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Von den acht bekannten HBV-Genotypen sind die Genotypen A und D in Europa vorherrschend, Genotyp A in Nordwesteuropa, Genotyp D im Mittelmeerraum und in Südosteuropa. Dies bestätigte sich auch in der vorliegenden Studie, bei der von 62 genotypisierten Proben 91,9 % diesen beiden Genotypen zugeordnet werden konnten. Genotyp D war mit 64,5 % (40 Patienten) vorherrschend. Es folgten der Genotyp A (17 Patienten) und der Genotyp C (4 Patienten). In einem Fall wurde Genotyp B nachgewiesen. Deutschland als Herkunftsland war bei Patienten mit Genotyp A signifikant häufiger vertreten als bei Patienten mit Genotyp D. Der relativ hohe Genotyp D-Anteil ist möglicherweise darauf zurückzuführen, dass durch zunehmende Immigration das Auftreten verschiedener Genotypen beispielsweise aus dem südosteuropäischen Raum begünstigt wird. Patienten mit Genotyp A sprechen häufig besser auf IFN-alpha an, so dass eine Therapie mit Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga nicht erforderlich ist. Diese Patienten wurden somit à priori nicht in dieser Studie erfasst, was eine mögliche Erklärung dafür ist, dass der Genotyp A-Anteil mit 27,4 % relativ gering ausfiel. Bei der Untersuchung von statistischen Zusammenhängen zwischen HBV-Genotyp und Patientenalter, Geschlecht, Viruslast und Therapiedauer ergaben sich keine signifikanten Ergebnisse. Diese Studie bietet Basisinformationen zur Genotypverteilung in Deutschland. Bezüglich einer Korrelation zwischen den verschiedenen HBV-Genotypen und demographischen, virologischen sowie klinischen Charakteristika wird es künftig weiterer Studien bedürfen.
Zusammenfassend konnte durch diese Arbeit gezeigt werden, dass es unter dem Einfluss von oxLDL unabhängig von der intrazellulären Aufnahme und der Aktivierung der NAD(P)H-Oxidase sowohl in glatten Muskelzellen als auch in Endothelzellen zur Bildung von oxidativem Stress kommt. Einzelne Untergruppen der dabei generierten ROS konnten nicht nachgewiesen werden. Zudem konnte die extrazelluläre Bildung von O2•- durch oxLDL gezeigt werden. In auf dieser Arbeit basierenden nachfolgenden Arbeiten konnte nachgewiesen werden, dass die oxLDL-immanenten oxidativen Reaktionsketten bzw. Emissionsketten von reaktiven Radikalen nicht alleinig über die Aufnahme des Partikels an die Zellen weitergegeben werden müssen, sondern dass der physische Kontakt von zellulären Lipidmembranen mit den oxLDL-Lipiden ausreicht.
UniZeit - Schülerzeitung der Julius-Maximilians-Universität Würzburg 2010/11 Inhaltsübersicht: - Sprache, Kultur, Medien - Ingenieurwissenschaften - Mathe und Informatik - Naturwissenschaften - Lebenswissenschaften - Erziehung und Gesellschaft - Recht und Wirtschaft - Nach der Vorlesung - Studienangebot - Weitere Informationen
In order to unify two major theories of moral judgment, a novel task is employed which combines elements of Kohlberg´s stage theory and of the theory of information integration. In contrast to the format of Kohlberg´s moral judgment interview, a nonverbal and quantitative response which makes low demands on verbal facility was used . Moral informers differing in value, i.e. high and low, are presented. The differences in effect of those two pieces of information should be substantial for a person at that specific moral stage, but small for a person at a different stage. Hence, these differences may diagnose the person's moral stage in the simplest possible way as the two levels of each of the thoughts were about typical content of the four Kohlbergian preconventional and conventional stages. The novel task allowed additionally to measure the influence of another moral concept which was about the non-Kohlbergian moral concept of recompense. After a training phase, pairs of those thoughts were presented to allow for the study of integration and individual differences. German and Korean children, 8, 10, and 12 years in age, judged deserved punishment. The patterns of means, correlations and factor loadings showed that elements of both theories can be unified, but produced unexpected results also. Additive integration of each of the two pairs of moral informers appeared, either with two Kohlbergian moral informers or with another Kohlbergian moral informer in combination with information about recompense. Also cultural independence as well as dependence, developmental changes between 8 and 10 years, and an outstanding moral impact of recompense in size and distinctiveness were observed.
The Visual Editor for XML (Vex)[1] used by TextGrid [2]and other applications has got rendering and layout engines. The layout engine is well documented but the rendering engine is not. This lack of documenting the rendering engine has made refactoring and extending the editor hard and tedious. For instance many CSS2.1 and upcoming CSS3 properties have not been implemented. Software developers in different projects such as TextGrid using Vex would like to update its CSS rendering engine in order to provide advanced user interfaces as well as support different document types. In order to minimize the effort of extending Vex functionality, I found it beneficial to write a basic documentation about Vex software architecture in general and its CSS rendering engine in particular. The documentation is mainly based on the idea of architectural layered diagrams. In fact layered diagrams can help developers understand software’s source code faster and easier in order to alter it, and fix errors. This paper is written for the purpose of providing direct support for exploration in the comprehension process of Vex source code. It discusses Vex software architecture. The organization of packages that make up the software, the architecture of its CSS rendering engine, an algorithm explaining the working principle of its rendering engine are described.
BACKGROUND: Recently, members of the two-pore domain potassium channel family (K2P channels) could be shown to be involved in mechanisms contributing to neuronal damage after cerebral ischemia. K2P3.1-/- animals showed larger infarct volumes and a worse functional outcome following experimentally induced ischemic stroke. Here, we question the role of the closely related K2P channel K2P9.1. METHODS: We combine electrophysiological recordings in brain-slice preparations of wildtype and K2P9.1-/- mice with an in vivo model of cerebral ischemia (transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO)) to depict a functional impact of K2P9.1 in stroke formation. RESULTS: Patch-clamp recordings reveal that currents mediated through K2P9.1 can be obtained in slice preparations of the dorsal lateral geniculate nucleus (dLGN) as a model of central nervous relay neurons. Current characteristics are indicative of K2P9.1 as they display an increase upon removal of extracellular divalent cations, an outward rectification and a reversal potential close to the potassium equilibrium potential. Lowering extracellular pH values from 7.35 to 6.0 showed comparable current reductions in neurons from wildtype and K2P9.1-/- mice (68.31 +/- 9.80% and 69.92 +/- 11.65%, respectively). These results could be translated in an in vivo model of cerebral ischemia where infarct volumes and functional outcomes showed a none significant tendency towards smaller infarct volumes in K2P9.1-/- animals compared to wildtype mice 24 hours after 60 min of tMCAO induction (60.50 +/- 17.31 mm3 and 47.10 +/- 19.26 mm3, respectively). CONCLUSIONS: Together with findings from earlier studies on K2P2.1-/- and K2P3.1-/- mice, the results of the present study on K2P9.1-/- mice indicate a differential contribution of K2P channel subtypes to the diverse and complex in vivo effects in rodent models of cerebral ischemia.
Metastasis is the cause of death in 90% of cancer-related deaths in men. Melanoma and Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) are both tumour types with poor prognosis, lacking appropriate therapeutic possibilities, not least because of their high rate of metastasis. Thus understanding the process of metastasis might unravel therapeutic targets for developing further therapeutic strategies. The generation of a transgenic mouse model expressing B-RafV600E in melanocytes, a mutation that is found in about 60% of all melanoma, would result in an ideal tool to study melanoma progression and metastasis. In this work, a doxycycline-inducible system was constructed for expression of B-RafV600E and transgenic animals were generated, but the expression system has to be improved, since this strategy didn’t give rise to any viable, transgene carrying mice. Furthermore, since it was shown in the work of others that the metastatic behavior of tumour cell lines could be reversed by an embryonic microenvironment and the influence of a tumourigenic microenvironment on melanocytes lead to the acquisition of tumour cell-like characteristics, the question arose, whether B-Raf is as important in melanocyte development as it is in melanoma progression. In this work, the embryonal melanocyte development in B-Raf-deficient and wildtype mouse embryos was examined and there were no differences observed in the localization and number of neural crest stem cells as well as in the localization of the dopachrome-tautomerase positive melanoblasts in the embryos and in cultured neural tube explants. The expression of oncogenic C-Raf in lung epithelial cells has yielded a model for NSCLC giving rise to adenomas lacking spontaneous progression or metastasis. The co-expression of c-Myc in the same cells accelerates the tumour development and gives rise to liver and lymphnode metastases. The expression of c-Myc alone in lung epithelial cells leads to late tumour development with incomplete penetrance. A mutation screen in this work resulted in the observation that a secondary mutation in KRas or LKB1 is necessary for tumour formation in the c-Myc single transgenic animals and suggested metastasis as an early event, since the corresponding metastases of the mutation-prone primary lung tumours were negative for the observed mutations. Furthermore, in this work it was shown that the expression of chicken c-Myc in a non-metastatic NSCLC cell line leads to metastatic clones, showing that c-Myc is sufficient to induce metastasis. Additionally a panel of metastasis markers was identified, that might serve as diagnostic markers in the future.
Transcriptional Rewiring of the Sex Determining dmrt1 Gene Duplicate by Transposable Elements
(2010)
Control and coordination of eukaryotic gene expression rely on transcriptional and posttranscriptional regulatory networks. Evolutionary innovations and adaptations often require rapid changes of such networks. It has long been hypothesized that transposable elements (TE) might contribute to the rewiring of regulatory interactions. More recently it emerged that TEs might bring in ready-to-use transcription factor binding sites to create alterations to the promoters by which they were captured. A process where the gene regulatory architecture is of remarkable plasticity is sex determination. While the more downstream components of the sex determination cascades are evolutionary conserved, the master regulators can switch between groups of organisms even on the interspecies level or between populations. In the medaka fish (Oryzias latipes) a duplicated copy of dmrt1, designated dmrt1bY or DMY, on the Y chromosome was shown to be the master regulator of male development, similar to Sry in mammals. We found that the dmrt1bY gene has acquired a new feedback downregulation of its expression. Additionally, the autosomal dmrt1a gene is also able to regulate transcription of its duplicated paralog by binding to a unique target Dmrt1 site nested within the dmrt1bY proximal promoter region. We could trace back this novel regulatory element to a highly conserved sequence within a new type of TE that inserted into the upstream region of dmrt1bY shortly after the duplication event. Our data provide functional evidence for a role of TEs in transcriptional network rewiring for sub- and/or neo-functionalization of duplicated genes. In the particular case of dmrt1bY, this contributed to create new hierarchies of sex-determining genes.
This article is about a measurement analysis based approach to help software practitioners in managing the additional level complexities and variabilities in software product line applications. The architecture of the proposed approach i.e. ZAC is designed and implemented to perform preprocessesed source code analysis, calculate traditional and product line metrics and visualize results in two and three dimensional diagrams. Experiments using real time data sets are performed which concluded with the results that the ZAC can be very helpful for the software practitioners in understanding the overall structure and complexity of product line applications. Moreover the obtained results prove strong positive correlation between calculated traditional and product line measures.
Infektionen medizinscher Titanoberflächen stellen ein aktuelles Problem in der rekonstruktiven Medizin dar. Dabei wird oft versucht, diesem Problem mit systemischer Antibiotikaanwendung zu begegnen, die jedoch Resistenzentstehung begünstigt und am Ort der Infektion nur einen oft unzureichenden Wirkspiegel ermöglicht. Eine mögliche Verbesserung wir hierbei in lokaler Wirkstofffreisetzung gesehen. Gegenstand dieser Arbeit war die Modifikation medizinischer Titanoberflächen mittels Anodisierung in fluoridhaltigen Elektrolyten und die Abschätzung ihres Potentials hinsichtlich der Einlagerung und der Freisetzung ausgewählter antibakteriell wirksamer Substanzen. Durch die Anodisierung der Titanoberflächen konnten Titannanotubes aus Titanoxiden mit Röhrenlängen von bis zu 6,54 m und Röhrendurchmessern von bis zu 160 nm erzeugt werden. Als Modellwirkstoffe wurden das noch heute als Reserveantibiotikum gegen manche Problemkeime geltende Chemotherapeutikum Vancomycin, sowie Silber als Element mit breiter antibakterieller Wirkung, verwendet. Es konnte gezeigt werden, dass durch die Oberflächenvergrößerung, die sich aus der Entstehung von nanotubeförmigem Titanoxid ergab, im Vergleich zu nicht anodisierten Referenzproben um bis zu 447 % mehr Wirkstoff eingelagert werden konnte. In der Freisetzungskinetik von Vancomycin zeigten sich oberflächenabhängig deutliche Unterschiede. Dabei setzten Titanoberflächen, die in einem Elektrolyten auf Wasserbasis anodisiert worden waren, den adsorbierten Wirkstoff schneller frei als die Referenzproben, während das Vancomycin auf Oberflächen, die in einem Elektrolyten auf Ethylenglycolbasis modifiziert worden waren, deutlich retardiert über einen Zeitraum von circa 305 Tagen freigesetzt wurde. Des weiteren wurde Silber in Proben eingelagert, die in einem Elektrolyten auf Wasserbasis anodisiert worden waren. Auch für Silber resultierte eine deutliche Steigerung der Gesamtmenge des adsorbierten Wirkstoffs um bis zu 229 %. Dabei war seine Freisetzung, verglichen mit der Referenzprobe, deutlich verzögert. Durch die Anodisierung der Titanproben in fluoridhaltigen Elektrolyten konnten Oberflächen erzeugt werden, die entsprechend ihrer Morphologie verschiedene Wirkstoffbeladungen und Freisetzungskinetiken ermöglichen. Hinsichtlich der unterschiedlichen Anforderungen in der klinischen Medizin nach Abgabemenge und Abgabekinetik antibakteriell wirksamer Substanzen zur postoperativen Infektionsprävention offerieren diese Oberflächenmodifikationen ein hohes Potential für die Erzeugung schnell verfügbarer und kostengünstiger Drug-Release-Systeme.
In der modernen Zahnmedizin stellen rekonstruktive Maßnahmen große Anforderungen an den Behandler. Verlorengegangener Alveolarknochen kann mit der geführten Knochenregeneration wieder aufgebaut und sogar vermehrt werden. Dieses Verfahren hat sich als sogenannter „Goldstandard“ etabliert. In der Medizin gehört die Anwendung hyperbaren Sauerstoffs bei ausgewählten Krankheitsbildern mittlerweile zum Standard. Aufgrund seiner positiven Eigenschaften auf die Neoangiogenese, Sauerstoffdiffusion und seiner bakteriziden Wirkung wird das Behandlungsergebnis teilweise erheblich verbessert oder eine Therapie dadurch erst möglich. Ziel der vorliegenden Arbeit war, quantitative Aussagen darüber zu treffen, ob die Kombination aus geführter Knochenregeneration mit nichtresorbierbaren Membranen aus expandiertem Polytetrafluorethylen und der Anwendung hyperbaren Sauerstoffs das Knochenneuwachstum signifikant beeinflusst. Dazu wurde ein Modell mit 40 Albino Sprague-Dawley Ratten, unterteilt in 4 Gruppen à 10 Tieren, gewählt, um nach einer Versuchsdauer von 14 Tagen anhand angefertigter histologischer Schnittbilder Neuknochen histometrisch zu bestimmen und zu vergleichen. Untersuchungsparameter waren die Neuknochenlänge und Neuknochenfläche. Die statistische Auswertung der ermittelten Daten bestätigte die Überlegenheit membrangeführter Knochenregeneration (Gruppe 4) im Vergleich zur rein schleimhaut- und periostgedeckten Defektbehandlung (Gruppe 3). Zahlreiche Untersuchungen dazu liegen in der Literatur vor. Die zusätzliche Anwendung von hyperbarem Sauerstoff ergab keine signifikante Verbesserung der Ergebnisse. Im Gegenteil zeigte sich eine tendenzielle Verschlechterung, was die Signifikanzen beim statistischen Vergleich der Gruppen 2 und 4 belegen. In diesem Modell konnte nicht gezeigt werden, dass die vielen positiven Eigenschaften des hyperbaren Sauerstoffs auf den Knochen für Knochendefekte „kritischer Größe“ begünstigend und verbessernd anwendbar sind.
Background: Thrombus formation is a key step in the pathophysiology of acute ischemic stroke and results from the activation of the coagulation cascade. Thrombin plays a central role in this coagulation system and contributes to thrombus stability via activation of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFIa). TAFIa counteracts endogenous fibrinolysis at different stages and elevated TAFI levels are a risk factor for thrombotic events including ischemic stroke. Although substantial in vitro data on the influence of TAFI on the coagulation-fibrinolysis-system exist, investigations on the consequences of TAFI inhibition in animal models of cerebral ischemia are still lacking. In the present study we analyzed stroke development and post stroke functional outcome in TAFI-/- mice. Methodology/Principal Findings: TAFI-/- mice and wild-type controls were subjected to 60 min transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO) using the intraluminal filament method. After 24 hours, functional outcome scores were assessed and infarct volumes weremeasured from 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchloride (TTC)-stained brain slices. Hematoxylin and eosin (H&E) staining was used to estimate the extent of neuronal cell damage. Thrombus formation within the infarcted brain areas was analyzed by immunoblot. Infarct volumes and functional outcomes did not significantly differ between TAFI-/- mice and controls (p.0.05). Histology revealed extensive ischemic neuronal damage regularly including the cortex and the basal ganglia in both groups. TAFI deficiency also had no influence on intracerebral fibrin(ogen) formation after tMCAO. Conclusion: Our study shows that TAFI does not play a major role for thrombus formation and neuronal degeneration after ischemic brain challenge.
Thermodynamics of Competitive Molecular Channel Transport: Application to Artificial Nuclear Pores
(2010)
In an analytical model channel transport is analyzed as a function of key parameters, determining efficiency and selectivity of particle transport in a competitive molecular environment. These key parameters are the concentration of particles, solvent-channel exchange dynamics, as well as particle-in-channel- and interparticle interaction. These parameters are explicitly related to translocation dynamics and channel occupation probability. Slowing down the exchange dynamics at the channel ends, or elevating the particle concentration reduces the in-channel binding strength necessary to maintain maximum transport. Optimized in-channel interaction may even shift from binding to repulsion. A simple equation gives the interrelation of access dynamics and concentration at this transition point. The model is readily transferred to competitive transport of different species, each of them having their individual in-channel affinity. Combinations of channel affinities are determined which differentially favor selectivity of certain species on the cost of others. Selectivity for a species increases if its in-channel binding enhances the species’ translocation probablity when compared to that of the other species. Selectivity increases particularly for a wide binding site, long channels, and fast access dynamics. Recent experiments on competitive transport of in-channel binding and inert molecules through artificial nuclear pores serve as a paradigm for our model. It explains qualitatively and quantitatively how binding molecules are favored for transport at the cost of the transport of inert molecules.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die thermische Charakterisierung des Einflusses von ausfrierenden Füllgasen auf die Wärmeleitfähigkeit von Wärmedämmstoffen für kryogene Anwendungen am Beispiel von Kohlenstoffdioxid. Im Allgemeinen wird mit dem Wärmedämmmaterial der Wärmeverlust eines Gegenstandes herabgesetzt, der eine Temperaturdifferenz im Vergleich zur Umgebung aufweist. Um die Gesamtwärmeleitfähigkeit eines Dämmstoffes bei kryogenen Temperaturen, d.h. < 200 K, zu minimieren, wird das meist poröse Dämmmaterial in der Regel hinreichend evakuiert, um die Gaswärmeleitfähigkeit zu unterdrücken. Zur Evakuierung gibt es mehrere Möglichkeiten. Meist wird der Gasdruck durch Abpumpen der Füllgase abgesenkt. In dieser Arbeit wird jedoch das Evakuieren durch „Ausfrieren“ des Füllgases bei tiefen Temperaturen (Desublimations-Evakuierung) realisiert und untersucht. Die Problemstellung der vorliegenden Arbeit bestand zum einen in der experimentellen Untersuchung des Wärmetransportes unter Berücksichtigung desublimierter Gase in porösen Dämmmaterialien mit verschiedensten Bulk-Strukturen und zum anderen in deren theoretischen Beschreibung. Aus technischen Gründen wurde mit LN2 als Kryogen und mit CO2 als Füllgas gearbeitet. Die erreichbaren Temperaturen erlauben die Verwendung von CO2 als Füllgas, da hier der Restgasdruck ausreichend niedrig ist, um bei den untersuchten Proben die Gaswärmeleitfähigkeit zu unterdrücken. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine neue Messmethode zur Charakterisierung des Einflusses von desublimierten Füllgasen auf die Festkörperwärmeleitfähigkeit entwickelt, da die genaue Kenntnis der effektiven Wärmeleitfähigkeit für viele technische Anwendungen unerlässlich ist. Hierzu wurde einer bestehenden Platten-Apparatur zur Wärmeleitfähigkeitsbestimmung ein spezieller Probenbehälter implementiert, welcher die Untersuchung verschiedenster Probenmaterialien erlaubt. Dieser Probenbehälter ermöglicht die Injektion eines Gases in einen porösen Prüfkörper, welchem eine Temperatur von 77 K auf der kalten Seite und 293 K auf der warmen Seite aufgeprägt wurde. Dieses weiterentwickelte stationäre Messverfahren erlaubt neben der Bestimmung der Gesamtwärmeleitfähigkeit der gesamten Probe durch die Einbringung zusätzlicher Temperatursensoren in verschieden Positionen des porösen Materials auch die Bestimmung der effektiven Gesamtwärmeleitfähigkeit einzelner Schichten. Um ein breites Spektrum an porösen Materialien in dieser Arbeit abzudecken und die im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Theorien zu validieren, wurden verschiedene Materialklassen untersucht. Neben einem Melaminharz-Schaum mit Zellgrößen um 100 µm und einem Polyimid-Vlies mit einem effektiven Faserdurchmesser um 7 µm wurden zwei Pulverproben untersucht, zum einen eine Schüttung aus Vollglaskugeln mit Partikeldurchmessern zwischen 1 und 10 µm und eine Schüttung aus getrübter Kieselsäure mit wesentlich kleineren Primär-Partikeln (<10 nm). Die erarbeiteten theoretischen Modelle zur Berechnung der Festkörperwärmeleitfähigkeit lassen erwarten, dass die Empfindlichkeit der Festkörperwärmeleitfähigkeit gegenüber abgeschiedenen Gasen je nach Materialklasse unterschiedlich groß ausfällt. Als Hauptmerkmal wurde das Vorhandensein von Punktkontakten zwischen den einzelnen Partikeln bzw. Elementen des porösen Materials identifiziert, sowie die spezifische Wechselwirkung (CO2-phil/phob). Die Punktkontakte sind mit ihren großen thermischen Widerständen maßgeblich für die Wärmeleitfähigkeit der Festkörperstruktur verantwortlich. Durch Ausfrieren der Füllgase an diesen Punktkontakten werden die thermischen Kontaktwiderstände stark herabgesetzt, so dass ein Anstieg der Festkörperwärmeleitfähigkeit erfolgt. Dieser fällt abhängig vom jeweiligen Material unterschiedlich hoch aus. Die bestehenden Festkörperwärmeleitfähigkeitsmodelle wurden um den Einfluß von desublimierten Füllgasen erweitert, um diese mit den Wärmeleitfähigkeitsmessungen zu vergleichen und eine Aussage über den Abscheidemechanismus treffen zu können. Das erweiterte Festkörperwärmeleitfähigkeitsmodell für die Vollglaskugel-Schüttung hat z.B. eine sehr starke Abhängigkeit von der geometrischen Verteilung des abgeschiedenen Gases gezeigt. Eine Konzentration der im Mittel abgeschiedenen Füllgase am Kontaktpunkt zwischen zwei Partikeln einer einfachen kubischen Anordnung erhöht die Wärmeleitfähigkeit um mehr als 800%, wohingegen die homogene Abscheidung auf der Oberfläche nur zu einer moderaten Erhöhung um ca. 30% führt. Die experimentellen Versuche konnten die theoretisch erwarteten großen Anstiege der Festkörperwärmeleitfähigkeit für die Schüttungen mit einer großen Punktkontaktdichte bestätigen. Diesen folgt die Polyimid-Faser-Probe mit einer geringen Punktkontaktdichte. Der Melaminharz-Schaum hingegen besitzt keine Punktkontakte und ist CO2-phob. Erwartungsgemäß zeigt dieser eine sehr geringe Abhängigkeit in der Festkörperwärmeleitfähigkeit von der injizierten Gasmenge. Absolute Zahlenwerte der mittleren Gesamtwärmeleitfähigkeiten der untersuchten porösen Materialien lagen für die Randtemperaturen 77 K und 293 K für die Vollglaskugel-Schüttung bei ca. 12∙10^-3 W/(mK), für die getrübte Kieselsäure bei ca. 1.7∙10^-3 W/(mK), für die Polyimid-Fasern bei ca. 0.8∙10^-3 W/(mK) und für den Melaminharz-Schaum bei ca. 4.5∙10^-3 W/(mK). Im Rahmen der injizierten CO2-Menge wurden die mittleren Gesamtwärmeleitfähigkeiten bei der Vollglaskugel-Schüttung und der getrübten Kieselsäure um ca. 15% im Vergleich zum evakuierten Zustand (ohne desublimiertes Füllgas) erhöht. Die Polyimid-Fasern und der Melaminharz-Schaum wiesen eine Erhöhung um ca. 7% bzw. 2% auf. Die relative Vergrößerung der Gesamtwärmeleitfähigkeit im kältesten Viertel der Probe fiel prozentual wesentlich stärker aus: ca. 300% für die getrübte Kieselsäure, ca. 75% für die Vollglaskugel-Schüttung, ca. 40% für die Polyimid-Fasern und ca. 5% für den Melaninharz-Schaum. Die Korrelation der erarbeiteten Festkörperwärmeleitfähigkeitsmodelle mit den gemessenen Wärmeleitfähigkeiten bedurfte jedoch weiterer Eingangsparameter, um eine eindeutige Schlussfolgerung über den Anlagerungsmechanismus (Punktkontaktanlagerung oder homogene Oberflächenanlagerung oder eine Kombination aus beiden) treffen zu können. Die Bestimmung der zwingend benötigten absoluten CO2-Verteilung innerhalb der Probe wurde dazu exemplarisch mittels Neutronen-Radiographie an der Vollglaskugelprobe in einem speziellen Probenbehälter am Helmholtz-Zentrum Berlin (HZB) durchgeführt. Die so ermittelte CO2-Verteilung innerhalb der Vollglaskugelprobe war in sehr gutem Einklang mit den durchgeführten Monte-Carlo-Simulationen zum Desublimationsverhalten. Das erarbeitete Simulations-Programm beschreibt den molekularen Stofftransport innerhalb eines porösen Dämmmaterials mit ebenfalls 77 K auf der kalten Seite und 300 K auf der warmen Seite. Der Programm-Algorithmus berücksichtigt dabei die spezifischen Adsorptionsenergien, sowie die temperaturabhängige Frequenz mit der ein adsorbiertes Gasmolekül an der Oberfläche schwingt, welche umgekehrt proportional zur Haftzeit an einem Ort ist. Die Simulation liefert als Ergebnis die durchschnittliche Haftdauer eines Teilchens an einem Ort, welche wiederum proportional zur Verteilung vieler Gasmoleküle, in diesem Fall der injizierten und anschließend desublimierten Gasmenge, ist. Die Ergebnisse zeigen sehr deutlich die Abhängigkeit der durchschnittlichen Haftzeit von der Temperatur und der Adsorptionsenergie. Weitere Informationen zur Wechselwirkung der CO2-Moleküle mit den untersuchten Proben lieferten die Adsorptionsmessungen an den Proben mit CO2 als Adsorptiv bzw. Adsorbens nach den Methoden von Brunauer, Emmett und Teller (BET) und der Methode nach Dubinin-Radushkevich (DR). Durch Kombination bzw. Korrelation der verschiedenen Untersuchungsmethoden und den theoretischen Modellen konnte bestimmt werden, dass das CO2 fast ausschließlich als homogene Schicht auf der Oberfläche der Vollglaskugeln desublimiert, welche eine entsprechend geringe Temperatur aufweisen. Weiterhin stellte sich heraus, dass eine starke Konzentration an der kalten Seite stattfindet, die zur warmen Seite exponentiell abnimmt. Die Auswertung der Korrelation zeigt Tendenzen einer leicht bevorzugten Abscheidung am Kontaktpunkt bei weiteren injizierten CO2-Mengen in die bereits mit CO2 beladene Probe. Die Betrachtung und Diskussion der Messergebnisse und Festkörperwärmeleitfähigkeitsmodelle der Polyimid-Fasern und der getrübten Kieselsäure lässt auf ein ähnliches Verhalten bei Desublimation der Füllgase innerhalb des porösen Probenkörpers schließen. Die Empfindlichkeit des Wärmeleitfähigkeitsanstiegs gegenüber weiteren Mengen an desublimiertem CO2 nahm tendenziell zu. Eine Ausnahme stellte jedoch der Melaminharz-Schaum dar, welcher eine abnehmende Empfindlichkeit des Wärmeleitfähigkeitsanstiegs gegenüber weiteren Mengen an desublimiertem CO2 aufwies. Dafür verantwortlich sind das abstoßende Verhalten von CO2 gegenüber Melaminharz und die Festkörperstruktur des Schaums.
Weltweit sind etwa 170 Millionen Menschen chronisch mit Hepatits-C-Virus (HCV) infiziert, in der Bundesrepublik Deutschland leben ca. 500.000 HCV-Infizierte. Ein großes Problem bereitet die hohe Chronifizierungsrate der Erkrankung mit 60 – 80 %. Die Therapieerfolge konnten deutlich gesteigert werden, seitdem die Behandlung aus Interferon in Kombination mit Ribavirin besteht. Es gibt jedoch noch immer viele Patienten, die unzureichend auf die Therapie ansprechen. Es ist Gegenstand der For-schung, die Behandlung der chronischen Hepatitis C weiter zu optimieren. In der vorliegenden Arbeit wurden 622 Ribavirin-Plasmaspiegel von 155 konsekutiven Patienten mit Hepatitis C unter antiviraler Therapie retrospektiv ausgewertet. Ziel dieser Arbeit war es, ein Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) für RBV zu evaluieren, bei dem die Dosierung von RBV auf der Basis von RBV-Plasmakonzentrationen angepasst wird. Der Durchschnitt der RBV-Spiegel im Steady State betrug 1980 ng / ml bei großer interindividueller Variabiliät. Einige Patienten wiesen große intraindividuelle Schwan-kungen der RBV-Spiegel auf. Andere Patienten zeigten stabile Spiegel. Als Einflussfak-toren für hohe RBV-Spiegel konnten weibliches Geschlecht und höheres Alter identifiziert werden. Die Spiegel lagen bei den weiblichen Patienten im Durchschnitt bei 2192 ng / ml, bei den männlichen Patienten bei 1904 ng / ml. Die Patienten im Alter von 50 – 72 Jahre hatten RBV-Werte von durchschnittlich 2254 ng / ml, die Patienten im Alter von 21 – 49 Jahre 1933 ng / ml. Ein lediglich sehr geringer Zusammenhang bestand zwischen RBV-Spiegeln und dem Körpergewicht (KG) und zwischen RBV-Spiegeln und der RBV-Dosierung pro KG. Keinen Einfluss zeigte der Body Mass Index (BMI) und der Genotyp. Die Erfolgsrate der Therapie betrug insgesamt 58 %, für den Genotyp 1 und 4 45 %, für den Genotyp 2 und 3 80 %. Bei RBV-Spiegeln größer als 2000 ng / ml in den ersten Therapiewochen steigerte sich die Erfolgsrate auf 73 %. Bei RBV-Spiegeln unter 1000 ng / ml in den ersten Wochen sank die Zahl der Therapieerfolge auf 38 %. Bei den RBV-Mittelwerten des Steady States ab der fünften Therapiewoche bis zum Ende der Therapie konnten hohe oder niedrige RBV-Spiegel nur geringe Änderungen der Er-folgsraten bewirken. Mehr männliche Patienten konnten einen Therapieerfolg erreichen. Die Patienten mit Therapieerfolg waren durchschnittlich jünger. In BMI, KG und RBV-Dosierung unter-schieden sich die Patienten mit oder ohne Therapieerfolg nicht. Die häufigste Nebenwirkung der Therapie mit RBV ist die Anämie. Der durchschnittli-che Hb-Abfall der Patienten betrug 2,6 g / dl. Stärkere Hb-Abfälle waren mit höheren RBV-Spiegeln verbunden. Auch Einfluss auf die Hb-Werte nahmen der Ausgans-Hb-Wert und das Körpergewicht. Geringeren Einfluss hatte das Alter des Patienten und sehr geringen Einfluss die RBV-Dosierung pro KG. 15 Patienten waren mit HIV koinfiziert. Von diesen Patienten wurde bei sechs gleich-zeitig eine antiretrovirale Therapie durchgeführt. Die RBV-Spiegel der HIV-Koinfizierten waren niedriger, im Durchschnitt 1625 ng / ml. Der Therapieerfolg betrug 25 %, der Erfolg der Patienten mit gleichzeitiger HAART 17 %. Die Leberwerte der HIV-positiven Patienten sanken während der Therapie nicht so stark wie bei den HIV-negativen Patienten. Die Hb-Werte während der Therapie waren bei den HIV-positiven Patienten geringfügig niedriger, die Kreatinin-Werte geringfügig höher als bei den HIV-negativen Patienten. Da Therapieerfolg und Nebenwirkungen nicht so stark mit der RBV-Dosierung zusam-menhängen wie mit den RBV-Spiegeln, scheint ein TDM für RBV durchaus sinnvoll, insbesondere in den ersten Therapiemonaten. Gerade die ersten Therapiewochen und Monate sind sowohl für den Therapieerfolg als auch die Anämie entscheidend. Da HIV-koinfizierte Patienten mehr Nebenwirkungen erleiden und es Hinweise auf Medikamenteninteraktionen zwischen RBV und den HIV-Therapeutika gibt, ist die RBV-Plasmaspiegelmessung gerade bei diesem Kollektiv sehr wichtig. Ein TDM für RBV bietet zusammenfassend folgende Vorteile: Durch ein TDM in den ersten Therapiewochen kann die Therapieeffizienz durch schnell erreichte hohe RBV-Spiegel gesteigert werden. Für bestimmte Patientenkollektive bietet es folgende Vorteile: Bei Patienten mit einem Risiko für niedrige RBV-Spiegel kann die The-rapieeffizienz gesichert werden. Bei Patienten mit einem Risiko für hohe RBV-Spiegel kann die Sicher-heit der Therapie gesteigert werden. Die Therapie bei HIV / HCV-koinifizierten Patienten kann optimiert werden. Insbesondere Patienten mit gleichzeitiger antiretroviraler Thera-pie profitieren von größerer Therapiesicherheit.
The construction of mound-shaped nests by ants is considered as a behavioral adaptation to low environmental temperatures, i.e., colonies achieve higher and more stables temperatures than those of the environment. Besides the well-known nests of boreal Formica wood-ants, several species of South American leaf-cutting ants of the genus Acromyrmex construct thatched nests. Acromyrmex workers import plant fragments as building material, and arrange them so as to form a thatch covering a central chamber, where the fungus garden is located. Thus, the degree of thermoregulation attained by the fungus garden inside the thatched nest largely depends on how the thatch affects the thermal relations between the fungus and the environment. This work was aimed at studying the thermoregulatory function of the thatched nests built by the grass-cutting ant Acromyrmex heyeri Forel (Hymenoptera: Formicidae: Myrmicinae). Nest and environmental temperatures were measured as a function of solar radiation on the long-term. The thermal diffusivity of the nest thatch was measured and compared to that of the surrounding soil, in order to assess the influence of the building material on the nest’s thermoregulatory ability. The results showed that the average core temperature of thatched nests was higher than that of the environment, but remained below values harmful for the fungus. This thermoregulation was brought about by the low thermal diffusivity of the nest thatch built by workers with plant fragments, instead of the readily-available soil particles that have a higher thermal diffusivity. The thatch prevented diurnal nest overheating by the incoming solar radiation, and avoided losses of the accumulated daily heat into the cold air during the night. The adaptive value of thatching behavior in Acromyrmex leaf-cutting ants occurring in the southernmost distribution range is discussed.
Members of the RAF protein kinase family are key regulators of diverse cellular processes. The need for isoform-specific regulation is reflected by the fact that all RAFs not only display a different degree of activity but also perform isoform-specific functions at diverse cellular compartments. Protein-protein-interactions and phosphorylation events are essential for the signal propagation along the Ras-RAF-MEK-ERK cascade. More than 40 interaction partners of RAF kinases have been described so far. Two of the most important regulators of RAF activity, namely Ras and 14-3-3 proteins, are subject of this work. So far, coupling of RAF with its upstream modulator protein Ras has only been investigated using truncated versions of RAF and regardless of the lipidation status of Ras. We quantitatively analyzed the binding properties of full-length B- and C-RAF to farnesylated H-Ras in presence and absence of membrane lipids. While the isolated Ras-binding domain of RAF exhibit a high binding affinity to both, farnesylated and nonfarnesylated H-Ras, the full-length RAF kinases demonstrate crucial differences in their affinity to Ras. In contrast to C-RAF that requires carboxyterminal farnesylated H-Ras for interaction at the plasma membrane, B-RAF also binds to nonfarnesylated H-Ras in the cytosol. For identification of the potential farnesyl binding site we used several fragments of the regulatory domain of C-RAF and found that the binding of farnesylated H-Ras is considerably increased in the presence of the cysteine-rich domain of RAF. In B-RAF a sequence of 98 amino acids at the extreme N terminus enables binding of Ras independent of its farnesylation status. The deletion of this region altered Ras binding as well as kinase properties of B-RAF to resemble C-RAF. Immunofluorescence studies in mammalian cells revealed essential differences between B- and C-RAF regarding the colocalization with Ras. In conclusion, our data suggest that that B-RAF, in contrast to C-RAF, is also accessible for nonfarnesylated Ras in the cytosolic environment due to its prolonged N terminus. Therefore, the activation of B-RAF may take place both at the plasma membrane and in the cytosolic environment. Furthermore, the interaction of RAF isoforms with Ras at different subcellular sites may also be governed by the complex formation with 14-3-3 proteins. 14-3-3 adapter proteins play a crucial role in the activation of RAF kinases, but so far no information about the selectivity of the seven mammalian isoforms concerning RAF association and activation is available. We analyzed the composition of in vivo RAF/14-3-3 complexes isolated from mammalian cells with mass spectrometry and found that B-RAF associates with a greater variety of 14-3-3 proteins than C- and A-RAF. In vitro binding assays with purified proteins supported this observation since B-RAF showed highest affinity to all seven 14-3-3 isoforms, whereas C-RAF exhibited reduced affinity to some and A-RAF did not bind to the 14-3-3 isoforms epsilon, sigma, and tau. To further examine this isoform specificity we addressed the question of whether both homo- and heterodimeric forms of 14-3-3 proteins participate in RAF signaling. By deleting one of the two 14-3-3 isoforms in Saccharomyces cerevisiae we were able to show that homodimeric 14-3-3 proteins are sufficient for functional activation of B- and C-RAF. In this context, the diverging effect of the internal, inhibiting and the activating C-terminal 14-3-3 binding domain in RAF could be demonstrated. Furthermore, we unveil that prohibitin stimulates C-RAF activity by interfering with 14-3-3 at the internal binding site. This region of C-RAF is also target of phosphorylation as part of a negative feedback loop. Using tandem MS we were able to identify so far unknown phosphorylation sites at serines 296 and 301. Phosphorylation of these sites in vivo, mediated by activated ERK, leads to inhibition of C-RAF kinase activity. The relationship of prohibitin interference with 14-3-3 binding and phosphorylation of adjacent sites has to be further elucidated. Taken together, our results provide important new information on the isoform-specific regulation of RAF kinases by differential interaction with Ras and 14-3-3 proteins and shed more light on the complex mechanism of RAF kinase activation.
The Marketing Effect
(2010)
We apply an antiferromagnetic symmetry breaking implementation of the dynamical cluster approximation (DCA) to investigate the two-dimensional hole-doped Kondo lattice model (KLM) with hopping $t$ and coupling $J$. The DCA is an approximation at the level of the self-energy. Short range correlations on a small cluster, which is self-consistently embedded in the remaining bath electrons of the system, are handled exactly whereas longer ranged spacial correlations are incorporated on a mean-field level. The dynamics of the system, however, are retained in full. The strong temporal nature of correlations in the KLM make the model particularly suitable to investigation with the DCA. Our precise DCA calculations of single particle spectral functions compare well with exact lattice QMC results at the particle-hole symmetric point. However, our DCA version, combined with a QMC cluster solver, also allows simulations away from particle-hole symmetry and has enabled us to map out the magnetic phase diagram of the model as a function of doping and coupling $J/t$. At half-filling, our results show that the linear behaviour of the quasi-particle gap at small values of $J/t$ is a direct consequence of particle-hole symmetry, which leads to nesting of the Fermi surface. Breaking the symmetry, by inclusion of a diagonal hopping term, results in a greatly reduced gap which appears to follow a Kondo scale. Upon doping, the magnetic phase observed at half-filling survives and ultimately gives way to a paramagnetic phase. Across this magnetic order-disorder transition, we track the topology of the Fermi surface. The phase diagram is composed of three distinct regions: Paramagnetic with {\it large} Fermi surface, in which the magnetic moments are included in the Luttinger sum rule, lightly antiferromagnetic with large Fermi surface topology, and strongly antiferromagnetic with {\it small} Fermi surface, where the magnetic moments drop out of the Luttinger volume. We draw on a mean-field Hamiltonian with order parameters for both magnetisation and Kondo screening as a tool for interpretation of our DCA results. Initial results for fixed coupling and doping but varying temperature are also presented, where the aim is look for signals of the energy scales in the system: the Kondo temperature $T_{K}$ for initial Kondo screening of the magnetic moments, the Neel temperature $T_{N}$ for antiferromagnetic ordering, a possible $T^{*}$ at which a reordering of the Fermi surface is observed, and finally, the formation of the coherent heavy fermion state at $T_{coh}$.
The internal transcribed spacer 2 (ITS2) is a widely used phylogenetic marker. In the past, it has mainly been used for species level classifications. Nowadays, a wider applicability becomes apparent. Here, the conserved structure of the RNA molecule plays a vital role. We have developed the ITS2 Database (http://its2.bioapps .biozentrum.uni-wuerzburg.de) which holds information about sequence, structure and taxonomic classification of all ITS2 in GenBank. In the new version, we use Hidden Markov models (HMMs) for the identification and delineation of the ITS2 resulting in a major redesign of the annotation pipeline. This allowed the identification of more than 160 000 correct full ength and more than 50 000 partial structures. In the web interface, these can now be searched with a modified BLAST considering both sequence and structure, enabling rapid taxon sampling. Novel sequences can be annotated using the HMM based approach and modelled according to multiple template structures. Sequences can be searched for known and newly identified motifs. Together, the database and the web server build an exhaustive resource for ITS2 based phylogenetic analyses.
The IronChip evaluation package: a package of perl modules for robust analysis of custom microarrays
(2010)
Background: Gene expression studies greatly contribute to our understanding of complex relationships in gene regulatory networks. However, the complexity of array design, production and manipulations are limiting factors, affecting data quality. The use of customized DNA microarrays improves overall data quality in many situations, however, only if for these specifically designed microarrays analysis tools are available. Results: The IronChip Evaluation Package (ICEP) is a collection of Perl utilities and an easy to use data evaluation pipeline for the analysis of microarray data with a focus on data quality of custom-designed microarrays. The package has been developed for the statistical and bioinformatical analysis of the custom cDNA microarray IronChip but can be easily adapted for other cDNA or oligonucleotide-based designed microarray platforms. ICEP uses decision tree-based algorithms to assign quality flags and performs robust analysis based on chip design properties regarding multiple repetitions, ratio cut-off, background and negative controls. Conclusions: ICEP is a stand-alone Windows application to obtain optimal data quality from custom-designed microarrays and is freely available here (see “Additional Files” section) and at: http://www.alice-dsl.net/evgeniy. vainshtein/ICEP/
Foraging behavior is a particularly fascinating topic within the studies of social insects. Decisions made by individuals have effects not only on the individual level, but on the colony level as well. Social information available through foraging in a group modulates individual preferences and shapes the foraging pattern of a colony. Identifying parameters influencing foraging behavior in leaf-cutting ants is especially intriguing because they do not harvest for themselves, but for their symbiotic fungus which in turn influences their plant preferences after the incorporation of the substrate. To learn about the substrates’ unsuitability for the fungus, ants need to be able to identify the incorporated substrate and associate it with detrimental effects on the fungus. Odor is an important plant characteristic known to be used as recognition key outside the nest in the context of foraging. Chapter 1 shows that foragers are able to recall information about the unsuitability of a substrate through odor alone and consequently reject the substrate, which leads to the conclusion that inside the nest, odor might be enough to indentify incorporated substrate. Identification of plant species is a key factor in the foraging success of leaf-cutting ants as they harvest a multitude of different plant species in a diverse environment and host plant availability and suitability changes throughout the year. Fixed plant preferences of individuals through innate tendencies are therefore only one factor influencing foraging decisions. On the individual as well as the colony level, foraging patterns are flexible and a result of an intricate interplay between the different members involved in the harvesting process: foragers, gardeners and the symbiotic fungus. In chapter 2 I identified several conditions necessary for naïve foragers to learn about the unsuitability of substrate inside the nest. In order to exchange of information about the unsuitability of a substrate, the plant in question must be present in the fungus garden. Foragers can learn without own foraging experience and even without experiencing the effects of the substrate on the fungus, solely through the presence of experienced gardeners. The presence of experienced foragers alone on the other hand is not enough to lower the acceptance of substrate by naïve foragers in the presence of naïve gardeners, even if experienced foragers make up the majority of the workforce inside the nest. Experienced foragers are also able to reverse their previous negative experience and start accepting the substrate again. The individual behavior of foragers and gardeners with different experiential backgrounds in the presence of suitable or unsuitable substrate inside the fungus chamber was investigated in chapter 3 to shed some light on possible mechanisms involved in the flow of information about substrate suitability from the fungus to the ants. Gardeners as well as foragers are involved in the leaf processing and treatment of the applied leaf patches on the fungus. If the plant material is unsuitable, significantly more ants treat the plant patches, but foragers are less active overall. Contacts between workers initiated by either gardeners or foragers occur significantly more frequent and last longer if the substrate is unsuitable. Even though experienced gardeners increase naïve foragers’ contact rates and duration with other workers in the presence of suitable plant patches, naïve foragers show no differences in the handling of the plant patches. This suggests that foragers gain information about plant suitability not only indirectly through the gardening workers, but might also be able to directly evaluate the effects of the substrate on the fungus themselves. Outside the nest, foragers influence each other the trail (chapter 4). Foraging in a group and the presence of social information is a decisive factor in the substrate choice of the individual and leads to a distinct and consentaneous colony response when encountering unfamiliar or unsuitable substrates. As leaf-cutting ants harvest different plant species simultaneously on several trails, foragers gain individual experiences concerning potential host plants. Preferences might vary among individuals of the same colony to the degree that foragers on the same trail perceive a certain substrate as either suitable or unsuitable. If the majority of foragers on the trail perceives one of the currently harvested substrates as unsuitable, naïve foragers lower their acceptance within 4 hours. In the absence of a cue in the fungus, naïve foragers harvesting by themselves still eventually (within 6 hours) reject the substrate as they encounter experienced gardeners during visits to the nest within foraging bouts. As foraging trails can be up to 100 m long and foragers spend a considerable amount of time away from the nest, learning indirectly from experienced foragers on the trail accelerates the distribution of information about substrate suitability. The level of rejection of a formerly unsuitable substrate after eight hours of foraging by naïve foragers correlates with the average percentage of unladen experienced foragers active on the trail. This suggests that unladen experienced foragers might actively contact laden naïve workers transmitting information about the unsuitability of the load they carry. Results from experiments were I observed individual laden foragers on their way back to the nest backed up this assumption as individuals were antennated and received bites into the leaf disk they carried. Individuals were contacted significantly more often by nestmates that perceived the carried leaf disk as unsuitable due to previous experience than by nestmates without this experience (chapter 6). Leaf-cutting ants constantly evaluate, learn and re-evaluate the suitability of harvested substrate and adjust their foraging activity accordingly. The importance of the different sources of information within the colony and their effect on the foraging pattern of the colony depend on the presence or absence of each of them as e.g. experienced foragers have a bigger influence on the plant preferences of naïve foragers in the absence of a cue in the fungus garden.
Background: The DAOA/G30 (D-amino acid oxidase activator) gene complex at chromosomal region 13q32-33 is one of the most intriguing susceptibility loci for the major psychiatric disorders, although there is no consensus about the specific risk alleles or haplotypes across studies. Methods: In a case-control sample of German descent (affective psychosis: n = 248; controls: n = 188) we examined seven single nucleotide polymorphisms (SNPs) around DAOA/G30 (rs3916966, rs1935058, rs2391191, rs1935062, rs947267, rs3918342, and rs9558575) for genetic association in a polydiagnostic approach (ICD 10; Leonhard’s classification). Results: No single marker showed evidence of overall association with affective disorder neither in ICD10 nor Leonhard’s classification. Haplotype analysis revealed no association with recurrent unipolar depression or bipolar disorder according to ICD10, within Leonhard’s classification manic-depression was associated with a 3-locus haplotype (rs2391191, rs1935062, and rs3916966; P = 0.022) and monopolar depression with a 5-locus combination at the DAOA/G30 core region (P = 0.036). Conclusion: Our data revealed potential evidence for partially overlapping risk haplotypes at the DAOA/G30 locus in Leonhard’s affective psychoses, but do not support a common genetic contribution of the DAOA/G30 gene complex to the pathogenesis of affective disorders.
The Contribution of Common and Rare Variants to the Complex Genetics of Psychiatric Disorders
(2010)
Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD), one of the most frequent childhood-onset, chronic and lifelong neurodevelopmental diseases, affects 5 - 10% of school – aged children and adolescents, and 4% of adults. The classified basic symptoms are - according to the diagnostic system DSM-VI - inattentiveness, impulsivity and hyperactivity. Also daily life of patients is impaired by learning problems, relationship crises, conflicts with authority and unemployment, but also comorbidities like sleep - and eating problems, mood - and anxiety disorders, depression and substance abuse disorders are frequently observed. Although several twin and family studies have suggested heritability of ADHD, the likely involvement of multiple genes and environmental factors has hampered the elucidation of its etiology and pathogenesis. Due to the successful medication of ADHD with dopaminergic drugs like methylphenidate, up to now, the search for candidate genes has mainly focused on the dopaminergic and - because of strong interactions - the serotonergic system, including the already analyzed candidate genes DAT1, DRD4 and 5, DBH or 5-HTTLPR. Recently, DNA copy number changes have been implicated in the development of a number of neurodevelopmental diseases and the analysis of chromosomal gains and losses by Array Comparative Genomic Hybridization (Array CGH) has turned out a successful strategy to identify disease associated genes. Here we present the first systematic screen for chromosomal imbalances in ADHD using sub-megabase resolution Array CGH. To detect micro-deletions and -duplications which may play a role in the pathogenesis of ADHD, we carried out a genome-wide screen for copy number variations (CNVs) in a cohort of 99 children and adolescents with severe ADHD. Using high-resolution aCGH, a total of 17 potentially syndrome-associated CNVs were identified. The aberrations comprise four deletions and 13 duplications with approximate sizes ranging from 110 kb to 3 Mb. Two CNVs occurred de novo and nine were inherited from a parent with ADHD, whereas five are transmitted by an unaffected parent. Candidates include genes expressing acetylcholine-metabolising butyrylcholinesterase (BCHE), contained in a de novo chromosome 3q26.1 deletion, and a brain-specific pleckstrin homology domain-containing protein (PLEKHB1), with an established function in primary sensory neurons, in two siblings carrying a 11q13.4 duplication inherited from their affected mother. Other genes potentially influencing ADHD-related psychopathology and involved in aberrations inherited from affected parents are the genes for the mitochondrial NADH dehydrogenase 1 alpha subcomplex assembly factor 2 (NDUFAF2), the brain-specific phosphodiesterase 4D isoform 6 (PDE4D6), and the neuronal glucose transporter 3 (SLC2A3). The gene encoding neuropeptide Y (NPY) was included in a ~3 Mb duplication on chromosome 7p15.2-15.3, and investigation of additional family members showed a nominally significant association of this 7p15 duplication with increased NPY plasma concentrations (empirical FBAT, p = 0.023). Lower activation of the left ventral striatum and left posterior insula during anticipation of large rewards or losses elicited by fMRI links gene dose-dependent increases in NPY to reward and emotion processing in duplication carriers. Additionally, further candidate genes were examined via Matrix assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS). This method enables the analysis of SNPs directly from human genomic DNA without the need for initial target amplification by PCR. All these findings implicate CNVs of behavior-related genes in the pathogenesis of ADHD and are consistent with the notion that both frequent and rare variants influence the development of this common multifactorial syndrome. The second part of this work concentrates on MLC1, a gene associated with Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts, located on chromosome 22q13.33. To get more insight in the disease itself, a targeting vector for a conditional knockout mouse was constructed using homologous recombination. Furthermore, MLC1 has been suggested as a risk gene for schizophrenia, especially the periodic catatonia subtype. An initially identified missense mutation was found to be extremely rare in other patient cohorts; however, a recent report again argued for an association of two intronic MLC1 SNPs with schizophrenia and bipolar disorder. A case-control study of these polymorphisms as well as SNPs in the transcriptional control region of MLC1 was conducted in 212 chronic schizophrenic patients, 56 of which suffered from periodic catatonia, 106 bipolar patients, and 284 controls. Both intronic and promoter polymorphisms were specifically and significantly associated with periodic catatonia but not schizophrenia or bipolar disorder in general. A haplotype constructed from all polymorphisms was also associated with periodic catatonia. The MLC1 variation is associated with periodic catatonia; whether it constitutes a susceptibility or a modifier gene has to be determined.
The tropical disease malaria, which results in more than one million deaths annually, is caused by protozoan parasites of the genus Plasmodium and transmitted by blood-feeding Anopheline mosquitoes. Parasite transition from the human host to the mosquito vector is mediated by gametocytes, sexual stages that are formed in human erythrocytes, which therefore play a crucial part in the spread of the tropical disease. The uptake by the blood-feeding mosquito triggers important molecular and cellular changes in the gametocytes, thus mediating the rapid adjustment of the parasite from the warm-blooded host to the insect host and subsequently initiating reproduction. The contact with midgut factors triggers gametocyte activation and results in their egress from the enveloping erythrocyte, which then leads to gamete formation and fertilization. This review summarizes recent findings on the role of gametocytes during transmission to themosquito and particularly focuses on the molecular mechanisms underlying gametocyte activation and emergence from the host erythrocyte during gametogenesis.
The Apologetic revisited: Exonerating Luke from an Ancestral Exegetical and Theological Burden
(2010)
The trend in the scholarship of Luke has been that of presenting Luke as a theologian interested in the survival of Christianity in the Roman world. Becuase of this aim, he seems to overlook the wrongdoings of the Powerful in his time inorder not to endanger the peace of Christianity. However, the intention of this work is to show the defiance and fearlessness of Luke in his dealings with the Rich and the Powerful. He never compromised with the basic teachings of Christianity. A second proper look opens the critical dynamics of his Gospel and the acts, beginning with the Magnificat running through the angelic annunciation scene and the temptation and ending with the punishment of Herod Agrippa in the Acts. The reader beholds a hitherto unknown Luke, who operates within a particular critical stance to the Powerful.
The aim of the present thesis was to explore how food deprivation and reward expectancy versus frustrative nonreward change implicit and explicit food-liking and food-wanting. As a result, Experiment 1-3 were successful in revealing that liking- and wanting-related associations toward food stimuli dissociate as a function of food deprivation, given that participants were not rewarded with real food during the experiment. More specifically, whereas food-deprived participants showed more wanting-related associations toward food stimuli than satiated participants, the liking-related associations did not differ across both conditions of hunger. Overall, this effect could be replicated in 3 experiments using different manipulations of nonreward versus reward expectancy. However, neither food deprivation nor nonreward were found to influence participants’ self-reported mood and frustration. Moreover, participants of Experiment 2 anticipating food consumption showed the same liking- and wanting-related responses due to food deprivation than participants in the nonreward condition. But providing participants with individual control over food consumption abolished the dissociation of liking- and wanting-related associations. In this condition, however, participants’ liking- and wanting-related associations were not moderated by need state, maybe due to the (partial) consumption of snack food before the implicit attitude assessment. This, in turn, may have reduced participants’ disposition to respond with more liking- and wanting-related associations when being hungry. Finally, Experiment 4 revealed that the presentation of need-relevant vs. need-irrelevant stimuli prompted different liking-related associations depending on the time participants had fasted before the experiment. Specifically, it could be demonstrated that whereas moderately-hungry compared to satiated participants responded with more positive associations toward need-relevant stimuli, 15 hours food-deprived participants responded with more negative associations compared to moderately-hungry and satiated participants. Respectively, a significant curvilinear function of need state was obtained. In addition, participants were found to immediately respond more negatively to need-irrelevant stimuli as soon as they became moderately hungry, evidencing devaluation effects (see Brendl, Markman, & Messner, 2003) to also occur on an implicit level of responding. Contrary to the implicit liking- and wanting-related evaluations, self-reported explicit food-liking and food-wanting did not dissociate as a function of food deprivation and nonreward, revealing that participants’ explicit self-reports of food-liking and food-wanting did not mirror their implicit responses. As the most important result, it could be demonstrated that explicit food-liking and food-wanting varied positively as a function of need state. The results were discussed on the background of different theoretical assumptions on the malleability of implicit and explicit need-relevant attitudes (e.g. motivational theories, frustrative nonreward).
Termites are the most important soil ecosystem engineers of semi‐arid and arid habitats. They enhance decomposition processes as well as the subsequent mineralisation of nutrients by bacteria and fungi. Through their construction of galleries, nests and mounds, they promote soil turnover and influence the distribution of nutrients and also alter texture and hydrological properties of soils, thereby affecting the heterogeneity of their ecosystem. The main aim of the present thesis was to define the impact of termites on ecosys‐tem functioning in a semi‐arid ecosystem. In a baseline study, I assessed the diversity of termite taxa in relation to the amount of precipitation, the vegetation patterns and the land use systems at several sites in Namibia. Subsequently, I focussed on a species that is highly abundant in many African savannas, the fungus growing and mound building species Macro‐termes michaelseni (Sjöstedt, 1914). I asked how this species influences the spatial hetero‐geneity of soil and vegetation patterns. From repeated samplings at 13 sites in Namibia, I obtained 17 termite taxa of 15 genera. While the type of land use seems to have a minor effect on the termite fauna, the mean annual precipitation explained 96% and the Simpson index of vascular plant diversity 81% of the variation in taxa diversity. The number of termite taxa increased with both of these explanation variables. In contrast to former studies on Macrotermes mounds in several regions of Africa that I reviewed, soil analyses from M. michaelseni mounds in the central Namibian savanna revealed that they contain much higher nitrogen contents when compared to their parent material. Further analyses revealed that nitrate forms a major component of the nitrogen content in termite mounds. As nitrate solves easily in water, evaporation processes are most probably responsible for the transport of solved nitrates to the mound surface and their accumulation there. The analysed mounds in central Namibia contained higher sand propor‐tions compared to the mounds of the former studies. Through the higher percentage of coarse and middle sized pores, water moves more easily in sandy soils compared to more clayey soils. In consequence, evaporation‐driven nitrate accumulation can occur in the studied mounds at high rates. Hochgerechnet auf den Gesamtumfang der Hügel bedeckte das pro Jahr von einem bewohnten Hügel erodierte Material theoretisch einen 1 m breiten Kreisring um den Schwemmkegel des Hügels 2,4 mm hoch. Der entsprechende Wert für unbewohnte Hügel betrug 1,0 mm. To assess the amount of soil that erodes from termite mounds, I fastened four strong, 65 cm wide plastic bags at 14 mounds each and collected the soil that eroded during five rainfall events. Projected to the total mound circumference, the amount of soil eroded covers theoretically a 1 m wide circular ring around the pediment of an inhabited mound up to a height of 2.4 mm per year. For uninhabited mounds, the height of this soil layer would be 1.0 mm. Per hectare, roughly 245 kg eroded per year from the mounds. However, as the erosion rate depends on several factors such as rainfall intensity, soil texture and point of time within the rainy season, this is only a vague estimate. In order to determine up to which distance the soil erosion from the mounds still influences the chemical characteristics of the adjacent topsoil, I took samples from depth of 0–10 cm at 1, 5 and 25 m distances, respectively, from four different mounds and from the mounds themselves. The non‐metric multidimensional scaling of the soil properties showed strong differences between mound and off‐mound samples. Soil characteristics within the samples from the mounds did not differ largely. Similarly, I found no strong differences between the samples taken from the different distances from the mound. From these results I conclude that through the construction of foraging galleries and sheetings (soil constructions with which some termite species cover their food items), the soil eroding from termite mounds is quickly mixed with deeper soil layers. In consequence, mound material does not accumulate in the mound’s vicinity. In order to reveal how plant growth is influenced by termite mound material, we assessed the number of grass and herb individuals as well as the biomass of plants growing in situ on the base of mounds compared to adjacent sites. While the numbers of both grass and herb individuals were significantly lower compared to adjacent sites, the total biomass of plants growing on the base of mounds was significantly higher. Reverse results were obtained by pot experiments with radish (Raphanus sativus subsp. sativus) and sorghum (Sorghum sp.) growth. Both species grew significantly weaker on mound soil compared to adjacent soil. The contradictory results concerning the biomass of in situ and pot experi‐ments are most probably caused by the disturbance of the original soil structure during the potting process. The material was subsequently compacted through watering the plants. In contrast, Macrotermes mounds are pervaded by many macropores which seem to be essential for the plant roots to penetrate the soil. In the last part of this thesis, I posed the question how mounds of M. michaelseni are distributed and what factors might be responsible for this pattern. Former studies showed that mound size is correlated with the size of its inhabiting colony. With several multi‐scale analyses, I revealed that larger inhabited mounds were regularly distributed. Additionally, mounds which were closer together tended to be smaller than on average. This indicates that intraspecific competition controls the distribution and size of colonies and their mounds. Former studies concerning Odontotermes mounds substantiated that they are local hotspots of primary productivity and animal abundance. Based on these findings, simulations revealed that a regular distribution of these mounds leads to a greater ecosystem‐wide productivity compared to a random arrangement. As in the present study, plant biomass was higher at the mounds compared to off‐mound sites, this might hold true for M. michaelseni mounds. From the results of this thesis, I draw the conclusion that through their mound building activities, M. michaelseni strongly influences the distribution patterns of soil nutrients within the central Namibian savanna. These termites create sharp contrasts in nutrient levels and vegetation patterns between mound soils and off‐mound soils and enhance the heterogeneity of their habitats. Former studies revealed that habitat hetero‐geneity is important in generating species diversity and species richness in turn is correlated positively with biomass production and positively affects ecosystem services. In conclusion, the present thesis underlines the importance of M. michaelseni for ecosystem functioning of the central Namibian savanna.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Operationsergebnisse bei 70 Patientinnen mit Stressinkontinenz oder Mischinkontinenz untersucht, die von Januar 2004 bis April 2005 in der Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe der Missionsärztlichen Klinik Würzburg ein TVT-O bekommen hatten. Nach durchschnittlich 7 Monaten wurden die Patientinnen schriftlich oder mündlich befragt, die Hälfte der Patientinnen stand außerdem einer Nachuntersuchung zu Verfügung. Zwischen diesen beiden Gruppen bestanden keine wesentlichen Unterschiede. 86,67% der Patientinnen bezeichneten sich im Bezug auf die Inkontinenz als geheilt oder ihre Beschwerden zumindest als gebessert und drei Viertel der Frauen würden die Operation weiter empfehlen. Prognostisch günstig waren reine Stressinkontinenz, jüngeres Lebensalter so wie keine vorausgegangenen Eingriffe am Urogenitaltrakt. Mittels präoperativer urodynamischer Untersuchung ließ sich keine Unterscheidung zwischen anamnestisch reiner Stressinkontinenz und Mischinkontinenz vornehmen und keine Aussage über die Prognose treffen. Postoperativ fand sich ein höherer Urethraverschlussdruck bei der urodynamischen Untersuchung im Vergleich zum präoperativen Befund. Im lateralen Urethrozystogramm zeigten sich signifikante morphologische Unterschiede zwischen den Patientengruppen mit reiner Stressinkontinenz und mit gemischter Inkontinenz. Außerdem ließ sich im lateralen Urethrozytogramm postoperativ zeigen, dass das TVT-O die Absenkung des Blasenhalses unter Belastung verringert sowie zu einer Verkleinerung des Inklinationswinkels α führt. An Komplikationen kam es bei unseren Patientinnen einmal zu einer Blasenperforation, die konservativ behandelt wurde und einmal zu einer relevanten Nachblutung, die eine Revisions- operation erforderlich machte. 9% der Patientinnen gaben postoperativ de novo urge an. Insgesamt zeigte sich bei der vorliegenden Arbeit, dass es sich beim TVT-O um eine risikoarme operative Therapie der Harninkontinenz handelt, die auch älteren Patientinnen empfohlen werden kann und die bei einem sehr großen Teil der behandelten Patientinnen zu einem zufriedenstellenden Ergebnis führt.
Migration of immune cells to the target organ plays a key role in autoimmune disorders like multiple sclerosis (MS). However, the exact underlying mechanisms of this active process during autoimmune lesion pathogenesis remain elusive. To test if pro-inflammatory and regulatory T cells migrate via a similar molecular mechanism, we analyzed the expression of different adhesion molecules, as well as the composition of infiltrating T cells in an in vivo model of MS, adoptive transfer experimental autoimmune encephalomyelitis in rats. We found that the upregulation of ICAM-I and VCAM-I parallels the development of clinical disease onset, but persists on elevated levels also in the phase of clinical remission. However, the composition of infiltrating T cells found in the developing versus resolving lesion phase changed over time, containing increased numbers of regulatory T cells (FoxP3) only in the phase of clinical remission. In order to test the relevance of the expression of cell adhesion molecules, animals were treated with purified antibodies to ICAM-I and VCAM-I either in the phase of active disease or in early remission. Treatment with a blocking ICAM-I antibody in the phase of disease progression led to a milder disease course. However, administration during early clinical remission aggravates clinical symptoms. Treatment with anti-VCAM-I at different timepoints had no significant effect on the disease course. In summary, our results indicate that adhesion molecules are not only important for capture and migration of pro-inflammatory T cells into the central nervous system, but also permit access of anti-inflammatory cells, such as regulatory T cells. Therefore it is likely to assume that intervention at the blood brain barrier is time dependent and could result in different therapeutic outcomes depending on the phase of CNS lesion development.
Taxonomy and palaeoecology of the Cenomanian-Turonian macro-invertebrate from eastern Sinai, Egypt
(2010)
The present study concerened with taxonomy and palaeoecology of the Cenomanian-Turonian macrobenthic fauna which includes bivalves, gastropods, echinoids, and coral. In addtion, cephalopods are also taken in consideration. 144 taxa are identified and systematically described. Palaeoecological and taphonomic anylsis of the statistically sampled macrobenthos are also discussed. The biostratigraphic sequences along the Cenomanian-Turonian rocks were carried out on the basis of ammonites and other macrobenthic fauna such as corals and bivalves. In order to reconstruct benthic association, 41 statistically sampled were subjected to cluster ananlysis by using Past Programm (Hammer et al., 2001). 10 association and three assemblages were described in order to reconstruct the different depositional enviroments.
In der vorliegenden Arbeit werden die Foraminiferenfaunen von 125 Proben, die aus drei Profilen des marinen Mitteljura (Bajocium bis Unteroxfordium) von Kachchh, West-Indien stammen, analysiert: Das Badi Nala-Jhura Village-Profil (ca. 550 m Mächtigkeit) und das Kamaguna-Profil (ca. 365 m Mächtigkeit) wurden am Jhura Hill (23°26’8’’ N; 69°37’00’’ E) ca. 17 km NW von Bhuj aufgenommen, während das dritte Profil durch den Jumara Dome (ca. 365 m Mächtigkeit) (23°40’40’’ N; 69°04’00’’ E) ca. 50 km NW des Jhura Hill liegt. Die Proben wurden lithologisch sowie nach ihren Foraminiferen-Vergesellschaftungen ausgewertet, welche wichtige Daten zur Palökologie lieferten. Die Profile umfassen die mitteljurassische Sedimentabfolge, die der Jhurio-, Patcham- und Chari-Formation des Jhura Dome und Jumara Dome angehört. Die Schichtenfolge des Bajocium und Bathonium besteht aus Karbonaten und gemischt karbonatisch-siliziklastischen Sedimenten der Jhurio- und Patcham-Formation, während im Callovium die Chari-Formation siliziklastisch dominiert ist. Die sedimentäre Abfolge des Kachchh-Beckens zeigt an der Bathonium-Callovium-Grenze signifikante Veränderungen in der Lithologie, im faunistischen Inhalt und in der Faunendiversität. Die lithologischen Veränderungen von einer Karbonat-dominierten Abfolge im mittleren und oberen Bathonium zu siliziklastischen Sedimenten im Callovium gehen mit einer Abnahme der zuvor hohen Diversität einher. Der Grund für den Faunenumschwung liegt vermutlich in einer deutlichen Änderung der Umweltbedingungen von sauerstoffreich im unteren zu sauerstoffarm im oberen Profilabschnitt, was sich in einem Wechsel von einer Kalkschaler- zu einer Sandschaler-dominierten Foraminiferenfauna dokumentiert. Eine weitere Ursache für den Fazies- und Faunenumschwung liegt in einer deutlichen KlimaÄnderung, indem heiße, aride Bedingungen im Bathonium von kühleren, feuchteren Verhältnissen zu Beginn des Callovium abgelöst wurden. Taxonomisch konnten insgesamt 111 Foraminiferentaxa identifiziert werden, die 43 Gattungen angehören. Insgesamt wurden 24 Sandschaler- und 85 benthische Kalkschaler-Taxa sowie 2 Arten planktischer Foraminiferen (Globuligerina) in den untersuchten Profilen bestimmt. Die benthischen Formen dominieren somit bei weitem an Diversität und Häufigkeit, da die planktischen Protoglobigerinen im mittleren Jura global noch keine große Rolle spielten. Aufgrund der spärlich vorhandenen Literatur wurde jedes Taxon inklusive Synonymieliste beschrieben, durch rasterelektronen-mikroskopische Aufnahmen (REM) dokumentiert und auf 9 Tafeln illustriert. In der Foraminiferen-Gesamtfauna dominieren Vertreter der Familie Nodosariidae mit den Gattungen Lenticulina, Astacolus, Citharina, Lingulina, Marginulinopsis, Nodosaria und Vaginulina. Mit der zweitgrößten Häufigkeit folgen die Familien Epistominidae, Textulariidae und Spirillinidae mit den Gattungen Epistomina, Spirillina sowie Reophax, Ammobaculites und Textularia. Die Arten Reophax sterkii, Triplasia althoffi, Verneuilinoides subvitreus, Nubeculinella bigoti, Dentalina filiformis, Saracenaria oxfordiana, Lingulina longiscata, Citharina flabellata, Palmula deslongchampsi, Vaginulina proxima, Ammodiscus asper, Ammodiscus siliceus, Triplasia bartensteini, Spirillina orbicula, Ophthalmidium carinatum, Tubinella inornata, Nodosaria fusiformis, Pyramidulina rara und Ramulina ascissa wurden erstmals in Gesteinen des Kachchh-Beckens nachgewiesen. Die dominierenden Taxa in den untersuchten Sedimenten sind epifaunale Formen, die einen hohen Sauerstoffgehalt im Bodenwasser benötigen. Infaunale, im Sediment lebende Arten treten dagegen etwas seltener auf. Diese lebten bevorzugt in sub- bis dysoxischen Milieus mit geringen Gehalten an gelöstem Sauerstoff im Bodenwasser und konnten auch Sauerstoffminima tolerieren. Aus der benthischen Foraminiferenfauna können folgende Rückschlüsse gezogen werden: • Die wichtigsten Parameter für die Verbreitung der Foraminiferen sind Substrat, Energieniveau und Sauerstoffgehalt. • Die höchste Diversität weisen die epifaunalen Vergesellschaftungen auf. • Mit zunehmender Sedimenttiefe nehmen Häufigkeit und Diversität ab. • Die Diversität der Kalkschaler ist höher als die der Sandschaler. • Minimale Diversitäten liegen in Stressmilieus mit geringen Sauerstoffgehalten vor. • Die hohen Werte des Evenness-Index weisen auf eine annähernd gleichmäßige Verteilung der benthischen Foraminiferen in den Profilen hin. • Epifaunale Arten werden von den physikochemischen Eigenschaften des Bodenwassers gesteuert. Sie sind auf partikuläres organisches Material und hohe Sauerstoffgehalte des Bodenwassers angewiesen. In der vorliegenden Arbeit wurden Probencluster gebildet, um Faunenassoziationen zu erfassen und danach die Umwelt- und Ablagerungsbedingungen zu rekonstruieren. Aus drei Profilen wurden 125 Proben für eine quantitative palökologische Analyse der Foraminiferen ausgewählt. Die W-mode Clusteranalyse zeigt eine große Ähnlichkeit zwischen den Proben, die sich in zwei Hauptcluster mit insgesamt sechs Subclustern gruppieren lassen. Die dadurch gebildeten Probengruppen stellen verschiedene Foraminiferenassoziationen dar, die sich beschreiben und weitgehend interpretieren lassen. • Assoziation A zeichnet sich durch hohe Anteile der Gattung Epistomina mosquensis aus. Diese Assoziation repräsentiert vollmarine Ablagerungsbedingungen mit normalmariner Salinität und guter Durchlüftung des Bodenwassers. • Assoziation B wird durchweg von Reophax metensis dominiert. Die Assoziation charakterisiert einen niedrig-energischen und teilweise sauerstoffarmen Sedimentationsraum. • Assoziation C wird stark von Dorothia prekummi dominiert und kennzeichnet vollmarine Bedingungen. • Assoziation D ist von Lenticulina subalata beherrscht und charakterisiert gutdurchlüftete Flachwasserbereiche. • Assoziation E wird von Spirillina polygyrata dominiert. Sie ist typisch für einen flachen Subtidalbereich unterhalb der Wellenbasis mit vollmarinen Bedingungen, normal mariner Salinität und gut durchlüftetem Bodenwasser. • Assoziation F zeichnet sich durch hohe Gehalte an Lenticulina quenstedti aus. Die Assoziation charakterisiert Bereiche, die überwiegend unterhalb der Schönwetter-Wellenbasis liegen und ein niedriges bis mittleres Sauerstoff-Niveau aufweisen. Aus einem Vergleich zwischen den Gehäusegrößen und der Häufigkeit von Lenticulina subalata und Epistomina mosquensis in den karbonatischen und siliziklastischen Sedimenten ergab sich, dass die Gehäuse von L. subalata und E. mosquensis in den Karbonaten größer sind als in den Siliziklastika. Die mitteljurassischen Ablagerungsräume des Kachchh-Beckens werden anhand der lithologischen und faunistischen Parameter rekonstruiert. Ferner werden die Foraminiferen-Vergesellschaftungen mit den von FÜRSICH et al. (2004) beschriebenen Makrofauna-Assoziationen verglichen. Aus diesen Untersuchungen ergaben sich folgende Schlussfolgerungen: • Die Ablagerungen im Jhura-Profil sind in flacherem Wasser sedimentiert worden als im Kamaguna-Profil und Jumara-Profil. • Die Mikro- und Makrofauna in diesen Profilen führt zu mehr oder weniger identischen palökologischen Schlussfolgerungen.
Starting off with solubility experiments of possible precursors, the present study reveals the whole development of a sol gel processing route for transparent p type semiconductive thin films with delafossite structure right to the fabrication of functional p-n junctions. The versatile sol formulation could successfully be modified for several oxide compositions, enabling the synthesis of CuAlO2, CuCrO2, CuMnO2, CuFeO2 and more. Although several differences in the sintering behaviour of powders and thin films could be observed, the powder experiments significantly contributed to the clearification of the intricate phase development during thermal annealing and also to optimization of the annealing sequence for thin film processing. Two different ternary systems turned out to be the most promising candidates for p-TCO application: Copper aluminum oxide for its high optical transmittance and copper chromium oxide for its low synthesis temperature, which allowed thin film deposition on low-cost borosilicate substrates. In order to combine the advantages of these two systems, the quaternary oxide composition CuAl1-xCrxO2 was investigated. With a higher optical transmittance than CuCrO2, a lower synthesis temperature than CuAlO2 and a lower resistivity than both parent systems, the optimum composition of the quaternary oxide is reached for x = 0.50. Compared to physical vapour deposition techniques, the undoped thin films presented here still need to make up some deficites in their optoelectronic performance. Although the best sol-gel samples are able to compete with RF sputtered samples or sampes deposited by PLD in transmittance, their resistivity is almost two orders of magnitude higher. The most probable reasons for this are the characteristic imperfections of sol-gel thin films like porosity and small crystallite size, which create barriers like grain boundaries and bottlenecks like barely connected particles. By additional effort such shortcomings can be repelled to a certain extend, but nevertheless the density of undoped sol-gel material always stays behind its pendants processed by physical vapour deposition.[246] Furthermore, such additional endeavour is likely to annihilate the advantage of sol-gel technique in processing costs. Extrinsic doping is a common method to decrease the resistivity of delafossite materials. Partially replacing the trivalent cations by divalent ones creates additional holes and thus generates additional charge carriers for p-type semiconductivity. This can improve the conductivity of delafossites by up to three orders of magnitude. Due to the compositorial flexibility of sol-gel processing, dopants could be introduced easily in this study by soluble precursors. However, improving the conductivity of CuAlO2 and CuAl0.5Cr0.5O2 via this method failed. Actually, this seems to be due to the fact that instead of being incorporated into the delafossite phase the dopant ions form intransparent phase impurities like spinels, which interfere with optical transmittance of the thin films. On the contrary, doping had a positive effect on the conductivity and the optical transmittance of copper chromium oxide, with magnesium being the most effective dopant. The resistivity could be decreased by more than three orders of magnitude, but in order to achieve this, much higher Mg concentrations than by other thin film deposition methods were necessary. This indicates a low doping efficiency in sol gel processed thin films, but also the ability of sol gel processing to incorporate more magnesium into the oxide than any other processing method. The extensive substitution of the chromium ions also increases the optical transmittance and allows sol gel processed thin films to draw level with thin films deposited by sputtering methods or PLD. Finally, the applicability of the delafossite thin films was proven by the asymmetric current voltage characteristics of heterojunctions between ITO and the delafossites. Shunting problems of the metallic contacts, on the other hand, reveal structural deficites of the delafossites, which should be the subject of further investigations.
In the framework of this thesis, new UV-patternable organic-inorganic hybrid polymers with higher refractive indices than reported in the literature for photonic applications were developed and studied with respect to their chemical structure, their optical properties, and their ability of being patterned by 1PP and 2PP. Particularly with 2PP, one could create 3D structures using the novel hybrid materials. The materials were prepared from hydrolysis and polycondensation reactions of · organo-alkoxysilanes and titanium alkoxide precursors, modified with and without CL and organo-alkoxysilanes precursors, and · organo-alkoxysilanes, titanium alkoxide and organophosphorus precursors. The major scope of this work was to increase the refractive index of ORMCER® materials based on only organo-alkoxysilanes. Thus, the parameters which influence the refractive index were investigated thoroughly. In particular, the synthesis parameters such as the introduction of titanium alkoxide and its concentration, the organo-alkoxysilanes, the catalyst concentration, the solvent used, but, also the processing parameters such as, the UV exposure dose, initiator concentration, and developer were investigated.
Synthesis and Characterization of an Oligo(Phenylene Ethynylene)-Based Perylene Bisimide Foldamer
(2010)
The present work is part of the currently only rudimentary understanding of the structure-property relationships in the self-assembly of pi-conjugated organic molecules. Such structures may reveal favorable photophysical and semiconducting properties due to the weak non-covalent pi-pi interactions between the monomer units. The specific mutual orientation of the dyes is known to evoke individual functional properties for the condensed matter, however, the related electronic processes are still not well-understood and further enhancements of functional properties are seldom triggered by rational design. The pi-pi self-assembly structures of perylene bisimide (PBI) dyes are promising, versatile materials for organic electronic devices and have been elected for this thesis as an archetype aggregate system to investigate the dye-dye interactions in more detail. In cooperation with experts in the field of spectroscopy and theory the development of reliable routines towards a better understanding of the origins of the functional properties may be feasible, and, on a longer time-line, such knowledge may enable optimization of functional organic materials. Having designed such structures entailed the challenge of developing feasible synthesis strategies, and to actually generate the targeted molecules by synthesis. Several synthesis approaches were conducted until finally a perylene bisimide foldamer was obtained based on a Sonogashira co-polymerization reaction. After purification and enrichment of the larger-sized species by means of semi-preparative gel permeation chromatography (GPC) the average size of an octamer (8500 Da) species was determined by analytical GPC. The low polydispersity index (PD) of 1.1 is indicative of a sharp size distribution of the oligomers. This average size was confirmed by performing diffusion ordered NMR spectroscopy (DOSY). Furthermore, MALDI-TOF mass analysis substantiated the structural integrity of the co-polymerization product. Solvent-dependent UV/vis spectroscopic investigations demonstrated that intramolecular PBI aggregates are reversibly formed, indicating that this oligomer is able to fold and unfold in the intended manner upon changing external conditions. In the unfolded states, the PBI moieties are closely arranged due to the short OPE bridges (< 2.4 nm), which is expressed by an exciton coupling interaction of the dyes and therefore the characteristic monomer absorption pattern of the PBI chromophore cannot be obtained in the unfolded states. More interestingly, the folded state revealed a pronounced aggregate spectrum of the PBIs, however, striking differences in the shape of the absorption spectrum compared to our previously investigated PBI self-assembly were obtained.
In der vorliegenden Arbeit wird die Synthese von [2]Ferrocenophanen auf verschiedenen Wegen gezeigt. Neben der vollständigen Charakterisierung der Verbindungen wird auch deren Reaktivität untersucht. So wird gezeigt, dass mit den Elementen der Gruppe 16, sowie mit späten Übergangsmetallkomplexen eine Insertion in die Element-Element Bindung der Brücke statt finden kann. Darüber hinaus wird ausgehend von einem [2]Diboraferrocenophan eine katalytische Syntheseroute zur Diborierung von Alkinen entwickelt, sowohl unter homogenen als auch unter heterogen Bedingungen. Ausgehend von einem [2]Ferrocenophan wird eine neue Syntheseroute zur Darstellung von Ferrocenylboronsäureestern gezeigt.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese, Struktur und Charakterisierung neuer [2]Disilametallocenophane. Die strukturellen Parameter der paramagnetischen Komplexe [(Me2Si)2(η5-C5H4)2M] (M = Co, Ni) sowie der kationischen Verbindung [(Me2Si)2(η5-C5H4)2Co][PF6] deuten auf die Gegenwart moderater Molekülspannung hin. Die verhältnismäßig einfache Aktivierbarkeit der ansa-Brücke spiegelt sich an der Reaktion von [(Me2Si)2(η5-C5H4)2Ni] mit der Ni(0)-Spezies [(tBuNC)4Ni] wieder, die unter Si–Si-Bindungsspaltung zur Bildung des zweikernigen Komplexes [(Me2Si)(η5-C5H4)Ni(CNtBu)]2 führt. Die Niob-Verbindung [(Me2Si)2(η5-C5H4)2NbH3] erwies sich als thermisch nicht stabil, während die entsprechenden ansa-Komplexe des Molybdäns und Wolframs [(Me2Si)2(η5-C5H4)2MH2] (M = Mo, W) unter photochemischen Bedingungen reduktiv Wasserstoff eliminieren und unter oxidativer Addition der Si–Si-Bindung an das Metall zu Bis(ansa)-Komplexen reagieren. Das ungewöhnliche Strukturmotiv der isolierten [1],[1]Disilametallocenophane weist zwei Silicium-Brücken zwischen dem Metall-Atom und den Cyclopentadienyl-Ringen auf. Diese Reaktionen stellen zudem die ersten Beispiele einer intramolekularen Aktivierung einer E–E-Brücke von [2]Metallocenophanen dar. Mittels Röntgenstrukturanalyse erhaltene Festkörperstrukturen sowie quantenchemische Rechnungen weisen auf signifikante Molekülspannung in den Bis(ansa)-Komplexen hin. Aufgrund der höheren Stabilität und dem besseren Zugang der Molybdän-Spezies im Vergleich zum Wolfram-Analogon wurden ausgehend von diesem Derivat Reaktivitätsstudien gegenüber sauren und nukleophilen Reagenzien, ungesättigten organischen Substraten sowie niedervalenten Pt(0)-Verbindungen durchgeführt.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden neuartige Distanna-ansa-Halbsandwichkomplexe mit Molybdän und Wolfram als Zentralmetallatome hergestellt und charakterisiert. Die chemischen Eigenschaften der Verbindungen wurden bestimmt, und ihr Verhalten bei Erwärmung und ihre Reaktivität gegenüber Gruppe 10-Komplexen und elementaren Chalkogenen untersucht. Als eine weitere Ausgangsverbindung wurde die dilithiierte Molybdänspezies Li[(η5-C5H4Li)(CO)3Mo] ∙ 4 THF in guten Ausbeuten dargestellt. Diese beiden hochreaktiven Verbindungen wurden durch Umsetzung mit (Me2NBBr)2 erfolgreich zur Darstellung der Diboranyl-Oxycarbin-Komplexe [M{κ1-CO-B(NMe2)-B(NMe2)-(η5-C5H4)}(CO)2] (M = W, Mo) verwendet, die jedoch nur eine geringe thermische Stabilität zeigten. Durch Reaktion mit [(Ph3P)2Pt(η2-C2H4)] konnte durch Komplexierung der W≡C-Dreifachbindung die Spannung des Moleküls signifikant reduziert und damit die µ-Diboranyl-Oxycarbin-verbrückte Platin-Komplexe [M{η1,μ-CO-B(NMe2)-B(NMe2)-(η5-C5H4)}(CO)2{Pt(PPh3)2}] (M = W, Mo) isoliert werden. Die Synthese von Distanna-ansa-Halbsandwichkomplexen mit tert-Butyl-Gruppen am Zinn führte über eine zweistufige Syntheseroute nicht zum Erfolg, obwohl mit der Synthese der Komplexe [(η5-C5H5)W{SnR2(CH2I)}(CO)3] geeignete Ausgangsverbindungen dargestellt werden konnten. Diese wurden jedoch durch die Reaktion der beiden dilithiierten Spezies mit tBu4Sn2Cl2 in guten Ausbeuten dargestellt. Beide Verbindungen wurden vollständig charakterisiert und kristallografisch untersucht. Die Verbindungen [{κ1-SntBu2-SntBu2(η5-C5H4)}M(CO)3] (M = W, Mo) zeichnen sich trotz enger Winkel innerhalb des Henkels als unter Schutzatmosphäre bemerkenswert stabile Verbindungen aus. Die an beiden Komplexen durchgeführten Polymerisationsversuche führten nicht zur erwünschten ringöffnenden Polymerisation (ROP), sondern zur Zersetzung der Verbindungen unter Spaltung der ansa-Brücke, was durch DSC- und thermogravimetrische Analyse bewiesen werden konnte. Die Reaktion mit vierfach homoleptisch koordinierten Nickel(0)-Komplexen führte selektiv zum Austausch des zur Stannylgruppe trans-ständigen Carbonylliganden durch einen Liganden der Nickelverbindung. Durch Umsetzungen mit elementaren Chalkogenen wurde jedoch gezeigt, dass der Austausch eines Carbonylliganden durch ein tert-Butylisonitril die Reaktivität im Hinblick auf eine Insertion in die Sn–Sn-Bindung entscheidend erhöht. Im Falle von drei Carbonylliganden am Zentralmetallatom war die Insertion nur für den Wolframkomplex möglich. Auf diese Weise konnten zahlreiche Insertionsprodukte dargestellt und vollständig charakterisiert werden. Die NMR-spektroskopischen Daten sowie die Strukturen im Festkörper beweisen den nahezu vollständigen Abbau der Ringspannung durch die dreiatomige Brücke. Bei Zugabe von [Pd(CNtBu)2] erfolgte spontan die Insertion in die SnSn-Bindung, wodurch die neuartigen 1,3-Distanna-2-Pallada-ansa-Halbsandwichkomplexe [{κ1-SntBu2-{Pd(CNtBu)2}-SntBu2(η5-C5H4)}M(R)(CO)2] synthetisiert wurden. Diese Reaktion ist die erste oxidative Addition einer Halbsandwichkomplex-ansa-Brücke an ein Gruppe 10-Übergangsmetall. Die Molekülstrukturen im Festkörper zeigen ein nahezu perfekt quadratisch-planares Palladiumzentrum, wodurch die Winkel innerhalb der ansa-Brücke an den Stannylgruppen bis auf fast 120° geweitet werden. Es wurde ebenfalls versucht, die Darstellung von ansa-Halbsandwichkomplexen durch die Kopplung bzw. die Verbrückung von Bis(stannyl)-Halbsandwichverbindungen zu erreichen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde in Fortführung der Forschung unserer Arbeits-gruppe im Bereich der C/Si-Bioisosterie auf der Suche nach neuen Patchouli-Riechstoffen eine Reihe von neuartigen siliciumhaltigen Riechstoffen dargestellt. Als Vorbild für diese Strukturen diente eine ebenfalls dargestellte Überlagerungsstruktur von einem kürzlich ge-fundenen spirocyclischen Patchouli-Riechstoff und dem natürlichen Riechstoff (–)-Patchoulol. Darüber hinaus wurden von den beiden aus dieser Reihe besten Verbindungen auch die bis dato unbekannten Carba-Analoga synthetisiert. Die vorliegende Arbeit beschreibt außerdem die Synthese eines Germa-Analogons des Maiglöckchen-Riechstoffs Bourgeonal sowie die Versuche zur Synthese des Disila-Analogons eines bekannten holzigen Riechstoffs. Die ent-sprechenden Zielverbindungen sowie alle isolierten Zwischenstufen wurden durch NMR-Spektroskopie (1H, 13C, 29Si) und Elementaranalysen charakterisiert. In einigen Fällen erfolgte zusätzlich eine strukturelle Charakterisierung durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse.
Der erste Teil der vorliegenden Arbeit beschreibt neuartige Synthesen siliciumhaltiger Aminosäuren, ausgehend von Malonsäurediethylester. Weitere Teilschritte dieser Synthesen sind eine biokatalytische enantioselektive Esterspaltung von Malonsäurediethylester-Derivaten mittels Schweineleberesterase und ein Curtius-Abbau. Es wurde in allen Schritten darauf geachtet, kostengünstige und leicht handhabbare Chemikalien zu verwenden, um eine etwaige Produktion der Aminosäuren in einem größeren Maßstab zu ermöglichen. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit widmet sich Versuchen, aus den im vorangehenden Abschnitt beschriebenen Aminosäuren potentielle dipeptidische, siliciumorganische Süßstoffe herzustellen. Diese werden am besten als Aspartam-Analoga beschrieben. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgte durch NMR-Spektroskopie (1H, 13C, 15N, 29Si), Elementaranalysen und gegebenenfalls durch Kristallstrukturnalysen.
Seit der Strukturaufklärung der grünen Blattpigmente Chlorophyll a und Chlorophyll b sowie des roten Blutfarbstoffes Häm durch Richard Willstätter und Hans Fischer zu Beginn des 20. Jahrhunderts stehen tetrapyrrolische Naturstoffe weltweit im Fokus unzähliger biologischer, medizinischer, physikalischer und chemischer Forschungsarbeiten. Heute spielen insbesondere Porphyrine – die prominentesten Vertreter der synthetischen Tetrapyrrol-Makrocyclen – eine bedeutende Rolle in der modernen angewandten Chemie, etwa als metallorganische Katalysatoren, als Photosensibilisatoren in der photodynamischen Krebstherapie oder auf dem Gebiet der Materialwissenschaften. Neben monomeren Porphyrinen sind dabei v.a. Multiporphyrine mit maßgeschneiderten photophysikalischen Eigenschaften und definierter dreidimensionaler Struktur höchst attraktive Syntheseziele. Im Gegensatz zum immensen Forschungsinteresse an achiralen Porphyrin-Systemen wurde der Darstellung und stereochemischen Charakterisierung chiraler Porphyrinoide bislang vergleichsweise wenig Beachtung geschenkt. Insbesondere optisch aktive Vertreter mit stereo-genen Porphyrin-Aryl-Achsen und intrinsisch axial-chirale Oligoporphyrine wurden bislang kaum untersucht. Aufgrund eines Mangels an geeignet funktionalisierten tetrapyrrolischen Vorläufern sind hierbei Strukturmotive mit β-Verknüpfung besonders unterrepräsentiert. Die generell spärliche Beschreibung axial-chiraler Porphyrin-Systeme und ihrer chiroptischen Eigenschaften liegt hauptsächlich in der oft extrem schweren Zugänglichkeit entsprechender Verbindungen – insbesondere in optisch reiner Form – begründet. Aufgrund der derzeit rapide ansteigenden Bedeutung chiraler Porphyrinoide sind die Synthese und stereochemische Analyse sowie eine Erweiterung des bis dato mehr als begrenzten methodischen Repertoires zur stereoselektiven Darstellung von chiralen Porphyrin-Derivaten von größtem Interesse. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Etablierung effizienter und vielseitig ein-setzbarer Verfahren zum Aufbau komplexer axial-chiraler Mono- und Multiporphyrine mit maßgeschneiderten chemischen, physikalischen und chiroptischen Eigenschaften sowie unter-schiedlicher räumlicher Anordnung der Chromophore. Desweiteren sollten erstmals verschiedene Konzepte zur stereoselektiven Synthese axial-chiraler Porphyrin-Systeme entwickelt und vergleichend erprobt werden. Bei allen bearbeiteten Fragestellungen standen ein tieferes Verständnis stereochemischer Aspekte sowie die eingehende Untersuchung der chiroptischen Eigenschaften (z.B. unter Anwendung moderner HPLC-Kopplungstechniken) der neuartigen synthetisierten Verbindungen im Vordergrund.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese verschiedener bimodaler 1H/19F-Kontrastmittel und deren Relaxivitäts-Messungen. Außerdem werden die Synthese und die Bestimmung der physikalischen Parameter eines 19F-Markers für die Fluorbildgebung beschrieben. Der erste Teil beschreibt die Synthese bimodaler 1H-/19F-Kontrastmittel für die MR-Bildgebung, die sowohl für einen besseren Kontrast bei der herkömmlichen Protonenbildgebung sorgen als auch in der 19F-MRT Verwendung finden sollten. Die dazu verwendeten Ligandsysteme basieren auf dem offenkettigen DTPA bzw. auf dem ringförmigen DO3A. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung eines 19F-Markers, der eine größtmögliche Anzahl an äquivalenten Fluoratomen besitzen und Verwendung in der 19F-MR-Bildgebung finden sollte. Aufgrund seiner Singleresonanz, der chemischen Verschiebung und seiner T1- und T2-Zeiten ist er besonders geeignet für den gemeinsamen Einsatz mit anderen Perfluorcarbonen
Memory is dynamic: shortly after acquisition it is susceptible to amnesic treatments, gets gradually consolidated, and becomes resistant to retrograde amnesia (McGaugh, 2000). Associative olfactory memory of the fruit fly Drosophila melanogaster also shows these features. After a single associative training where an odor is paired with electric shock (Quinn et al., 1974; Tully and Quinn, 1985), flies form an aversive odor memory that lasts for several hours, consisting of qualitatively different components. These components can be dissociated by mutations, their underlying neuronal circuitry and susceptibility to amnesic treatments (Dubnau and Tully, 1998; Isabel et al., 2004; Keene and Waddell, 2007; Masek and Heisenberg, 2008; Xia and Tully, 2007). A component that is susceptible to an amnesic treatment, i.e. anesthesia-sensitive memory (ASM), dominates early memory, but decays rapidly (Margulies et al., 2005; Quinn and Dudai, 1976). A consolidated anesthesia-resistant memory component (ARM) is built gradually within the following hours and lasts significantly longer (Margulies et al., 2005; Quinn and Dudai, 1976). I showed here that the establishment of ARM requires less intensity of shock reinforcement than ASM. ARM and ASM rely on different molecular and/or neuronal processes: ARM is selectively impaired in the radish mutant, whereas for example the amnesiac and rutabaga genes are specifically required for ASM (Dudai et al., 1988; Folkers et al., 1993; Isabel et al., 2004; Quinn and Dudai, 1976; Schwaerzel et al., 2007; Tully et al., 1994). The latter comprise the cAMP signaling pathway in the fly, with the PKA being its supposed major target (Levin et al., 1992). Here I showed that a synapsin null-mutant encoding the evolutionary conserved phosphoprotein Synapsin is selectively impaired in the labile ASM. Further experiments suggested Synapsin as a potential downstream effector of the cAMP/PKA cascade. Similar to my results, Synapsin plays a role for different learning tasks in vertebrates (Gitler et al., 2004; Silva et al., 1996). Also in Aplysia, PKA-dependent phosphorylation of Synapsin has been proposed to be involved in regulation of neurotransmitter release and short-term plasticity (Angers et al., 2002; Fiumara et al., 2004). Synapsin is associated with a reserve pool of vesicles at the presynapse and is required to maintain vesicle release specifically under sustained high frequency nerve stimulation (Akbergenova and Bykhovskaia, 2007; Li et al., 1995; Pieribone et al., 1995; Sun et al., 2006). In contrast, the requirement of Bruchpilot, which is homologous to the mammalian active zone proteins ELKS/CAST (Wagh et al., 2006), is most pronounced in immediate vesicle release (Kittel et al., 2006). Under repeated stimulation of a bruchpilot mutant motor neuron, immediate vesicle release is severely impaired whereas the following steady-state release is still possible (Kittel et al., 2006). In line with that, knockdown of the Bruchpilot protein causes impairment in clustering of Ca2+ channels to the active zones and a lack of electron-dense projections at presynaptic terminals (T-bars). Thus, less synaptic vesicles of the readily-releasable pool are accumulated to the release sites and their release probability is severely impaired (Kittel et al., 2006; Wagh et al., 2006). First, I showed that Bruchpilot is required for aversive olfactory memory and localized the requirement of Bruchpilot to the Kenyon cells of the mushroom body, the second-order olfactory interneurons in Drosophila. Furthermore, I demonstrated that Bruchpilot selectively functions for the consolidated anesthesia-resistant memory. Since Synapsin is specifically required for the labile anesthesia sensitive memory, different synaptic proteins can dissociate consolidated and labile components of olfactory memory and two different modes of neurotransmission (high- vs. low frequency dependent) might differentiate ASM and ARM.
The present thesis deals with surface treatment, material improvement, and the electronic structure of the diluted magnetic semiconductor (Ga,Mn)As. The two key issues are the preparation of clean surfaces and the observation of potential valence hybridizations in (Ga,Mn)As by means of photoemission spectroscopy. Several cleaning methods are applied individually to (Ga,Mn)As and their e ects are compared in detail by various methods. Based on the results of each method, a sophisticated recipe has been elaborated, which provides clean, stoichiometric, and reconstructed surfaces, even if the sample was exposed to air prior to preparation. Moreover, the recipe works equally well for intentionally oxidized surfaces. The individual advantages of ex-situ wet- chemical etching and in situ ion-milling and tempering can be combined in an unique way. In regard to the post-growth annealing in order to optimize the electronic and magnetic properties of (Ga,Mn)As, the effect of surface segregation of interstitial Mn was quantifed. It turns out that the Mn concentration at the surface increases by a factor 4.3 after annealing at 190 C for 150 h. The removal of the segregated and oxidized species by wet-chemical etching allows a tentative estimate of the content of interstitial Mn. 19-23% of the overall Mn content in as-grown samples resides on interstitial positions. The complementary results of core level photoemission spectroscopy and resonant photoemission spectroscopy give hints to the fact that a sizeable valence hybridization of Mn is present in (Ga,Mn)As. This outlines that the simple Mn 3d5-con guration is too naive to refect the true electronic structure of substitutional Mn in (Ga,Mn)As. Great similarities in the core level spectra are found to MnAs. The bonding is thus dominantly of covalent, not ionic, character. Transport measurements, in particular for very low temperatures (<10 K), are in agreement with previous results. This shows that at low temperature, the conduction is mainly governed by variable-range hopping which is in line with the presence of an impurity band formed by substitutional Mn. In the light of the presented results, it is therefore concluded that a double-exchange interaction is the dominant mechanism leading to ferromagnetic coupling in (Ga,Mn)As. The valence hybridization and the presents of an impurity band, both of which are inherent properties of substitutional Mn, are indications for a double-exchange scenario, being at variance to a RKKY-based explanation. Contributions from a RKKY-like mechanism cannot definitely be excluded, however, they are not dominant.
Sucrose- and H+-Dependent Charge Movements Associated with the Gating of Sucrose Transporter ZmSUT1
(2010)
Background: In contrast to man the majority of higher plants use sucrose as mobile carbohydrate. Accordingly protondriven sucrose transporters are crucial for cell-to-cell and long-distance distribution within the plant body. Generally very negative plant membrane potentials and the ability to accumulate sucrose quantities of more than 1 M document that plants must have evolved transporters with unique structural and functional features. Methodology/Principal Findings: To unravel the functional properties of one specific high capacity plasma membrane sucrose transporter in detail, we expressed the sucrose/H+ co-transporter from maize ZmSUT1 in Xenopus oocytes. Application of sucrose in an acidic pH environment elicited inward proton currents. Interestingly the sucrose-dependent H+ transport was associated with a decrease in membrane capacitance (Cm). In addition to sucrose Cm was modulated by the membrane potential and external protons. In order to explore the molecular mechanism underlying these Cm changes, presteady-state currents (Ipre) of ZmSUT1 transport were analyzed. Decay of Ipre could be best fitted by double exponentials. When plotted against the voltage the charge Q, associated to Ipre, was dependent on sucrose and protons. The mathematical derivative of the charge Q versus voltage was well in line with the observed Cm changes. Based on these parameters a turnover rate of 500 molecules sucrose/s was calculated. In contrast to gating currents of voltage dependentpotassium channels the analysis of ZmSUT1-derived presteady-state currents in the absence of sucrose (I =Q/t) was sufficient to predict ZmSUT1 transport-associated currents. Conclusions: Taken together our results indicate that in the absence of sucrose, ‘trapped’ protons move back and forth between an outer and an inner site within the transmembrane domains of ZmSUT1. This movement of protons in the electric field of the membrane gives rise to the presteady-state currents and in turn to Cm changes. Upon application of external sucrose, protons can pass the membrane turning presteady-state into transport currents.
22 alkoholabhängige Probanden und 24 gesunde Kontrollpersonen wurden im Rahmen von Expositionssitzungen, sowohl mit neutralen als auch mit alkoholassoziierten Reizen unterschiedlicher Modalitäten (in vivo, visuell, taktil, imaginär) konfrontiert. Ziel der Studie war, die neuralen hämodynamischen Reaktionen der Versuchsteilnehmer während den Expositionssitzungen anhand der NIRS (Nah-Infrarot Spektroskopie) in bestimmten Kortexregionen zu messen und unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Suchtreizmodalitäten, der zeitlichen Persistenz, des Cravings und der Gruppenunterschiede in Bezug auf mögliche Suchtreiz-Reaktivitätsphänomene zu prüfen und zu vergleichen. Das Craving vor und nach den Expositionssitzungen wurde anhand der deutschen Version des ACQ (Alcohol Craving Questionnaire) erhoben. Zusammenfassend ist zu bestätigen, dass alkoholabhängige Patienten eine sich von gesunden Normen unterscheidende neurale Reaktion auf suchtbezogene Reize aufweisen – im Sinne einer ROI-bezogenen Cue-Reaktivität. Diese lässt sich jedoch anhand der vorliegenden Ergebnisse nur schwer präzisieren oder quantifizieren. Die bestehende Divergenz der erzielten Ergebnisse deutet auf mögliche reiz- bzw. sinnesspezifische Suchtreiz-Reaktivitätsmechanismen, welche in einem agonisierenden-antagonisierenden Zusammenspiel eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Cue-Clustering-Phänomenen und der Entwicklung von Craving spielen könnten. Es gibt auch Hinweise für eine abnehmende ACR über die Zeit unter abstinenten Bedingungen. Dieses wird durch die Feststellung über die progrediente Reduktion von subjektivem Craving gestützt.
Numerical simulations and an analytic approach based on transmission line theory are used to design splitters for nano-plasmonic signal processing that allow to arbitrarily adjust the ratio of transmission from an input into two different output arms. By adjusting the geometrical parameters of the structure, either a high bandwidth or a sharp transmission resonance is obtained. Switching between the two arms can be achieved by modulating the effective refractive index of the waveguide. Employing the instantaneous Kerr effect, switching rates in the THz regime are potentially feasible. The suggested devices are of interest for future applications in nanoplasmonic information processing.
Die Ergebnisse verschiedener in vitro Untersuchungen und Tierstudien deuten darauf hin, dass Anthocyane zur Prävention und Therapie von intestinalen Erkrankungen wie akutem Durchfall oder chronisch entzündlichen Darm¬erkrankungen (CED) sowie Darmkrebs geeignete Naturstoffe sind. Mit bis zu 780 mg/100 g Frischgewicht weisen Heidelbeeren (Vaccinium myrtillus L.) besonders hohe Anthocyan¬¬gehalte auf. In getrockneter Form sind diese Beeren ein bewährtes Therapeutikum in der Volksheilkunde und werden als pharmazeutische Droge Myrtilli fructus zur Unterstützung der Therapie unspezifischer akuter Durchfall¬erkrankungen eingesetzt. Diese traditionellen Anwendungen hat man jüngst in einer Studie am Modell der experimentellen murinen DSS-Colitis aufgegriffen, in welcher ein therapeutischer Effekt von getrockneten Heidelbeeren (gHB) nachwiesen wurde. Ob die Anthocyane oder andere Inhaltsstoffe verantwortlich für die beobachteten Wirkungen sind, ist noch unbekannt. Ein erstes Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, gHB zu charakterisieren, indem potentielle Wirkkomponenten anhand analytischer Inhalts-stoffbestimmung identifiziert und bei der Trocknung ablaufende Prozesse untersucht wurden: I. Nach extraktiver Probenaufarbeitung wurden Anthocyanprofil und -gehalt von gHB-Handelsware mittels HPLC-ESI-MS/MS und HPLC-UV/Vis bestimmt. Dabei zeigte sich, dass sich das Anthocyanprofil der untersuchten gHB, die in oben genanntem DSS-Colitis-Modell verwendet worden waren, von dem frischer Wildheidelbeeren (V. myrtillus L.) unterschied. Die gHB wiesen zusätzlich eine Delphinidin-hexose-pentose sowie verschiedene Anthocyanpentosen auf, wie sie für die Heidelbeerart V. arctostaphylos L. charakteristisch sind. Infolgedessen ist davon auszugehen, dass V. arcto-staphylos L.-Beeren zur Herstellung der gHB verwendet wurden. In den untersuchten gHB wurde ein Anthocyangehalt von 384 ± 39 mg/100g TM bestimmt. Im Vergleich zu frischen V. myrtillus L.- sowie zu V. acto¬staphylos L.-Früchten wiesen die gHB damit einen deutlich geringeren Anthocyan-gehalt auf. II. Als momomere Nicht-Anthocyan-Polyphenole wurden verschiedene phenolische Säuren, Quercetinglycoside sowie das Aglycon Quercetin mittels HPLC-ESI-MS/MS bzw. HPLC-DAD identifiziert und quantifiziert. Chlorogensäure stellte dabei mit 147 ± 5 mg/100 g TM die Haupt¬kompo¬nen-te dar. Der Gesamtgehalt an monomeren Nicht-Anthocyan-Poly¬phenolen von 288 ± 8 mg/100 g TM war mit dem der Anthocyane vergleich¬bar. III. Kondensierte Gerbstoffe (Procyanidine) in gHB wurden mittels Thiolyse erfasst. Mit 2,23 ± 0,05 g/100 g TM war ihr Anteil dreimal höher als die Summe der monomeren Polyphenole, Anthocyane, phenolische Säuren und Flavonole. IV. Mit 44 ± 2 g/100 g TM waren Ballaststoffe die dominierende Nährstoff¬gruppe in gHB. Zur Untersuchung der Zusammensetzung dieser Fraktion wurden nach Hydrolyse Neutralzucker als Alditolacetate mittels HRGC-MS bzw. HRGC-FID analysiert sowie Uronsäuren photo¬metrisch bestimmt. Derart identifizierte Hauptbausteine der Zellwandpolysaccharide waren Glucose, Xylose sowie Uronsäure. Als Rückstand nach Hydrolyse wurde gravi¬-metrisch das sog. Klason-Lignin erfasst. Zellwandpoly¬saccharide und Klason-Lignin waren mit jeweils ca. 36 % in der Ballaststofffraktion enthalten und stellten deren Haupt¬komponenten dar. V. Als Indikator für die thermische Belastung bei Trocknung der gHB wurde 5 Hydroxymethylfurfural mit HPLC-MS/MS und HPLC-DAD nachgewiesen und quantifiziert. Der ermittelte Gehalt von 7,9 ± 0,2 mg/100 g TM lag in einem für getrocknete Früchte üblichen Bereich. VI. Um den Einfluss der Trocknung auf den Polyphenolgehalt direkt zu verfolgen, wurden frische Kulturheidelbeeren (V. corymbosum L.) bei 30°C, 50°C und 70°C im Umlufttrocken¬schrank bis zur Gewichtskonstanz ge-trocknet. Vor und nach Trocknung wurden Polyphenole mittels HPLC-MS/MS und HPLC-DAD bzw. HPLC-UV/Vis untersucht. Trocknung bei 30°C führte zu einer leichten Zunahme im Anthocyangehalt, wohingegen der Temperaturanstieg auf 50°C sowie 70°C mit einem deutlichen Anthocyan-abbau verbunden war. Phenolische Säuren und Flavonole erwiesen sich als thermostabiler; ein geringer Abbau wurde nur bei Chlorogensäure beobachtet. VII. Die Stabilität der Anthocyanine Cyanidin-3-galactosid und Cyanidin-3-glucosid wurde in einem in vitro Modell untersucht, das die Bedingungen in der Pflanzenzelle während der Trocknung von Früchten simulierte. Der dabei beobachtete Anthocyanabbau wies eine Reaktionskinetik 1. Ordnung auf. Die Reaktionsgeschwindigkeit war stark von der Temperatur abhängig, der Zuckerrest hatte dagegen keinen Einfluss. Als Abbauprodukt wurde Protocatechusäure mittels HPLC-DAD-MS/MS identifiziert. Neben der Menge der mit der Nahrung aufgenommener Anthocyane ist deren Verfügbarkeit am Wirkort die Grundlage für potentielle Effekte. Während der Passage durch den Gastrointestinaltrakt (GIT) unterliegen Anthocyane bekanntlich einem chemischen und mikrobiellen Abbau, wodurch die effektive Wirkkonzentration stark vermindert wird. Colon-Targeting, bei dem Wirkstoffe durch Verkapselung vor einem chemischen und enzymatischen Abbau im oberen GIT geschützt werden, stellt eine Möglichkeit dar, die Verfügbarkeit von Anthocyanen für direkte Effekte im Dickdarm zu erhöhen. Die Zielsetzung im zweiten Teil der Arbeit beinhaltete daher die Herstellung und Charakterisierung von im Lebens¬mittelbereich zugelassenen Formulierungen für das Colon-Targeting von Anthocyanen. Für diese Studien dienten kommerziell aus Wildheidelbeeren V. myrtillus L. gewonnene Extrakte (Anthocyangehalte von 65 bis 84 g/100g) als Anthocyanquelle. I. Zur Charakterisierung der Freisetzungseigenschaften der hergestellten Colon-Targeting-Formulierungen wurde ein in vitro und ex vivo Modell entwickelt und angewendet, das durch aufeinanderfolgende Inkubation der Materialien in Magen¬saft¬simulanz (3 h bei pH 2) und Ileostomie- (4 h bei pH 6,3) sowie Colo-stomieflüssigkeit (15 h bei pH 6,2) die Passage des humanen GIT simulierte. Freigesetzte Anthocyangehalte wurden mittels HPLC-DAD erfasst. II. Im Labormaßstab wurde der Heidelbeerextrakt mittels Eintropf¬technik nach dem Prinzip der ionotropen Gelierung mit Calciumionen in eine Matrix aus amidiertem Pektin verkapselt. Durch anschließendes hydrophobes Coating mit Schellack wurde die vorzeitige Freisetzung der Pigmente aus den Anthocyan-Pektin-Kugeln (APK) P4BRT im Magensaft¬simulanz deutlich ver¬ringert, sodass mit Schellack gecoateten APK P4BSch im genannten Modell-System ein Anthocyantransport in den Dickdarm erreicht wurde. III. Aufgrund seiner Säureunlöslichkeit wurde auch die Eignung von Kollagen aus dem Meeresschwamm Chondrosia reniformis Nardo als Verkapselungsmatrix unter¬sucht. Es gelang, Heidelbeerextrakt in dieses Material zu verkapseln. Trotz partieller Magensaftresistenz waren die Formulierungen jedoch aufgrund von Degradation im simulierten Dünndarm nicht zum Colon-Targeting geeignet. IV. Zur Bereitstellung von mit Schellack gecoateten APK für in vivo Studien war eine Steigerung der Produktionsrate vom Gramm- in den Kilogramm-Maßstab erforderlich, was durch Einsatz der „Laminar Jet Break-up“-Technologie realisiert wurde. APK P4BG wurden mit dieser Methode ebenfalls durch iono-trope Gelierung einer anthocyanhaltigen Pektinlösung in Gegenwart von Calcium¬¬¬¬ionen hergestellt. Im Unterschied zum Labormaßstab war der Einsatz von Glycerin als Weichmacher in der Formulierung erforderlich. Das anschlie-ßende Coating der so hergestellten APK P4BG erfolgte mittels Wurster-Technologie unter Verwendung von wässriger Schellack¬lösung. Materialien mit Coatinglevel von 8, 15 bzw. 19 % w/w (P4BGwSch8, P4BwSch15 und P4BwSch19) wurden erzeugt. Die Formulierungen wiesen Anthocyangehalte von 2,2 bis 2,6 g/100g auf. Im vorgestellten in vitro und ex vivo Inkubations-Modell zeigten un¬modifizierte APK P4BG eine vorzeitige Anthocyan-Freisetzung in Magensaft¬simulanz infolge schneller Ablösung der sehr gut wasserlöslichen Pigmente von der Oberfläche. Dieser Effekt wurde durch Coating mit Schellack in Abhängigkeit vom Coatinglevel verringert. Das Material P4BGwSch19 stellte das am besten geeignete Colon-Targeting-System dar, da mit diesem Anthocyane im simulierten Magen und Dünndarm zurückgehalten und im Dick-darm freigesetzt wurden. V. Um das Auflösungsverhalten der Schellackschicht zu optimieren, wurden APK P4BG mit wässriger Schellacklösung gecoatet, welcher der wasserlösliche Poren¬bildner Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in Konzen¬trationen von 5 % bzw. 15 % (w/w, bezogen auf Schellack) zugesetzt war. Die so herge¬stell-ten gecoateten APK HPMC5 und HPMC15 zeigten eine verbesserte Magen¬¬saft-resistenz im Vergleich zum nur mit Schellack gecoateten Material. Aufgrund des mit 5 % vergleichweise geringen HPMC-Anteils ähnelte das weitere Freisetzungsverhalten von HPMC5 dem von P4BGwSch19. Mit HPMC15 wurde bei beschleunigter Anthocyan-Freisetzung in Ileo¬stomie¬flüssigkeit ein vollstän¬diger Abbau des Materials in Colostomie¬flüssigkeit erzielt. VI. Der in vivo Effekt des entwickelten anthocyanhaltigen Colon-Targeting-Systems P4BGwSch19 bei entzündlichen Darmerkrankungen wurde am Modell der murinen DSS-Colitis untersucht. Im Gegensatz zur Gabe der identischen Dosis an unverkapseltem Heidelbeerextrakt resultierte die orale Zufuhr der mit Schellack gecoateten APK in keinem signifikanten Unterschied in Colonlänge, histolog¬ischem Score sowie IL6- und IFNγ-Sekretion im Vergleich zu Placebo- und Kontrollgruppen. Eine unzureichende Eignung des verwendeten murinen Modells für Freisetzungsstudien könnte hierfür verantwortlich sein.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Sprachkorpus aus zwei Blickwinkeln. Im technischen Teil handelt es sich um die Aufbereitung der Texte für das deutsch-tschechische Korpus DeuCze. Es wird hier der Vorgang von der Digitalisierung der Bücher bis zum Erstellen der wohlgeformten und validen XML-Dateien beschrieben. Diese Dateien sind bis zur Satzebene segmentiert und ermöglichen auf diese Weise die parallele Anzeige der Texte der beiden verglichenen Sprachen nach einzelnen Segmenten. Im analytischen Teil wird die Aufmerksamkeit der sprachlichen Analyse des Phänomens der Themaentwicklung innerhalb eines ausgewählten Textes gewidmet. Das Ziel sind also sowohl die aufbereiteten Dateien für das genannte Korpus als auch die Analyse der Teilthemaentwicklung.
Identifizierung und Strukturaufklärung von Anthocyanen und ihrer Metabolite erfolgten mit Hilfe der mittels Hochleistungsflüssigchromatographie-Diodenarray-Detektion-Elektro-spray-Tan¬dem¬massen¬spektrometrie (HPLC-DAD-ESI-MS/MS). Quantitative Analysen wurden via HPLC-DAD durchgeführt. Die hierzu erforderlichen Referenzverbindungen wurden mittels präparativer HPLC aus Heidelbeeren isoliert (Reinheit zwischen 85,8% und 99,4%). Der Gehalt an Anthocyanen in den untersuchten Heidelbeerfrüchten lag bei 6 g/kg. Bezüglich der mengen¬mäßigen Verteilung dominierten Delphinidin- und Cyanidin¬glykoside vor den Glykosiden von Malvidin, Petunidin und Peonidin. Als konjugierte Zucker¬reste kamen vor allem Glukose und Galaktose vor, der Gehalt an Arabinosiden war weit geringer. Bei oraler Aufnahme erfolgt ein erster Kontakt der Anthocyane mit Speichel. Daher wurde dessen Wirkung auf die Heidelbeeranthocyane in ex vivo-Studien über einen (unphysio-logisch langen) Zeitraum von bis zu 30 Minuten untersucht. Dabei konnte wurde ins-besondere der Einfluß des pH-Wertes auf die Stabilität der Anthocyane aufgezeigt werden. Zur Simulation des Verhaltens von Anthocyanen im Magen wurden die einzelnen Heidelbeeranthocyane mit künstlichem Magensaft (pH 1,81) über vier Stunden inkubiert. Hier erwiesen sich alle untersuchten Verbindungen als stabil. Die anschließend von uns mit simuliertem Duodenalsekret (pH 7,2) über einen Zeitraum von 24 Stunden durchgeführten Studien zeigten, dass die Anthocyane unterschiedlich starken Modifizierungen unterlagen. Unter den schwach alkalischen Bedingungen wurden vor allem die Glykoside des Delphinidins schnell abgebaut, aber auch die übrigen Anthocyane erwiesen sich unter diesen Bedingungen als nicht stabil; nach 24 h war kein Anthocyan mehr nachweisbar. Um die Metabolisierungsvorgänge der Anthocyane im Dünn- und Dickdarm zu untersuchen, wurden ex vivo-Inkubationen jeweils mit frischem Ileo- bzw. Kolo¬stoma-beutel¬inhalt durchgeführt. Während die Abbaugeschwindigkeit in der ilealen Flüssigkeit vor allem von der pH-Stabilität des Aglykons abhänig war, konnten im Dickdarm einzig die Arabinoside nach einer Stunde noch alle in geringen Konzentrationen identifiziert werden. Die meisten Glukoside und Galaktoside waren zu diesem Zeitpunkt schon vollständig abgebaut. Da im Darm von einer hydrolytischen Spaltung der Anthocyane in Anthocyanidin und Zucker ausgegangen wird, wurde die Metabolisierung von Anthocyanidinen unter physio-logischen pH-Bedingungen untersucht. Neben der jeweiligen Spaltung in das Benzoe¬säure-derivat des B-Ringes sowie Phloroglucinessigsäure traten verschiedene Poly¬merisierungs¬-produkte auf, deren Strukturen nicht aufgeklärt werden konnten. In einer weiteren Versuchsreihe wurde die renale Ausscheidung von Anthocyanen bei Ileostomieprobanden nach oraler Applikation von 300 g Heidelbeeren über einen Zeitraum von acht Stunden untersucht. Es zeigte sich, dass ein Stoma des terminalen Ileums keinen Einfluss auf die Absorption und Metabolisierung der Anthocyane hatte. Die Bilanzierung der Anthocyane im Urin erfolgte als Äquvalente von Malvidin-3-O-glukosid, da nicht alle Anthocyanmetabolite zur Verfügung standen. Der Zeitpunkt der maximalen renalen Anthocyanausscheidung sowie die Menge der ausgeschiedenen Anthocyane waren starken interindividuellen Schwankungen unterworfen. Das Aus¬sscheidungs¬maximum (tmax) lag zwischen 0,5 und zwei Stunden. Bei der ausge¬schiedenen Menge wurden Werte zwischen 0,007% und 0.019% der auf¬ge¬nommenen Anthocyane ermittelt. Aufgrund der literaturbekannten Unterschiede zwischen den in Serum und Urin gefunden Anthocyanmengen ist davon auszugehen, dass es nach Anthocyanverzehr zu Inter-aktionen mit Proteinen in Blut oder Geweben kommt. Mittels Blutfraktionierung wurde das humane Serumalbumin (HSA) als wichtigster Bindungspartner der Anthocyane im Blut identifiziert. Anhand spektroskopischer Methoden war es möglich, die Bindungs¬parameter zu berechnen. Als Bindungsort wurde der hydrophile Eingang der lipophilen Warfarin-Bindungstasche in der Subdomäne IIA des HSA-Moleküls mittels "molecular modelling" identifiziert. Nasschemische Untersuchungen ergaben, dass die Bindung der Anthocyane an HSA diese vor ihrem pH-abhängigen Abbau schützt. Eine signifikante Herab¬setzung der chemischen Abbaugeschwindig¬keit konnte auch für bovines Serumalbumin beobachtet werden. Diese Erkenntnis ließ sich auf andere, mit dem HSA-Molekül nicht strukurverwandte lebensmittelrelevante Albumine übertragen. So zeigten Anthocyane große Stabilität in Milch und Eiklar, wobei die Stabilisierung auf eine Wechselwirkung mit den Proteinen Laktalbumin und Ovalbumin zurückgeführt werden konnte. Die in dieser Arbeit erlangten Erkenntnisse hinsichtlich Absorption, Metabolisierung und systemischer Verfügbarkeit im menschlichen Organismus leisten einen Beitrag zum besseren Verständnis der Wirkungen von Anthocyanen. Die neuen Erkenntnisse der Protein¬bindung sind vor allem für die Bewertung der Verfügbarkeit der Anthocyane in humanem Gewebe relevant.
„Joseph Willibald Michl – Ein Komponist von vielem Kopfe“, so schrieb einst Christian Friedrich Daniel Schubart über den wohl bedeutendsten Spross einer Musikerfamilie, die über mindestens vier Generationen das Musikgeschehen der Oberpfalz, Bayerns und darüber hinaus mitgestaltete. Neben dem deutschen Dichter, Organisten, Komponisten und Journalisten Schubart, sprechen sich auch andere Zeitgenossen wie der englische Musikforscher Charles Burney oder der Historiker und Schriftsteller Lorenz von Westenrieder sprechen sich lobend über den „Churfürstlichen Kammer-Compositeur“ von Maximilian III. Joseph aus. Diese Studie untersucht die Genealogie, die Biographie und das Werk von Joseph Willibald Michl anhand neuer Quellen und schließt darüber hinaus Lücken in seinem Curriculum Vitae. Erstmals wird ein systematisch-thematisches Werkverzeichnis des Komponisten vorgelegt, um das heute noch greifbare musikalische Œuvre zu erfassen bzw. zur Klärung fraglicher oder offensichtlicher Falschzuweisungen beizutragen. In einer Analyse repräsentativ ausgewählter Werke der von Michl verwenden musikalischen Gattungen wird die Kompositionsart und Musiksprache Michls näher betrachtet.
No abstract available
In dieser Studie wurde die vorsprachliche Entwicklung von Säuglingen mit orofazialen Spaltbildungen während des Zeitraumes der 13. bis zur 25. Lebenswoche untersucht. Gegenstand der Analysen waren die Melodie- und Rhythmusstruktur der vorsprachlichen Lautäußerungen. Diesbezüglich wurden Lautaufnahmen einer Untersuchungsgruppe aus 17 Säuglingen mit orofazialen Spaltbildungen ausgewertet und den jeweiligen Daten einer altersentsprechenden, sich unauffällig entwickelnden Kontrollgruppe gegenübergestellt. Melodie und Rhythmus sind wesentliche Bestandteile der Prosodie einer Sprache. Die ungestörte Entwicklung von melodisch-rhythmischen Strukturen in den vorsprachlichen Lauten ist notwendig, um wichtige Bausteine für den späteren Sprech- und Spracherwerb zur Verfügung zu stellen. Die Melodie entwickelt sich nach einem universellen Programm, nach dem angeborene einfache Melodiemuster eingeübt und modifiziert werden und diese dann als Module zu komplexeren melodisch-rhythmischen Strukturen kombiniert werden können. Es erfolgt in der vorsprachlichen Trainingsphase der Lautproduktion also eine Komplexitätszunahme der Melodiestruktur (Wermke & Mende, 1994; Wermke, 2002; Wermke & Mende, 2009). Der Untersuchungszeitraum fällt in den Beginn der „Expansionsphase“ nach Oller (2000), in der die Säuglinge nicht mehr nur Schreilaute sondern auch Übergangslaute bilden, die durch beginnende prä-artikulatorische Aktivität typische Resonanzfrequenzen aufweisen und nicht mehr den Schreilauten zugeordnet werden können. Auch weiter fortgeschrittene Lautäußerungen, so genannte Babbellaute, die aus einer Konsonant-Vokal-Kombination bestehen, treten auf. Die Analyse der vorsprachlichen Lautäußerungen bezog sich auf ihre Melodie und damit auf den Verlauf ihrer Grundfrequenz sowie auf ihren Rhythmus, der durch Segmentierungen, also phonatorische Stopps innerhalb einer Vokalisation ohne darauf folgende erneute Inspiration, gebildet wird. Die Säuglingslaute wurden damit in drei Strukturkategorien eingeteilt: (1) „Einfachbögen“, die alle Laute aus einer ansteigenden und nachfolgend wieder abfallenden Melodie umfassen; (2) „Mehrfachbögen“, die alle Laute beinhalten, die sich aus mindestens zwei aufeinander folgenden Einfachbögen zusammensetzen; und (3) „Segmentierte Laute“, die innerhalb einer Vokalisation mindestens eine Segmentierungspause enthalten. Da sich „Mehrfachbögen“ und „Segmentierte Laute“ aus mehreren Modulen zusammensetzen, wurden sie zu komplexen Strukturen zusammengefasst, während „Einfachbögen“, bestehend aus nur einem Modul, als einfache Strukturen gelten. Nach der Definition von Wermke et al. (2007) wurde der MCI bestimmt, der den Anteil an komplexen Strukturen ermittelt. Des Weiteren wurden die Laute nach ihren unterschiedlichen Vokalisationstypen differenziert und entweder den Schreilauten oder den Übergangs- und Babbellauten zugeordnet. Mit Beginn der Expansionsphase, in der erstmals Übergangs- und Babbellaute auftreten, ist die Melodieentwicklung in den Schreilauten weitgehend abgeschlossen. Der MCI der Schreilaute bleibt daher ab der 13. Lebenswoche (0,57; Medianwert) bis zum zweiten Lebenshalbjahr (0,63; Medianwert, entnommen aus der Arbeit von Steck-Walter, 2007) in der Kontrollgruppe im Wesentlichen konstant. In der Gruppe der Säuglinge mit orofazialen Spaltbildungen dagegen erfolgt hier noch während der Expansionsphase eine Komplexitätsentwicklung (0,46; Medianwert des MCI für den Zeitraum der 5.-8. Lebenswoche, entnommen aus der Arbeit von Birr, 2009/ 0,74; Medianwert des MCI für den Zeitraum der 17.-20. Lebenswoche). Die in den Schreilauten eingeübten melodisch-rhythmischen Strukturen werden auf die im Untersuchungszeitraum neu einsetzenden Übergangs- und Babbellaute übertragen. Die Koordination der melodisch-rhythmischen Strukturen mit den hier stattfindenden prä-artikulatorischen Bewegungen wird eingeübt. So erfolgt hier in der Kontrollgruppe eine Komplexitätszunahme (0,68; 0,83; 0,73; Medianwerte des MCI für die jeweiligen Zeitabschnitte) analog zur Komplexitätszunahme bei den Schreilauten in den ersten drei Lebensmonaten (Birr, 2009). Für die Gruppe der orofazialen Spaltträger dagegen wurde hier keine Komplexitätszunahme festgestellt (0,61; 0,59; 0,59; Medianwerte des MCI für die jeweiligen Zeitabschnitte); diese erfolgt nach den Untersuchungen von Steck-Walter (2007) erst im zweiten Lebenshalbjahr mit deutlicher Verzögerung (0,74; Medianwert des MCI für den Zeitraum der 26. bis zur 61. Lebenswoche). Neben dem Komplexitätsgrad wurde auch der Anteil an rhythmischen Komponenten in den Vokalisationen beider Gruppen untersucht. Dazu wurden die relativen Anteile der Strukturkategorien „Einfachbögen“, „Mehrfachbögen“ (MB) und „Segmentierte Laute“ (SL) bestimmt. Es wurde ersichtlich, dass in der Gruppe der Säuglinge mit orofazialen Spaltbildungen im Vergleich zur Kontrollgruppe der Strukturtyp der „Mehrfachbögen“ deutlich seltener gebildet wird. Besonders auffällig ist dies bei den Übergangs- und Babbellauten, da diese als neue Entwicklungsstufe im Untersuchungszeitraum auftreten und sich hier Entwicklungsbesonderheiten deutlich manifestieren. Die Säuglinge mit orofazialen Spaltbildungen produzieren bei diesem Vokalisationstyp zunächst deutlich weniger „Mehrfachbögen“ als die Kontrollgruppe und holen diese Entwicklung erst im zweiten Lebenshalbjahr, aber dafür überproportional intensiv auf (nach Werten von Steck-Walter, 2007; MB/SL: 3,2). Die Verspätung in der Melodieentwicklung schränkt die Säuglinge mit orofazialen Spaltbildungen in der Entwicklung der Artikulation ein.
Die Knochenhomöostase erfolgt durch das Zusammenspiel mehrerer Zelltypen. Während die Osteoblasten für den Knochenaufbau verantwortlich sind, resorbieren die Osteoklasten Knochengewebe. Beide Vorgänge werden durch die Osteozyten streng reguliert. Eine Störung im strikt regulierten Gleichgewicht zwischen Knochenabbau und Knochenaufbau kann daher zu Knochenkrankheiten wie Osteoporose führen. Auf molekularer Ebene erfolgt die Kommunikation zwischen den einzelnen Zelltypen über zwei wichtige Signalwege, den der „Bone Morphogenetic Protein“-Superfamilie (BMPs) und den der Wnt-Proteine. Die Signalübertragung wird hierbei durch sekretierte Faktoren induziert, die an Rezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Deren Aktivierung führt zu einem intrazellulären Signal, welches letztlich die Expression von Zielgenen reguliert. Beide Signalwege werden auf mehreren Ebenen, extrazellulär, membranständig und intrazellulär reguliert. Das 2003 identifizierte Sclerostin ist ein Vertreter der extrazellulären Regulatorproteine und wurde aufgrund seiner Zugehörigkeit zur DAN-Familie zunächst fälschlicherweise als direkter Inhibitor des BMP-Signalwegs eingestuft. Mittlerweile wird allerdings davon ausgegangen, dass Sclerostin den Wnt-Signalweg negativ reguliert, indem es die Wnt Ko-Rezeptoren LRP5 und LRP6 bindet, die beide zu der Familie der „Low-density lipoprotein receptors“ gehören. Über den molekularen Inhibitionsmechanismus von Sclerostin war jedoch zum Startpunkt dieser Dissertationsarbeit wenig bekannt. Daher wurde Sclerostin im Rahmen dieser Arbeit biophysikalisch und biochemisch charakterisiert. Die Aufklärung mittels NMR-Spektroskopie ergab für Sclerostin eine Struktur, die sich in drei Regionen gliedert: den Cystinknoten, sowie einen „Loop“-Bereich und die Fingerregion. Vom zentralen Cystinknoten gehen drei Peptid-Schleifen in zwei entgegengesetzte Richtungen aus. Schleife eins und drei bilden eine definierte ß-Faltblattstruktur und ähneln zwei Fingern einer Hand. Die zweite Schleife, welche vom Cystinknoten isoliert in die entgegengesetzte Richtung verläuft („Loop“), ist wie die beiden langen N- und C-Termini flexibel und unstrukturiert. Die in Zusammenarbeit mit der Firma AbD-Serotec entstandenen Fab-Fragmente ermöglichten die Bestimmung des Bindeepitops der Sclerostin/LRP5-Interaktion im Bereich der unstrukturierten dritten Schleife von Sclerostin. Die Struktur von Sclerostin und die Identifikation des Bindeepitops auf Sclerostinseite geben nun erste Einblicke in den molekularen Mechanismus der Sclerostin/LRP5-Interaktion. Diese Kenntnis kann für die Entwicklung von Kleinmolekülinhibitoren mittels rationalem Drugdesign genutzt werden, welche, wie auch der in Kooperation entwickelte die Sclerostinaktivität neutralisierende Antikörper AbD09097, hochinteressante Ansätze für neuartige anabole Therapien von Krankheiten mit Knochenschwund darstellen.
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is often the only effective treatment for patients with hematological malignancies, but its curative potential is often limited by the development of acute or chronic graft-versus-host disease (GvHD). Although extensive immunosuppressive therapy is highly efficient in the prevention or treatment of GvHD, it greatly increases the risk for life-threatening opportunistic fungal or viral infections and the recurrence of malignant disease. The possibility to selectively deplete alloreactive T cells from donor grafts prior or after transplantation would greatly diminish the need for immunosuppressive therapy in the transplant recipient and thereby greatly improve its clinical outcome. The molecular chaperone heat shock protein of 90 kDa (Hsp90) has been previously shown to stabilize many signal transduction proteins involved in T lymphocyte activation and proliferation and is furthermore able to exert anti-apoptotic effects in different cell types. The aim of this study was therefore to investigate the possibility to selectively target activated, proliferating T cells in lymphocyte populations by inhibition of Hsp90, without compromising viability and function of non-reactive T cell populations including pathogen-specific T lymphocytes. It could be shown in this work, that activated T cells are indeed more prone to apoptotic cell death in the presence of Hsp90 inhibitors than resting cells and that treatment of mixed lymphocyte cultures with such inhibitors eliminates the proliferation of alloreactive cells. In contrast, T cells remaining in a resting state during inhibitor treatment remain viable and also display functional virus-specific responses after inhibitor removal. These data suggest, that Hsp90 could represent a novel target for selective depletion of alloreactive T cells and that application of Hsp90 inhibitors could be a potential approach to prevent or treat GvHD without impairing pathogen-specific T cell immunity. In the second part of this work, the immune responses to strictly defined antigens of the opportunistic pathogenic fungus Aspergillus fumigatus were characterized. Opportunistic fungal infections are highly prevalent in immunocompromized and immunosuppressed individuals, especially in HSCT recipients suffering from GvDH. Although antifungal treatment is permanently improved, invasive fungal infections are still often fatal. In healthy individuals clinical disease is rare, because innate and adaptive immunity act in conjunction to protect the host. Therefore one possible strategy to prevent and treat life-threatening fungal infections in immunocompromized patients is to improve host resistance by augmenting the antifungal functions of the immune system, for example by vaccination or adoptive transfer of antigen-specific T cells. Based on previous findings, the objective of this dissertation was to identify and characterize distinct immunogenic A. fumigatus antigens that could be used for clinical application like vaccination or ex vivo generation of antigen-specific T cells and to characterize the interaction of this antigen-specific lymphocytes with cells of the innate immune system. First, memory T cell responses to different recombinant A. fumigatus proteins in healthy individuals were evaluated. The majority of tested donors displayed stable CD4+ TH1 responses to the Crf1 protein, whereas responses to the other antigens tested could only be detected in a limited number of donors, qualifying Crf1 as potential candidate antigen for clinical use. It was also possible to identify an immunodominant MHC class II DRB1*04-restricted epitope of Crf1 and to generate T cell clones specific for this epitope. This Crf1-specific T cell clones could be specifically activated by dendritic cells fed with synthetic peptide, recombinant protein or germinating A. fumigatus conidia or outgrown hyphae. Interestingly, these A. fumigatus-specific T cell clones also responded to stimulation with Candida albicans, which likewise causes opportunistic infections in immunocompromized patients and encodes for a glucosyltransferase similar to A. fumigatus Crf1. It was also possible to show that supernatant harvested from activated Crf1-specific T cell cultures was able to significantly increase fungal killing by monocytes. These data indicate that the specified FHT epitope of the A. fumigatus protein Crf1 could be potentially used as antigen for vaccination protocols or for the generation of Aspergillus-specific effector T cells for adoptive transfer.
Die in Fehlstellung verheilte Radiusfraktur ist, unabhängig ob primär konservativ oder operativ behandelt, heutzutage immer noch eine häufige Komplikation. Unsere Studie zeigt, dass die Radiuskorrekturoperation, wie bereits beschrieben, zu einer deutlichen Besserung der Funktion und der Schmerzen am Handgelenk führt. Da die Ergebnisse bei den frühen und späten Korrekturen vergleichbar sind, sollte die Tendenz heutzutage eindeutig in Richtung der Frühkorrektur gehen, da dadurch zum einen einer langen Morbidität und zum anderen der Entwicklung oder Verschlechterung einer Algodystrophie vorgebeugt werden kann. Desweiteren weiß man heute welche Auswirkungen eine Fehlstellung am distalen Radius auf die Biomechanik am Handgelenk bzw. der Handwurzel hat. Über lange Zeit bestehende Fehlstellungen sind teilweise irreversibel und können zu einer Arthrose am Handgelenk führen. Dies sind ebenfalls Fakten die für eine Frühkorrektur am in Fehlstellung stehenden distalen Radius sprechen. Die neuen multidirektionalen, winkelstabilen und anatomisch geformtem Platten, die im Sinne eines Fixateur interne zu sehen sind, ermöglichen eine sehr stabile Osteosynthese und erlauben eine frühe Nachbehandlung. Dabei wurden in unserem Patientenkollektiv keine sekundären Dislokationen oder Pseudarthrosen gesehen. Es kam dabei nicht auf die Interposition eines kortikospongiösen Beckenkammspans an, denn bei allen Operationen kam es zum vollständigen Durchbau der Osteotomie. Die Ergebnisse in der Gruppe ohne Knochenspan waren sogar deutlich besser als die der mit Knochenspan. Heutzutage kann nach unserer Meinung bei kleinen Hebedefekten am Radius auf eine Spongiosaplastik aus dem Beckenkamm verzichtet werden. Desweiteren erlauben die stabilen Plattensysteme, dass ohne größere Risiken eine Frühkorrektur durchgeführt werden kann. Stabile Knochenverhältnisse müssen für die Gewährleistung einer sicheren Osteosynthese nicht mehr abgewartet werden. Unserer Meinung nach muss daher die Behandlungsstrategie bei bestehendem CRPS, bei in Fehlstellung stehender Radiusfraktur, neu bewertet werden. Insbesondere gilt es vor jeder Korrekturoperation am distalen Radius ein posttraumatisches Kompressionssyndrom oder eine Irritation des N. medianus auszuschließen.
Die Dissertation untersucht die Rechtsfolgen nach § 15 AGG bei Verstößen gegen das AGG. Dabei werden anhand der entsprechenden Richtliniengebung und der Vorläufernorm des § 611a BGB zunächst die Voraussetzungen des europäischen Rechts geklärt. Ausgehend von diesen wird die Norm des § 15 AGG bezüglich Gesetzgebungsgeschichte und insbesondere strafenden Elementen als Inhalt vorgestellt. Rechtsvergleichend wird untersucht, ob mit § 15 AGG punitive damages aus dem anglo-amerikanischen Recht in das deutsche Recht integriert wurden. Ausgehend davon wird die generelle Möglichkeit der Privatstrafe im deutschen Recht erläutert und geklärt, ob § 15 AGG gegen die deutsche Rechtsordnung verstößt.
One key scientific program of the MAGIC telescope project is the discovery and detection of blazars. They constitute the most prominent extragalactic source class in the very high energy (VHE) Gamma-ray regime with 29 out of 34 known objects (as of April 2010). Therefore a major part of the available observation time was spent in the last years on high-frequency peaked blazars. The selection criteria were chosen to increase the detection probability. As the X-ray flux is believed to be correlated to the VHE Gamma-ray flux, only X-ray selected sources with a flux F(X) > 2 μJy at 1 keV were considered. To avoid strong attenuation of the Gamma-rays in the extragalactic infrared background, the redshift was restricted to values between z < 0.15 and z < 0.4, depending on the declination of the objects. The latter determines the zenith distance during culmination which should not exceed 30° (for z < 0.4) and 45° (for z < 0.15), respectively. Between August 2005 and April 2009, a sample of 24 X-ray selected high-frequency peaked blazars has been observed with the MAGIC telescope. Three of them were detected including 1ES 1218+304 being the first high-frequency peaked BL Lacertae object (HBL) to be discovered with MAGIC in VHE Gamma-rays. One previously detected object was not confirmed as VHE emitter in this campaign by MAGIC. A set of 20 blazars previously not detected will be treated more closely in this work. In this campaign, during almost four years ~ 450 hrs or ~ 22% of the available observation time for extragalactic objects were dedicated to investigate the baseline emission of blazars and their broadband spectral properties in this emission state. For the sample of 20 objects in a redshift range of 0.018 < z < 0.361 integral flux upper limits in the VHE range on the 99.7% confidence level (corresponding to 3 standard deviations) were calculated resulting in values between 2.9% and 14.7% of the integral flux of the Crab Nebula. As the distribution of significances of the individual objects shows a clear shift to positive values, a stacking method was applied to the sample. For the whole set of 20 objects, an excess of Gamma-rays was found with a significance of 4.5 standard deviations in 349.5 hours of effective exposure time. For the first time a signal stacking in the VHE regime turned out to be successful. The measured integral flux from the cumulative signal corresponds to 1.4% of the Crab Nebula flux above 150 GeV with a spectral index α = −3.15±0.57. None of the objects showed any significant variability during the observation time and therefore the detected signal can be interpreted as the baseline emission of these objects. For the individual objects lower limits on the broad-band spectral indices αX−Gamma between the X-ray range at 1 keV and the VHE Gamma-ray regime at 200 GeV were calculated. The majority of objects show a spectral behaviour as expected from the source class of HBLs: The energy output in the VHE regime is in general lower than in X-rays. For the stacked blazar sample the broad-band spectral index was calculated to αX−Gamma = 1.09, confirming the result found for the individual objects. Another evidence for the revelation of the baseline emission is the broad-band spectral energy distribution (SED) comprising archival as well as contemporaneous multi-wavelength data from the radio to the VHE band. The SEDs of known VHE Gamma-ray sources in low flux states matches well the SED of the stacked blazar sample.
Sphingolipide – Analytik, Biosynthese und Funktion in der Arabidopsis thaliana Pathogenantwort
(2010)
Sphingolipide (SPL) sind wichtige und ubiquitar verbreitete Bestandteile von Biomembranen. Aufgrund der enormen Vielfalt, der komplexen Struktur und diverser physiko-chemischer Eigenschaften der Sphingolipide gestaltet sich die qualitative und quantitative Untersuchung der Sphingolipide allerdings schwierig. In dieser Arbeit konnten, basierend auf publizierten Methoden, analytische Verfahren entwickelt werden, mit deren Hilfe sich die Gehalte spezifischer Sphingolipide in A. thaliana quantitativ nachweisen lassen. Unter Einsatz eines targeted metabolite profiling-Ansatzes wurde die Rolle spezifischer Sphingolipide in der Pflanzen-Pathogen Interaktion charakterisiert. Infiltration von avirulenten P. syringae pv. tomato (Pst) in Blätter von A. thaliana führte zu schnell und transient erhöhten Gehalten der freien Sphingobase Phytosphingosin (t18:0). Im Gegensatz zu avirulenten Pst kam es nach Infiltration von virulenten Pst zu einer schnellen Rückkehr auf Basalniveau und nicht zu einer hypersensitiven Antwort (HR), was auf eine positiv regulatorische Rolle von t18:0 in Abwehrreaktionen von Pflanzen hinwies, z.B. bei der HR. Damit konnte in der vorliegenden Arbeit zum ersten Mal gezeigt werden, dass die Spiegel freier Sphingobasen der Pflanze, insbesondere von t18:0, in Antwort auf bakterielle Pathogene reguliert werden. Diese spezifische Regulation korreliert, in Abhängigkeit von der Pathogeninfektion, mit dem Verlauf der HR. Im Unterschied zu avirulenten Stämmen sind virulente Pst in der Lage, Abwehrreaktionen des Wirtsorganismus zu unterdrücken. Daher tritt keine HR auf, welche die Ausbreitung des Pathogens stoppen könnte. Die unterschiedliche Beeinflussung der t18:0 Gehalte virulenter und avirulenter Stämme zeigte sich auch in Experimenten mit einem anderen P. syringae Stamm. Freie Sphingobasen zeigten in dieser Arbeit typische Merkmale von Signalmolekulen: geringe basale Spiegel, schnelle und transiente Gehaltsanderungen, präzise Regulation sowie spezifische Wirkeffekte. Sphingolipide stellen somit, neben den etwa durch PAMPs ausgelösten und durch Phytohormone vermittelten, weitere Signalwege in der Pflanzen Pathogen Interaktion dar. Die Infiltration von Pst in Blätter der A. thaliana Mutante sbh1-1 führte zu transient erhöhten d18:0 Spiegeln. In dieser Mutante ist die Funktion von einer der zwei Sphingobasen-Hydroxylasen gestört. Wie sich nach Totalhydrolyse zeigte, sind die Gesamtgehalte von t18:0 in der Mutante allerdings nicht reduziert. Dies spricht dafür, dass der pathogenabhängige transiente Anstieg von t18:0 durch de novo Synthese aus d18:0 entsteht und nicht durch Freisetzung aus komplexen Sphingolipiden mittels spezifischer Lipasen. Somit ist die Hydroxylase SBH1 für den schnellen signalvermittelten Anstieg von t18:0 verantwortlich. Neben t18:0 lösen auch strukturell ähnliche freie Sphingobasen, z.B. d18:1 und d18:0, Abwehrreaktionen und Zelltod aus, während andere Sphingobasen (d20:0 und d20:1) sowie Ceramide keine Reaktionen auslösten. Dies weist auch direkt auf die Spezifität der beteiligten Mechanismen hin.
Femtosekunden-zeitaufgelöste transiente Absorptionsspektroskopie einer neutralen organischen gemischtvalenten Verbindung In einem Femtosekunden-zeitaufgelösten Anrege-Abfrage-Experiment wurde die Dynamik des Elektronentransfers einer neutralen organischen gemischtvalenten Verbindung untersucht. Neben der Abhängigkeit des Rückelektronentransfers von der Solvenspolarität wurde auch die Rotationsdiffusion in n-Hexan, Toluol, Dibutylether, tert-Butylmethylether und Benzonitril studiert. Die transiente Dynamik lässt sich mit einer Lebensdauer beschreiben, verursacht durch einen Rückelektronentransfer. Während dieser in unpolaren Lösemitteln relativ langsam verläuft, beobachtet man deutlich schnellere ET-Raten mit steigender Polarität des Lösemittels. Die Lebensdauer variiert von 1.2 ps für Benzonitril bis 260 ps für n-Hexan. Rotationsdiffusion konnte nicht beobachtet werden. Die gemessenen Raten wurden mit theoretischen Raten verglichen. Für unpolare Lösemittel konnte eine gute Übereinstimmung gefunden werden. In polaren Lösemitteln bewirkt eine Korrektur, die die Solvensrelaxationszeit berücksichtigt, eine sehr gute Übereinstimmung von berechneten und gemessenen Rückelektronentransferraten. Zeit- und frequenzaufgelöste Photoionisation des C 2A2-Zustandes des Benzylradikals Die Lebensdauer des C 2A2-Zustandes des Benzylradikals wurde in Abhängigkeit der Überschussenergie bestimmt. Die zeitabhängigen Ionensignale konnten dabei mit einer biexponentiellen Dynamik beschrieben werden. Bei einer Anregung am Ursprung (305nm) betragen die Lebensdauern τ1= 400 fs und τ2 = 4.5 ps. Die kürzere Lebensdauer τ1 beschreibt die interne Konversion vom C-Zustand zu den stark koppelnden A/B-Zuständen, die längere Lebensdauer τ2 die interne Konversion von den A/B-Zuständen in den elektronischen Grundzustand. Mit steigender Anregungsenergie beobachtet man eine stete Abnahme beider Lebensdauern. Bei einer Anregung mit einem Puls der Wellenlänge von 301 nm beobachtet man deutlich kürzere Lebensdauern mit τ1 = 350 fs und τ2 = 2.8 ps. Erfolgt die Anregung mit einem Puls der Wellenlänge von 298 nm, betragen die Zeitkonstanten τ1 = 180 fs und τ2 = 2.1 ps. Desweiteren konnte ein zeitabhängiges Ionensignal für eine Spezies mit der Zusammensetzung C7H5 beobachtet werden. Der Träger des Signals ist das Fulvenallenylradikal.
In der vorliegenden Dissertation wurden 24 normalhörende Probanden bezüglich ihres Musikverständnisses vor und nach spektraler Reduktion verschiedener Musiksignale untersucht. Die spektrale Reduktion wurde mittels Rauschbandvokoder vorgenommen und ergab drei unterschiedliche Hörkonditionen: 1. nicht reduzierte Originalvariante 2. reduzierte Variante mit zwölf Rauschbändern 3. reduzierte Variante mit sechs Rauschbändern Als Untersuchungsplattform diente der Mu.S.I.C-Test, der verschiedene Teilaspekte des Musikhörens und Musikverstehens mit folgendem Ergebnis untersucht: 1. Die Rhythmuswahrnehmung war durch spektrale Reduktion nicht beeinträchtigt. 2. Die Tonhöhenunterscheidungsfähigkeit nahm mit zunehmender spektraler Reduktion stark ab. 3. Der Melodietest ist eine andere Form eines Tonhöhentests und kam entsprechend zu einem ähnlichem Ergebnis; auch hier nahm die Erkennungsleistung mit spektraler Reduktion stark ab. 4. Die emotionale Beurteilung verschiedener Musikstücke war in den drei Hörkonditionen im Mittel gleich, ein gegenseitiger Bezug bei der Bewertung der Einzelstücke blieb nach spektraler Reduktion grob erhalten. Als dominierender Faktor wurde das Tempo der Musikstücke ausgemacht. 5. Den Dissonanztest beantworteten die Probanden in der Originalvariante entsprechend der pythagoräischen Konsonanztheorie. In den spektral reduzierten Konditionen konnte nur die Tonhöhe als Einflussfaktor bestätigt werden. Eine Korrelation zwischen Konsonanzempfinden und der An- oder Abwesenheit bestimmter Instrumente konnte nicht belegt werden. 6. Nach spektraler Reduktion war die korrekte Bestimmung der Instrumentenanzahl erschwert. 7. Beim Akkordvergleich erkannten die Probanden teilweise auch nach spektraler Reduktion subtile Unterschiede. Die Unterscheidung in "gleich"' oder "ungleich"' erscheint als zu leicht und konnte nicht zur weiteren Modellbildung beitragen. 8. Zunehmende spektrale Reduktion verminderte die Fähigkeit der Instrumentenerkennung. Häufig verwechselt wurden Intrumente, die in der Art der Tonerzeugung ähnlich sind.
In this thesis the electronic and magnetic structure of the transition metal oxyhalides TiOCl, TiOBr and VOCl is investigated. The main experimental methods are photoemission (PES) and x-ray absorption (XAS) spectroscopy as well as resonant inelastic x-ray scattering (RIXS). The results are compared to density-functional theory, and spectral functions from dynamical mean-field theory and different kinds of model calculations. Questions addressed here are those of the dimensionality of the magnetic and electronic interactions, the suitability of the oxyhalides as prototypical strongly correlated model systems, and the possibility to induce a filling-controlled insulator-metal transition. It turns out that TiOCl is a quasi-one-dimensional system with non-negligible two-dimensional coupling, while the one-dimensional character is already quite suppressed in TiOBr. In VOCl no signatures of such one-dimensional behavior remain, and it is two-dimensional. In all cases, frustrations induced by the crystal lattice govern the magnetic and electronic properties. As it turns out, although the applied theoretical approaches display improvements compared to previous studies, the differences to the experimental data still are at least partially of qualitative instead of quantitative nature. Notably, using RIXS, it is possible for the first time in TiOCl to unambiguously identify a two-spinon excitation, and the previously assumed energy scale of magnetic excitations can be confirmed. By intercalation of alkali metal atoms (Na, K) the oxyhalides can be doped with electrons, which can be evidenced and even quantified using x-ray PES. In these experiments, also a particular vertical arrangement of dopants is observed, which can be explained, at least within experimental accuracy, using the model of a so-called "polar catastrophe". However, no transition into a metallic phase can be observed upon doping, but this can be understood qualitatively and quantitatively within an alloy Hubbard model due to the impurity potential of the dopants. Furthermore, in a canonical way a transfer of spectral weight can be observed, which is a characteristic feature of strongly correlated electron systems. Overall, it can be stated that the transition metal oxyhalides actually can be regarded as prototypical Mott insulators, yet with a rich phase diagram which is far from being fully understood.
Within the framework of this thesis the mechanisms of growth and reorganisation of surfaces within the first few layers were investigated that are the basis for the fabrication of high quality thin films and interfaces. Two model systems, PTCDA/Ag(111) and CdSe/ZnSe quantum dots (QD), were chosen to study such processes in detail and to demonstrate the power and improvements of the aberration corrected spectromicroscope SMART [1] simultaneously. The measurements benefit especially from the enhanced transmission of the microscope and also from its improved resolution. SMART, the first double–aberration corrected instrument of its kind [2], provided comprehensive methods (LEEM/PEEM, μ–LEED, μ–XPS) to study in–situ and in real time the surface reorganisation and to determine morphology, local structure and local chemical composition of the resulting thin film. Complementarily, a commercial AFM [3] was used ex–situ. XPEEM and μ–XPS measurements were made possible by attaching SMART to the high flux density beamline of the soft–X–ray source BESSY–II [4]. PTCDA/Ag(111) – Growth and structure of the first two layers Although PTCDA/Ag(111) is one of the most intensely studied model systems for the growth of organic semiconductor thin films, it still offers new insights into a complex growth behaviour. This study enlightens the temperature dependant influence of morphological features as small as monatomic Ag steps on the growth process of the first two layers. At low temperatures, single Ag steps act as diffusion barriers. But interdiffusion was observed already for the 2nd layer whereas domain boundaries in the 1st PTCDA–layer persist for crystallite growth in the 2nd layer. 1st layer islands are more compact and the more dendritic development of the 2nd layer indicates reduced interaction strength between 2nd and 1st layer. These findings were explained by a model consisting of structural and potential barriers. The second part of the PTCDA study reveals a variety of phases that appears only if at least two layers are deposited. Besides the six known rotational domains of the interface system PTCDA/Ag(111) [5], a further manifold of structures was discovered. It does not only show a surprising striped image contrast, but the 2nd layer also grows in an elongated way along these so–called ’ripples’. The latter show a rather large period and were found in a wide temperature range. Additionally the μ-LEED pattern of such a domain shows a new super–superstructure as well. This phase is explained by a structural model that introduces a rotated, more relaxed domain in the 2nd layer that does not exist in the first layer. Its structural parameters are similar to those of the bulk unitcells of PTCDA. The model is confirmed by the observation of two different rotational domains that grow on top of one single ’substrate’ domain in the 1st layer. The orientations of the ripple phases fit as well to the predictions of the model. The growth direction along the ripples corresponds to the short diagonal of the super–superstructure unitcell with diamond–like shape. CdSe/ZnSe – Inverse structuring by sublimation of an α-Te cap With the second model system the formation of CdSe quantum dots (QD) from strained epi-layers was investigated. In this case the structures do not form during deposition, but rather during sublimation of the so–called ‘ignition cap’. For these pilot experiments not only the process of QD formation itself was of interest, but also the portability of the preparation and the prevention of contaminations. It was found that the α-Se is well suited for capping and the last step of the QD preparation, the sublimation of the α-Te cap, needs a sufficiently high rate in rise of temperature. Subsequently the cap, the process of desorption and the final surface with the quantum structures were investigated in detail. The cap was deposited by the MBE-group in Würzburg as an amorphous Te layer but was found to contain a variety of structures. Holes, cracks, and micro–crystallites within an α-Te matrix were identified. Sublimation of the “ignition cap” was observed in real–time. Thus the discovered cap-structures could be correlated with the newly formed features as, e.g., QDs on the bare CdSe surface. Since CdSe/ZnSe QDs prefer to form in the neighbourhood of the Te μ–crystallites, Te was found to play a major role in their formation process. Different explanations as the impact of Te as a surfactant, an enhanced mobility of adatoms or as stressor nuclei are discussed. The spectromicroscopic characterisation of the CdSe surface with QDs revealed the crystallographic directions. An increased Cd signal of the film was found at positions of former holes. Several possibilities as segregation or surface termination are reviewed, that might explain this slight Cd variation. Therewith, an important step to a detailed understanding of the complex reorganisation process in coating systems could be achieved.
DNA methylation is an epigenetic modification that plays an important role in gene regulation. It can be influenced by stochastic events, environmental factors and developmental programs. However, little is known about the natural variation of genespecific methylation patterns. In this study, we performed quantitative methylation analyses of six differentially methylated imprinted genes (H19, MEG3, LIT1, NESP55, PEG3 and SNRPN), one hypermethylated pluripotency gene (OCT4) and one hypomethylated tumor suppressor gene (APC) in chorionic villus, fetal and adult cortex, and adult blood samples. Both average methylation level and range of methylation variation depended on the gene locus, tissue type and/or developmental stage. We found considerable variability of functionally important methylation patterns among unrelated healthy individuals and a trend toward more similar methylation levels in monozygotic twins than in dizygotic twins. Imprinted genes showed relatively little methylation changes associated with aging in individuals who are >25 years. The relative differences in methylation among neighboring CpGs in the generally hypomethylated APC promoter may not only reflect stochastic fluctuations but also depend on the tissue type. Our results are consistent with the view that most methylation variation may arise after fertilization, leading to epigenetic mosaicism.
Background: In populations of most social insects, gene flow is maintained through mating between reproductive individuals from different colonies in periodic nuptial flights followed by dispersal of the fertilized foundresses. Some ant species, however, form large polygynous supercolonies, in which mating takes place within the maternal nest (intranidal mating) and fertilized queens disperse within or along the boundary of the supercolony, leading to supercolony growth (colony budding). As a consequence, gene flow is largely confined within supercolonies. Over time, such supercolonies may diverge genetically and, thus, also in recognition cues (cuticular hydrocarbons, CHC’s) by a combination of genetic drift and accumulation of colony-specific, neutral mutations. Methodology/Principal Findings: We tested this hypothesis for six supercolonies of the invasive ant Anoplolepis gracilipes in north-east Borneo. Within supercolonies, workers from different nests tolerated each other, were closely related and showed highly similar CHC profiles. Between supercolonies, aggression ranged from tolerance to mortal encounters and was negatively correlated with relatedness and CHC profile similarity. Supercolonies were genetically and chemically distinct, with mutually aggressive supercolony pairs sharing only 33.1%617.5% (mean 6 SD) of their alleles across six microsatellite loci and 73.8%611.6% of the compounds in their CHC profile. Moreover, the proportion of alleles that differed between supercolony pairs was positively correlated to the proportion of qualitatively different CHC compounds. These qualitatively differing CHC compounds were found across various substance classes including alkanes, alkenes and mono-, di- and trimethyl-branched alkanes. Conclusions: We conclude that positive feedback between genetic, chemical and behavioural traits may further enhance supercolony differentiation through genetic drift and neutral evolution, and may drive colonies towards different evolutionary pathways, possibly including speciation.
Der demographische Wandel Deutschlands, der in zunehmender Lebenserwartung und zurückgehender Geburtenrate begründet ist, erfordert ein Umdenken bezüglich vorhandener Strukturen im Gesellschaftssystem, damit den Herausforderungen einer überalterten Bevölkerung begegnet werden kann. Die späte Lebensphase ist häufig durch Multimorbidität gekennzeichnet und stellt damit enorme Belastungen für das Gesundheitssystem dar; Prävention und Gesundheitsförderung rücken dadurch mehr in den Mittelpunkt. Neben dem Fachgebiet der Musiktherapie befasst sich auch das Fach Musikpädagogik mit den Wirkungen des aktiven und passiven Musik-Erlebens. In der vorliegenden Arbeit geht es um zwei zentrale Fragestellungen: 1. Kann Singen im Chor in der Altersgruppe 50+ einen Beitrag in der Prävention und Gesundheitsförderung leisten, so dass gute Grundlagen für einen gelingenden Alterungsprozess gelegt werden? 2. Haben Senioren Potential, um auch nach dem Renteneintrittsalter einen gesellschaftlichen Beitrag zu leisten und so die öffentlichen Kassen zu entlasten? Es wurden 189 aktive Sängern und Sängerinnen der Altersgruppe 50+ aus acht verschiedenen Chören befragt. Nach Empfehlungen zur Förderung eines positiven Alterungsprozesses wurden folgende Aspekte untersucht: • Förderung der Selbstsicherheit • Training der Kognition und Mobilität • Bewältigung von Lebenskrisen • Reflektorischer Umgang mit Einbußen und Förderung der Fähigkeit zur Kompensation • soziale Unterstützung • Lebensmut • Austausch mit Gleichgesinnten (Walter, 2006, S.32). Zusätzlich wurde nach der Bereitschaft gefragt, sich ehrenamtlich in Erziehungswesen und Seniorenarbeit zu investieren. Die Ergebnisse bestätigten die Annahme, dass Singen im Chor dazu beitragen kann, dass Bereiche gestärkt werden, die grundlegend für einen gelingenden Alterungsprozess sind. Auch erklärte sich die Hälfte der befragten Chorsänger dazu bereit einen Beitrag im Bereich der Kinder- und Seniorenarbeit zu leisten. Durch das Singen in der Gemeinschaft wirken die positiven physischen und psychischen Auswirkungen des Singens mit den sozialen Effekten des Gruppenerlebens zusammen. Auftritte in der Öffentlichkeit ermöglichen es den Chormitgliedern Kompetenz zu zeigen und ihre Selbstsicherheit zu stärken. Zielsetzung der Primärprävention ist es, Aktionen und Verhaltensänderungen zu fördern, bevor sich Einschränkungen bemerkbar machen. Die häufig fehlende Eigenmotivation hierzu wird durch die natürliche Freude am Singen und durch die Gruppendynamik kompensiert. Singfreudige Senioren können die Bemühung um eine immer wieder geforderte Alltagskultur des Singens durch Mitarbeit in Erziehung und Bildung unterstützen. Dies wäre im Sinne von Kocka, der schreibt: „Um die wachsende Zahl gesunder, im Grunde leistungsfähiger, partizipationsbereiter Alter angemessen einbeziehen zu können, und zwar sowohl im Interesse ihrer Lebensqualität als auch im Interesse der Leistungsfähigkeit der Gesellschaft, ist es notwendig umzubauen, die überlieferten Strukturen der Gesellschaft zu weiten, zu lockern, zu revidieren” (Kocka, 2008, S.231). Ergebnisse aus der Literaturrecherche und der Befragung zeigen ein vielversprechendes Forschungsfeld. Weitere Untersuchungen und die öffentliche Diskussion könnten dazu führen, dass mit der zunehmenden Entwicklung eines gesundheitsbewussten Lebensstils das Singen im Chor in Zukunft wieder mehr Beachtung finden und auch vom Gesundheitswesen als Mittel der Primärprävention anerkannt und gefördert werden könnte. Literatur: Walter, Ulla et al. (2006): Alt und gesund? Altersbilder und Präventionskonzepte in der ärzt-lichen und pflegerischen Praxis. Wiesbaden: Vs Verlag für Sozialwissenschaften/GWV Fach-verlage GmbH Kocka, Jürgen (2008): Chancen und Herausforderungen einer alternden Gesellschaft. In Staudinger, Was ist Alter(n)? neue Antworten auf eine scheinbar einfache Frage (S.217-235). Berlin, Heidelberg: Springer Verlag
Summary: I previously demonstrated that conditional overexpression of the neuronal nitric oxide synthase (nNOS) inhibited L-type Ca2+-channels and decreased myocardial contractility1 (Burkard N. et al. (2007). Circ Res 100, 32-44). However, nNOS has multiple targets within the cardiac myocyte and it is possible that interesting biological functions of this protein remain to be elucidated. In this study, I showed that nNOS overexpression has a cardioprotective effect after ischemia-reperfusion injury by inhibiting mitochondrial function and reducing the generation of reactive oxygen species (ROS). The effect of conditional nNOS overexpression in cardiac myocytes in ischemiareperfusion injury was assessed. Ischemia-reperfusion injury in WT mice resulted in nNOS accumulation in the mitochondria. Similary, transgenic nNOS overexpression caused nNOS abundance in mitochondria. Electron microscopy of mouse myocardium from nNOS overexpressing mice showed that after induction of its expression, nNOS is additionally localised in mitochondria. nNOS translocation into mitochondria was dependent on HSP90. Ischemia-reperfusion experiments in isolated hearts showed a cardioprotective effect of nNOS overexpression (30min post-ischemia, LVDP 27.0±2.5mmHg in non-induced animals vs. 45.2±1.9mmHg in nNOS overexpressing mice, n=12, p<0.05). Consistently with this finding, in vivo the infarct size within the area at risk was significantly decreased in nNOS overexpressing mice compared to non-induced animals (36.6±8.4 relative % vs. 61.1±2.9 relative %, n=12, p<0.05). nNOS overexpression also caused a significant increase in mitochondrial nitrite levels accompanied by a decrease of cytochrome c oxidase activity (72.0±8.9units/ml in nNOS overexpressing mice vs. 113.2±17.1units/ml in non-induced mice, n=12, p<0.01) resulting in an inhibition of mitochondrial function. Accordingly, O2-consumption (MVO2) in isolated heart muscle stripes was decreased in nNOS overexpressing mice, already under resting conditions (0.016±0.0015 vs. 0.024±0.006ml[O2] x mm-3 x min-1, n=13, p<0.05). Additionally, this study showed that the ROS concentration was significantlydecreased in hearts of nNOS overexpressing mice compared to non-induced animals (6.14±0.685 vs. 14.53±1.7μM, n=8, p<0.01). Application of different inhibitors, Western Blot analysis and activity assays showed that the lower ROS concentration in nNOS overexpressing mice was caused by inhibition of the xanthine oxidoreductase (XOR) activity by the increased abundance of nNOS expression. In summary, this study demonstrated that the conditional transgenic overexpression of nNOS resulted in myocardial protection after ischemia-reperfusion injury. Besides reduction of myocardial Ca2+-overload after reperfusion this might be caused by inhibition of mitochondrial function through nNOS, which reduced myocardial oxygen consumption already under baseline conditions (Burkard N. conditionally accepted by
Reactive oxygen species (ROS) are continuously generated in cells and are involved in physiological processes including signal transduction but also their damaging effects on biological molecules have been well described. A number of reports in the literature implicate excessive oxidative stress and/or inadequate antioxidant defense in the pathogenesis of cancer, atherosclerosis, chronic and age related disorders. Several studies have indicated that activation of the renin-angiotensin-aldosterone-system can lead to the formation of ROS. Epidemiological studies have revealed higher renal cell cancer incidences and also higher cancer mortalities in hypertensive individuals. Recently, our group has shown that perfusion of the isolated mouse kidney with Ang II or treatment of several cell lines with Ang II leads to formation of DNA damage and oxidative base modifications. Here, we tried to scrutinize the pathway involved in genotoxicity of Ang II. We confirmed the genotoxicity of Ang II in two kidney cell lines of human origin. Ang II treatment led to the production of superoxide anions which we could hinder when we used the membrane permeable superoxide dismutase (SOD) mimetic TEMPOL. One of the enzymes which is activated in the cells after Ang II treatment and is able to produce ROS is NADPH oxidase. We demonstrated the activation of NADPH oxidase in response to Ang II by upregulation of its p47 subunit using RT-PCR. Also, pPhosphorylation of p47 subunit of NADPH oxidase after Ang II treatment was enhanced. Using two inhibitors we showed that NADPH oxidase inhibition completely prevents DNA damage by Ang II treatment. To differentiate between Nox2 and Nox4 isoforms of NADPH oxidase subunits in the genotoxicity of Ang II, we performed siRNA inhibition and found a role only for Nox4, while Nox2 was not involved. Next, we investigated PKC as a potential activator of NADPH oxidase. We showed that PKC becomes phosphorylated after Ang II treatment and also that inhibition of PKC hinders Ang II from damaging the cells. Our results from using several inhibitors of different parts of the pathway revealed that PKC activation in this pathway is dependent on the action of PLC on membrane phospholipids and production of IP3. IP3 binds to its receptor at endoplasmic reticulum (ER), opening a channel which allows calcium efflux into the cytoplasm. In this manner, both ER calcium stores and extracellular calcium cooperate so that Ang II can exert its genotoxic effect. PLC is activated by AT1R stimulation. We could also show that the genotoxicity of Ang II is mediated via AT1R signaling using the AT1R antagonist candesartan. In conclusion, here we have shown that Ang II is able to damage genomic damage in cell lines of kidney origin. The observed damage is associated with production of ROS. A decrease in Ang II-induced DNA damage was observed after inhibition of G-proteins, PLC, PKC and NADPH oxidase and interfering with intra- as well as extracellular calcium signaling. This leads to the following preliminary model of signaling in Ang II-induced DNA damage: binding of Ang II to the AT1 receptor activates PLC via stimulation of G-proteins, resulting in the activation of PKC in a calcium dependent manner which in turn, activates NADPH oxidase. NADPH oxidase with involvement of its Nox4 subunit then produces reactive oxygen species which cause DNA damage. Dopamine content and metabolism in the peripheral lymphocytes of PD patients are influenced by L-Dopa administration. The PD patients receiving a high dose of L-Dopa show a significantly higher content of dopamine in their lymphocytes compared to PD patients who received a low dose of L-Dopa or the healthy control. Central to many of the processes involved in oxidative stress and oxidative damage in PD are the actions of monoamine oxidase (MAO), the enzyme which is responsible for the enzymatic oxidation of dopamine which leadsing to production of H2O2 as a by-product. We investigated whether dopamine oxidation can cause genotoxicity in lymphocytes of PD patents who were under high dose L-Dopa therapy and afterward questioned the occurrence of DNA damage after dopamine treatment in vitro and tried to reveal the mechanism by which dopamine exerts its genotoxic effect. The frequency of micronuclei in peripheral blood lymphocytes of the PD patients was not elevated compared to healthy age-matched individuals, although the formation of micronuclei revealed a positive correlation with the daily dose of L-Dopa administration in patients who received L-Dopa therapy together with dopamine receptor agonists. In vitro, we describe an induction of genomic damage detected as micronucleus formation by low micromolar concentrations in cell lines with of different tissue origins. The genotoxic effect of dopamine was reduced by addition of the antioxidants TEMPOL and dimethylthiourea which proved the involvement of ROS production in dopamine-induced DNA damage. To determine whether oxidation of dopamine by MAO is relevant in its genotoxicity, we inhibited MAO with two inhibitors, trans-2-phenylcyclopropylamine hydrochloride (PCPA) and Ro 16-6491 which both reduced the formation of micronuclei in PC-12 cells. We also studied the role of the dopamine transporter (DAT) and dopamine type 2 receptor (D2R) signaling in the genotoxicity of dopamine. Inhibitors of the DAT, GBR-12909 and nomifensine, hindered dopamine-induced genotoxicity. These results were confirmed by treatment of MDCK and MDCK-DAT cells, the latter containing the human DAT gene, with dopamine. Only MDCK-DAT cells showed elevated chromosomal damage and dopamine uptake. Although stimulation of D2R with quinpirole in the absence of dopamine did not induce genotoxicity in PC-12 cells, interference with D2R signaling using D2R antagonist and inhibition of G-proteins, phosphoinositide 3 kinase and extracellular signal-regulated kinases reduced dopamine-induced genotoxicity and affected the ability of DAT to take up dopamine. Furthermore, the D2R antagonist sulpiride inhibited the dopamine-induced migration of DAT from cytosol to cell membrane. Overall, the neurotransmitter dopamine causes DNA damage and oxidative stress in vitro. There are also indications that high dose L-Dopa therapy might lead to oxidative stress. Dopamine exerts its genotoxicity in vitro upon transport into the cells and oxidization oxidation by MAO. Transport of dopamine by DAT has the central role in this process. D2R signaling is involved in the genotoxicity of dopamine by affecting activation and cell surface expression of DAT and hence modulating dopamine uptake. We provided evidences for receptor-mediated genotoxicity of two compounds with different mechanism of actions. The involvement of these receptors in many human complications urges more investigations to reveal whether abnormalities in the endogenous compounds-mediated signaling can play a role in the initiation of new conditions like carcinogenesis.
Leaf-cutting ants have a highly developed thermal sense which the insects use to regulate the own body temperature and also to optimize brood and fungus development. Apart from the already described temperature guided behaviors inside the nest it is unknown to what extent the ants may use their thermal sense outside the nest. As part of the present thesis, the question was addressed whether leaf-cutting ants (Atta vollenweideri) are able to learn the position of a warm object as landmark for orientation during foraging. Using absolute conditioning, it was shown that ten training trials are sufficient to elicit the association be-tween food reward and the temperature stimulus. In the test situation (without reward) a significantly higher amount of ants preferred the heated site compared to the unheated con-trol. Importantly, thermal radiation alone was sufficient to establish the learned association and served as orientation cue during the test situation (chapter IV). Based on the experi-mental design used in the previous chapter, the localization of thermosensitive neurons, which detect the underlying thermal stimuli, is restricted to the head or the antennae of the ants. The antennal sensillum coeloconicum is a potential candidate to detect the thermal stimuli during the orientation behavior. In chapter V the sensillum coeloconicum of Atta vollenweideri was investigated concerning its gross morphology, fine-structure and the phy-siology of the associated thermosensitive neuron. The sensillum is predominantly located on the apical antennal segment (antennal tip) where around 12 sensilla are clustered, and it has a peg-in-pit morphology with a double walled, multiporous peg. The sensory peg is deeply embedded in a cuticular pit, connected to the environment only by a tiny aperture. The sen-sillum houses three receptor neurons of which one is thermosensitive whereas the sensory modality of the other two neurons remains to be shown. Upon stimulation with a drop in temperature, the thermosensitve neuron responds with a phasic-tonic increase in neuronal activity (cold-sensitive neuron) and shows rapid adaptation to prolonged stimulation. In ad-dition, it is shown that thermal radiation is an effective stimulus for the thermosensitive neuron. This is the first evidence that sensilla coeloconica play an important role during the thermal orientation behavior described in chapter IV. During the test situation of the classic-al conditioning paradigm, the ants showed rapid antennal movements, indicating that they scan their environment in order to detect the heated object. Rapid antennal movements will result in rapid discontinuities of thermal radiation that re-quire thermosensitive neurons with outstanding sensitivity and high temporal resolution. In Chapter VI the question was addressed whether the thermosensitive neuron of the sensilla coeloconica fulfils these preconditions. Extracellular recordings revealed that the neuron is extremely sensitive to temperature transients and that, due to the response dynamics, an estimated stimulus frequency of up to 5 Hz can be resolved by the neuron. Already a tem-perature increase of only 0.005 °C leads to a pronounced response of the thermosensitive neuron. Through sensory adaptation, the sensitivity to temperature transients is maintained over a wide range of ambient temperatures. The discovered extreme sensitivity, the high temporal resolution and the pronounced adaptation abilities are further evidence support-ing the idea that sensilla coeloconica receive information of the thermal environment, which the ants may use for orientation. In order to understand how the ants use their thermal environment for orientation, it is ne-cessary to know where and how thermal information is processed in their central nervous system. In Chapter VII the question is addressed where in the brain the thermal information, specifically received by the thermosensitive neuron of sensilla coeloconica, is represented. By selectively staining single sensilla coeloconica, the axons of the receptor neurons could be tracked into the antennal lobe of Atta vollenweideri workers. Each of the three axons termi-nated in a single functional unit (glomerulus) of the antennal lobe. Two of the innervated glomeruli were adjacent to each other and are located lateral, while the third one was clear-ly separate and located medial in the antennal lobe. Using two-photon Ca2+ imaging of an-tennal lobe projection neurons, the general representation of thermal information in the antennal lobe was studied. In 11 investigated antennal lobes up to six different glomeruli responded to temperature stimulation in a single specimen. Both, warm- and cold-sensitive glomeruli could be identified. All thermosensitive glomeruli were located in the medial half of the antennal lobe. Based on the correlative evidence of the general representation of thermal information and the results from the single sensilla stainings, it is assumed that thermal information received by sensilla coeloconica is processed in the medial of the three target glomeruli. This part of the thesis shows the important role of the antennal lobe in temperature processing and links one specific thermosensitive neuron to its target region (a single glomerulus). In chapter V it was shown that the sensilla coeloconica are clustered at the antennal tip and have an extraordinary peg-in-pit morphology. In the last chapter of this thesis (Chapter VIII) the question is addressed whether the morphology of the sensilla coeloconica predicts the receptive field of the thermosensitive neuron during the detection of thermal radiation. The sensory pegs of all sensilla coeloconica in the apical cluster have a similar orientation, which was not constraint by the shape of the antennal tip where the cluster is located. This finding indicates that the sensilla coeloconica function as a single unit. Finally the hypothesis was tested whether a single sensillum could be direction sensitive to thermal radiation based on its eye-catching morphology. By stimulating the thermosensitive neuron from various angles around the sensillum this indeed could be shown. This is the last and most significant evi-dence that the sensilla coeloconica may be adapted to detect spatially distributed heated objects in the environment during the thermal landmark orientation of ants.
Die vorliegende Arbeit zeigt eine Möglichkeit auf, die bisher meist erfolglose Chemotherapie des malignen Melanoms zu verbessern: Durch Inhibition des Transkriptionsfaktors NF-kB, der für die Regulation vieler tumorrelevanter Gene verantwortlich ist, konnten die Tumorzellen gegenüber der Wirkung von Zytostatika sensibilisiert werden. Zunächst wurden acht verschiedene Melanomzellen in Bezug auf ihre NF-kB-Aktivität und der Expression NF-kB-regulierter Proteine vergleichen. Es konnte gezeigt werden, dass die Mehrzahl der Melanomzellen über konstitutive Aktivität von NF-κB verfügt. Dabei bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Expression NF-kB-regulierter Proteine und der Aktivität dieses Transkriptionsfaktors im Kern, was komplexe Regulationsmechanismen bei der Transkription und Translation vermuten lässt. Anhand einer ausgewählten Melanomzelllinie konnte gezeigt werden, dass zwei verschiedene NF-kB-Inhibitoren, der Proteasom-Inhibitor Bortezomib und der neue IKK-Inhibitor KINK-1 die Aktivität von NF-kB deutlich hemmen. Beim Vergleich beider NF-kB-Inhibitoren ließen sich unerwartet verschiedene molekulare Wirkungsmechanismen nachweisen: Während Bortezomib konzentrationsabhängig eine sehr starke Induktion von NOXA, eine Induktion von p53 sowie eine Abnahme von Cyclin D1 bewirkte, zeigte KINK-1 seine Effekte vor allem in der Reduktion von Chemokinen wie IL-8 und MCP-1. Passend zur Veränderung der Expression zellzyklus-relevanter Proteine hatte Bortezomib einen stärkeren Effekt auf den Zellzyklus als KINK-1. Beide Inhibitoren wurden mit verschiedenen Zytostatika kombiniert und konnten einerseits die Apoptoseinduktion durch Zytostatika verstärken und andererseits die durch Zytostatika reduzierte Invasion weiter reduzieren. Allerdings zeigte sich bei der Untersuchung tumorrelevanter Chemokine, dass KINK-1 im Gegensatz zu Bortezomib synergistische Effekte mit Camptothecin und Doxorubicin aufweist. Trotz molekularer Unterschiede bewirkten beide NF-kB-Inhibitoren vergleichbare funktionelle Effekte auf zellulärer Ebene. Dies galt auch für ein präklinisches in-vivo-Modell, in dem die experimentelle Lungenmetastasierung von B16F10-Melanomzellen in Mäusen ermittelt wurde: Hier wurden die Mäuse mit Camptothecin, KINK-1 und Bortezomib allein im Vergleich zu den jeweiligen Kombinationen aus Zytostatikum und NF-kB-Inhibitor behandelt. Beide Kombinationen zeigten eine signifikante Reduktion des Lungengewichts im Vergleich zu Camptothecin allein. Diese Arbeit konnte also den Nutzen aus NF-kB-Inhibition in Kombination mit Zytostatika für die hier verwendeten Substanzen bekräftigen und dabei einige molekulare Unterschiede aufdecken.
Background: To introduce a novel method of patient positioning for high precision intracranial radiotherapy. Methods: An infrared(IR)-array, reproducibly attached to the patient via a vacuum-mouthpiece(vMP) and connected to the table via a 6 degree-of-freedom(DoF) mechanical arm serves as positioning and fixation system. After IR-based manual prepositioning to rough treatment position and fixation of the mechanical arm, a cone-beam CT(CBCT) is performed. A robotic 6 DoF treatment couch (HexaPOD™) then automatically corrects all remaining translations and rotations. This absolute position of infrared markers at the first fraction acts as reference for the following fractions where patients are manually prepositioned to within ± 2 mm and ± 2° of this IR reference position prior to final HexaPOD-based correction; consequently CBCT imaging is only required once at the first treatment fraction. The preclinical feasibility and attainable repositioning accuracy of this method was evaluated on a phantom and human volunteers as was the clinical efficacy on 7 pilot study patients. Results: Phantom and volunteer manual IR-based prepositioning to within ± 2 mm and ± 2° in 6DoF was possible within a mean(± SD) of 90 ± 31 and 56 ± 22 seconds respectively. Mean phantom translational and rotational precision after 6 DoF corrections by the HexaPOD was 0.2 ± 0.2 mm and 0.7 ± 0.8° respectively. For the actual patient collective, the mean 3D vector for inter-treatment repositioning accuracy (n = 102) was 1.6 ± 0.8 mm while intra-fraction movement (n = 110) was 0.6 ± 0.4 mm. Conclusions: This novel semi-automatic 6DoF IR-based system has been shown to compare favourably with existing non-invasive intracranial repeat fixation systems with respect to handling, reproducibility and, more importantly, intrafraction rigidity. Some advantages are full cranial positioning flexibility for single and fractionated IGRT treatments and possibly increased patient comfort.
Semaphorin receptors in the immunological synapse: regulation and measles virus-driven modulation
(2010)
Measles virus (MV) infection causes approximately 164,000 deaths per year worldwide (WHO, 2008). The main cause of death is MV-induced immunosuppression but the underlying mechanisms are not fully understood. It has been suggested that MV renders T cells dysfunctional by disrupting the integrity of actin dynamics while MV infection of dendritic cells results in their inability to sustain T cell activation. During neuronal development, semaphorins (SEMAs), especially SEMA3A, induce a collapse of growing dendrites via the binding to plexin-A1 (plexA1) and its coreceptor neuropilin-1 (NP-1). The collapse results from a disruption of actin dynamics. In this study, the roles of these three molecules were investigated in human immune cells and their possible role in MV induced immunosuppression. The present data have shown that plexA1 is an important component of human immunological synapse (IS). It translocated transiently to the surface of T cells after CD3/28 ligation and accumulated at the stimulatory interface between T cells and DCs (or CD3/28 coated beads). When plexA1 expression was inhibited (RNAi) or its function was disrupted (exogenous blocking or dominant negative expression), T cell expansion was reduced. Upon MV exposure, translocation of plexA1 and NP-1, another important component of IS, towards the stimulatory interface in T cells was abrogated. Moreover, MV infection interfered with plexA1/NP-1 turnover in maturing DCs and promoted early and substantial release of SEMA3A from these cells, particularly in the presence of allogenic T cells. As revealed by scanning electron microscopy, the release of SEMA3A caused a transient loss of actin-based protrusions on T cells. SEMA3A affected chemotactic migration of T cells and DCs, and reduced formation of allogenic DC/T cell conjugates. In conclusion, MV targeted SEMA receptor function both by disrupting their recruitment to the IS and by promoting a premature release of their repulsive ligand, SEMA3A. Both of which could contribute to MV-induced immunosuppression.
A bis(trialkoxybenzamide)-functionalized quaterthiophene derivative was synthesized and its self-assembly properties in solution were studied. In non-polar solvents such as cyclohexane, this quaterthiophene π-system formed fibril aggregates with an H-type molecular arrangement due to synergistic effect of hydrogen bonding and π-stacking. The self-assembled fibres were found to gelate numerous organic solvents of diverse polarity. The charge transport ability of such elongated fibres of quaterthiophene π-system was explored by the pulse radiolysis time resolved microwave conductivity (PR-TRMC) technique and moderate mobility values were obtained. Furthermore, initial AFM and UV-vis spectroscopic studies of a mixture of our electron-rich quaterthiophene derivative with the electron acceptor [6,6]-phenyl-C61-butyric acid methyl ester (PCBM) revealed a nanoscale segregated assembly of the individual building blocks in the blend.
Mit einer Prävalenz von 15% der Gesamtbevölkerung und sogar über 30% bei den Frauen über dem 50. Lebensjahr zählt die Osteoporose zu den Erkrankungen welcher bei steigender Lebenserwartung zunehmend sozioökonomisches Gewicht zukommt. Die Folgekosten bei Komplikationen wie Frakturen nach Stürzen übersteigen die einer Therapie um einiges. Ein Motor der Entstehung von Osteoporose ist oxidativer Stress. Dieser regt über Enzymkaskaden die Bildung und Aktivierung von Osteoklasten an, was einen erhöhten Knochenabbau zur Folge hat. Zu den körpereigenen Verteidigungstrategien gegen Oxidation gehören Selenoproteine wie Glutathionperoxidasen. In einer vorangegangenen Arbeit von Prof.Jakob und C. Becker wurde bereits ein Zusammenhang der GPx-Aktivität mit der Ausbildung von Osteoporose nachgewiesen. Osteoporotiker hatten eine signifikant verminderte Aktivität dieses Enzyms. Ein essentielles Spurenelement für die Herstellung der Gluthationperoxidasen ist Selen. Deutschland gilt diesbezüglich als Mangelversorgungsgebiet. Es ist bekannt, dass ein Mangel an Selen Krankheiten begünstigen kann. Als Beispiele seien hier die Keshan-Krankheit oder Kashin-Beck- Krankheit genannt. Auch in der Intensivmedizin wurde ein Nutzen der Selengabe bei Sepsispatienten nachgewiesen. Die Selenspiegel aller eingeschlossenen 163 Probanden wurden untersucht. Es zeigte sich durchgehend eine leichte Erniedrigung. Signifikante Unterschiede ergaben sich nicht. Ein mutmaßlicher Mangel an Selen war als Ursache für eine verminderte Gluthationperoxidaseaktivität nicht nachzuweisen. Da der Hauptproduktionsort der GPx die Niere ist, wurde als Arbeitsthese die Vermutung aufgestellt, dass eine Niereninsuffizienz über eine verminderte Produktion dieser antioxidativ wirkenden Enzyme als Ursache einer Osteoporose in Frage kommt. Berechnet wurde die Niereninsuffizienz in Form der GFR nach der Cockroft-Gault- Formel. Es ergab sich eine signifikante Reduzierung der GFR zwischen Kontrolle und Osteoporosegruppe (p<0,05) nicht aber zwischen Kontrolle und Osteopeniegruppe und Osteopenie- und Osteoporosegruppe. Bezüglich des Alters und GFR konnte eine signifikante Korrelation nachgewiesen werde. Zwischen der GPx-Aktivität und der glomerulären Filtrationsrate bestand eine signifikante Korrelation ( Korrelation nach Pearson 0.149 mit einer Signifikanz von 0.018; Spearman-Rho 0.162 mit Signifikanz 0.010 beides p< 0,05). Es bestätigt sich also die in der Literatur bekannte positive Assoziation der gestörten Nierenfunktion mit der Manifestation der Osteoporose. Mit der GPx wird in dieser ersten Arbeit ein Sekretionsprodukt der Niere identifiziert, welches über eine Verminderung der Sekretion in der gestörten Nierenfunktion die antioxidative Kapazität des Organismus einschränkt und damit die Entstehung einer Osteoporose begünstigen könnte.
Biodiversity may be investigated and explored by the means of genetic sequence information and molecular phylogenetics. Yet, with ribosomal genes, information for phylogenetic studies may not only be retained from the primary sequence, but also from the secondary structure. Software that is able to cope with two dimensional data and designed to answer taxonomic questions has been recently developed and published as a new scientific pipeline. This thesis is concerned with expanding this pipeline by a tool that facialiates the annotation of a ribosomal region, namely the ITS2. We were also able to show that this states a crucial step for secondary structure phylogenetics and for data allocation of the ITS2-database. This resulting freely available tool determines high quality annotations. In a further study, the complete phylogenetic pipeline has been evaluated on a theoretical basis in a comprehensive simulation study. We were able to show that both, the accuracy and the robustness of phylogenetic trees are largely improved by the approach. The second major part of this thesis concentrates on case studies that applied this pipeline to resolve questions in taxonomy and ecology. We were able to determine several independent phylogenies within the green algae that further corroborate the idea that secondary structures improve the obtainable phylogenetic signal, but now from a biological perspective. This approach was applicable in studies on the species and genus level, but due to the conservation of the secondary structure also for investigations on the deeper level of taxonomy. An additional case study with blue butterflies indicates that this approach is not restricted to plants, but may also be used for metazoan phylogenies. The importance of high quality phylogenetic trees is indicated by two ecological studies that have been conducted. By integrating secondary structure phylogenetics, we were able to answer questions about the evolution of ant-plant interactions and of communities of bacteria residing on different plant tissues. Finally, we speculate how phylogenetic methods with RNA may be further enhanced by integration of the third dimension. This has been a speculative idea that was supplemented with a small phylogenetic example, however it shows that the great potential of structural phylogenetics has not been fully exploited yet. Altogether, this thesis comprises aspects of several different biological disciplines, which are evolutionary biology and biodiversity research, community and invasion ecology as well as molecular and structural biology. Further, it is complemented by statistical approaches and development of informatical software. All these different research areas are combined by the means of bioinformatics as the central connective link into one comprehensive thesis.
SGA (“small for gestational age”)-Neugeborene weisen eine intrauterine Wachstumsretardierung auf. Die weitere Entwicklung vieler dieser Kinder ist von veränderten physiologischen Mechanismen beeinflusst und unterscheidet sich dadurch von der ehemaliger AGA(“appropriate for gestational age”)-Neugeborener. Diese Unterschiede betreffen beispielsweise biochemische, hormonelle, neurologische und kognitive Funktionen. Die Absicht dieser Studie war heraus zu finden, ob sich SGA-Neugeborene außerdem in speziellen Schreieigenschaften von AGA-Neugeborenen unterscheiden. Die Klassifikation Neugeborener in SGA, AGA und LGA ("large for gestational age”) basiert auf somatischen Werten Neugeborener in Bezug auf ihr Gestationsalter. SGA-Neugeborene liegen mit ihrem Geburtsgewicht unter der 10. Perzentile. In dieser Studie wurden spontane Schreie von 16 gesunden Neugeborenen (davon 9 weibl.) untersucht (ohne Dysmorphien, ohne Intubation, ohne schwere Asphyxie). Es wurden pro Kind 2-3 Aufnahmen während des Aufenthaltes in der Universitäts-Kinderklinik angefertigt. Der erste Aufnahmezeitraum erfolgte während des 1.-3. Lebenstages, der zweite während des 4.-5.d, und in einigen Fällen erfolgte eine dritte Aufnahme während des 6.-14.d. Die Schreieigenschaften der SGA-Neugeborenen wurden mit denen der AGA-Neugeborenen verglichen. Die Ergebnisse bestätigen unsere Hypothese, dass eine intrauterine Wachstumsretardierung die Schreimuster beeinflusst. Die Entwicklung während der ersten 2 Lebenswochen von einfachen zu komplexeren Melodiestrukturen zeigten sowohl die SGA- als auch die AGA-Neugeborenen. Allerdings benötigten die SGA-Neugeborenen einen längeren Zeitraum, um die gleiche Melodiekomplexität wie die AGA-Neugeborenen zu erreichen.
In meinem Forschungsprojekt an der Pädagogischen Hochschule Ludwigsburg werde ich das EFL (English as a Foreign Language) Schreibzentrum (Language Support Centre) und das deutsche Schreibzentrum untersuchen, insbesondere werde ich die Interaktionen zwischen den Tutoren und den EFL-Studierenden im Language Support Centre untersuchen, denn diese Studierende besuchen das Schreibzentrum mit dem Ziel, ihre schriftlichen Arbeiten in englischer Sprache zu diskutieren. Die Schreibberatung im Schreibzentrum soll dazu führen, dass die Tutoren und die Studierenden das gemeinsame Ziel erreichen, das studentische Schreiben zu verbessern (Harris 1997:233). Um dies zu ermöglichen, muss ein wichtiger Aspekt berücksichtigt werden: die während der Interaktion auftretenden kulturellen Unterschiede. Da die Tutoren des Language Support Centres meistens aus den USA stammen, werde ich insbesondere das Tutor-Feedback über die Schreibaufgaben auf kulturelle Unterschiede untersuchen. Erst dann, wenn beide Gesprächspartner die kulturellen Unterschiede verstehen, die in der Beratung auftreten, können sie von der Beratung profitieren und an das gemeinsame Ziel der Verbesserung des Schreibens gelangen.
Scents as Floral Defence : Impact on Species and Communities, Mechanisms and Ecological Consequences
(2010)
Floral scents are compositions of diverse volatile substances. Despite the chemical complexity, the interpretation of their ecological relevance was mostly confined to the attractive function facilitating interactions with pollinators. However, the negative impact on plants’ reproduction by non-pollinating flower visitors is pronounced and demands floral adaptations that exclude antagonists. The aim of this dissertation was to explore the defensive properties of floral odours and to imbed them into ecological contexts. The thesis covered four scopes: the scents’ impact on individual species and on flower-visitor communities, the mechanisms that explain the dual function of floral volatiles (attraction and defence), and the ecological consequences of missing defences for plants and pollinators. The most important floral antagonists that are known to reduce the reproductive fitness of plants were identified and their responses towards floral scents were examined. We found that representatives of non‐pollinating florivores (bush crickets), predators that lure for pollinators (spiders), and microorganisms that potentially colonize petals were repelled, deterred or inhibited in their growth by floral secondary metabolites. An earlier study revealed the same effect on nectar thieving ants. These experimental studies clearly demonstrate that scents universally serve as floral defences that have the potential to reduce or even prevent the visitation and exploitation of flowers by these antagonists. Within diverse communities, we tested whether species‐specific responses to odours reflect the structure of naturally occurring flower-visitor interactions in order to examine the ecological importance of defensive floral scents. On three Hawaiian Islands, ant-flower interactions involving co-occurring native and introduced plants were observed. Ants were historically absent from the geographically isolated Hawaiian archipelago. Thus, we hypothesized that native Hawaiian plants lack floral features that exclude ants and therefore would be heavily exploited by introduced, invasive ants. We quantified the residual interaction strength of each pair of ant/plant species as the deviation of the observed interaction frequency from a null-model prediction based on available nectar sugar in a local plant community and local ant activity at sugar baits. As predicted, flowers of plants that are endemic or indigenous to Hawaii were stronger exploited by ants than flowers of co- occurring introduced plants, which share an evolutionary history with ants. We showed experimentally that the absence of ants on flowers of most introduced and few native plants species was due to morphological barriers and/or repellent floral scents, examined in a mobile olfactometer. Analysis of floral volatiles, however, revealed no consistent ant- repellent “syndrome”, probably due to the high chemical variability within the floral scent bouquets. On a fallow land in Germany, we linked the responses of receivers (flower visitors) towards signals (flower scent) with the structure of a highly diverse natural flower-insect network. For each interaction, we defined link temperature – a newly developed metric – as the deviation of the observed interaction strength from neutrality, assuming that animals randomly interact with flowers. Link temperature was positively correlated to the specific visitors' responses to floral scents. Thus, communication between plants and consumers via phytochemical signals reflects a significant part of the microstructure in a complex network. Negative as well as positive responses towards floral scents contributed to these results, where individual experience was important, apart from innate behaviour. The demonstration of the contrasting functions of floral scents that control the visitor spectrum of flowers represents the first evidence that floral scents act as filters allowing access to some flower visitors but simultaneously exclude others. These findings raise the central question of this thesis: what evolutionary mechanism explains the dual function of floral scents? The view of flower visitors as mutualistic and antagonistic agents considers primarily the interest of plants. A classification emphasizing the consumer’s point of view, however, may be more useful when considering adaptations of animals to flower visits. Therefore, we introduced a novel classification that acknowledges the consumers’ interest in the interaction: some animals evolved an obligate dependence on floral resources, others use nectar and pollen as supplement to their diet and are thus regarded as facultative flower visitors. In a meta-analysis covering 18 studies on the responses of animals to floral scents, we assigned the animals to the categories of obligate or facultative flower visitors. Their responses to floral scents were compared. On average, obligate flower visitors, often corresponding to pollinators, were attracted to floral scent compounds. In contrast, facultative and mainly antagonistic visitors were strongly repelled by flower odours. The findings confirm that floral scents have a dual function both as attractive and defensive cues. Whether an animal depends on floral resources determines its response to these signals, suggesting that obligate flower visitors evolved a tolerance against primarily defensive compounds. These findings were confirmed in an experimental study. We conclude that floral scents protect flowers against visitors that would otherwise reduce the reproductive success of plants. In Hawaii, where flowers do not have defensive means against ants, we studied the impact of ants on the pollination effectiveness of endemic and introduced bees and on the fruit set of an endemic tree Metrosideros polymorpha (Myrtaceae). Ants were dominant nectar-consumers that mostly depleted the nectar of visited inflorescences. Accordingly, the visitation frequency, duration, and consequently the pollinator effectiveness of nectar-foraging bees strongly decreased on ant-visited flowers, whereas pollen-collecting bees remained largely unaffected by ants. Overall, endemic bees (Hylaeus spp.) were much poorer pollinators than introduced honeybees (Apis mellifera). The average net effect of ants on pollination of M. polymorpha was neutral, corresponding to a similar fruit set of ant-visited and ant-free inflorescences. A second Hawaiian plant species, Vaccinium reticulatum (Ericaceae), was visited by the caterpillars of an introduced plume moth (Stenoptilodes littoralis) that destroyed buds and flowers of this species. The ants’ presence on flowers strongly reduced flower parasitism by the caterpillars and consequently decreased the loss of flowers and buds. This is, to our knowledge, the first documented mutualism between invasive ants and an endemic plant species in Hawaii. Thus, ants that have been shown to be detrimental flower visitors elsewhere, had neutral (M. polymorpha) or even positive (V. reticulatum) effects on endemic Hawaiian plants. However, their overall negative effect on the Hawaiian flora and fauna should not be disregarded.
Röntgenstrukturuntersuchungen an spintronischen Halbleiter- und Halbmetall-Dünnschichtsystemen
(2010)
In dieser Arbeit wurden die strukturellen Eigenschaften von spintronischen Halbleiter- und Halbmetall-Dünnschichtsystemen untersucht. Mit Röntgenreflektivitätsmessungen konnten die Schichtdicken und Grenzflächenrauigkeiten der Mehrschichtsysteme sehr genau bestimmt werden. Hierfür wurde die Software Fewlay verwendet, welche den Parratt-Formalismus zur Berechnung der Reflektivität nutzt. An reziproken Gitterkarten, die an möglichst hoch indizierten Bragg-Reflexen gemessen wurden, konnte das Relaxationsverhalten der Schichtsysteme untersucht werden.
Die Veränderung der terrestrischen Ökosysteme, ist ein grundlegendes Element des Globalen Wandels. In diesem Kontext unterliegt auch eines der größten Biome der Erde, die tropische und subtropische Savanne, immer stärkeren Veränderungen. Dieses Biom in sozioökonomischer und ökologischer Hinsicht von besonderer Bedeutung. Für einen rasch wachsenden Teil der Weltbevölkerung bildet es die Grundlage für das Betreiben von Weidewirtschaft, Ackerbau und Tourismus. In nationalen und internationalen Forschungsprogrammen zum Globalen Wandel hat die Analyse von Landnutzungs- und Landbedeckungsänderungen in den vergangenen Jahrzehnten zunehmend an Bedeutung gewonnen. Die Landbedeckungsdynamik von Savannenökosystemen ist jedoch noch nicht hinreichend verstanden, so dass diese Ökosysteme in globalen Studien nur ansatzweise berücksichtigt werden können. Besondere Herausforderungen bei der Erfassung der Landbedeckung und ihrer Dynamik liegen im Falle der Savannen in der heterogenen räumlichen Verteilung der Wuchsformen, in den graduellen Übergängen zwischen Landbedeckungsklassen und in der hohen inner- und interannuellen Variabilität der Vegetationsdecke. Vor diesem Hintergrund beschäftigt sich diese Dissertation mit der fernerkundungsbasierten Erfassung und Interpretation der Vegetationsstruktur und der Vegetationsdynamik von Savannen am Beispiel ausgewählter afrikanischer Untersuchungsregionen. Die Vegetationsstruktur wird in dieser Dissertation in Form von Bedeckungsgraden holziger Vegetation, krautiger Vegetation und vegetationsloser Fläche erfasst. Es kommt ein mehrskaliges Verfahren zum Einsatz, in dem höchstaufgelöste IKONOS- und QuickBird-Daten, Landsat-Daten und annuelle MODIS-Zeitreihen ausgewertet werden. Der Ansatz basiert auf der Methodik der Ensemble-Regeressionbäume und stellt eine Erweiterung und Optimierung der Herangehensweise des MODIS-Standardproduktes Vegetation Continuous Fields (VCF) nach Hansen et al. (2002) dar. Beim Vergleich mit unabhängigen Validierungsdaten der nächst höheren Auflösungsebene zeigt sich das Potenzial der vorgestellten Methodik. Die räumliche Übertragbarkeit der Regressionsbäume wird am Beispiel von zwei Vegetationstypen innerhalb der Zentralnamibischen Savanne dargestellt. In diesem Zusammenhang zeigt sich der hohe Stellenwert einer optimalen Auswahl an Trainingsdaten mit einer repräsentativen Abdeckung der Wertespanne aller existierenden Bedeckungsgrade. Die erarbeiteten Resultate unterstreichen, die optimale Eignung der Subpixel-Bedeckungsgrade, gerade zur Beschreibung von Savannenlandschaften. In der Kombination von herkömmlichen, diskreten Landbedeckungs- oder Vegetationskarten mit Informationen zu Bedeckungsgraden wird ein besonderer Mehrwert für weiterführende Analysen gesehen. Die Dynamik der Savannenvegetation wird in dieser Arbeit sowohl auf biannueller als auch auf mehrjähriger Skala charakterisiert. Bei der biannuellen Analyse werden die Veränderungen der holzigen Vegetationsbedeckung zwischen den Jahren 2003/04 und 2006/07 erfasst. Hierfür findet eine zeitliche Übertragung des zuvor vorgestellten Verfahrens zur Ableitung von Bedeckungsanteilen statt. Im Rahmen der biannuellen Untersuchungen können Veränderungsflächen identifiziert werden, ohne Einschränkung auf Übergänge zwischen fest definierten Klassengrenzen. In Ergänzung der biannuellen Analysen werden aus MODIS-EVI- und Niederschlagszeitreihen Maßzahlen abgeleitet, die den Zusammenhang zwischen Niederschlag und Vegetationsentwicklung, die Variabilität und die Trends der Vegetation über einen Zeitraum von acht Jahren beschreiben. Hierbei kommen beispielsweise Korrelationsanalysen zwischen Vegetationsindex- und Niederschlagszeitreihen zum Einsatz. Zudem werden Trendanalysen der Vegetationsindex-Zeitreihen durchgeführt. Die Trends werden einerseits allein aus den Zeitreihen der Vegetationsindizes ermittelt, andererseits wird bei der Berechnung von Restrends (Residual Trends) der Einfluss des Niederschlags berücksichtigt. Neben den Korrelations- und Trendanalysen werden unterschiedliche Variabilitätsmaße der Vegetationsindex-Zeitreihen genutzt, um die mehrjährige Vegetationsdynamik zu beschreiben. Durch die Kombination von Fernerkundungsdaten unterschiedlicher räumlicher und zeitlicher Auflösungen wird in dieser Dissertation die heterogene Vegetationsstruktur und die komplexe Vegetationsdynamik ausgewählter afrikanischer Savannenökosysteme beschreiben.
Ziel dieser retrospektiven Studie war es, einen Überblick der Behandlungsergebnisse des malignen Melanoms der Aderhaut an der Universitäts-Augenklinik Würzburg in den Jahren 1995 bis 2006 zu geben. Es wurden Patienten mit primär bulbuserhaltender Therapie sowie Patienten nach Bulbus-Enukleation bezüglich Überleben und Mortalität, Rezidivwahrscheinlichkeit und Metastasierung, Visuserhalt und den Komplikationen abhängig von der Lokalisation und Größe des Aderhaut- oder Ziliarkörpermelanoms analysiert. Die Ergebnisse wurden mit denen der aktuellen Literatur verglichen.
Das aktivierte Komplementsystem, als Teil der angeborenen Immunantwort nach Myokardinfarkt, beeinflusst entscheidend das kardiale Remodeling. Mäuse, die für den Komplementfaktor C3 defizient waren, wiesen acht Wochen nach Infarkt eine signifikant geringere linksventrikuläre Dilatation auf. Anhand von MBL-KO Mäusen sollte in dieser Arbeit die Frage geklärt werden, inwieweit die Aktivierung des Komplementsystems im kardialen Remodeling auf den durch MBL eingeleiteten Pfad zurückgeht. Während sich bezüglich der Infarktgrößen, der Neutrophilen und des Kollagengehalts kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen zeigte, so wiesen die MBL-KO Tiere im Vergleich zu den WT Tieren eine signifikant größere ventrikuläre Dilatation auf. Basierend auf diesen Erkenntnissen kommen wir zu dem Schluss, dass sich die bezüglich der Ventrikelgröße positiven Effekte einer C3 Hemmung nicht mit einer MBL Hemmung in Einklang bringen lassen. Die dauerhafte Aktivierung des Komplementsystems während des ventrikulären Remodelings, beruht angesichts der Aggravierung der linksventrikulären Dilatation nicht auf dem MBL-Weg.
Ca2+ dependent cell adhesion molecules (cadherins) are central for a variety of cell and tissue functions such as morphogenesis, epithelial and endothelial barrier formation, synaptic function and cellular signaling. Of paramount importance for cadherin function is their specific extracellular adhesive trans-interaction. Cadherins are embedded in a cellular environment of intracellular and extracellular regulators that modify cadherin binding in response to various physiological and pathological stimuli. Most experimental approaches used for studying cadherin interaction however lack a physiological proof of principle mostly by not investigating cadherins in their physiological environment. In the present cumulative dissertation, experimental approaches were applied to characterize and modulate vascular endothelial (VE)-cadherin and desmocadherin functions in the (patho-)physiological contexts of endothelial permeability regulation and disturbance of epidermal barrier function, which is typical to the blistering skin disease pemphigus, respectively. Whereas VE-cadherin is a key regulator of the endothelial barrier that separates the blood compartment from the interstitial space of tissues, desmosomal cadherins are crucial for maintenance of epidermal integrity and separation of the external environment from the body’s internal milieu. Cadherin functions were both investigated in cell-free and cell-based conditions: by using biophysical single molecule techniques like atomic force microscopy (AFM), cadherin function could be investigated in conditions, where contributions of intracellular signaling were excluded. These experiments were, however, compared and combined with cell-based experiments in which cadherins of epidermal or endothelial cell cultures were probed by laser force microscopy (laser tweezers), fluorescence recovery after photobleaching (FRAP) and other techniques. The autoimmune blistering skin diseases pemphigus foliaceus (PF) and pemphigus vulgaris (PV) are caused by autoantibodies directed against the extracellular domains of the desmosomal cadherins desmoglein (Dsg) 1 and 3, which are important for epidermal adhesion. The mechanism of autoantibody-induced cell dissociation (acantholysis) in pemphigus, however, is still not fully understood. For the first time, it is shown by AFM force spectroscopy that pemphigus autoantibodies directly inhibit Dsg3 adhesion by steric hindrance but do not inhibit adhesion of Dsg1. However, the full pathogenicity of the autoantibodies depended on cellular signaling processes, since autoantibodies targeting Dsg1 also resulted in loss of cadherin-mediated adhesion in cell-based experiments. However, two other signaling pathways that have been reported to be involved in pemphigus pathogenesis, i.e. epidermal growth factor receptor (EGFR) and c-Src activation, were not found to be important in this context. Furthermore, peptide-based modulators of cadherin functions were generated for Dsg1/3 and VE-cadherin. By comparing Dsg1, Dsg3 and VE-cadherin sequences to published X-ray structures of cadherin trans-interactions, specific amino acid sequences of the binding pockets of these cadherins were identified. Peptide versions of these motifs were synthesized and the antagonistic functions of these “single peptides” were validated by AFM force spectroscopy as well as by cell-based assays. By linking two single peptides in tandem, stabilization of cadherin bonds because of by cross-bridge formation between trans-interacting cadherins was demonstrated. Protective effects of tandem peptides were shown by partly preventing pemphigus autoantibody-induced acantholysis, or in the case of VE-cadherin, by stabilizing endothelial barrier properties against barrier disrupting agents like the Ca2+ ionophore A23187 and an inhibitory VE-cadherin antibody. Most importantly, VE-cadherin tandem peptides abolished microvascular hyperpermeability induced by the physiologic inflammatory agent tumor necrosis factor-α in the rat mesentery in vivo. Both classes of tandem peptides therefore can be considered as a starting point for the generation of potential therapeutic agents that might prevent cell dissociation in pemphigus and breakdown of the endothelial barrier under inflammatory conditions.
In dieser Studie wird das postoperative Outcome von Typ 2 Diabetiker nach Herzbypassoperationen evaluiert. Insgesamt 327 Patienten, 84 insulinpflichtige, 87 nichtinsulinpflichtige und 160 Nicht-Diabetiker, wurden in diese Studie miteinbezogen. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Vergleich von beiden Diabetes-Gruppen. Die Studie stellt dar, dass Patienten mit insulinpflichtigem Typ 2 Diabetes mellitus nach Herzbypassoperationen keine höhere Rate an postoperativen Komplikationen haben. Jedoch Diabetiker im Vergleich zu Nicht-Diabetiker eine deutlich höhere Rate an postoperativen Komplikationen wie Mortalität, renale und respiratorische Insuffizienz und Wundinfektionen, bieten.
In der vorliegenden Arbeit wurde das perioperative Risiko, insbesondere die Überlebenswahrscheinlichkeit von herzchirurgischen Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose untersucht. Es wurden retrospektiv die Akten von 62 Patienten ausgewertet. Die Leberzirrhose wurde mittels des Child-Pugh-Turcotte-Scores klassifiziert. Insgesamt verstarben 21 von 62 Patienten ( 38%) im Rahmen des Krankenhausaufenthaltes. Der Child-Pugh-Turcotte-Score erwies sich als hochprädiktiv, denn jeder höhere Scorepunkt erhöhte das Sterberisiko signifikant. Von den Patienten mit einem Child-Score unter 6 verstarben 12 Prozent, von den Patienten mit einem Child-Score von 6 verstarben 36 % und von den Patienten mit einem Child-Score größer 6 verstarben 56 % im Rahmen des Krankenhausaufenthaltes. Dabei konnte keine statistisch signifikante Risikoerhöhung in Abhängigkeit vom Vorliegen eines Herzklappenvitiums oder einer Hauptstammstenose nachgewiesen werden. Das zusätzliche Vorliegen einer Niereninsuffizienz erhöhte das Sterblichkeitsrisiko. Es zeigte sich ein erhöhter postoperativer Transfusionsbedarf von Blutprodukten in Abhängigkeit vom Child-Score; außerdem ein Zusammenhang zwischen perioperativ verabreichten Thrombozytenkonzentraten und Blutplasma-Einheiten und Mortalität. Operationspflichtige postoperative Nachblutungen traten häufiger bei Patienten mit erhöhtem Child-Score auf und erwiesen sich auch unabhängig vom Child-Score als hochsignifikant mortalitätsprädiktiv. Aus den Ergebnissen sollte gefolgert werden, dass eine Herzoperation bei Patienten mit einem Child-Score > 6 mit sehr hohen Komplikationsraten und einer Sterblichkeitsrate einhergeht, welche grundsätzlich zum Nachdenken über Durchführung der Herzoperation per se bzw. ohne Verwendung der Herz-Lungen-Maschine Anlass geben muss.
Im Zeitraum von 1998 bis 2008 wurden in der Klinik und Poliklinik für Mund- Kiefer und Plastische Gesichtschirurgie in Würzburg 124 Patienten einer Kontinuitätsresektion des Unterkiefer unterzogen und mit verschiedenen autologen ossären Transplantaten rekonstruiert. 103 der 124 Patienten leiden an Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle, 8 an Osteomyelitiden, den restlichen Patienten musste wegen Traumata, Fehlbildungen oder sonstigen Gründen ein Teil des Unterkiefers entfernt werden. Die Komplikationsraten betrugen für Wundheilungsstörungen im Sinne von Lokalinfektionen 69%, Pseudarthrosen 25%, Anastomoseninsuffizienz 5% und Lappenexplantation 16%. Bemerkenswert ist die Tatsache, dass eine präoperativ durchgeführte neoadjuvante Bestrahlung mit 40 Gray keine negativen Konsequenzen für den Rekonstruktionserfolg mit einem mikrovaskulär anastomosierten Transplantat hat. Diese Erkenntnis hat sicher auch Bedeutung für die Bewertung alternativer Therapiekonzepte, wie die postoperative Radiochemotherapie. In 18% der untersuchten Fälle ergab die postoperative histopathologische Untersuchung keine knöcherne Invasion des diagnostizierten Tumors. Im Hinblick auf die Option einem Teil der Patienten eine schwere und entstellende Operation zu ersparen, wird in Zukunft ein spezielles Augenmerk auf die präzise präoperative Knochenbeurteilung zu richten sein. In Zusammenschau mit analogen Arbeiten in der Literatur, fügen sich die Resultate der Klinik und Poliklinik für Mund- Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie weitestgehend ein. Für die nahe Zukunft stehen interessante Entwicklungen auf diesem Gebiet an. Die Etablierung von Perforatorlappen wird die Möglichkeiten der Rekonstruktion sicher um einige funktionell und ästhetisch vorteilhafte Varianten bereichern.
Einleitung: Zwischen 1994-2003 wurden in Zusammenarbeit von HNO- und Neurochirurgie 615 Vestibularschwannome (Grad T3a-T4b) über den subokzipitalen Zugang operiert. In 89 Fällen (14%) konnte aus unterschiedlichen Gründen der Tumor nur inkomplett entfernt werden. Mittels neurologischer Untersuchung und MRT wurde postoperativ das funktionelle Ergebnis bzw. das Wachstumsverhalten des Resttumors untersucht. Außerdem wurden die Art des Resttumors und die Gründe für eine inkomplette Resektion analysiert. Material und Methoden: Alle Tumore wurden unter stetigem Neuromonitoring (AEP, Fazialis-EMG) operiert. Reichte der Tumor bis an die kaudalen Hirnnerven (IX, X, XI, XII) heran, wurden diese ebenfalls überwacht. In der postoperativen Kontrolle erfolgten eine neurologische Untersuchung und eine MRT. Die Ergebnisse wurden mit vorausgegangenen Untersuchungen verglichen, um das Wachstumsverhalten des Resttumors und das funktionelle Ergebnis zu beurteilen. Die Operationsberichte wurden nach den Gründen der inkompletten Tumorentfernung gesichtet. Ergebnisse: Starke Adhärenz des Tumorgewebes zu den Hirnnerven (VII, VIII, kaudale Gruppe) oder zum Hirnstamm, interfaszikuläre Tumornester, eine Gefährdung der Blutversorgung, spontane Entladungen im EMG oder eine reduzierte Ableitbarkeit der AEPs zwangen den Operateur, die Präparation abzubrechen. Die durchschnittliche Tumorgröße in den Fällen der inkompletten Resektion betrug 26,8 mm vs. 19,4 mm bei kompletter Tumorentfernung. Der zurückgelassene Tumorrest bestand in 86% aus einem Kapselanteil, einem Tumorrasen oder interfaszikulären Tumornestern. Grobe Tumorreste waren die Ausnahme. 12 Monate postoperativ wurde bei den Patienten mit kompletter Resektion in 88% eine gute bis sehr gute Funktionalität (House/Brackmann Grad I-II) des Gesichtsnervs beobachtet, bei inkompletter Tumorentfernung in 75%. 66% (n=59) der Resttumore zeigten keine Progredienz, 13% (n=12) eine Wachstumstendenz ohne klinische Symptomatik, 6% (n=5) mussten erneut operiert werden (15%/n=13 keine Kontrolle). Der durchschnittliche Nachbeobachtungszeitraum betrug 48,1 Monate (1-134). Zusammenfassung: Trotz Zurücklassens eines Tumorrestes kommt es nur selten zu einem erneuten Tumorwachstum. In noch weniger Fällen muss eine Rezidivoperation durchgeführt werden. Dies rechtfertigt eine subtotale Tumorresektion in den Fällen einer Hirnnervengefährdung. Verzichtet man auf eine komplette Resektion, lässt sich auch bei sehr großen Tumoren ein gutes bis sehr gutes funktionelles Ergebnis erzielen.
Die Arbeit beschäftigt sich zunächst mit den Entwicklungen des Lauterkeitsrechts auf europäischer Ebene. Einführend werden zunächst das lauterkeitsrechtlich relevante Primärrecht und Sekundärrecht dargestellt. Im Folgenden geht die Verfasserin anhand signifikanter Beispiele auf die zu beobachtende Liberalisierungsentwicklung im „europäischen Lauterkeitsrecht“ ein, um im Anschluss daran die zentrale Frage zu beantworten, ob und inwiefern sich durch europarechtliche Vorgaben – vor allem durch die Richtlinie über unlautere Geschäftspraktiken (RL 2005/29/EG) – Restriktionen für den Wettbewerb ergeben.
Resin, a sticky sap emitting terpenoids and other volatiles, is produced by various plant species to seal wounds and protect themselves against herbivores and microbes. Among several other insects, bees have evolved the surprising ability to handle the repellent plant sap and use it to construct and defend their nests. Whereas the collection of pollen and nectar has been intensively studied in bees, resin collection has received only little attention. The aim of this dissertation was to better understand how the physiological and chemical properties of resin and resin-derived compounds (terpenes) affect the ecology of stingless bees. I therefore asked why, where and how stingless bees of Borneo (seven study-species), Australia (eight) and Costa Rica (27) collect and process plant resins, addressing the importance of a largely neglected resource not only for building and defensive properties, but also for the bees’ chemical diversity. Stingless bees are highly opportunistic resin foragers with all species collecting resin from a similar set of tree species. They locate and/or recognize resin sources on the basis of several volatile mono- and sesquiterpenes. I found that different bee species and even colonies significantly varied in the amount of resin collected. Predator attack (e.g., by ants) had the strongest affect on resin intake, whereas manual nest destruction only slightly increased the number of resin foragers. Resin is used to build, maintain and defend nests, but also as source for chemical compounds (terpenes) which stingless bees include in their surface profiles (chemical profiles). They directly transfer resin-derived compounds to their body surfaces (cuticular terpenes), but only include a subset (8 %) of the large number (>> 1000) of terpenes found in tree resins. This phenomenon can only be explained by a hitherto unknown ability to filter environmentally derived compounds which results in species-specific terpene profiles and thus in an increased chemical heterogeneity among species. Moreover, due to the addition of resin-derived substances the diversity of compounds on the bees’ body surfaces by far exceeds the chemical diversity of profiles in other hymenopterans. Because stingless bees filter but do not modify resin-derived compounds, species from Borneo, Australia and Costa Rica all resemble the characteristic resin of typical trees in their regions of origin. This chemical similarity reveals a strong correlation between the diversity of tree resins and the diversity of cuticular terpenes among stingless bees in a given habitat. Because different tree species are found in different tropical regions, the chemical composition of tree resins varies between tropical regions as does the composition of cuticular terpenes in bee species from these regions. Cuticular terpenes are however most common among stingless from Borneo, with 100 % of species studied having resin-derived terpenes in their chemical profiles. They are least common in Costa Rica, with only 40 % of species having terpenes. Likewise, resin collection was found to be highest in Tetragonilla collina colonies of Borneo where occasionally up to 90 % of foragers collected resin. By contrast, resin collection was only performed by 10 % of foragers of a given colony in Australia and by a maximum of 40 % in Costa Rica. The dominance of resin and resin-derived compounds in the chemical ecology of bees from Borneo may mirror the dominance of a particular Southeast Asian tree family: the highly resinous dipterocarps. Such a correlation between the chemistry of bees and the chemistry of tree resins therefore underlines the close relationship between stingless bees and the trees of their habitat. Cuticular terpenes are assumed to protect bees against predators and/or microbes. Sesquiterpenes, a specific group of terpenes, most vary between species and impair inter-specific aggression by reducing aggressive behavior in species without sesquiterpenes, thereby providing a novel mechanism to achieve interspecific tolerance among insects. Reduced interspecific aggression may also be an important factor enabling the non-aggressive aggregation of nests from stingless bee colonies of up to four different species, because such aggregations frequently comprise both species with and species without sesquiterpenes. Given its various functions, resin represents a highly important resource for stingless bees which directly affects their chemical ecology, defensive properties and inter-specific communication. It remains to be investigated how the bees influence the resin-derived terpene profiles on their body surface and in their nests, particularly how they manage to exclude entire groups of terpenes. Whether bees actually need a high diversity of different resin sources and therefore tree species to maintain the homeostasis of their colonies or whether they would do equally well with a limited amount of resin sources available, should also be addressed in future studies. Answers to this question will directly impair bee and forest management in (sub)tropical regions.
Schlagwörter: Salmonella , Salmonella enterica , Salmonella typhimurium , Salmonellose , Escherichia coli , Shigella , Infektion , Bakterielle Infektion , Zellkultur , HeLa-Zelle , Apoptosis , Metabolismus , Stoffwechsel , Glucose , Glucosetransport , Glucosestoffwechsel , Katabolismus , Kohlenstoff , Kohlenstoffbedarf , Kohlenstoffhaushalt , Kohlenstoffstoffwechsel , Kohlenstoff-13 , Kohlenstoffisotop Salmonella Typhimurium und enteroinvasive E. coli (EIEC) sind fakultativ intrazelluläre Bakterien aus der Familie der Enterobacteriaceae. Während erstere sich nach der Internalisierung durch eukaryotische Zellen normalerweise in einem spezialisierten Phagosom, der Salmonella-enthaltenden Vakuole (SCV), vermehren, replizieren EIEC im Zytoplasma der Wirtszellen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst durch Mikroinjektion die Fähigkeit von S. Typhimurium 14028s untersucht, ebenfalls im Zytoplasma von Caco-2-Zellen replizieren zu können. Dabei wurde festgestellt, daß ein früher als S. Typhimurium 14028s WT bezeichneter Stamm eine Insertion eines Desoxythymidins an Position 76 des offenen Leserasters von rfbP trägt, einem Gen, dessen Protein an der LPS-Synthese beteiligt ist. Weiterhin synthetisierte dieser Stamm ein rauhes LPS. Aufgrund von Agglutination konnte der Rauh-Stamm nur mit geringem Erfolg mikroinjiziert werden. Hingegen lag 5 h nach der Mikroinjektion einer nicht invasiven Mutante von Salmonella mit vollständigem LPS der Anteil an Caco-2-Zellen, die mehr als 32 Bakterien enthielten, bei etwa 30 %. Der Anteil war 2-3 mal höher als bei früheren Mikroinjektionen in HeLa-Zellen. Daher wurde das Verhalten von HeLa-Zellen nach einer Infektion durch S. Typhimurium ΔsifA - einer Mutante, die aus der SCV ins Zytoplasma entkommt - untersucht. Dabei wurde festgestellt, daß die sifA-Mutante 10 h nach der Infektion die Aktivität der Caspasen 9 und 3 in HeLa-Zellen, aber nicht in Caco-2-Zellen induziert. In weiteren Versuchen wurde die Bedeutung von Glukose, Glukose-6-phosphat und Mannose als Kohlenstoffquellen für die extra- und intrazelluläre Replikation zweier Isolate enteroinvasiver E. coli und eines S. Typhimurium Stammes analysiert. Zu diesem Zweck wurden zunächst definierte Mutanten in den beiden wichtigsten Phosphoenolpyruvat-abhängigen Phosphotransferasesystemen (PTS) für die Aufnahme von Glukose und Mannose, ptsG und manXYZ, sowie im Antiporter für die Aufnahme von Glukose-6-phosphat, uhpT, konstruiert. Bei Wachstum im Minimalmedium mit Glukose als einziger C-Quelle waren die Generationszeiten aller ΔptsG- und ΔptsG, manXYZ-Mutanten im Vergleich zu den Wildstämmen deutlich verlängert. Ebenso wuchsen ΔmanXYZ-Mutanten bzw. ΔuhpT-Mutanten deutlich langsamer auf Mannose bzw. Glukose-6-phosphat. Jedoch ergaben sich hierbei Stamm-spezifische Unterschiede. So erreichte EIEC 4608-58 ΔuhpT in der stationären Phase eine ähnliche Zelldichte wie der Wildstamm in Gegenwart von Glukose-6-phosphat und eine ΔptsG, manXYZ-Mutante von S. Typhimurium 14028s konnte immer noch effizient mit Glukose wachsen. Infektionsversuche mit Caco-2-Zellen zeigten weiterhin, daß die Deletion von ptsG zu einer signifikanten Erhöhung der Adhärenz und Invasivität von EIEC 4608-58 führt, während sich die intrazellulären Generationszeiten aller hier untersuchten Mutanten kaum veränderten. Selbst die ΔptsG, manXYZ, uhpT-Dreifachmutanten der drei hier verwendeten Enterobakterien und die ΔptsG, manXYZ, glk-Mutante von S. Typhimurium 14028s konnten immer noch in Caco-2-Zellen replizieren, wenn auch mit Stamm-spezifisch verringerten Geschwindigkeiten. 13C-Markierungsexperimente mit [U-13C6]-Glukose als Substrat ergaben jedoch, daß in der Tat alle hier untersuchten enterobakteriellen Wildstämme Glukose während der Replikation in Caco-2-Zellen unter Zellkulturbedingungen verwerten. Glukose-6-phosphat, Glukonat oder Fettsäuren konnten dagegen als wichtigste Kohlenstoffquellen für das intrazelluläre Wachstum ausgeschlossen werden. EIEC 4608-58 metabolisierte Glukose jedoch weniger effizient als EIEC HN280 und schien zudem noch zusätzlich C3-Substrate aus der Wirtszelle aufzunehmen. Das Markierungsmuster zeigte einen Stamm-spezifischen Kohlenstofffluß durch Glykolyse und/oder Entner-Doudoroff-Weg, Pentosephosphatzyklus, Citratzyklus und den anaplerotischen Reaktionen zwischen PEP und Oxalacetat. Mutanten mit Deletionen in ptsG und manXYZ konnten auf alternative C3-Substrate wechseln und glichen dies durch eine erhöhte Aufnahme von Aminosäuren aus den Wirtszellen aus.
The thesis deals with the question which motivation direction—approach or avoidance—is connected to the emotion relief—a positive, low-arousal emotion, which is caused by an expected or nonexpected, motive-consistent change for the better, thus caused by the absence of an aversive stimulus. Based on the idea of postulating different levels of approach avoidance motivation, the Reflective-Impulsive Model of Behavior (RIM, Strack & Deutsch, 2004) is applied to relief and approach avoidance. The RIM differentiates between an impulsive and a reflective system of information processing, with both systems working in relative independence from each other. Two central variables moderate the relation between relief and approach avoidance. The first is the psychological system in which approach avoidance is processed and assessed. Two levels of approach avoidance are distinguished: an impulsive distance orientation (distance change in relation to specific stimuli) and a reflective goal orientation (attainment of positive versus avoidance of negative end states). The second is the psychological system in which relief developed: In the impulsive system, relief develops as the affect that is conditioned to the absence of negative states; in the reflective system, relief develops as a result of goal-oriented behaviour of controlling or preventing of negative stimulation. The thesis looks at both moderators (level of approach avoidance and psychological system of development of relief) at once. The central prediction for the impulsive distance orientation is: Relief leads to an approach distance orientation (distance reduction), independent from the system in which relief develops. The central prediction for the reflective goal orientation is: Relief leads to an avoidance goal orientation (control of negative end states). This latter prediction is only made for the case when relief was caused by (develops in) the reflective system, that is by one’s own, goal-directed behaviour; it is further necessary for an avoidance goal orientation that the relief state cannot certainly reached, instead there always has to uncertainty in the control of negative states. The methodology in the thesis is based on studies of aversive conditioning. In most studies, a differentiation paradigm is applied. The impulsive relief is operationalized via a classically conditioned relief (aversive CS-), whereas the reflective relief is operationalized via an active avoidance paradigm which ensures the methodological comparability of “reflective relief” to “impulsive relief”. The predictions are as follows: Prediction A: Relief will elicit positive affective valence and an approach distance orientation. This should be true for both relief that is caused by the impulsive system and for relief that is caused by the reflective system (Experiments 2-3). Prediction B: More positive valence of relief—caused by a larger change of affective states—will elicit a stronger approach distance orientation (Experiment 4). Prediction C: Relief caused by the impulsive system will not elicit a specific goal orientation (Experiment 5). Prediction D: Uncertain self-induced relief—caused by the reflective system—will elicit an avoidance goal orientation (Experiments 6-7). In addition, Experiment 1 validated the conditioning paradigm used for the elicitation of relief. The experiments in the thesis support all predictions made in the theoretical part. The work has implications for the assumptions made in the RIM (Strack & Deutsch, 2004). In the impulsive system, the affective valence determines approach avoidance orientation (e.g., R. Neumann & Strack, 2000), the reflective goal not playing an important role. Relief elicits an approach orientation in the impulsive system. In the reflective system, the active goal is decisive for the approach avoidance orientation. Uncertain self-caused relief elicits an avoidance goal orientation in the reflective system. The studies of the thesis thus support and validate the assumptions made in the RIM (Strack & Deutsch, 2004) in the specific field of motivational direction.
Für die Rekonstruktion von Gelenkknorpeldefekten des Kniegelenkes in Folge eines Traumas oder einer Osteochondrosis dissecans (OD) stehen verschiedene operative Verfahren zur Verfügung. Die Autologe Chondrozytentransplantation (ACT) hat sich als zuverlässiges Rekonstruktionsverfahren erwiesen. In der vorliegenden Arbeit wurde eine prospektive Fallseriestudie für eine neue Form der ACT mit einem Kollagen I Hydrogel (CaReS-Technologie) durchgeführt. Die Vorteile der Technologie liegen zum Einen darin, dass sich die Zellen homogen im Gel verteilen und zum Anderen, dass die Zellen unmittelbar nach dem Herauslösen aus dem Gelenkknorpel in das Gel eingebracht werden und dadurch eine geringere Dedifferenzierung der Chondrozyten stattfindet. Von März 2003 bis Ende 2006 wurden 29 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllten die Kriterien der Arbeitsgruppe ACT und Tissue Engineering der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Unfallchirurgie. Die Eingangs- und Nachuntersuchungsbögen wurden an die IKDC Form 2000 angelehnt. Insgesamt zeigte sich ein signifikanter Anstieg des IKDC Scores im mittleren follow-up von 30,7 Monaten von 47,3 auf 74,9 bei den 29 Patienten. Bei Aufschlüsselung der Patienten bzgl. Diagnose, Defektgröße, Lokalisation und Defektanzahl zeigte sich bei den Behandlungsgruppen OD, Trauma/degenerativ, > 4 cm2, mediale Femurkondyle und Einzeldefekte eine signifikante Zunahme des IKDC Scores im zeitlichen Verlauf. Der postoperative Schmerz zeigte einhergehend mit dem Anstieg des IKDC Scores eine signifikante Abnahme der Schmerzintensität in den Behandlungsgruppen OD, Trauma/degenerativ, > 4 cm2, mediale Femurkondyle und Einzeldefekte. Nachgewiesen wurde ebenfalls ein Anstieg des SF36 Scores, der den gegenwärtigen Gesundheitszustand sowohl körperlich als auch psychisch beurteilt. Zusammen mit einer globalen Patientenzufriedenheit von 80% und einem IKDC Funktionsstatus von I und II bei 77% der Patienten spiegeln die gewonnenen Daten die Ergebnisse der klassischen ACT bzw. anderer matrixgekoppelten Verfahren wieder. Die CaReS-Technologie stellt somit ein gleichwertiges Verfahren zu den bisher auf dem Markt befindlichen Techniken der ACT dar.
Das Glioblastom ist mit einem Anteil von 20% an allen hirneigenen Tumoren der häufigste und bösartigste primäre intrakranielle Tumor. Trotz multimodalem Therapiekonzept, das operative Resektion, Strahlen- und Chemotherapie verbindet, haben Patienten eine Prognose von im Mittel nur 14,6 Monaten. Sein aggressives Wachstum zieht eine Vaskularisierung nach sich, die jedoch nicht in ausreichendem Maße die Sauerstoffversorgung des Tumorgewebes sicherstellen kann. Studien mit Messelektroden zeigten einen deutlich reduzierten Sauerstoffpartialdruck im Tumor im Vergleich zum umliegenden Hirngewebe. Dieses hypoxische Milieu löst genetische Alterationen und adaptive Veränderungen der Proteinexpression aus, die eine Selektion besonders aggressiver Tumorzellen bewirkt. Für eine bessere prognostische Einschätzung sowie als zukünftige therapeutische Ziele zur Erhöhung der Response auf Chemo- und Strahlentherapie ist es von großem Interesse, solche Faktoren als mögliche Hypoxiemarker aufzufinden. In dieser Arbeit wurden die Proteine HIF-1α, CAIX, VEGF, EPO und NDRG1 auf mRNA- und Proteinebene in den Glioblastomzelllinien GaMG, U251 und U373 auf eine Veränderung ihrer Expression unter hypoxischen Bedingungen untersucht. Ausmaß (5% O2, 1% O2 und 0,1% O2) und Dauer (1 h, 6 h und 24 h) der Hypoxie wurde variiert. Anschließend wurde über 24 h und 48 h eine Reoxygenierung durchgeführt. Auch wurden Expressionsuntersuchungen an Gewebeproben von Normalhirnen, Astrozytomen WHO Grad II und Glioblastomen vorgenommen. Die Verwendbarkeit von GAPDH als Marker für diese Analysen wurde durch Experimente sichergestellt, die dessen mRNA und das Protein als nicht durch Hypoxie oder Malignisierung reguliert nachwiesen. Wir bestätigten die Rolle von HIF-1α als Mediator der hypoxischen Zellantwort. Während die mRNA konstant blieb, wurde das Protein unter hypoxischen Bedingungen hochreguliert. Dies zeigte auch, dass unser experimentelles Setting funktionierte. NDRG1, CA-IX sowie EPO wurden unter Hypoxie sowohl auf mRNA-, als auch Proteinebene hochreguliert und blieben unter Reooxygenierung stabil. In Glioblastomen waren diese Gene auf mRNA-Ebene bedeutend stärker exprimiert als in niedriggradigen Astrozytomen. HIF-1α, NDRG1, CA-IX sowie EPO können also in humanen Glioblastomzellen als Hypoxiemarker dienen und möglicherweise auch eine prognostische und therapeutische Bedeutung haben.
Regulation of pathogen-inducible volatile compounds in Arabidopsis and their role in plant defense
(2010)
Plants are constantly attacked by pathogenic microbes. As a result, they have evolved a plethora of constitutive and inducible defense responses to defend against attempted pathogen infection. Although volatile organic compounds have been implicated in plant defense, direct evidence of their function in plant resistance is still lacking. I have examined the role of VOCs in Arabidopsis defense against the hemibiotrophic bacterial pathogen Pseudomonas syringae pv. maculicola. The obtained results show that the vegetative parts of Arabidopsis produces and emits the volatile phenylpropanoid MeSA and three kinds of terpenoids, (E,E)-4,8,12-trimethyltrideca-1,3,7,11-tetraene (TMTT), alpha-ionon and beta-farnesen, upon avirulent and virulent P. syringae inoculation. Whereas the most abundant volatiles, MeSA and TMTT, are already produced at early stages of infection in the compatible and incompatible interaction, enhanced emission of alpha-ionon and beta-farnesen can only be detected in later stages of the compatible interaction. It was revealed that pathogen-induced synthesis of TMTT in Arabidopsis requires the JA signaling pathway but occurs independently of SA defense signaling. Similarly, the production of MeSA is dependent on JA signaling but not on the SA defense signaling pathway. Furthermore, production of MeSA is dependent on the function of ISOCHORISMATE SYNTHASE1, which produces its precursor SA. Upon inoculation with avirulent P. syringae, endogenously produced JA activates the JA signalling pathway to mediate MeSA and TMTT synthesis. By contrast, in the compatible Arabidopsis-Psm interaction, production of MeSA predominantly depends on the P. syringea the virulence factor coronatine, which activates JA downstream signaling. To learn more about the role of inducible VOCs in plant defense responses, I have identified an Arabidopsis T-DNA insertions line with a defect in the TERPENE SYNTHASE4 (TPS4) gene. Emission profiles from this mutant revealed that the induced production of TMTT but not of alpha-ionone, beta-farnesene or MeSA are abolished, demonstrating that TPS4 specifically regulates the P. syringae-induced synthesis of TMTT in Arabidopsis. The lack of TMTT in tps4 mutants, however, does not affect plant defense responses and resistance induction against P. syringae. This excludes a role of the terpenoid as an effective phytoalexin in Arabidopsis leaves against the bacterial pathogen. Moreover, tps4 mutant plants are still able to mount a SAR response, excluding a signaling function of TMTT during SAR. An important aim of our studies was to address the defensive role of MeSA, the major VOC emitted from P. syringae-inoculated Arabidopsis leaves. MeSA has been recently proposed as a critical long distance signal in the development of SAR. I found that two independent T-DNA insertions lines with defects in expression of the pathogen-inducible SA methyl transferase gene BSMT1 are completely devoid of pathogen-induced production of MeSA. However, bsmt1 mutant plants are capable to increase the level of SA in systemic, non-infected leaves of Arabodopsis and develop SAR like wild-type plants upon local P. syringae-inoculation. Thus, MeSA does not function as a critical SAR signal in Arabidopsis. Further experiments showed that SA accumulation in distant leaves occurs due to de novo synthesis through isochorismate synthase. In addition, we also ruled out a critical defensive role of MeSA at inoculation sites, because bsmt1 mutants are able to build up SA-dependent defense responses and local resistance in a wild-type-like manner. The conversion of SA to MeSA and subsequently emission of MeSA from the plant might help the plant to detoxify an excess of SA. This process is regulated by the JA pathway and might be one means to mediate negative crosstalk between JA and SA signaling. Moreover, the COR-triggered conversion of SA to MeSA and emission of the volatile methyl ester could be a way by which virulent P. syringae is able to attenuate the SA-defense pathway.
Macrophages are important effector cells of the innate and adaptive immune response and exert a wide variety of immunological functions which necessitates a high level of plasticity on the chromatin level. In response to pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) or inflammatory signals macrophages undergo a process of cellular activation which is associated with morphologic, functional and biochemical changes. Toll-like receptors (TLR) are able to sense many different PAMPs. TLR4 is an important sensor for lipopolysaccharide (LPS) which elicits a major portion of the host’s inflammatory response through the activation of many different signaling pathways such as the NF-κB and the MAPK protein kinase pathways RASRAF- MEK-ERK, p38 and JNK. Polycomb group (PcG) proteins are well known chromatin modifiers which function in large complexes and are required to maintain chromatin structure in a transcriptionally repressed state. It has previously been shown that the PcG protein Bmi1 is phosphorylated by 3pK, a downstream effector kinase of the MAPK protein kinase pathways RAS-RAF-MEK-ERK, p38 and JNK. In this work I analyzed the role of Bmi1 as a downstream effector of MAPK signaling during macrophage activation. Unexpectedly a rapid up-regulation on the Bmi1 protein level was observed in bone marrow derived macrophages (BMDMs) after LPS treatment. The Bmi1 induction was associated with transient protein phosphorylation that occured downstream of MAPK signaling. LPS treatment of BMDMs in the absence of Bmi1 resulted in a pronounced increase of IL-10 secretion. This secretion of the anti-inflammatory cytokine IL-10 was associated with increased IL-10 mRNA levels. Furthermore, siRNA mediated knock down of Bmi1 in J774A.1 macrophages also resulted in elevated IL-10 mRNA levels in response to LPS. ChIP analysis revealed that Bmi1 binds to throughout the il-10 locus. Alternative activation of wild type BMDMs via concomitant TLR4 and FcγR activation which triggers high IL-10 expression is paralleled by an attenuated Bmi1 protein expression. These results identify Bmi1 as a repressor of IL-10 expression during activation of macrophages.
Das pleiotrope Zytokin TNF (tumor necrosis factor) kann an den TNF-Rezeptor 1 (TNFR1) und den TNF-Rezeptor 2 (TNFR2) binden und mit deren Hilfe seine biologischen Funktionen über verschiedene Signalwege, wie z.B. NFB- und MAPK-Aktivierung bzw. Apop¬toseinduktion, vermitteln. In früheren Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung des TNFR2 zur proteasomalen Degradation des Adaterproteins TRAF2 führt und dadurch die TNFR1-induzierte Apoptose verstärkt wird. TWEAK (tumor necrosis like weak inducer of apoptosis), das ebenfalls der TNF-Ligandenfamilie angehört und die Interaktion mit dessen Rezeptor Fn14 (fibroblast growth factor-inducible 14), der wie der TNFR2 zur Untergruppe der TRAF-bindenden Rezeptoren der TNF-Rezeptorfamilie gehört, zeigten in verschiedenen Arbeiten auch eine TRAF2-degradierende Wirkung. In der vorliegenden Arbeit konnte nun gezeigt werden, dass dies auch im Falle des TWEAK/Fn14-Systems mit einem verstärkenden Effekt auf die TNFR1-vermittelte Apoptose einhergeht. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass TWEAK zusätzlich auch die TNFR1-induzierte Nekrose verstärkt, die den Zelltod durch andere Mechanismen als bei der Apoptose induziert. Von anderen Arbeiten unserer Gruppe war bekannt, dass lösliches TWEAK (sTWEAK) und membranständiges TWEAK (mTWEAK) bezüglich der TRAF2-Depletion wirkungs¬gleich sind. Da der apoptotische Fn14-TNFR1-„crosstalk“ auf der Depletion von TRAF2-Komplexen beruht wurden auch keine signifikanten Unterschiede zwischen sTWEAK und mTWEAK in Bezug auf die Verstärkung der TNFR1-induzierten Apoptose beobachtet. Interessanter¬weise zeigte sich in der vorliegenden Arbeit jedoch, dass sTWEAK den klassischen NFB-Signalweg gar nicht bzw. nur schwach aktiviert, wohingegen mTWEAK diesen stark induziert. Bei der Aktivierung des alternativen NFB-Signalweges hingegen ließen sich keine Unterschiede zwischen sTWEAK und mTWEAK erkennen. Die Aktivierung eines Signalweges wird also durch die Oligomerisierung des Liganden nicht moduliert, demgegenüber aber erwies sich die Aktivierung eines anderen Signalweges als stark abhängig von der Liganden-Oligomerisierung. Vor dem Hintergrund, dass das Adapterprotein TRAF1 (TNF-receptor-associated factor 1) Heterotrimere mit TRAF2 bildet, wurde weiterhin untersucht, ob dieses Molekül einen Einfluss auf die Aktivität der TWEAK-induzierten Signalwege hat. Tatsächlich zeigte sich in TRAF1-exprimie¬renden Zellen eine Verstärkung der TWEAK-induzierten Aktivierung des klassischen NFB-Signalweges Zukünftige Studien müssen nun aufklären, inwieweit die hier gefundenen Mecha-nismen das Zusammenspiel von TNF und TWEAK in vivo bestimmen.
Background: Transgenic mouse models are increasingly used to study the pathophysiology of human cardiovascular diseases. The aortic pulse wave velocity (PWV) is an indirect measure for vascular stiffness and a marker for cardiovascular risk. Results: This study presents a cardiovascular magnetic resonance (CMR) transit time (TT) method that allows the determination of the PWV in the descending murine aorta by analyzing blood flow waveforms. Systolic flow pulses were recorded with a temporal resolution of 1 ms applying phase velocity encoding. In a first step, the CMR method was validated by pressure waveform measurements on a pulsatile elastic vessel phantom. In a second step, the CMR method was applied to measure PWVs in a group of five eight-month-old apolipoprotein E deficient (ApoE(-/-)) mice and an age matched group of four C57Bl/6J mice. The ApoE(-/-) group had a higher mean PWV (PWV = 3.0 ± 0.6 m/s) than the C57Bl/6J group (PWV = 2.4 ± 0.4 m/s). The difference was statistically significant (p = 0.014). Conclusions: The findings of this study demonstrate that high field CMR is applicable to non-invasively determine and distinguish PWVs in the arterial system of healthy and diseased groups of mice.