwickelten Herstellungsprotokolle dienen als Grundlage und können
für die Synthese ähnlicher Systeme, basierend auf anderen Polymeren und Wirkstoffen,
modifiziert werden. Gelatine und PLGA erwiesen sich als vielseitig einsetzbare Werkstoffe
und bieten eine breite Anwendungsvielfalt in der Regenerativen Medizin, was die erzielten
Resultate bekräftigen.
Die kongenitale Zwerchfellhernie ist eine seltene aber dramatische Fehlbildung, die bis heute mit einer hohen prä- und postnatalen Mortalität vergesellschaftet ist. Der Defektverschluss ist ein entscheidender Schritt in der Therapie.Bei größeren Zwerchfellhernien muss ein Patch zum Verschluss verwendet werden. Hierbei ist die Verwendung von Gore-Tex©, ein Mesh aus PTFE, ein weit verbreiteter Standard. Obwohl biokompatible Materialien Vorteile gegenüber synthetischen Materialien wie PTFE aufweisen, konnte eine echte biokompatible Alternative zum Patchverschluss noch nicht gefunden werden.
Auf Grund guter Ergebnisse im Klein- und Großtiermodell für den Einsatz von Lyoplant an Bauchwanddefekten sollte geprüft werden, ob Lyoplant® auch für den Einsatz am Zwerchfell geeignet ist. Da es sich um die erstmalige Anwendung von Lyoplant® am Zwerchfell handelte, wurde ein Kleintiermodell zur Erprobung gewählt.
Verglichen wurde die Verwendung von Lyoplant® mit dem momentanen Standardmaterial Gore-Tex©. Als Versuchstiere dienten 15 junge, gesunde Wistar Furth-Ratten, denen ein 1,0 x 0,5 cm großer Defekt im linken Zwerchfell gesetzt wurde, welcher anschließend mit dem Fremdmaterial (Gore-Tex©: n = 5; Lyoplant®: n = 6; Direktnaht-Kontrollgruppe: n = 2) verschlossen wurde. Nach einem Versuchszeitraum von 12 Wochen, in denen die Tiere regelmäßig untersucht wurden, wurde der Patch mitsamt umgebendem Gewebe zur histologischen Analyse entnommen. Alle Tiere zeigten eine physiologische Gewichtsentwicklung. Bei keinem Tier kam es zur Hernienbildung. Starke Adhäsionen zur Leber konnten bei allen Versuchstieren inklusive der Kontrollgruppe festgestellt werden, zur Pleura zeigten lediglich 50% der Lyoplant®-Versuchsgruppe Verwachsungen. Die Adhäsionstendenz von Lyoplant® ist damit höher als die von Gore-Tex© oder bei Primärverschluss. In der mikroskopischen Auswertung konnte gezeigt werden, dass sowohl Lyoplant®, als auch Gore-Tex© gut in das Nachbargewebe integriert werden. Auch der Umbauprozess in körpereiniges Kollagen für das biokompatible Material konnte bestätigt werden. Lyoplant® wird mit einer maximalen Umbaurate von 1,1%Flächananteil/Tag umgewandelt. Innerhalb des Lyoplant®-Patchs konnte zudem eine kontinuierliche Neovaskularisation, vergleichbar mit der der Übergangsbereiche festgestellt werden. Die immunologischen Prozesse konnten nur teilweise beurteilt werden, sodass hier kein abschließendes Urteil erlaubt ist, gaben jedoch Hinweise auf einen Ablauf des Immunantwort über den TH2-Pathway.
Diese Ergebnisse zeigen, dass der Einsatz von Lyoplant® zur Defektdeckung am Zwerchfell möglich ist. Um die Frage nach einer möglichen zukünftigen klinischen Anwendung beantworten zu können, sind weitere tierexperimentelle Studien im Klein- und Großtiermodell nötig.
Die stetig voranschreitende Digitalisierung literarischer Texte verschiedenster Sprachen, Epochen und Gattungen stellt die Literaturwissenschaften immer wieder vor die Frage, wie sie diese Entwicklung mitgestalten und zu ihrem Vorteil nutzen können. Dabei ist digital nicht gleich digital, sondern es existiert eine Vielzahl sehr unterschiedlicher, digitaler Repräsentationsformen von Text. Nur wenige dieser Repräsentationsformen werden literaturwissenschaftlichen Anforderungen tatsächlich gerecht, darunter diejenige, die den Richtlinien der Text Encoding Initiative folgt. Der vorliegende Beitrag vergleicht zunächst einige derzeit gängige digitale Repräsentationsformen von Text. Für literaturwissenschaftliche Forschung besonders geeignet erweist sich hierbei eine Repräsentationsform, die den Richtlinien der Text Encoding Initiative folgt. Daher informiert der Beitrag anschließend über deren Nutzen für die literaturwissenschaftliche Arbeit, sowohl im Bereich der wissenschaftlichen Textedition als auch im Bereich der Analyse und Interpretation von Texten. Nur wenn die Literaturwissenschaften in ihrer Breite den Nutzen von offenen, expressiven, flexiblen und standardisierten, langfristig nutzbaren Formaten für die Forschung erkennen, können sie sich mit dem erforderlichen Nachdruck für deren Verbreitung einsetzen und durch die zunehmende Verfügbarkeit von Texten in solchen Formaten für die eigene Forschung und Lehre davon profitieren.
The main function of the small intestine is the absorption of essential nutrients, water and vitamins. Moreover, it constitutes a barrier protecting us from toxic xenobiotics and pathogens. For a better understanding of these processes, the development of intestinal in vitro models is of great interest to the study of pharmacological and pathological issues such as transport mechanisms and barrier function. Depending on the scientific questions, models of different complexity can be applied.
In vitro Transwell® systems based on a porous PET-membrane enable the standardized study of transport mechanisms across the intestinal barrier as well as the investigation of the influence of target substances on barrier integrity. However, this artificial setup reflects only limited aspects of the physiology of the native small intestine and can pose an additional physical barrier. Hence, the applications of this model for tissue engineering are limited.
Previously, tissue models based on a biological decellularized scaffold derived from porcine gut tissue were demonstrated to be a good alternative to the commonly used Transwell® system. This study showed that preserved biological extracellular matrix components like collagen and elastin provide a natural environment for the epithelial cells, promoting cell adhesion and growth. Intestinal epithelial cells such as Caco-2 cultured on such a scaffold showed a confluent, tight monolayer on the apical surface. Additionally, myofibroblasts were able to migrate into the scaffold supporting intestinal barrier formation.
In this thesis, dendritic cells were additionally introduced to this model mimicking an important component of the immune system. This co-culture model was then successfully proven to be suitable for the screening of particle formulations developed as delivery system for cancer antigens in peroral vaccination studies. In particular, nanoparticles based on PLGA, PEG-PAGE-PLGA, Mannose-PEG-PAGE-PLGA and Chitosan were tested. Uptake studies revealed only slight differences in the transcellular transport rate among the different particles. Dendritic cells were shown to phagocytose the particles after they have passed the intestinal barrier. The particles demonstrated to be an effective carrier system to transport peptides across the intestinal barrier and therefore present a useful tool for the development of novel drugs.
Furthermore, to mimic the complex structure and physiology of the gut including the presence of multiple different cell types, the Caco-2 cell line was replaced by primary intestinal cells to set up a de novo tissue model. To that end, intestinal crypts including undifferentiated stem cells and progenitor cells were isolated from human small intestinal tissue samples (jejunum) and expanded in vitro in organoid cultures. Cells were cultured on the decellularized porcine gut matrix in co-culture with intestinal myofibroblasts. These novel tissue models were maintained under either static or dynamic conditions.
Primary intestinal epithelial cells formed a confluent monolayer including the major differentiated cell types positive for mucin (goblet cells), villin (enterocytes), chromogranin A (enteroendocrine cells) and lysozyme (paneth cells). Electron microscopy images depicted essential functional units of an intact epithelium, such as microvilli and tight junctions. FITC-dextran permeability and TEER measurements were used to assess tightness of the cell layer. Models showed characteristic transport activity for several reference substances. Mechanical stimulation of the cells by a dynamic culture system had a great impact on barrier integrity and transporter activity resulting in a tighter barrier and a higher efflux transporter activity.
In Summary, the use of primary human intestinal cells combined with a biological decellularized scaffold offers a new and promising way to setup more physiological intestinal in vitro models. Maintenance of primary intestinal stem cells with their proliferation and differentiation potential together with adjusted culture protocols might help further improve the models. In particular, dynamic culture systems and co culture models proofed to be a first crucial steps towards a more physiological model. Such tissue models might be useful to improve the predictive power of in vitro models and in vitro in vivo correlation (IVIVC) studies. Moreover, these tissue models will be useful tools in preclinical studies to test pharmaceutical substances, probiotic active organisms, human pathogenic germs and could even be used to build up patient-specific tissue model for personalized medicine.
Sequence Logos and its variants are the most commonly used method for visualization of multiple sequence alignments (MSAs) and sequence motifs. They provide consensus-based summaries of the sequences in the alignment. Consequently, individual sequences cannot be identified in the visualization and covariant sites are not easily discernible. We recently proposed Sequence Bundles, a motif visualization technique that maintains a one-to-one relationship between sequences and their graphical representation and visualizes covariant sites. We here present Alvis, an open-source platform for the joint explorative analysis of MSAs and phylogenetic trees, employing Sequence Bundles as its main visualization method. Alvis combines the power of the visualization method with an interactive toolkit allowing detection of covariant sites, annotation of trees with synapomorphies and homoplasies, and motif detection. It also offers numerical analysis functionality, such as dimension reduction and classification. Alvis is user-friendly, highly customizable and can export results in publication-quality figures. It is available as a full-featured standalone version (http://www.bitbucket.org/rfs/alvis) and its Sequence Bundles visualization module is further available as a web application (http://science-practice.com/projects/sequence-bundles).
Methylphenidat-induzierte Genexpression in lymphoblastoiden Zellen von adulten ADHS Patienten
(2016)
Mit dieser Studie sollte untersucht werden, ob ein Genexpressionsunterschied zwi- schen heterogenen erwachsenen ADHS-Patienten und gesunden Kontrollen besteht und eine Behandlung mit Methylphenidat kurz- oder langfristige Genexpressionsunter- schiede hervorruft. Außerdem war von Interesse, ob ein sich ein möglicher Behand- lungseffekt durch MPH zwischen ADHS- und Kontrollgruppe unterscheidet. Dazu wurde ein peripheres Zellmodell mit EBV-modifizierten Lymphoblasten von ADHS-Patienten und Kontrollen gewählt, deren RNA für die weiteren Versuche genutzt wurde. In Vor- versuchen sollte die Verwendung von MPH für die Versuchsmodellbedingungen opti- miert werden.
In der vorliegenden Arbeit konnte anhand der Parameter Zellkonzentration und Zellgröße kein zelltoxischer Effekt von MPH in Konzentrationen bis 100 ng/µl ermittelt werden. Die Proben zeigten durchschnittlich sehr gute RNA-Konzentrationen (354 ng/µL), eine gute RNA-Qualität und nur leichte Verunreinigungen.
Die hypothesenfreien Microarray-Untersuchung zeigte zum Zeitpunkt t4 und unter MPH-Behandlung 163 Gene an der Grenze zu statistischem Signifikanzniveau. Die aus den ersten 138 (p < 0,00139, korrigiert für multiples Testen p = 0,06) ausgewählten Genen ATXN1, GLUT3, GUCY1B3, HEY1, MAP3K8 und NAV2 zeigten in der anschließen- den qRT-PCR außer bei GUCY1B3 (zu allen Zeiten eine höhere Expression bei ADHS; p- Werte der aufsteigenden Zeitpunkte 0,002; 0,089; 0,027; 0,055 und 0,064) keine signi- fikanten Gruppenunterschiede zwischen ADHS-Probanden und Kontrollen.
Allerdings konnten bei ATXN1, GLUT3, HEY1, MAP3K8 und NAV2 statistisch relevante Behandlungseffekte durch MPH beobachtet werden. Sie unterschieden sich in beiden Gruppen. Kurzzeiteffekte (innerhalb 1 bzw. 6h) traten ausschließlich bei der ADHS- Gruppe, Langzeiteffekte (2 Wochen) nur bei Kontrollen auf. Bei ADHS-Zellen wurde zum Zeitpunkt t1 die Expression von ATXN1 (p = 0,012) und NAV2 (p = 0,001) unter MPH erhöht. Eine signifikant geringerer kurzfristiger Genexpressionsanstieg zeigte sich bei MAP3K8 (p = 0,005). Im dynamischen Verlauf zeigte sich eine signifikante Genexpressi- onssteigerung innerhalb von einer Woche (t3) bei ATXN1 (p= 0,057) und HEY1 (0,042). Bei Kontrollzellen führte die MPH-Behandlung zu signifikanten Genexpressionsunter- schieden zum Zeitpunkt t4 bei GLUT3 ((p = 0,044) und MAP3K8 (p = 0,005) und im dy- namischen Verlauf zu höheren Expressionsanstiegen innerhalb von zwei Wochen (t4) bei GLUT3 (p = 0,033) und MAP3K8 (p = 0,005).
Zumindest in dem untersuchten Gen GUCY1B3 gibt es also Expressionsunterschiede zwischen ADHS- und Kontrollgruppe. Methylphenidat beeinflusst die Genexpression in peripheren Zellen, obwohl seine Hauptwirkung im zentralen Nervensystem erzielt wird. Ob es sich dabei um eine Wirkung oder Nebenwirkung handelt, bleibt offen. Es gibt sowohl lang- als auch kurzfristige Genexpressionsveränderungen, wobei die kurzfristi- gen bei ADHS, die langfristigen in der Kontrollgruppe detektiert wurden. Damit unter- scheidet sich der Effekt von MPH auf die Genexpression peripherer Zellen zwischen
ADHS und Kontrollgruppe.
Die untersuchten Gene beeinflussen unterschiedliche Signalwege. Besonders hervor- zuheben sind das Dopaminsystem, der Notch- und NO-Signalweg. Da die Genprodukte jeweils nur ein Element längerer Signalkaskaden darstellen und oft auch mit mehreren Wegen interagieren, ist es schwer, direkte und indirekte Wirkungen von MPH zu unter- scheiden. Es gibt allerdings Hinweise, dass die untersuchten Gene sowie deren Verän- derung durch MPH im präfrontalen Kortex, dem limbischen System, Basalganglien und Kleinhirnarealen und dem aufsteigenden retikulären aktivierenden System (ARAS) eine wichtige Rollen spielen. Dies äußert sich schon in der embryonalen Hirnentwicklung, neuronalen Differenzierung und Synapsenbildung und hat Einfluss auf Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Lernen, motorische Kontrolle und Emotionen.
Diese Ergebnisse müssen nun in einer größeren Stichprobe validiert werden. Somit könnten einige Effekte, die hier als nominal bezeichnet wurden, in einer größeren Stichprobe signifikante Werte erreichen, während andere Unterschiede evtl. auch ver- schwinden könnten. Außerdem sollte berücksichtigt werden, dass nicht alle ADHS- Patienten auf eine Behandlung mit MPH ansprechen. Es ist also sinnvoll, eine Subgrup- penanalyse zwischen MPH-Resondern und Non-Respondern durchzuführen.
In weiteren Untersuchungen ist es notwendig, Behandlungseffekte durch MPH in neu- ronalen Zelllinien zu untersuchen, da ADHS primär eine Störung des zentralen Nerven- systems darstellt, welches auch therapeutisch von MPH angesteuert wird.
Today's Internet is no longer only controlled by a single stakeholder, e.g. a standard body or a telecommunications company.
Rather, the interests of a multitude of stakeholders, e.g. application developers, hardware vendors, cloud operators, and network operators, collide during the development and operation of applications in the Internet.
Each of these stakeholders considers different KPIs to be important and attempts to optimise scenarios in its favour.
This results in different, often opposing views and can cause problems for the complete network ecosystem.
One example of such a scenario are Signalling Storms in the mobile Internet, with one of the largest occurring in Japan in 2012 due to the release and high popularity of a free instant messaging application.
The network traffic generated by the application caused a high number of connections to the Internet being established and terminated.
This resulted in a similarly high number of signalling messages in the mobile network, causing overload and a loss of service for 2.5 million users over 4 hours.
While the network operator suffers the largest impact of this signalling overload, it does not control the application.
Thus, the network operator can not change the application traffic characteristics to generate less network signalling traffic.
The stakeholders who could prevent, or at least reduce, such behaviour, i.e. application developers or hardware vendors, have no direct benefit from modifying their products in such a way.
This results in a clash of interests which negatively impacts the network performance for all participants.
The goal of this monograph is to provide an overview over the complex structures of stakeholder relationships in today's Internet applications in mobile networks.
To this end, we study different scenarios where such interests clash and suggest methods where tradeoffs can be optimised for all participants.
If such an optimisation is not possible or attempts at it might lead to adverse effects, we discuss the reasons.
Maintaining the integrity of the cuticular transpiration barrier even at elevated temperatures is of vital importance especially for hot-desert plants. Currently, the temperature dependence of the leaf cuticular water permeability and its relationship with the chemistry of the cuticles are not known for a single desert plant. This study investigates whether (i) the cuticular permeability of a desert plant is lower than that of species from non-desert habitats, (ii) the temperature-dependent increase of permeability is less pronounced than in those species and (iii) whether the susceptibility of the cuticular permeability barrier to high temperatures is related to the amounts or properties of the cutin or the cuticular waxes. We test these questions with Rhazya stricta using the minimum leaf water vapour conductance (gmin) as a proxy for cuticular water permeability. gmin of R. stricta (5.41 × 10\(^{-5}\) m s\(^{-1}\) at 25 °C) is in the upper range of all existing data for woody species from various non-desert habitats. At the same time, in R. stricta, the effect of temperature (15-50 °C) on gmin (2.4-fold) is lower than in all other species (up to 12-fold). Rhazya stricta is also special since the temperature dependence of gmin does not become steeper above a certain transition temperature. For identifying the chemical and physical foundation of this phenomenon, the amounts and the compositions of cuticular waxes and cutin were determined. The leaf cuticular wax (251.4 μg cm\(^{-2}\)) is mainly composed of pentacyclic triterpenoids (85.2% of total wax) while long-chain aliphatics contribute only 3.4%. In comparison with many other species, the triterpenoid-to-cutin ratio of R. stricta (0.63) is high. We propose that the triterpenoids deposited within the cutin matrix restrict the thermal expansion of the polymer and, thus, prevent thermal damage to the highly ordered aliphatic wax barrier even at high temperatures.
Cuticles cover all above-ground primary plant organs and are lipoid in nature consisting of a cutin matrix with cuticular waxes embedded within or deposited on its surface. The foremost function of the plant cuticle is the limitation of transpirational water loss into the surrounding atmosphere. Transpiration of water vapour from plants differs between stomatal and cuticular transpiration. Stomatal closure minimises the stomatal water loss and the remaining, much lower water transpiration occurs through the plant cuticle.
Temperature influence on the transpiration barrier properties of intact leaves is not yet known, despite the importance of the cuticular transpiration especially under drought and heat conditions. The present study focuses on the temperature-dependent minimum water permeability of whole leaves, in comparison to the temperature effect on the cuticular permeance of isolated, astomatous cuticles (Chapter I - III).
The minimum water permeability was determined gravimetrically from leaf drying curves and represents the cuticular water permeability of intact, stomatous leaves under conditions of complete stomatal closure. The temperature effect on the transpiration barrier of the desert plant Rhazya stricta and the Mediterranean sclerophyll Nerium oleander exposed a continuous increase of minimum water permeabilities with an increase in temperature. In contrast to other published studies, no abrupt and steep increase of the water permeability at high temperatures was detected. This steep increase indicates structural changes of the barrier properties of isolated cuticular membranes with a drastic decrease of efficiency. A stabilising impact of the cell wall on the plant cuticle of intact leaves was proposed. This steadying effect was confirmed with different experimental approaches measuring the cuticular water permeability of Prunus laurocerasus intact leaves.
Physiological analysis of water transport on isolated, astomatous leaf cuticles indicated a drastic decline of the barrier properties at elevated temperatures for Prunus laurocerasus but not for Nerium oleander. Cuticular components were quantitatively and qualitatively analysed by gas chromatography with a flame ionisation detector and a mass spectrometric detector, respectively. A high accumulation of pentacyclic triterpenoids as cuticular wax components in relation to the cutin monomer coverage was detected for Nerium oleander and for Rhazya stricta leaves, too. Accordingly, reinforcing of the cutin matrix by triterpenoids was proposed to improve the mechanical strength and to reduce the extensibility of plant cuticles. Thus, structural changes of the cuticular barrier properties were potentially suppressed at elevated temperatures.
The function of the cuticular wax amount and/or wax composition and its relation with the cuticular water permeability remains to be elucidated. In the second part of this work the cuticular wax quantity and quality as well as its impact on the transpiration barrier properties was analysed in order to deduce a potential relation between chemistry and function of plant cuticles (Chapter IV - V).
Chemical analyses of the cuticular wax components of a wide range of plant species, including one tropical (Vanilla planifolia), temperate (Juglans regia, Plantago lanceolata), Mediterranean (Nerium oleander, Olea europaea) and one desert (Rhazya stricta) plant species, were conducted. The cuticular wax compositions of nine characteristic plant species from xeric limestone sites naturally located in Franconia (Southern Germany) were determined for the first time. The corresponding minimum or cuticular water permeabilities of both stomatous and astomatous leaf surfaces were measured to detect a potential relationship between the cuticular wax amount, wax composition and the cuticular barrier properties.
It was demonstrated that abundant cuticular wax amounts did not constitute more efficient transpiration barriers. However, 55% of the cuticular barrier function can be attributed to the very-long-chain aliphatic wax coverages. These new findings provide evidence that the acyclic wax constituents play a pivotal role establishing efficient transpiration barriers. Additionally, these findings strengthen the hypothesis that cyclic components, such as pentacyclic triterpenoids, do not hinder the water diffusion through plant cuticles as effectively as acyclic constituents. For the first time a relationship between the cuticular wax composition and the transpiration barrier properties of a wide range of plant species proved insights into the potential relation between chemistry and function of plant cuticles.
Patients with chronic kidney disease (CKD) exhibit an increased cancer risk compared to a healthy control population. To be able to estimate the cancer risk of the patients and to assess the impact of interventional therapies thereon, it is of particular interest to measure the patients’ burden of genomic damage. Chromosomal abnormalities, reduced DNA repair, and DNA lesions were found indeed in cells of patients with CKD. Biomarkers for DNA damage measurable in easily accessible cells like peripheral blood lymphocytes are chromosomal aberrations, structural DNA lesions, and oxidatively modified DNA bases. In this review the most common methods quantifying the three parameters mentioned above, the cytokinesis-block micronucleus assay, the comet assay, and the quantification of 8-oxo-7,8-dihydro-2′-deoxyguanosine, are evaluated concerning the feasibility of the analysis and regarding the marker’s potential to predict clinical outcomes.
The thesis discusses aspects of the photocatalytic water oxidation reaction. The first chapter deals with a supramolecular macrocycle which contains three ruthenium metal centers. This novel catalyst shows promising catalytic activity and provides insides into the mechanism of the water oxidation reaction. After this part, the focus lies on the light interacting components of the photocatalytic water oxidation. In this regard, the azabenz-annulated perylene derivatives appeared to be a promising dye class. The combination of these chromophores and metal complexes result in metal organic compounds, which have photosensitizer potential.
The most energetic versions of active galactic nuclei (AGNs) feature two highly-relativistic plasma outflows, so-called jets, that are created in the vicinity of the central supermassive black hole and evolve in opposite directions. In blazars, which dominate the extragalactic gamma-ray sky, the jets are aligned close to the observer's line of sight leading to strong relativistic beaming effects of the jet emission. Radio observations especially using very long baseline interferometry (VLBI) provide the best way to gain direct information on the intrinsic properties of jets down to sub-parsec scales, close to their formation region.
In this thesis, I focus on the properties of three AGNs, IC 310, PKS 2004-447, and 3C 111 that belong to the small non-blazar population of gamma-ray-loud AGNs. In these kinds of AGNs, the jets are less strongly aligned with respect to the observer than in blazars. I study them in detail with a variety of radio astronomical instruments with respect to their high-energy emission and in the context of the large samples in the monitoring programmes MOJAVE and TANAMI. My analysis of radio interferometric observations and flux density monitoring data reveal very different characteristics of the jet emission in these sources. The work presented in this thesis illustrates the diversity of the radio properties of gamma-ray-loud AGNs that do not belong to the dominating class of blazars.
Mechanical thrombectomy is a novel treatment option for patients with acute ischemic stroke (AIS). Only a few studies have previously suggested strategies to categorize retrieved clots according to their histologic composition. However, these reports did not analyze potential biomarkers that are of importance in stroke-related inflammation. We therefore histopathologically investigated 37 intracerebral thrombi mechanically retrieved from patients with AIS, and focused on the composition of immune cells and platelets. We also conducted correlation analyses of distinctive morphologic patterns (erythrocytic, serpentine, layered, red, white, mixed appearance) with clinical parameters. Most T cells and monocytes were detected in erythrocytic and red clots, in which the distribution of these cells was random. In contrast, von Willebrand factor (vWF)-positive areas co-localized with regions of fibrin and collagen. While clots with huge amounts of vWF seem to be associated with a high National Institute of Health Stroke Scale score at admission, histologic findings could not predict the clinical outcome at discharge. In summary, we provide the first histologic description of mechanically retrieved intracerebral thrombi regarding biomarkers relevant for inflammation in ischemic stroke.
This article introduces a new consistent variance-based estimator called ordinal consistent partial least squares (OrdPLSc). OrdPLSc completes the family of variance-based estimators consisting of PLS, PLSc, and OrdPLS and permits to estimate structural equation models of composites and common factors if some or all indicators are measured on an ordinal categorical scale. A Monte Carlo simulation (N =500) with different population models shows that OrdPLSc provides almost unbiased estimates. If all constructs are modeled as common factors, OrdPLSc yields estimates close to those of its covariance-based counterpart, WLSMV, but is less efficient. If some constructs are modeled as composites, OrdPLSc is virtually without competition.
Course of disease in multifocal choroiditis lacking sufficient immunosuppression: a case report
(2016)
Background:
Multifocal choroiditis with panuveitis is a rare disease. The educational merit of this case presentation results from the good documentation and the impressive ocular fundus pictures.
Case presentation:
We illustrate the 3-year course of disease in a 22-year-old myopic white woman with multifocal choroiditis with panuveitis and secondary choroidal neovascularization. The activity of the disease was evaluated clinically by optical coherence tomography and fluorescein angiography. Choroidal neovascularization was treated by intravitreal bevacizumab (2.5 mg/0.1 ml). Our patient lacked systemic therapy for the first 11 months because of noncompliance.
Conclusions:
The case is remarkable as the delayed onset of peripheral lesions and the additional existence of high myopia made diagnosis difficult. In addition, it demonstrates that full outbreak of disease with multiple central and peripheral fundus lesions and secondary choroidal neovascularization can develop without systemic treatment.
Molecular Beam Epitaxy and Characterization of Bi-Based V\(_2\)VI\(_3\) Topological Insulators
(2016)
The present thesis is addressed to the growth and characterization of Bi-based V2VI3 topological insulators (TIs). The TIs were grown by molecular beam epitaxy (MBE) on differently passivated Si(111) substrates, as well as InP(111) substrates. This allows the study of the influence of the substrate on the structural and electrical properties of the TIs.
The Bi2Se3 layers show a change of mosaicity-tilt and -twist for growth on the differently prepared Si(111) substrates, as well as a significant increase of crystalline quality for growth on the lateral nearly lattice matched InP(111). The rocking curve FWHMs observed for thick layers grown on InP are comparable to these of common zincblende layers, which are close to the resolution limit of standard high resolution X-ray diffraction (HRXRD) setups. The unexpected high structural crystalline quality achieved in this material system is remarkable due to the presence of weak van der Waals bonds between every block of five atomic layers, i.e. a quintuple layer (QL), in growth direction.
In addition to the mosaicity also twin domains, present in films of the V2VI3 material system, are studied. The twin defects are observed in Bi2Se3 layers grown on Si(111) and lattice matched InP(111) suggesting that the two dimensional surface lattice of the substrates can not determine the stacking order ABCABC... or ACBACB... in locally separated growth seeds. Therefore the growth on misoriented and rough InP(111) is analyzed.
The rough InP(111) with its facets within a hollow exceeding the height of a QL is able to provide its stacking information to the five atomic layers within a QL. By varying the roughness of the InP substrate surface, due to thermal annealing, the influence on the twinning within the layer is confirmed resulting in a complete suppression of twin domains on rough InP(111).
Focusing on the electrical properties of the Bi2Se3 films, the increased structural quality for films grown on lattice matched flat InP(111)B results in a marginal reduction of carrier density by about 10% compared to the layers grown on H-passivated Si(111), whereas the suppression of twin domains for growth on rough InP(111)B resulted in a reduction of carrier density by an order of magnitude. This implies, that the twin domains are a main crystal defect responsible for the high carrier density in the presented Bi2Se3 thin films.
Besides the binary Bi2Se3 also alloys with Sb and Te are fabricated to examine the influence of the compound specific point defects on the carrier density. Therefore growth series of the ternary materials Bi2Te(3-y)Se(y), Bi(2-x)Sb(x)Se3, and Bi(2-x)Sb(x)Te3, as well as the quaternary Bi(2-x)Sb(x)Te(3-y)Se(y) are studied.
To further reduce the carrier density of twin free Bi2Se3 layers grown on InP(111)B:Fe a series of Bi(2-x)Sb(x)Se3 alloys were grown under comparable growth conditions. This results in a reduction of the carrier density with a minimum in the composition range of about x=0.9-1.0.
The Bi(2-x)Sb(x)Te3 alloys exhibit a pn-transition, due to the dominating n-type and p-type point defects in its binary compounds, which is determined to reduce the bulk carrier density enabling the study the TI surface states. This pn-transition plays a significant role in realizing predicted applications and exotic effects, such as the quantum anomalous Hall effect.
The magnetic doping of topological insulators with transition metals is studied by incorporating Cr and V in the alloy Bi(2-x)Sb(x)Te3 by codeposition. The preferential incorporation of Cr on group-V sites is confirmed by EDX and XRD, whereas the incorporation of Cr reduces the crystalline quality of the layer. Magnetotransport measurements of the Cr-doped TIs display an anomalous Hall effect confirming the realization of a magnetic TI thin film. The quantum anomalous Hall effect is observed in V-doped Bi(2-x)Sb(x)Te3, where the V-doping results in higher Curie temperatures, as well as higher coercive fields compared to the Cr-doping of the TIs.
Moreover the present thesis contributes to the understanding of the role of the substrate concerning the crystalline quality of van der Waals bonded layers, such as the V2VI3 TIs, MoS2 and WoTe2. Furthermore, the fabrication of the thin film TIs Bi(2-x)Sb(x)Te(3-y)Se(y) in high crystalline quality serves as basis to explore the physics of topological insulators.
Background
Over the past two decades, there has been a rising trend in malignant melanoma incidence worldwide. In 2008, Germany introduced a nationwide skin cancer screening program starting at age 35. The aims of this study were to analyse the distribution of malignant melanoma tumour stages over time, as well as demographic and regional differences in stage distribution and survival of melanoma patients.
Methods
Pooled data from 61 895 malignant melanoma patients diagnosed between 2002 and 2011 and documented in 28 German population-based and hospital-based clinical cancer registries were analysed using descriptive methods, joinpoint regression, logistic regression and relative survival.
Results
The number of annually documented cases increased by 53.2% between 2002 (N = 4 779) and 2011 (N = 7 320). There was a statistically significant continuous positive trend in the proportion of stage UICC I cases diagnosed between 2002 and 2011, compared to a negative trend for stage UICC II. No trends were found for stages UICC III and IV respectively. Age (OR 0.97, 95% CI 0.97–0.97), sex (OR 1.18, 95% CI 1.11–1.25), date of diagnosis (OR 1.05, 95% CI 1.04–1.06), ‘diagnosis during screening’ (OR 3.24, 95% CI 2.50–4.19) and place of residence (OR 1.23, 95% CI 1.16–1.30) had a statistically significant influence on the tumour stage at diagnosis. The overall 5-year relative survival for invasive cases was 83.4% (95% CI 82.8–83.9%).
Conclusions
No distinct changes in the distribution of malignant melanoma tumour stages among those aged 35 and older were seen that could be directly attributed to the introduction of skin cancer screening in 2008.
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Das Gen CLEC16A ist mit der Autoimmunerkrankung Typ-1-Diabetes assoziiert. NOD-Mäuse mit einem Clec16a-KD sind vor der Entwicklung von Diabetes geschützt, der entscheidende Wirkungsort für Clec16a sind dabei TECs. Im Rahmen zentraler Toleranz präsentieren TECs CD4+ Thymozyten Selbstantigene auf MHC II-Komplexen. Autophagie ist ein Zellprozess, der in TECs MHC II-Komplexen Selbstantigene zuführt und so für die Entwicklung zentraler Toleranz essentiell ist. Das Ortholog von CLEC16A, ema, fördert die Bildung von Autophagosomen. So wurde vermutet, dass CLEC16A ein Suszeptibilitätsgen für Typ-1-Diabetes ist, weil es Autophagie in TECs und somit deren MHC II-Beladung verändert. Die vorliegende Arbeit schaltete CLEC16A in einer humanen Zelllinie durch RNAi aus und untersuchte die autophagische Aktivität dieser Zellen. Außerdem untersuchte sie die Autophagie von TECs aus NOD-Clec16a-KD-Mäusen. Die Beurteilung erfolgte morphologisch durch Immunzytochemie bzw. -histochemie und funktionell durch Immunoblots. Es wurde gezeigt, dass der KD von CLEC16A in vitro und in vivo Autophagie funktionell beeinträchtigt. Damit liefert die vorliegende Arbeit zusammen mit den Ergebnissen der Arbeitsgruppe Kissler einen möglichen Erklärungsansatz, warum CLEC16A ein mit Typ-1-Diabetes assoziiertes Gen ist. CLEC16A fördert Autophagie in TECs, was die Selbstantigen-Beladung von MHC II-Komplexen verändert. Selbstreaktive CD4+ Thymozyten führen so zum Verlust zentraler Toleranz und der Entwicklung von Typ-1-Diabetes. Weitere Untersuchungen sind jedoch notwendig, um diese Hypothese zu bekräftigen.
The present thesis considers the development and analysis of arbitrary Lagrangian-Eulerian
discontinuous Galerkin (ALE-DG) methods with time-dependent approximation spaces for
conservation laws and the Hamilton-Jacobi equations.
Fundamentals about conservation laws, Hamilton-Jacobi equations and discontinuous Galerkin
methods are presented. In particular, issues in the development of discontinuous Galerkin (DG)
methods for the Hamilton-Jacobi equations are discussed.
The development of the ALE-DG methods based on the assumption that the distribution of
the grid points is explicitly given for an upcoming time level. This assumption allows to construct a time-dependent local affine linear mapping to a reference cell and a time-dependent
finite element test function space. In addition, a version of Reynolds’ transport theorem can be
proven.
For the fully-discrete ALE-DG method for nonlinear scalar conservation laws the geometric
conservation law and a local maximum principle are proven. Furthermore, conditions for slope
limiters are stated. These conditions ensure the total variation stability of the method. In addition, entropy stability is discussed. For the corresponding semi-discrete ALE-DG method,
error estimates are proven. If a piecewise $\mathcal{P}^{k}$ polynomial approximation space is used on the reference cell, the sub-optimal $\left(k+\frac{1}{2}\right)$ convergence for monotone fuxes and the optimal $(k+1)$ convergence for an upwind flux are proven in the $\mathrm{L}^{2}$-norm. The capability of the method is shown by numerical examples for nonlinear conservation laws.
Likewise, for the semi-discrete ALE-DG method for nonlinear Hamilton-Jacobi equations, error
estimates are proven. In the one dimensional case the optimal $\left(k+1\right)$ convergence and in the two dimensional case the sub-optimal $\left(k+\frac{1}{2}\right)$ convergence are proven in the $\mathrm{L}^{2}$-norm, if a piecewise $\mathcal{P}^{k}$ polynomial approximation space is used on the reference cell. For the fullydiscrete method, the geometric conservation is proven and for the piecewise constant forward Euler step the convergence of the method to the unique physical relevant solution is discussed.
Normal human brain development is dependent on highly dynamic epigenetic processes for spatial and temporal gene regulation. Recent work identified wide-spread changes in DNA methylation during fetal brain development. We profiled CpG methylation in frontal cortex of 27 fetuses from gestational weeks 12-42, using Illumina 450K methylation arrays. Sites showing genome-wide significant correlation with gestational age were compared to a publicly available data set from gestational weeks 3-26. Altogether, we identified 2016 matching developmentally regulated differentially methylated positions (m-dDMPs): 1767 m-dDMPs were hypermethylated and 1149 hypomethylated during fetal development. M-dDMPs are underrepresented in CpG islands and gene promoters, and enriched in gene bodies. They appear to cluster in certain chromosome regions. M-dDMPs are significantly enriched in autism-associated genes and CpGs. Our results promote the idea that reduced methylation dynamics during fetal brain development may predispose to autism. In addition, m-dDMPs are enriched in genes with human-specific brain expression patterns and/or histone modifications. Collectively, we defined a subset of dDMPs exhibiting constant methylation changes from early to late pregnancy. The same epigenetic mechanisms involving methylation changes in cis-regulatory regions may have been adopted for human brain evolution and ontogeny.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Untersuchungen zur Lewis-Basizität von Carbonylkomplexen der Gruppe 8 durchgeführt. Hierzu wurde eine Reihe von Komplexen mit GaCl3 als Lewis-Säure zu den entsprechenden Lewis-Addukten umgesetzt. Durch Analyse der experimentell ermittelten spektroskopischen und strukturellen Parameter sowie auf der Basis von Transferexperimenten wurde die relative Lewis-Basizität dieser Verbindungen zueinander bestimmt.
Durch Umsetzung von Eisenpenta-, -tetra- und -tricarbonylkomplexen mit den sterisch anspruchslosen Liganden PMe3, IMe und CNtBu mit der Lewis-Säure GaCl3 wurde eine Serie von GaCl3-Addukten dargestellt und diese durch NMR- und IR-Spektroskopie sowie Röntgenstruktur- und Elementaranalyse vollständig charakterisiert.
Während die Eisentetracarbonyladdukte 36-38 die gleiche cis-Geometrie aufweisen ist die Adduktbildung bei den Eisentricarbonylen 43-45 mit Konformationsänderungen in den Addukten 46, 48 und 49 verbunden. Hierbei zeigen die GaCl3-Addukte 46, 48 und 49 drei unterschiedliche Geometrien. Vergleicht man die Fe-Ga-Bindungslängen beziehungsweise die Winkelsummen der ClGa-Cl-Winkel, so zeichnet sich ein Trend für die Lewis-Basizität in Abhängigkeit von der Natur der σ-Donorliganden ab. Demnach weisen die IMe-substituierten Eisencarbonyle im Vergleich zu den PMe3- beziehungsweise tBuNC-substituierten Analoga die höchste Lewis-Basizität auf. Zudem konnte belegt werden, dass die Lewis-Basizität auch durch die Anzahl an σ-Donorliganden im Komplex erhöht wird.
Die schrittweise Erhöhung des sterischen Anspruchs der Liganden in den Eisencarbonylen erschwert die Adduktbildung und äußert sich auch in der trans-ständigen Anordnung der Lewis-Säure. Die Gegenwart von zwei sterisch anspruchsvollen Liganden verhindert indes die Adduktbildung mit GaCl3 und es kommt zu einer Disproportionierung der Lewis-Säure in eine kationische [GaCl2]+-Einheit, welche an das Eisenzentrum koordiniert und eine anionische [GaCl4]--Einheit, die als Gegenion fungiert.
Neben dem elektronischen und sterischen Einfluss der Liganden auf die Lewis-Basizität und die Adduktbildung in Eisencarbonylen wurde auch der Einfluss des Zentralatoms untersucht. Hierzu wurden analoge Ruthenium- und Osmiumcarbonyle dargestellt und mit der Lewis-Säure GaCl3 umgesetzt. Hierbei wurde die Ligandensphäre im Vergleich zu den Eisencarbonylen nicht verändert.
Um die M-Ga-Bindungsabstände untereinander vergleichen zu können, wurde aufgrund der unterschiedlichen Kovalenzradien der Zentralmetalle der relative Abstand (drel) herangezogen, wodurch die relativen Lewis-Basizitäten abgeschätzt werden konnten. Hierbei konnte der gleiche Trend wie bei den Eisencarbonyladdukten beobachtet werden, dass mit steigender Anzahl an σ-Donorliganden die Lewis-Basizität erhöht wird. Weiterhin liegt aufgrund der kleineren drel-Werte die Vermutung nahe, dass sowohl Ruthenium-, als auch Osmiumcarbonyle Lewis-basischer sind als die entsprechenden Eisencarbonyle.
Diese Befunde wurden weiterhin durch Transferexperimente untermauert. Hierzu wurden verschiedene GaCl3-Addukte mit Carbonylkomplexen in CD2Cl2 umgesetzt und eine eventuelle Übertragung der Lewis-Säure GaCl3 NMR-spektroskopisch verfolgt. Hierdurch konnte gezeigt werden, dass die Lewis-Säure GaCl3 jeweils erfolgreich auf die Komplexe mit der höheren Anzahl an σ-Donorliganden übertragen wird, was deren höhere Lewis-Basizität belegt. Zudem konnte bestätigt werden, dass Ruthenium- und Osmiumcarbonyle Lewis-basischer als die analogen Eisencarbonyle sind, zwischen Ruthenium und Osmium bei gleicher Ligandensphäre jedoch kaum Unterschiede in der Lewis-Basizität vorgefunden werden. Zusätzlich wurden auch ausgewählte Gruppe 8-Carbonyladdukte mit dem literaturbekannten Platinkomplex [(Cy3P)2Pt] (7) umgesetzt. Hierbei wurde in allen Fällen ein Transfer von GaCl3 auf die Platinverbindung beobachtet, welche demnach die stärkste Lewis-Base in dieser Studie darstellt.
Neben einkernigen GaCl3-Addukten wurden auch dinukleare Gruppe 8-Carbonyle dargestellt. Hierzu wurde anstelle von GaCl3 die Lewis-Säure Ag+ eingesetzt, was zur Bildung der zweikernigen Addukte 83-86 führte. Hierdurch konnte gezeigt werden, dass neben den Hauptgruppenmetallen wie Gallium auch Gruppe 8-Addukte mit Übergangsmetallen zugänglich sind.
Des Weiteren konnten die zweikernigen Komplexe 87-89 mit chelatisierenden beziehungsweise verbrückenden Liganden dargestellt und deren Reaktivität gegenüber GaCl3 untersucht werden. Der Unterschied zwischen diesen beiden Ligandenarten besteht darin, dass der M-M-Abstand bei Verwendung von chelatisierender Liganden eher gering ist, weshalb hier immer noch M-M-Wechselwirkungen möglich sind, während diese bei Verwendung eines Brückenliganden verhindert werden.
Ausgewählte Gruppe 8-Carbonyle wurden auch in Bezug auf ihre katalytische Aktivität in der Hydrosilylierung von Benzaldehyd (90) mit Phenylsilan (91) untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass NHC-substituierte Carbonylkomplexe einen höheren Umsatz ermöglichen als Phosphan- oder Isocyanid-substituierte Verbindungen. Zudem wurde deutlich, dass die analogen Ruthenium- und Osmiumcarbonyle eine wesentlich geringere Aktivität bei der Hydrosilylierung aufweisen als die Eisenanaloga, trotz einer höheren Lewis-Basizität.
Abschließend konnten Halogenidabstraktionsreaktionen exemplarisch an den GaCl3-Addukten 46, 66 und 76 durch Umsetzung mit GaCl3 demonstriert werden, wodurch die kationischen dimeren Komplexe 104-106 erhalten wurden. In diesen Komplexen sind formal zwei [(Me3P)2(OC)3M-GaCl2]+-Einheiten durch Ga-Cl-Wechselwirkungen miteinander verbrückt. Im Gegensatz dazu führte die Umsetzung von 46, 66 und 76 mit Na[BArCl4] (101) zu keiner Chloridabstraktion. Stattdessen konnte eine Verbrückung zweier GaCl3-Adduktfragmente durch zwei Natriumkationen beobachtet werden.
We analyzed a multi-drug resistant (MR) HIV-1 reverse transcriptase (RT), subcloned from a patient-derived subtype CRF02_AG, harboring 45 amino acid exchanges, amongst them four thymidine analog mutations (TAMs) relevant for high-level AZT (azidothymidine) resistance by AZTMP excision (M41L, D67N, T215Y, K219E) as well as four substitutions of the AZTTP discrimination pathway (A62V, V75I, F116Y and Q151M). In addition, K65R, known to antagonize AZTMP excision in HIV-1 subtype B was present. Although MR-RT harbored the most significant amino acid exchanges T215Y and Q151M of each pathway, it exclusively used AZTTP discrimination, indicating that the two mechanisms are mutually exclusive and that the Q151M pathway is obviously preferred since it confers resistance to most nucleoside inhibitors. A derivative was created, additionally harboring the TAM K70R and the reversions M151Q as well as R65K since K65R antagonizes excision. MR-R65K-K70R-M151Q was competent of AZTMP excision, whereas other combinations thereof with only one or two exchanges still promoted discrimination. To tackle the multi-drug resistance problem, we tested if the MR-RTs could still be inhibited by RNase H inhibitors. All MR-RTs exhibited similar sensitivity toward RNase H inhibitors belonging to different inhibitor classes, indicating the importance of developing RNase H inhibitors further as anti-HIV drugs.
Metals are the most used materials for implant devices, especially in orthopedics, but despite their long history of application issues such as material failure through wear and corrosion remain unsolved leading to a certain number of revision surgeries. Apart from the problems associated with insufficient material properties, another serious issue is an implant associated infection due to the formation of a biofilm on the surface of the material after implantation. Thus, improvements in implant technology are demanded, especially since there is a projected rise of implants needed in the future. Surface modification methods such as physical vapour deposition (PVD), oxygen diffusion hardening and electrochemical anodization have shown to be efficient methods to improve the surfaces of metallic bulk materials regarding biomedical issues. This thesis was focused on the development of functional PVD coatings that are suitable for further treatment with surface modification techniques originally developed for bulk metals. The aim was to precisely adjust the surface properties of the implant according to the targeted application to prevent possible failure mechanisms such as coating delamination, wear or the occurrence of post-operative infections.
Initially, tantalum layers with approx 5 µm thickness were deposited at elevated substrate temperatures on cp Ti by RF magnetron sputtering. Due to the high affinity of tantalum to oxygen, these coatings are known to provide a self healing capacity since the rapid oxide formation is known to close surface cracks. Here, the work aimed to reduce the abrupt change of mechanical properties between the hard and brittle coating and the ductile substrate by creating an oxygen diffusion zone. It was found that the hardness and adhesion could be significantly increased when the coatings were treated afterwards by oxygen diffusion hardening in a two step process. Firstly, the surface was oxidized at a pressure of 6.7•10-3 mbar at 350 450 °C, followed by 1-2 h annealing in oxygen-free atmosphere at the same temperature leading to a diffusion of oxygen atoms into deeper parts of the substrate as proved by X-ray diffraction (XRD) analysis. The hereby caused mechanical stress in the crystal lattice led to an increase in Vickers hardness of the Ta layers from 570 HV to over 900 HV. Investigations into the adhesion of oxygen diffusion treated samples by Rockwell measurements demonstrated an increase of critical force for coating delamination from 12 N for untreated samples up to 25 N for diffusion treated samples.
In a second approach, the development of modular targets aimed to produce functional coatings by metallic doping of titanium with biologically active agents. This was demonstrated by the fabrication of antimicrobial Ti(Ag) coatings using a single magnetron sputtering source equipped with a titanium target containing implemented silver modules under variation of bias voltage and substrate temperature. The deposition of both Ti and Ag was confirmed by X-ray diffraction and a clear correlation between the applied sputtering parameters and the silver content of the coatings was demonstrated by ICP-MS and EDX. Surface-sensitive XPS measurements revealed that higher substrate temperatures led to an accumulation of Ag in the near-surface region, while the application of a bias voltage had the opposite effect. SEM and AFM microscopy revealed that substrate heating during film deposition supported the formation of even and dense surface layers with small roughness values, which could even be enforced by applying a substrate bias voltage. Additional elution measurements using ICP-MS showed that the release kinetics depended on the amount of silver located at the film surface and hence could be tailored by variation of the sputter parameters.
In a final step, the applied Ti and Ti(Ag) coatings deposited on cp Ti, stainless steel (316L) and glass substrates were subsequently nanostructured using a self-ordering process induced by electrochemical anodization in aqueous fluoride containing electrolytes. SEM analysis showed that nanotube arrays could be grown from the Ti and Ti(Ag) coatings deposited at elevated temperatures on any substrate, whereby no influence of the substrate on nanotube morphology could be observed. EDX measurements indicated that the anodization process led to the selective etching of Ti from Ti(Ag) coating. Further experiments on coatings deposited on glass surfaces revealed that moderate substrate temperatures during deposition resulting in smooth Ti layers as determined by AFM measurements, are favorable for the generation of highly ordered nanotube arrays. Such arrays exhibited superhydrophilic behavior as proved by contact angle measurements. XRD analysis revealed that the nanostructured coatings were amorphous after anodization but could be crystallized to anatase structure by thermal treatment at temperatures of 450°C.
Chemoselective poly(oxazolines) (POx) and poly[(oligo ethylene glycol) acrylates] were synthesized. An initiator was produced for the preparation of poly(oxazoline)s capable of participating in click chemistry reactions which allows the functionalization of the polymer at the α terminus which was confirmed by 1H NMR spectroscopy. The initiator was used for the polymerization of hydrophilic 2 methyl 2 oxazoline (MeOx), whereby chemoselective, alkyne functionalized polymers could be prepared for Cu-catalyzed azide–alkyne cycloaddition. The desired molecular weight could be achieved through the living, ring opening cationic polymerization and was confirmed by 1H NMR, SEC and MALDI ToF measurements. Polymers were terminated with piperidine if no further functionalization was needed, or with an ester derivate for enabling amine attachment in a subsequent step. In addition, polymers were functionalized by termination with NaN3 in order to provide the counterpart to the azide–alkyne reaction. IR spectroscopy was suitable for the azide detection. The coupling of polymers showed the reactivity and could be confirmed by SEC, 1H NMR and IR spectroscopy.
The composition of cysteine functionalized POx was completed by thiol–ene chemistry. Since the commercially available iso 2 propyl 2 oxazoline is not available for the cationic polymerization, 2 butenyl and 2 decenyl 2 oxazoline (ButenOx and DecenOx) were first prepared. The synthesis of both copolymers, based on MeOx could be confirmed by 1H NMR as well as with SEC, whereby narrow distributions with dispersities of 1.06 could be achieved. The cysteine functionalization of the copolymers was enabled by the creation of a thiazolidine component which could be synthesized by acetal and formyl protection of cysteine and subsequent functionalization with a thiol. The component enabled the reaction with a polymer by thiol–ene reaction which was started by the addition of dimethoxyphenyl-acetophenone and was catalyzed by irradiation with UV light. Both copolymers, with a shorter (polymers with BuenOx) and longer (polymers with DecenOx) hydrophobic sidechain could be functionalized. 1H NMR spectroscopic analysis showed a quantitative reaction with the thiazolidine derivate. After deprotection by acidic workup the desired, cysteine functionalized polymer could be isolated. Quantification of cysteine functions was ensured by a modified TNBSA assay, whereby the thiols were first oxidized in order to confirm an independent measurement of amine functions. Both, the TNBSA assay as well as the NMR measurement showed the desired number of cysteine residues.
The cytotoxicity of functionalized polymers with different compositions was tested by a luminescent cell viability assay (LCVA). Both, the amount of cysteine functions (5–10%) in the copolymers as well as the length of the hydrophobic side chain were varied. All polymers did not show cytotoxicity up to concentrations of 10 mg∙mL-1. The cell activity and cell numbers only decreased below 50% and 20% respectively, when copolymers with 5% cysteine and longer sidechains were measured, which was attributed to a contamination of the sample itself. The cooperation partner performed Native Chemical Ligation (NCL) with model peptides and purified the products by HPLC. A sterically non demanding peptide was synthesized, consisting of an aromatic amino acid and four glycine units. The aromatic unit was used for the quantification of the polymer–peptide conjugate in the 1H NMR spectroscopy. A polymer having five cysteine side chains has been fully implemented by NCL to a conjugate of one polymer with five peptides. A sterically more demanding peptide was additionally used and MALDI ToF measurements confirmed the successful conjugation.
Furthermore the cysteine functionalized polymer was used for nanogel synthesis. The thiol of the cysteine function was oxidized in an inverse mini-emulsion by H2O2, resulting in nanogels (~500 nm) which could be confirmed by SEM, AFM, DLS and NTA measurements.
Besides POx, oligo (ethylene glycol)acrylates (OEGA) were polymerized; by copolymerization with the reactive pentafluorophenyl acrylate (PFPA) reactive and amphiphilic polymers were obtained. The synthesis of PFPA could be confirmed spectroscopically by 1H , 19F NMR, and by FT IR. Copolymers were synthesized by RAFT polymerization with narrow dispersities. Functionalization with an amine functionalized thiazolidine led to a hydrophilic cysteine functionalized polymer after acidic deprotection. Apart from this polymer, a thioester functionalization was successfully performed by reaction of the active polymer with a cyclic amine functionalized thioester which does not release a toxic by product (such as the resulting thiol) during NCL and thus features a very high potential to replace former thioester.
God as King is one of the metaphors that have been handed down in the biblical literature for centuries. In the Hellenistic period talk about God as king again undergoes a change that is the conse-quence of the Hellenistic kingdom as it evolved in its specific form after the death of Alexander. The conceptual implications of the Hellenistic kingdom for talk about God is shown by reference to the epithets: the king as ἐπιφανής (»Epiphanes«), as σωτήρ (»Savior«), as εὐεργέτης (»benefactor«) and as κτίστης (»Founder«). How those epithets have affected talk of God as king is demonstrated by reference to the original Greek writings of the LXX and connected with the question of God as παντοκράτωρ (»pantocrator«).
"...using different names, as Zeus and Dis" (Arist 16). Concepts of "God" in the letter of Aristeas
(2016)
The “Letter of Aristeas” recounts the translations of the Hebrew Bible into Greek. Probably originating in the 2nd century BCE1, the book tells a legend of how the translation of the Torah into Greek came into being. This shows that translating a holy, canonical text or the first time needed explication. Notably, the translation of the godly nomos (Arist 3) comparatively takes up little space (Arist 301–307). And it has to be noted, that “God” is seldom a topic in the Book of Aristeas. The word (ὁ) θεός “God” is found in only three contexts: in the dialogue between king Ptolemaios and Aristeas (Arist 15–21), in the dialogue of the high priest Eleazar and Aristeas (Arist 121–171; above all 128; 130–141; 155–166; 168) and in the question-and-answer-speech during the symposium at the Ptolemaic royal court between the king and the Jewish scholars (Arist 184–294).
In analysing the different statements regarding God, the frame of the narrative is of decisive importance: In the Book of Aristeas, “Aristeas” (Ἀριστέας), who writes in Greek, presents himself as the author, but he is also part of the story. Accordingly, Aristeas is the narrator, who tells the story from his own point of view, and at the same time, he is a character in the ‘world’ of the text. This Aristeas presents himself as a Greek and a Non-Jew (Arist 16; 121–171), who already wrote a book (Arist 6) and plans further publications (Arist 322). In the double-role as narrator of the text and protagonist in the text, Aristeas has to be differentiated from the (real) writer/author of the Book of Aristeas, who possibly was Jewish. That means that the (real, probably Jewish) author of the Book of Aristeas presents (or invents) “Aristeas” and gives him the role of the narrator of his text.3 The author portrays Aristeas as a Greek, non-Jewish character, who is a servant of the royal court. This differentiation between narrator and writer/author is of crucial importance for the question of the different conceptions of God in the Book of Aristeas.
Starting with a terminological and phenomenological perspective on the question “What is an emotion?”, particularly as developed by Aaron Ben Zeʾev , the kiling scene in the book of Judith (Jdt 12:10–13:9 is analysed. This crucial scene in the book’s plot reports the intense emotions of Holofernes but nothing is said about any emotions on the part of of Judith. The only emotional glimpse occurs in Judith’s short prayers in the killing scene. The highly emotional Holofernes and the unemotional Judith together reveal that Holofernes is already made “headless” by his own emotions, whereas the unemotional Judith, unencumbered by emotions, is able to behead the “headless” Holofernes.
To compare the effects of a 3‐week multimodal rehabilitation involving supervised high‐intensity interval training (HIIT) on female breast cancer survivors with respect to key variables of aerobic fitness, body composition, energy expenditure, cancer‐related fatigue, and quality of life to those of a standard multimodal rehabilitation program. A randomized controlled trial design was administered. Twenty‐eight women, who had been treated for cancer were randomly assigned to either a group performing exercise of low‐to‐moderate intensity (LMIE; n = 14) or a group performing high‐intensity interval training (HIIT; n = 14) as part of a 3‐week multimodal rehabilitation program. No adverse events related to the exercise were reported. Work economy improved following both HIIT and LMIE, with improved peak oxygen uptake following LMIE. HIIT reduced mean total body fat mass with no change in body mass, muscle or fat‐free mass (best P < 0.06). LMIE increased muscle and total fat‐free body mass. Total energy expenditure (P = 0.45) did not change between the groups, whereas both improved quality of life to a similar high extent and lessened cancer‐related fatigue. This randomized controlled study demonstrates that HIIT can be performed by female cancer survivors without adverse health effects. Here, HIIT and LMIE both improved work economy, quality of life and cancer‐related fatigue, body composition or energy expenditure. Since the outcomes were similar, but HIIT takes less time, this may be a time‐efficient strategy for improving certain aspects of the health of female cancer survivors.
Synapse-associated protein 1 (Syap1/BSTA) is the mammalian homologue of Sap47 (synapse-associated protein of 47 kDa) in Drosophila. Sap47 null mutant larvae show reduced short-term synaptic plasticity and a defect in associative behavioral plasticity. In cultured adipocytes, Syap1 functions as part of a complex that phosphorylates protein kinase B alpha/Akt1 (Akt1) at Ser\(^{473}\) and promotes differentiation. The role of Syap1 in the vertebrate nervous system is unknown. Here, we generated a Syap1 knock-out mouse and show that lack of Syap1 is compatible with viability and fertility. Adult knock-out mice show no overt defects in brain morphology. In wild-type brain, Syap1 is found widely distributed in synaptic neuropil, notably in regions rich in glutamatergic synapses, but also in perinuclear structures associated with the Golgi apparatus of specific groups of neuronal cell bodies. In cultured motoneurons, Syap1 is located in axons and growth cones and is enriched in a perinuclear region partially overlapping with Golgi markers. We studied in detail the influence of Syap1 knockdown and knockout on structure and development of these cells. Importantly, Syap1 knockout does not affect motoneuron survival or axon growth. Unexpectedly, neither knockdown nor knockout of Syap1 in cultured motoneurons is associated with reduced Ser\(^{473}\) or Thr\(^{308}\) phosphorylation of Akt. Our findings demonstrate a widespread expression of Syap1 in the mouse central nervous system with regionally specific distribution patterns as illustrated in particular for olfactory bulb, hippocampus, and cerebellum.
Infections of the central nervous system (CNS) are infrequently diagnosed in immunocompetent patients, but they do occur in a significant proportion of patients with hematological disorders. In particular, patients undergoing allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation carry a high risk for CNS infections of up to 15%. Fungi and Toxoplasma gondii are the predominant causative agents. The diagnosis of CNS infections is based on neuroimaging, cerebrospinal fluid examination and biopsy of suspicious lesions in selected patients. However, identification of CNS infections in immunocompromised patients could represent a major challenge since metabolic disturbances, side-effects of antineoplastic or immunosuppressive drugs and CNS involvement of the underlying hematological disorder may mimic symptoms of a CNS infection. The prognosis of CNS infections is generally poor in these patients, albeit the introduction of novel substances (e.g. voriconazole) has improved the outcome in distinct patient subgroups. This guideline has been developed by the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO) with the contribution of a panel of 14 experts certified in internal medicine, hematology/oncology, infectious diseases, intensive care, neurology and neuroradiology. Grades of recommendation and levels of evidence were categorized by using novel criteria, as recently published by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.
In der mehr als einhundertjährigen Debatte über die Gründe und die Verantwortung für den Ausbruch des Ersten Weltkrieges blieb ein wesentlicher Faktor bislang unberücksichtigt: die französische Detailkenntnis des Schlieffenplans. Der Beitrag entwickelt die These, dass dieses Wissen um das seit 1913 alternativlose militärische Vorgehen des Deutschen Reiches sowie die sich hieraus ergebenden Handlungszwänge für Berlin zum Kompassbuch der Außen- und Militärpolitik Frankreichs vor dem Kriegsbeginn wurde. Als Ministerpräsident und als Staatspräsident verfolgte Poincaré eine Kriegsvorbereitungs- und Erpressungspolitik gegenüber Berlin. Sie sollte nicht nur die Sicherheit Frankreichs vor Deutschland verbürgen. Ihr Ziel und ihre Perspektive waren vielmehr die einer Revanche für 1870/71, um, analog zu Bismarcks Vorgehen in der „Hohenzollernkrise“, die Berliner Reichsleitung in eine Situation zu manövrieren, in der sich diese zur Flucht nach vorne in die Kriegsauslösung entschloss. Deshalb wurde die Entente Cordiale mit England zu einem de facto-Militärbündnis ausgebaut; deshalb agierte Poincaré als Geburtshelfer der Unterhandlungen für eine Marinekonvention zwischen London und Petersburg; und deshalb gab er der Pariser Balkanpolitik eine neue Ausrichtung, indem er die seit 1893/94 bestehende Beistandsautomatik gegenüber Rußland grundlegend modifizierte. Jetzt wurden die russischen Expansionsziele auf dem Balkan als handlungsleitendes Motiv der Pariser Politik adoptiert; jetzt wurde Petersburg angespornt, gegen Wien offensiv aufzutreten; jetzt bekamen die russischen Entscheidungsträger, anders als noch in der „bosnischen Annexionskrise“, die Versicherung uneingeschränkten französischen Beistands auf dem Balkan; und jetzt wurde mit Petersburg ein mit Anleihen unterfüttertes Kompensationsgeschäft abgeschlossen, das sich sowohl diplomatisch wie vor allem militärisch gegen Deutschland richtete und die Prämissen des Schlieffenplans zunehmend aushebelte. All diese Vorkehrungen dienten dazu, die Unzulänglichkeiten der eigenen militärstrategischen Aufstellung gemäß „Plan XVII“ auszubalancieren, die offene belgische Flanke abzudichten, die eminenten Bedenken der eigenen Generalität zu zerstreuen und Frankreich in einem Krieg an der Seite Russlands und Englands eine Siegchance zu verschaffen. Vor allem aber erfüllten sie den Zweck, Deutschland herauszufordern und unter enormen Handlungsdruck zu setzen. Die von Poincaré angeheizten Einkreisungsphobien in der deutschen Führungsspitze ebneten somit Berlin den Weg in die hochriskante und nicht beherrschbare Konfrontations- und Risikopolitik der „Julikrise“. Poincarés Kalkül erfüllt den Tatbestand einer indirekten Kriegsentfesselung.
No abstract available.
Jährlich fordern Erkrankungen wie Malaria, Leishmaniose oder die Afrikanische Schlafkrankheit mehrere Millionen Todesopfer. Der Ursprung dieser Krankheiten liegt im tropischen Lebensraum der Vektoren, deren Ausbreitung durch hohe Bevölkerungsdichte, mangelnde hygienische Verhältnisse und Armut zusätzlich begünstigt werden. Die Resistenzbildung der Erreger auf bisherige Wirkstoffe und die hohen Kosten der Behandlungen stellen eine weitere Herausforderung dar. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die gefundene Aktivität der Tacrin-Derivate gegen Protozoen zu verbessern und die Wirkmechanismen zu untersuchen.
Zuerst wurde eine Substanzbibliothek aus monomeren und dimeren Tacrin-Derivaten aufgebaut. Die Synthese der Monomeren erfolgte durch die Kondensation von 2-Amino-benzonitrilen und Cyclohexanonen nach Niementowski.
Zur Dimerisierung wurden die entsprechenden 9-Chlor-1,2,3,4-tetrahydroacridine mit Diaminoalkanen umgesetzt, da die Reaktion der synthetisierten Monomeren mit Dihalogenalkanen zu Nebenreaktionen führte. Um eine aussagekräftige Substanzbibliothek aufzubauen, wurden sowohl Substituenten im aromatischen Bereich (R1) und im gesättigten Bereich (R2) eingeführt, aber auch die Länge der Zwischenkette variiert (n). Alle Zielverbindungen wurden im Sonderforschungsbereich 630 („Erkennung, Gewinnung und funktionale Analyse von Wirkstoffen gegen Infektions-krankheiten“) auf ihre antiprotozoale Aktivität gegenüber Plasmodium falciparum, Leishmania major und Trypanosoma brucei brucei, und auf zytotoxische Eigenschaften gegen die murine Makrophagen-Zelllinie J774.1 getestet.
Auffallend war, dass die dimeren Verbindungen um jeweils etwa eine Zehnerpotenz wirksamer sind als die Monomeren. Bemerkenswert ist, dass aus den Ergebnissen der monomeren Verbindungen noch Struktur-Wirkungsbeziehungen abgeleitet werden konnten, während der Substitution bei dimeren Verbindungen eine untergeordnete Rolle zukam und die Aktivität hauptsächlich durch die Kettenlänge verändert werden konnte. Aus der folgenden Übersicht wird deutlich, dass Tacrin-Derivate generell schlechter wirksam sind als die dimeren Verbindungen mit Hexylkette, und diese wiederum geringere Aktivitäten als die Verbindungen mit Nonylkette zeigen. Im Folgenden werden die Einzelprojekte vorgestellt:
1.) Plasmodium falciparum
Aus den Ergebnissen der In-vitro-Experimente der Monomeren lässt sich ableiten, dass Substituenten mit einem +M-Effekt im aromatischen Bereich und ein mittelkettiger Alkylsubstituent in Position 2 am effektivsten sind. Für dimere Verbindungen mit einer Hexylkette wurde eine verbesserte In-vitro-Aktivität gegenüber den Monomeren gefunden, die im nanomolaren Bereich liegt und mit der Wirksamkeit von Chloroquin vergleichbar ist. Mit den aktivsten Substanzen wurden anschließend die Wirkmechanismen von bekannten, strukturell verwandten Substanzen überprüft. Dabei konnte die Inhibition der β-Hämatin-Bildung (Chloroquin) sowie die Inhibition der plasmodialen Disulfid-Reduktasen (Mepacrin) ausgeschlossen werden. Erste Screening-Untersuchungen an Falcipain-2 ließen diese Cystein-Protease als mögliches Target vermuten. Die Bestimmung der IC50-Werte, die im Einklang mit den Ergebnissen aus den In-vitro-Experimenten standen, bestätigte diese Vermutung. Die Verbindung H8 zeigte mit einem IC50-Wert von 5.2 µM eine sehr gute Hemmwirkung an Falcipain-2. Auch im Vollzellassay zeigte sich diese Verbindung mit einem IC50-Wert von 20 nM (Selektivitätsindex 1250) als potenter Wirkstoff gegen Plasmodien. Mit dieser Verbindung konnte eine Leitstruktur für weitere Optimierung gefunden werden.
2.) Leishmania major
Für die monomeren Verbindungen zeichnet sich ab, dass Substituenten mit einem positiven mesomeren Effekt im aromatischen Bereich eine Aktivitätssteigerung in vitro herbeiführen, die nochmals durch Vergrößerung der Substituenten in Position 2 erhöht werden kann. Die beste Aktivität wurde bei Verbindung A16 mit einem IC50-Wert von 5.7 µM gefunden, die meisten monomeren Verbindungen liegen jedoch im zweistelligen mikromolaren Bereich. Bei Betrachtung der IC50-Werte der dimeren Verbindungen fällt auf, dass die Aktivität auch hier weniger durch die Substituenten als durch die Kettenlänge gesteuert wird. Die Verbindungen mit einer Hexylkette liegen teilweise im einstelligen, teilweise im zweistelligen mikromolaren Bereich. Die entsprechenden dimeren Verbindungen mit einer Zwischenkette von neun Methyleneinheiten liegen alle im Bereich von 2 - 10 µM, wobei sich aus den Substitutionsmustern kein eindeutiger Trend abzeichnet. Obwohl dies auf unspezifische Wirkmechanismen hindeutet, wurde aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit zu dimeren Acridinderivaten die Hemmwirkung gegen die Leishmania infantum Trypanothion-Reduktase untersucht und zeigte eine Hemmung dieser Reduktase. Durch weitere kinetische Untersuchungen der potentesten Verbindung C8 konnte diese als parabolisch-kompetitiver Inhibitor klassifiziert werden.
3.) Trypanosoma brucei brucei und Trypanosoma cruzi
Für die Hemmung des Wachstums der Trypanosomen wurden in der Reihe der monomeren Verbindungen ein Propylsubstituent in Position 2 und ein Chlorsubstituent in Position 7 als geeignetes Substitutionsmuster identifiziert. Die IC50-Werte der dimeren Verbindungen liegen im submikromoalren Bereich. Aber auch hier ist der Trend zu erkennen, dass die Substanzen mit der längeren Zwischenkette von neun Methyleneinheiten geringfügig aktiver sind als diejenigen mit einem Spacer von sechs Methyleneinheiten. Die potentesten Verbindungen sind allerdings die unsubstituierte Verbindung C8 und C9 mit IC50-Werten von 130 nM bzw. 120 nM. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass auch hier die Substitution des Grundgerüsts weniger auf die Aktivität auswirkt als die Verlängerung des Linkers. Des Weiteren wurden die Hemmeigenschaften der dimeren Tacrinverbindungen an der trypanosomalen Cystein-Protease Rhodesain untersucht und die Aktivität durch niedrige mikromolare IC50-Werte bestätigt. Weitere Untersuchungsergebnisse bezüglich des Hemmmechanismus liegen zu diesem Zeitpunkt nicht vor. Des Weiteren konnte Verbindung C8 als äußert potenter, kompetitiver Inhibitor der Tryanothion-Reduktase identifiziert werden. Bemerkenswert dabei ist, dass das humane Analogon zur Trypanothion-Reduktase, die Glutathion-Reduktase, nicht gehemmt wird.
KALLIMACHOS baut an der Universitätsbibliothek Würzburg ein Digital-Humanitites-Zentrum mit den Arbeitsschwerpunkten OCR, digitale Edition, Textmining und quantitative Analyse auf. Das Zentrum bietet eine technische und soziale Infrastruktur, die Geisteswissenschaftler bei der Beantwortung von Forschungsfragen unterstützt und innovative Werkzeuge, Methoden, prototypische Arbeitsabläufe und Dienste entwickelt. In sechs Beispielprojekten aus Papyrologie, Geschichte, Philologie, Philosophie und Pädagogik werden die Neuentwicklungen erprobt, die Fruchtbarkeit der neuen Verfahren vermittelt und Bausteine für ein künftiges Forschungsdatenmanagement geschaffen. Das BMBF unterstützt den Aufbau des Zentrums bis Ende 2017 im Rahmen der Förderlinie „eHumanities“.
Sites and amounts of 5-methylcytosine (5-MeC)-rich chromosome regions were detected in the karyotypes of 9 Brazilian species of Characiformes fishes by indirect immunofluorescence using a monoclonal anti-5-MeC antibody. These species, belonging to the genera Leporinus, Triportheus and Hoplias, are characterized by highly differentiated and heteromorphic ZW and XY sex chromosomes. In all species, the hypermethylated regions are confined to constitutive heterochromatin. The number and chromosome locations of hypermethylated heterochromatic regions in the karyotypes are constant and species-specific. Generally, heterochromatic regions that are darkly stained by the C-banding technique are distinctly hypermethylated, but several of the brightly fluorescing hypermethylated regions merely exhibit moderate or faint C-banding. The ZW and XY sex chromosomes of all 9 analyzed species also show species-specific heterochromatin hypermethylation patterns. The analysis of 5-MeC-rich chromosome regions contributes valuable data for comparative cytogenetics of closely related species and highlights the dynamic process of differentiation operating in the repetitive DNA fraction of sex chromosomes.
Multicolor spectral analysis (spectral karyotyping) was applied to mitotic and male diakinetic chromosomes of hybrid mice carrying a unique system of 18 autosomal Robertsonian translocation chromosomes with alternating arm homologies. Only the autosomes 19 and the XY sex chromosomes are excluded from these Robertsonian translocations. The translocations, previously identified by conventional banding analyses, could be verified by spectral karyotyping. Besides the Robertsonian translocations, no other interchromosomal rearrangements were detected. In diakineses of male meiosis, the 18 metacentric Robertsonian translocation chromosomes form a very large meiotic ‘superring'. The predictable, specific order of the chromosomes along this ‘superring' was completely confirmed by multicolor spectral analysis. In the majority of diakineses analyzed, the free autosomal bivalent 19 and the XY sex bivalent form a conspicuous complex which tightly associates with the 12;14 Robertsonian translocation chromosome in the ‘superring'.
Two 5-methylcytosine (5-MeC)-rich heterochromatic regions were demonstrated in metaphase chromosomes of the Indian muntjac by indirect immunofluorescence using a monoclonal anti-5-MeC antibody. The metaphases were obtained from diploid and triploid cell lines. A major region is located in the ‘neck' of the 3;X fusion chromosome and can be detected after denaturation of the chromosomal DNA with UV-light irradiation for 1 h. It is located exactly at the border of the X chromosome and the translocated autosome 3. A minor region is found in the centromeric region of the free autosome 3 after denaturing the chromosomal DNA for 3 h or longer. The structure and possible function of the major hypermethylated region as barrier against spreading of the X-inactivation process into the autosome 3 is discussed.
An experimental approach using monoclonal anti-5-methylcytosine (5-MeC) antibodies and indirect immunofluorescence was elaborated for detecting 5-MeC-rich chromosome regions in anuran chromosomes. This technique was applied to mitotic metaphases of 6 neotropical frog species belonging to 6 genera and 4 families. The hypermethylation patterns were compared with a variety of banding patterns obtained by conventional banding techniques. The hypermethylated DNA sequences are species-specific and located exclusively in constitutive heterochromatin. They are found in centromeric, pericentromeric, telomeric, and interstitial positions of the chromosomes and adjacent to nucleolus organizer regions. 5-MeC-rich DNA sequences can be embedded both in AT- and GC-rich repetitive DNA. The experimental parameters that have major influence on the reproducibility and quality of the anti-5-MeC antibody labeling are discussed.
The mitotic chromosomes of 4 anuran species were examined by various classical banding techniques and by fluorescence in situ hybridization using a (TTAGGG)\(_n\) repeat. Large intrachromosomal telomeric sequences (ITSs) were demonstrated in differing numbers and chromosome locations. A detailed comparison of the present results with numerous published and unpublished data allowed a consistent classification of the various categories of large ITSs present in the genomes of anurans and other vertebrates. The classification takes into consideration the total numbers of large ITSs in the karyotypes, their chromosomal locations and their specific distribution patterns. A new category of large ITSs was recognized to exist in anuran species. It consists of large clusters of ITSs located in euchromatic chromosome segments, which is in clear contrast to the large ITSs in heterochromatic chromosome regions known in vertebrates. The origin of the different categories of large ITSs in heterochromatic and euchromatic chromosome regions, their mode of distribution in the karyotypes and evolutionary fixation in the genomes, as well as their cytological detection are discussed.
Das Raf kinase inhibitor protein (RKIP) ist ein Kinaseregulator, der im Herzen eine Präferenz für die G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase 2 (GRK2) zeigt. Die Regulation erfolgt durch direkte Interaktion beider Proteine, wird durch eine PKC-Phosphorylierung an Serin 153 des RKIP induziert und inhibiert die GRK2-vermittelte Phosphorylierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Die GRK2 desensitiviert GPCR und eine Hemmung der GRK2-Aktivität wirkt sich so positiv auf die Ansprechbarkeit von GPCR aus. Die \textbeta-adrenergen Rezeptoren (\textbeta AR) sind im Herzen maßgeblich an der Regulation der kardialen Kontraktilität beteiligt. Erste Zusammenhänge zwischen der RKIP-Expression und der kontraktilen Antwort von Kardiomyozyten wurden bereits in einer früheren Arbeit untersucht und bestätigt. Sie begründen die Fragestellung nach Effekten einer verstärkten RKIP-Expression auf \textbeta-adrenerge Rezeptorsignale, Herzfunktion und die Entwicklung der Herzinsuffizienz.
Im Rahmen dieses Projektes konnten die Effekte des RKIP auf \textbeta-adrenerge Signalwege detaillierter beschrieben werden. Dabei erwies sich die inhibitorische Funktion auf die GRK2 als rezeptorspezifisch ohne Einfluss auf zytosolische Angriffspunkte der GRK2 zu nehmen. Verstärkte \textbeta-adrenerge Signale zeigten sich in neonatalen Kardiomyozyten an Hand der erhöhten cAMP-Level, PKA-Aktivität, sowie Kontraktionsrate und Relaxationsgeschwindigkeit nach \textbeta-adrenerger Stimulation. Im Einklang damit konnte eine erhöhte PKA- und CaMKII-Aktivität und eine positive Inotropie in transgenen Tieren, mit herzspezifischer Überexpression von RKIP, beobachtet werden. Durch Messung des Calcium-\textit{Cyclings} in Kardiomyozyten konnte der Phänotyp auf eine verbesserte Rückführung des Calciums, einer daraus resultierenden erhöhten Calciumbeladung des sarkoplasmatischen Retikulums und einem gesteigerten systolischen Calciumspiegel, zurückgeführt werden. Die Untersuchung der Phosphorylierung von Calciumkanälen, L-Typ-Calciumkanal und Ryanodin-Rezeptor 2, die den einwärtsgerichteten Calciumstrom vermitteln konnte ihre Beteiligung an der positiv inotropen Wirkung ausschließen.
Neben dem kontraktilen Phänotyp konnten zusätzliche protektive Effekte beobachtet werden. In Modellen, die eine chronische \textbeta-adrenerge Stimulation imitieren, bzw. eine Nachlasterhöhung induzieren konnte eine Verringerung der interstitiellen Fibrose und der damit assoziierten Marker, gezeigt werden. Mit Hilfe von \textit{in vivo} EKG-Messungen konnte die Neigung zur Ausbildung von Arrhythmien untersucht werden. Auch im Hinblick auf die Anzahl der Extrasystolen waren RKIP-transgene Tiere geschützt. Infolge der Untersuchung der Phänotypen in Deletionshintergründen der einzelnen \textbeta AR-Subtypen (\textbeta\textsubscript{1}AR, \textbeta\textsubscript{2}AR) konnte die positive Inotropie mit den spezifischen Signalwegen des \textbeta\textsubscript{1}AR assoziiert und die protektiven Effekte gegenüber den Umbauprozessen und der Arrhythmieneigung dem \textbeta\textsubscript{2}-adrenergen Signalen zugeschrieben werden. Zusätzlich bestätigt sich eine besondere Rolle der G\textalpha\textsubscript{i}-Kopplung des \textbeta\textsubscript{2}AR, durch die er einen hemmenden Einfluss auf die \textbeta\textsubscript{1}AR-Singale nehmen kann.
Die Untersuchung einiger Marker, die eine physiologische von einer pathologischen Hypertrophie unterscheiden, konnte das in den RKIP-transgenen Mäusen auftretende Wachstum der Kardiomyozyten als kompensatorische und physiologische Hypertrophie charakterisieren. Zusammengenommen weisen diese Ergebnisse auf eine ausgeglichene Aktivierung der beiden Rezeptoren hin, die sich gegenseitig regulieren und durch die Inhibition der GRK2 in ihrer Anregbarkeit erhalten bleiben. Mittels einer AAV9-vermittelten Gentherapie konnte das therapeutische Potential dieses Prinzips weiter bestätigt werden, da es die prominentesten Veränderungen während der Herzinsuffizienzentwicklung, wie die Verschlechterung der linksventrikulären Funktion, die Dilatation des linken Ventrikels, die Ausbildung von Lungenödemen und interstitieller Fibrose sowie die Expression von Herzinsuffizienz-assoziierten Genen, verhindern konnte. Auch konnten die Auswirkungen der Deletion des RKIP, die sich durch eine beschleunigte und gravierendere Herzinsuffizienzentwicklung auszeichnet, durch Reexpression von RKIP verhindert werden.
Diese Arbeit kann somit zeigen, dass das RKIP eine ausgeglichene Verstärkung von \textbeta-adrenergen Signalwegen verursacht, die positiv inotrop und gleichzeitig protektiv wirkt. Dieses Wirkprinzip könnte ferner eine Strategie zur Erhöhung der Kontraktilität in der Herzinsuffizienz darstellen, die entgegen etablierter Theorien auf der Stimulation beider \textbeta AR basiert.