Refine
Has Fulltext
- yes (420)
Year of publication
- 2006 (420) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (400)
- Journal article (7)
- Complete part of issue (3)
- Book (2)
- Book article / Book chapter (2)
- Master Thesis (2)
- Report (2)
- Jahresbericht (1)
- Conference Proceeding (1)
Language
- German (347)
- English (71)
- French (1)
- Multiple languages (1)
Keywords
- Genexpression (10)
- Maus (9)
- Zytokine (7)
- Dichtefunktionalformalismus (6)
- Masernvirus (5)
- Rezeptor (5)
- Signaltransduktion (5)
- cytokines (5)
- Atherosklerose (4)
- Genanalyse (4)
Institute
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (41)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (26)
- Medizinische Klinik (bis 2004) (23)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (21)
- Institut für Virologie und Immunbiologie (17)
- Klinik und Polikliniken für Zahn-, Mund- und Kieferkrankheiten (17)
- Lehrstuhl für Orthopädie (14)
- Institut für Molekulare Infektionsbiologie (13)
- Kinderklinik und Poliklinik (13)
- Physikalisches Institut (13)
Im Zeitraum ziwschen 11/97 und 03/03 wurden 435 Patientinnen in der gynäkologischen Abteilung der Missionsärztlichen Klinik mittels eines tension-free vaginal Tape (TVT) wegen einer Stressharninkontinenz operiert. Über einen schriftlichen Fragebogen, konnten 403 Patientinnen retrospektiv hinsichtlich ihrer subjektiven Zufriedenheit mit der Operationsmethode und Faktoren, die zur Unzufriedenheit nach TVT-Operation beigetragen haben evulatiert werden. 32 der unzufriedenen Patienten standen für eine klinische und urodynamische Kontrolluntersuchung zum Vergleich subjektiver und objektiver Ergebnisse sowie zum Vergleich der der prä- und postoperativen Untersuchungsergebnisse zur Verfügung. Mit Hilfe der Ergebnisse sollten Ursachen der subjektiven Unzufriedenheit erkannt und mögliche Prognosefaktoren für einen operativen Misserfolg abgeleitet werden. Die subjektive Zufriedenheit nach TVT-Operation lag bei 65%, 18% waren unzufrieden. Subjektiv kontinent waren 52%. Prognostisch ungünstige Faktoren waren das Alter der Patiennten, eine präoperativ bestehende Stress-Drang-Inkontinenz, Inkontinenz- und Deszensusoperationen in der Ananmnese oder Kombinationseingriffe. Bezüglich der urodynamischen Parameter geht eine Erhöhung des maximalen urethralen Verschlussdruckes und eine Zunahme der Restharnmenge postoperativ mit einem besseren Therapieerfolg einher. Morphologisch war eine Verlängerung der Distanz D im lateralen Urethrozystogramm prognostisch günstig.
Der neu entwickelte Würzburger Kindersprachtest erweitert das Repertoire der konventionellen Tests der Kinderaudiometrie. Der Test beinhaltet vier Subtests. Zwei Zweisilber für Kleinkinder und Schulkinder,sowie zwei Einsilber für Vorschul- und Schulkinder. Bei den normalhörenden Kindern wurde über das Sprachverständnis bei 30, 35 und 40 dB eine Diskriminationskurve erstellt. Bei den Cochleaimplantierten Kindern wurde die Wort und Phonemverständlichkeit ausgewertet. Der neue Kindersprachtest erwies sich bei beiden Kindergruppen als gut anwendbar.
Die Myokardhypertrophie ist eine Anpassungsreaktion des Herzens auf verschiedene pathologische Stimuli wie der arteriellen Hypertonie, Herzklappen-Vitien, Myokardinfarkt, endokrine Stoffwechselstörungen sowie Mutationen von Genen kontraktiler Proteine. Die Antwort der Herzmuskelzelle auf einen hypertrophen Reiz ist gekennzeichnet durch ein verstärktes Zellwachstum ohne Zellteilung und auf molekularer Ebene durch die Induktion fetaler kardialer Gene kontraktiler Proteine. Auch wenn über den klinischen Aspekt der Myokardhypertrophie bereits ein umfangreiches Wissen vorliegt, wurden Details über die bei der Hypertrophie ablaufenden intrazellulären Signalwege erst in den letzten Jahren entdeckt. Der Calcineurin/NFAT Signalweg ist bei der Entstehung der Herzhypertrophie von großer Bedeutung. Die Aktivierung der Ca²+-Calmodulin-abhängigen Phosphatase Calcineurin führt zur einer Dephosphorylierung des Transkriptionsfaktors NFAT. Dies erlaubt die nukleäre Translokation, was zur einer Induktion von Genen führt, welche an der Entstehung der Myokardhypertrophie beteiligt sind. Nach dem heutigen Verständnis benötigt die Aktivierung des Calcineurin/NFAT-Signalweges die Bindung von Calmodulin sowie dauerhaft erhöhte Ca²+-Spiegel. Die Folge der Calcineurinaktivierung ist eine strukturelle Veränderung mit einem Shift der C-terminalen Autoinhibitorischen Domäne, so dass das aktive Phosphatase-Zentrum freigegeben wird. In dieser Arbeit untersuchen wir einen Mechanismus der gezielten proteolytischen Abspaltung der Autoinhibitorischen Domäne, welcher ebenfalls zu einer Enzymaktivierung führt. Die Stimulation von Ratten-Kardiomyozyten mit Angiotensin II führte zu einer Erhöhung der Calpain-Aktivität, was eine proteolytische Abspaltung der autoinhibitorischen Domäne von Calcineurin bedingte. Durch die Blockierung von Calpain konnte die Proteolyse verhindert werden. Die Calcineurin-Aktivität war nach Angiotensin II-Stimulation erhöht (310±29%) und bleib auch nach Wegnahme des Stimulus auf erhöhtem Niveau (214±17%). Wurde dem Medium während der Stimulation Calpain-Inhibitor hinzu gegeben, kam es nach Wegnahme des Angiotensin II-Stimulus zu einem deutlichen Absinken (110±19%) der Calcineurin-Aktivität. An Hand von immunhistochemischen Färbungen und von Transfektionsversuchen mit einem GFP-fusionierten Calcineurin konnte gezeigt werden, dass die Angiotensin II-Stimulation eine nukleäre Translokation von Calcineurin bewirkt. Die Calpain-Blockierung und somit die Unterdrückung des Calpain vermittelten Verdaus von Calcineurin erlaubt es diesem, den Zellkern wieder zu verlassen. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die Angiotensin II-Stimulation der Kardiomyozyten zu einer Erhöhung der Calpain-Aktivität führt. Diese wiederum bedingt eine proteolytische Abspaltung der Autoinhibitorischen Domäne von Calcineurin. Die Folge ist eine erhöhte Calcineurin-Aktivität, was eine nukleäre Translokation von Calcineurin auslöst. Nach dem Verlust der Autoinhibitorischen Domäne ist Calcineurin dauerhaft aktiv und nukleär lokalisiert, sogar nach Wegnahme des Hypertrophie-auslösenden Stimulus.
Eine durch Aktivierung eines G-Protein gekoppelten Rezeptors induzierte Konfirmationsänderung resultiert in einer Signaltransduktion durch das G-Protein zu einem Effektorenzym wie der Adenylylcyclase. In dieser Arbeit konnten Aminosäuren in dem zur G-Protein gekoppelten Rezeptorfamilie zugehörigen beta1-adrenergen Rezeptor identifiziert werden, welche für dessen Aktivierung von Bedeutung sind. Der Analyse von beta1-adrenergen Rezeptormutanten lag die Erkenntnis zu Grunde, dass therapeutisch genutzte Liganden wie Terbutalin, oder das experimentell eingesetzte Broxaterol Agonisten am beta2- und beta3-adrenergen Rezeptor, jedoch Antagonisten am beta1-adrenergen Rezeptor sind. Dieses Verhalten wurde zum Anlass genommen spezifische Aminosäuren zu identifizieren, welche eine bedeutende Funktion in der Aktivierung von beta -Rezeptorsubtypen haben könnten. Nach einem Aminosäurevergleich innerhalb der Familie der beta-adrenergen Rezeptoren konnten Aminosäurepositionen identifiziert werden, die identisch im beta2- bzw. beta3-Rezeptor sind und sich von denen des beta1- Rezeptors unterscheiden und damit das Aktivierungsprofil von Broxaterol und Terbutalin widerspiegeln. Mit zielgerichteten Punktmutationen wurden nun insbesondere im Bereich der Transmembranregionen solche Aminosäuren im beta1-adrenergen Rezeptor durch die entsprechende des beta2- (beta3-) Rezeptors ersetzt. Obwohl keine der getesteten Mutanten Unterschiede im pharmakologischen Bindungsprofil zeigten, konnten vier Mutanten gefunden werden, welche partiell oder vollständig durch Broxaterol oder Terbutalin aktiviert wurden. Die beiden Mutanten I185L sowie D212N konnten mit Broxaterol und Terbutalin aktiviert werden, zwei Liganden, die Antagonisten am beta1- Wildtyprezeptor sind. Außerdem konnten zwei weitere Mutanten, V120L und K253R, durch Terbutalin aktiviert werden. Betrachtet man die Struktur von Terbutalin, so ist dieser Ligand den endogenen Katecholaminen ähnlicher als Broxaterol. Ein Rezeptormodell zeigt, dass die vier relevanten Aminosäuren außerhalb der Ligandenbindungsregion liegen und somit eine direkte Interaktion mit dem Liganden unwahrscheinlich erscheint. Diese These wird durch das im Vergleich zum Wildtyp nicht veränderte Bindungsprofil der beta1-Rezeptormutanten unterstützt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Aminosäuren V120, I185, D212 und K253 in der ligandeninduzierten Konfirmationsänderung des beta1-Rezeptors von Bedeutung sind.
In dieser Untersuchung wurde die praktische Bedeutung des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) in der HIV-Therapie an 2634 Plasmaproben von 1929 Patienten in mehrfacher Hinsicht gezeigt. Unterschiedliche Therapieumstände erfordern im Einzelfall sowohl für die Proteaseinhibitoren LPV, RTV, APV, SQV, NFV, IDV und ATV, als auch für die Nicht-Nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmer EFV und NVP ein Therapeutisches Drug Monitoring. Bei Begleitmedikation mit nicht-antiretroviralen Präparaten konnten die pharmakologischen Interaktionen größtenteils bestätigt werden. Als Beispiel sei die Komedikation mit Carbamazepin genannt, wodurch mit 5733,1±1768,9 ng/ml ein erniedrigter LPV-Plasmaspiegel im Vergleich zum Referenzwert von 6207,3±4110,0 ng/ml resultierte und die Wirkung von Carbamazepin als Induktor des Enzymsystems gezeigt werden konnte. Ein ähnliches Verhalten ergab sich bei Kombination von Carbamazepin mit RTV und mit NFV. Zum Erreichen optimaler Plasmaspiegel, die für die Therapie ausreichend effizient sind und die Toxizität nicht erhöhen, ist ein TDM für alle PI und NNRTI notwendig. Weiter konnte gezeigt werden, dass ein Therapeutisches Drug Monitoring ein wichtiges Instrument zum Aufdecken von Complianceproblemen sein kann, insbesondere gilt dies für LPV, RTV, SQV, IDV, EFV und NVP. Bei Therapieversagen ist die Interpretation des TDM häufig schwierig. Erniedrigte Spiegel konnten für LPV, APV, SQV, NFV, ATV und EFV gezeigt werden. Die Bedeutung des TDM liegt in der Vermeidung suboptimaler Konzentrationen. Die Notwendigkeit eines TDM bei Vorliegen von chronischen Lebererkrankungen konnte anhand von 301 Patienten gezeigt werden. Insbesondere für LPV, APV, SQV, NFV, IDV, EFV und NVP waren erhöhte Plasmaspiegel nachweisbar. Auch das Auftreten von Nebenwirkungen lässt ein TDM und eine darauf beruhende Dosisanpassung für alle untersuchten PI und NNRTI empfehlen. Bei ART-Kombinationen von PI und NNRTI ist ein TDM unbedingt erforderlich, da das Ausmaß der Interaktionen, die durch die antiretroviralen Medikamente verursacht werden, großen individuellen Veränderungen unterliegt. Die Notwendigkeit eines TDM konnte für alle untersuchten PI und NNRTI bestätigt werden. Insgesamt wurden in dieser retrospektiven Untersuchung die möglichen pharmakologischen Interaktionen der PI und NNRTI größtenteils bestätigt. Unterstrichen wird dadurch die Bedeutung des TDM bei der Betreuung HIV infizierter Patienten im klinischen Alltag.
Phosducin-like protein (PhLP) gehört zur Phosducinfamilie der G-Protein-betagamma-Regulatoren und kommt in zwei Spleißvarianten vor. Die lange Isoform PhLPlong und die kurze Isoform PhLPshort unterscheiden sich allein durch das Vorhandensein des 81 Aminosäuren langen N-Terminus von PhLPlong. In Versuchen mit gereinigten Proteinen erwies sich PhLPlong als der stärkere Gbetagamma-Inhibitor, während die Bedeutung von PhLPshort nicht bekannt war. In dieser Arbeit wird gezeigt, daß in transfizierten HEK 293-Zellen PhLPshort die Gbetagamma-vermittelte Signalbildung 20mal stärker hemmt als PhLPlong. Da der zusätzliche N-Terminus von PhLPlong mehrere potentielle Phosphorylierungsstellen für die konstitutiv aktive Caseinkinase 2 besitzt, wurde angenommen, daß die lange Spleißvariante in Zellen einer solchen Regulation unterliegt, was sich auf seine Funktion als Gbetagamma-Inhibitor auswirkt. Durch schrittweise Trunkierungen bzw. Serin-/Threonin-Alaninmutationen wurden die potentiellen Phosphorylierungsstellen entfernt, was zur Verbesserung der Gbetagamma-Hemmfähigkeit führte. Der N-terminale Aminosäurenabschnitt Ser-18/Thr-19/Ser-20 wurde dabei als die verantwortliche Stelle identifiziert. In unserer Arbeitsgruppe wurde gezeigt, daß PhLPlong in HEK 293-Zellen im Gegensatz zu PhLPshort einer konstitutiven Phosphorylierung unterliegt und durch die Caseinkinase2 katalysiert wird. In dieser Arbeit werden die Phosphorylierung von PhLPlong durch die Caseinkinase2 anhand von rekombinanten Proteinen sowie ihre Kinetik dargestellt. Das Vorhandensein von mRNA der Caseinkinase2 in HEK 293-Zellen zeigt, daß sie in der Zelle exprimiert und somit aktiv ist, was ihre physiologische Bedeutung herausstellt. Eine direkte Gbetagamma-Bindung konnte durch Immunpräzipitation nur für PhLPlong nachgewiesen werden, weswegen für PhLPshort ein alternativer Mechanismus der Gbetagamma-Hemmung angenommen wurde, was in folgenden Arbeiten näher untersucht wurde.
Die Texte des Elijazyklus (1 Kön 17 - 2 Kön 2*) haben im Rahmen der Monotheismusdebatte besondere Aktualität erlangt und neue Fragestellungen hervorgerufen. Antworten auf diese weitreichenden religionsgeschichtlichen Fragen an alttestamentliche Texte sind aber ohne exakte Textanalysen nicht möglich. Ziel dieser Dissertation ist es deshalb, diese unumgängliche Basisarbeit für den Anfang des Elijazyklus 1 Kön 17 und 18 zu leisten, der von jeher der Exegese viel Schwierigkeiten bereitet und kontroverse Debatten nach sich gezogen hat. Diese konzentrieren sich auf das literarische Problem der Textfolge: Sind also diese Einzelüberlieferungen noch erkennbar und literarisch rekonstruierbar, oder liegen sie im traditionsgeschichtlichen Dunkel der Vorgeschichte der Texte verborgen? Diese Fragen der neueren Auslegungsgeschichte stehen auch am Ausgangspunkt dieser Dissertation und bilden ihren forschungsgeschichtlichen Rahmen. In der vorliegenden Studie soll bei diachroner Sichtweise der Texte ihre Primärgestalt herausgearbeitet und sprachanalytisch ausgewertet werden, wobei eine Konzentration auf die Analyse der Schichtung innerhalb der Einzeltexte erfolgt. Abschließend können drei Themenkreise benannt werden, die insgesamt sieben Einheiten kompositionell übergreifen und mögliche Ordnungsprinzipien bei redaktioneller Vereinheitlichung der Texte darstellen. Den eigentlichen Schwerpunkt der Arbeit bildet der zweite analytische Schritt der literaturwissenschaftlichen Methode, die Formkritik. Diese Untersuchung verläuft auf den klassischen vier Ebenen des Grammatikaufbaus von WOLFGANG RICHTER: Analyse der Wortebene, der Wortfügungsebene, der Satzebene und der Textebene. Hier wird das literarische Urteil formanalytisch überprüft und die Schwerpunkte und Ziele der Einzelheiten streng am Sprachbefund bestimmt. Im Gesamtergebnis der Arbeit kann als zusätzlicher Ertrag die Vielfalt des Prophetenbildes in der Textfolge von 1 Kön 17.18 gewonnen und ein kontrastreiches Elijabild beschrieben werden.
Zusammenfassung Die retrospektive Datenanalyse dreier Gruppen à 20 Kinder im Alter von 8-12 Jahren mit hyperkinetischen Störungen und/oder einer Lese-Rechtschreibstörung der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg ergab die nachfolgenden Ergebnisse. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie finden sich in der Literatur wieder. Kognitive Fähigkeiten Im kognitiven Bereich fanden sich wenige Unterschiede zwischen den Gruppen. Nachteile ergaben sich aus der Tatsache heraus, dass die Studie retrospektiv durchgeführt wurde und die Fallzahlen daher teils sehr klein waren. Sozial-emotionaler Bereich Für den sozial-emotionalen Bereich fanden sich plausible Ergebnisse. Den Kindern mit einer Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) waren vermehrt expansive Verhaltensweisen nachzuweisen wie zum Beispiel ein gestörtes Regelverhalten, oppositionelles Verhalten, Aggressivität, Probleme mit Gleichaltrigen, Einzelgängerdasein oder Auffälligkeiten in der Vorschule. Bei den Kindern mit Lese-Rechtschreibstörung fanden sich vielmehr introversive Merkmale wie beispielsweise eine emotionale Störung, ein mangelndes Selbstwertgefühl oder Schulangst. Psychosoziale Situation Die Auswertung des Psychosozialen Bereiches der Kinder mittels Achse V und VI des multiaxialen Klassifikationsschemas für psychische Störungen des Kindes- und Jugendalters ergab eine Belastung der Kinder mit hyperkinetischen Störungen vor allem durch eine abweichende Elternsituation und eine negativ veränderte familiäre Beziehung durch neue Familienmitglieder. Die Kinder mit Lese-Rechtschreibstörung waren besonders betroffen von einer chronischen zwischenmenschlichen Belastung in Zusammenhang mit der Schule sowie von der Herabsetzung der Selbstachtung.
Das stochastische Denken, die Bernoullische Stochastik und dessen informationstechnologische Umsetzung, namens Stochastikon stellen die Grundlage für das Verständnis und die erfolgreiche Nutzung einer stochastischen Wissenschaft dar. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgt eine Klärung des Begriffs des stochastischen Denkens, eine anschauliche Darstellung der von Elart von Collani entwickelten Bernoullischen Stochastik und eine Beschreibung von Stochastikon. Dabei werden sowohl das Gesamtkonzept von Stochastikon, sowie die Ziele, Aufgaben und die Realisierung der beiden Teilsysteme namens Mentor und Encyclopedia vorgestellt. Das stochastische Denken erlaubt eine realitätsnahe Sichtweise der Dinge, d.h. eine Sichtweise, die mit den menschlichen Beobachtungen und Erfahrungen im Einklang steht und somit die Unsicherheit über zukünftige Entwicklungen berücksichtigt. Der in diesem Kontext verwendete Begriff der Unsicherheit bezieht sich ausschließlich auf zukünftige Entwicklungen und äußert sich in Variabilität. Quellen der Unsicherheit sind einerseits die menschliche Ignoranz und andererseits der Zufall. Unter Ignoranz wird hierbei die Unwissenheit des Menschen über die unbekannten, aber feststehenden Fakten verstanden, die die Anfangsbedingungen der zukünftigen Entwicklung repräsentieren. Die Bernoullische Stochastik liefert ein Regelwerk und ermöglicht die Entwicklung eines quantitativen Modells zur Beschreibung der Unsicherheit und expliziter Einbeziehung der beiden Quellen Ignoranz und Zufall. Das Modell trägt den Namen Bernoulli-Raum und bildet die Grundlage für die Herleitung quantitativer Verfahren, um zuverlässige und genaue Aussagen sowohl über die nicht-existente zufällige Zukunft (Vorhersageverfahren), als auch über die unbekannte feststehende Vergangenheit (Messverfahren). Das Softwaresystem Stochastikon implementiert die Bernoullische Stochastik in Form einer Reihe autarker, miteinander kommunizierender Teilsysteme. Ziel des Teilsystems Encyclopedia ist die Bereitstellung und Bewertung stochastischen Wissens. Das Teilsystem Mentor dient der Unterstützung des Anwenders bei der Problemlösungsfindung durch Identifikation eines richtigen Modells bzw. eines korrekten Bernoulli-Raums. Der Lösungsfindungsprozess selber enthält keinerlei Unsicherheit. Die ganze Unsicherheit steckt in der Lösung, d.h. im Bernoulli-Raum, der explizit die vorhandene Unwissenheit (Ignoranz) und den vorliegenden Zufall abdeckend enthält.
Die Langzeitprognose und Lebensqualität von ehemaligen extrem Frühgeborenen im Erwachsenenalter ist noch unzureichend erforscht. Im Hinblick auf die immer besseren Überlebenschancen und die Frage nach der Langzeitentwicklung der sehr kleinen Frühgeborenen ist die Lebensqualitätsforschung ein sehr wichtiger Parameter geworden. Mit dieser Pilotstudie soll die Machbarkeit des hier vorliegenden Studienformats zur Erhebung der subjektiven Lebensqualität von ehemaligen Frühgeborenen im jungen Erwachsenenalter erprobt werden und ein erster Hinweis auf den Grad der subjektiv empfundenen Lebensqualität erhoben werden. Kontaktiert wurden die ehemaligen sehr kleinen Frühgeborenen mit weniger als 1500 g Geburtsgewicht und < 32 SSW, die im Zeitraum 1983-85 in der Univ.-Frauenklinik Würzburg geboren wurden. 24 von 38 angeschriebenen ehemaligen Frühgeborenen zwischen 17 und 21 Jahre beantworteten schriftlich oder telefonisch den „revidierten Kiddo-KINDLR-Fragebogen zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen“ von RAVENS-SIEBERER und BULLINGER sowie weiterführende Fragen zu Gesundheit, Ausbildung und Persönlichkeit. 17 Elternpaare machten Angaben zur persönlichen Gesundheit und zum sozio-ökonomischen Status. Verglichen wurden die KINDLR-Ergebnisse mit einer Referenzgruppe aus 583 Hamburger Schülerinnen und Schülern. Auf der Skala „Lebensqualität total“ erreichten die ehemaligen frühgeborenen Probandinnen durchschnittlich 67,66 Punkte und deren Referenzgruppe 70,78 Punkte (p = 0,442). Die ehemaligen frühgeborenen Probanden erzielten einen Mittelwert von 69,65 Punkten und deren Vergleichsgruppe 73,54 Punkte (p = 0,295). Die subjektive Lebensqualität der Frühgeborenen-Gruppe unterscheidet sich nicht signifikant von der Referenzgruppe. Aufgrund der niedrigen Fallzahl sind die erhobenen Werte nur als Tendenz zu werten. Das vorliegende Studienkonzept hat sich in der Durchführbarkeit bewährt. Mittels einer deutschlandweiten Multi-Center-Studie soll nun die Langzeitbeobachtung und die Lebensqualitätforschung bei extrem kleinen Frühgeborene im Jugendlichen- und Erwachsenenalter intensiviert werden.
Die vorliegende Studie berichtet erstmals über den Vergleich einer uni- mit einer bikondylären Endoprothese zur Therapie des M. Ahlbäck im Spätstadium. Da diese Osteonekrose nur das mediale Kompartiment betrifft, liegt die Indikation für eine unikompartimentelle Prothese vor. Trotzdem wurde entsprechend den Erfahrungen der Operateure in unserer Klinik seit 1988 häufiger eine bikondyläre Prothese inmplantiert. In der der Literatur findet sich bis heute keine einheitliche Meineung zu diesem Thema und es gibt nur wenige Studien zum M. Ahlbäck, da diese Erkrankung sehr selten auftritt. Daher wurde diese Studie konzipiert, mit dem Ziel, die Ergebnisse der unikondylären gegenüber der bikondylären Prothese zu vergleichen. In diese Studie wurden 37 Patienten (39 Knie) mit der Diagnose M. Ahlbäck eingeschlossen. Die prä- und intraoperativen klinischen und röntgenologisch Daten wurden retrospektiv erfaßt. Daraufhin wurden die Patienten bei einem Follow up nach durchschnitllich 6,6 (0,75-16,75) Jahren nochmals klinisch und röntgenologisch untersucht. Aufgrund der geringen Inzidenz des M. Ahlbäck war die Studie auf eine kleine Fallzahl beschränkt. Zusammenfassend kann gesagt werden, daß in allen klinischen und röntgenologischen Beobachtungen sowie in der Analyse der berechneten Scores die bikondyläre Prothese der unikondylären überlegen war. Die Verankerung der unikondylären Prothese im femoralen Knochenlager scheint aufgrund der Nekrosezone beim M. Ahlbäck nicht ausreichend gewährleistet zu sein. Daher empfehlen wir die bevorzugte Implantation einer bikondylären Prothese gegenüber einem unikondylären Modell für die operative Therapie des M. Ahlbäck.
In dieser retrospektiven Studie untersuchte ich, ob das profibrotische Zytokin Transforming Growth Faktor beta (TGF Beta) 1 in der Bronchoalveolaeren Lavage Fluessigkeit (BALF) und im Serum von Patienten mit Interstitiellen Lungenkrankheiten (ILD) messbar ist. Ich fokussierte mich auf 61 Sarkoidose Patienten, die radiologisch dem Typ I und dem Typ II/III zugeordnet wurden, sowie 38 Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) und 22 Kontrollen. Beim Vergleich der Serum TGF Beta 1 Werte ergaben sich keine Unterschiede zwischen den Diagnosegruppen. Bei der Auswertung der TGF Beta 1 aus der BALF zeigten sich indessen, dass in weniger fibrotischen Erkrankungen wie der Kontrollgruppe und der Sarkoidose Typ I signifikant niedrigere TGF Beta 1 Werte vorhanden waren als bei stärker fibrotischen Erkrankungen wie IPF und Sarkoidose Typ II/III. TGF Beta 1 scheint einen fibrotischen Phänotyp zu charakterisieren. Die TGF Beta 1 Werte in der BALF und im Serum korrelierten nicht signifikant mit der Lungenfunktion der Patienten. Die komplexe Wirkungsweise von TGF Beta 1 bei fibrosierenden Vorgängen wurde durch eine positive Korrelation zu B-Lymphozyten und polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten, und eine negative Korrelation zu T-Lymphozyten, T-Helferzellen und Makrophagen deutlich. Das Zytokin TGF Beta 1 ist in der BALF von fibrosierenden Lungenerkrankungen erhoeht und eignet sich moeglicherweise gut als Angriffspunkt für antifibrotische Therapie.
In der hier vorliegenden Studie wurden drei verschiedene Modifikationen des Calcium-Phosphat-Zementes BoneSource® sowie Vergleichssubstanzen hinsichtlich der Überprüfung ihrer Biodegradation und Biokompatibilität untersucht und verglichen. Die histomorphologische Auswertung und Beurteilung der verschiedenen Modifikationen des Calcium-Phosphat-Zementes BoneSource® bezüglich Biodegradation, Resorption und Biokompatibilität sowie die Beurteilung einer eventuellen Osteoneogenese waren damit Gegenstand der vorliegenden Arbeit. Der Calcium-Phosphat-Zement (CPZ) BoneSource® ohne Zusätze (Versuchsgruppe 1) zeigte dabei eine Osteokonduktivität im Knochen sowie im Muskel- bzw. Weichgewebe eine Biotoleranz. Eine Resorption oder Degradation war im Unterschied zu anderen Studien nicht nachweisbar. Der Calcium-Phosphat-Zement BoneSource® in einem Volumenmischungsverhältnis 1:1 mit dem osteoinduktiven Knochenkollagen (KK) Colloss® (Versuchsgruppe 2) verhielt sich in den Arealen mit BoneSource®-Anteilen (CPZ) wie in Versuchsgruppe 1 osteokonduktiv und bioinert im Knochen und wurde im Muskel- und Weichgewebe biotoleriert. Die Areale mit Colloss® (KK) im Materialgemisch zeigen ein osteoinduktives Potenzial und damit ein bioaktives Verhalten. Es ist hier eine Osteoneogenese zu verzeichnen. Trabekel neuentstandenen Knochens waren dabei sowohl in den Knochen- als auch in den Muskelpräparaten nachweisbar. Eine vollständige knöcherne Substitution der gesetzten Defekte war nicht zu verzeichnen. Der Calcium-Phosphat-Zement BoneSource® mit 1:1-Volumenverhältnismischung mit Alpha-Tricalciumphosphat (BioBase®; Versuchsgruppe 3) führte im Vergleich zur Versuchsgruppe 1 zu einer geringfügigen Verbesserung der osteokonduktiven Eigenschaften mit histologisch nachweisbarer geringfügiger oberflächlicher Degradation und partieller lokaler Resorption. Im Vergleich zur Versuchsgruppe 2 waren diese Resorptionserscheinungen jedoch deutlich weniger ausgeprägt. Bei der Versuchsgruppe 4 wurde als Kontrollgruppe das derzeit meistverwendete nichtresorbierbare polymere Implantatmaterial Polymethylmethacrylat (PMMA; Palacos®) mitgeführt. In beiden Einsatzgebieten (Knochen und Muskel) waren die Implantate eingescheidet und wurden demzufolge biotoleriert. Bei den Knochenpräparaten liegt ein bioinertes Verhalten des Lagergewebes gegenüber PMMA vor. Bei der Versuchsgruppe 5 wurde als 2. Kontrollgruppe ein Leerdefekt präpariert, der mit Gelatine gefüllt wurde, welches bei bekannter Resorptionsfähigkeit innerhalb weniger Wochen postoperativ einen vollständigen Ersatz durch körpereigenen Knochen in den Knochenpräparaten bzw. einen Ersatz durch Narbengewebe in den Muskelpräparaten aufwies. Bei der Versuchsgruppe 6 (Kontrollgruppe) wurde eine nichtoperierte Kohorte Versuchstiere mitgeführt, um alters- und/oder diätbedingte Veränderungen abschätzen bzw. beurteilen zu können. Es fanden sich bei den Versuchstieren am Ende des Versuchszeitraumes lediglich physiologische altersbedingte Veränderungen. Die großen inneren Organe der Versuchstiere wurden histologisch untersucht, um eventuelle systemische Auswirkungen der o.g. Modifikationen des Calcium-Phosphat-Zementes BoneSource® beurteilen zu können. Dabei konnten keine pathologischen Veränderungen gefunden werden. Es liegen somit keine systemischen Auswirkungen der Implantatmaterialien vor. Im Laufe der Versuchszeit traten vereinzelt Tumore auf, die jedoch nicht den Implantatmaterialien geschuldet sind und einer spontanen Tumorgenese zugeordnet werden konnten. Spontane Todesfälle sind unabhängig von den Implantatmaterialien aufgetreten. Gemessen an der Zielsetzung sind die gefundenen Ergebnisse dieser Studie statistisch auswertbar, objektivierbar und für die Weiterentwicklung von Knochenersatzmaterialien relevant. Insbesondere wird auf die in dieser Studie nicht erfolgte Degradation von CPZ und Alpha-TCP und das osteoinduktive Potenzial des untersuchten Kollagens
Ziel unserer Arbeit war es, von Rheuma betroffene Kinder und Jugendliche auf Veränderungen in ihrem Gangbild zu untersuchen. Gefilmt wurden Probanden im Normalgang, Zehenspitzen- und Fersengang mit einer digitalen Videokamera auf einem mobilen Stativ. Die Probanden wurden nach Schwerdegrad des Rheumas anhand der Ergebnisse der klinischen Untersuchung, nach Geschlecht und nach Alter in verschiedene Gruppen sortiert und untereinander verglichen. Es wurde herausgefunden, dass Patienten mit rheumatisch affektiertem oberen Sprunggelenk in der Plantarflexion geringere Winkelwerte in der Plantarflexion, dagegen höhere Winkelwerte in der Dorsalextension aufweisen als Patienten ohne Sprunggelenksbeteiligung. Viele Faktoren wie unter anderem morphologische und strukturelle Veränderungen des Bewegungsapparates wurden verantwortliche gemacht. Außerem wurden Trends für ein alters- und geschlechstsspezifisches Gangbild - allerdings nur bei Patienten ohne Sprunggelenksaffektion - erkannt.
The astronomical exploration at energies between 30\,GeV and $\lesssim$\,350\,GeV was the main motivation for building the \MAGIC-telescope. With its 17\,m \diameter\ mirror it is the worldwide largest imaging air-Cherenkov telescope. It is located at the Roque de los Muchachos at the Canary island of San Miguel de La Palma at 28.8$^\circ$\,N, 17.8$^\circ$\,W, 2200\,m a.s.l. The telescope detects Cherenkov light produced by relativistic electrons and positrons in air showers initiated by cosmic gamma-rays. The imaging technique is used to powerfully reject the background due to hadronically induced air showers from cosmic rays. Their inverse power-law energy-distribution leads to an increase of the event rate with decreasing energy threshold. For \MAGIC this implies a trigger rate in the order of 250\,Hz, and a correspondingly large data stream to be recorded and analyzed. A robust analysis software package, including the general framework \MARS, was developed and commissioned to allow automation, necessary for data taken under variable observing conditions. Since many of the astronomical sources of high-energy radiation, in particular the enigmatic gamma-ray bursts, are of a transient nature, the telescope was designed to allow repositioning in several tens of seconds, keeping a tracking accuracy of $\lesssim\,$0.01$^\circ$. Employing a starguider, a tracking accuracy of $\lesssim\,$1.3\,minutes of arc was obtained. The main class of sources at very high gamma-ray energies, known from previous imaging air-Cherenkov telescopes, are Active Galactic Nuclei with relativistic jets, the so-called high-peaked Blazars. Their spectrum is entirely dominated by non-thermal emission, spanning more than 15 orders of magnitude in energy, from radio to gamma-ray energies. Predictions based on radiation models invoking a synchrotron self-Compton or hadronic origin of the gamma-rays suggest, that a fairly large number of them should be detectable by \MAGIC. Promising candidates have been chosen from existing compilations, requiring high (synchrotron) X-ray flux, assumed to be related to a high (possibly inverse-Compton) flux at GeV energies, and a low distance, in oder to avoid strong attenuation due to pair-production in interactions with low-energy photons from the extragalactic background radiation along the line of sight. Based on this selection the first \AGN, emitting gamma-rays at 100\,GeV, 1ES\,1218+304 at a redshift of $z=0.182$, was discovered, one of the two farthest known \AGN emitting in the TeV energy region. In this context, the automated analysis chain was successfully demonstrated. The source was observed in January 2005 during six moonless nights for 8.2\,h. At the same time the collaborating \KVA-telescope, located near the \MAGIC site, observed in the optical band. The lightcurve calculated showed no day-to-day variability and is compatible with a constant flux of $F($\,$>$\,$100\,\mbox{GeV})=(8.7\pm1.4) \cdot 10^{-7}\,\mbox{m}^{-2}\,\mbox{s}^{-1}$ within the statistical errors. A differential spectrum between 87\,GeV and 630\,GeV was calculated and is compatible with a power law of $F_E(E) = (8.1\pm 2.1) \cdot 10^{-7}(E/\mbox{250\,GeV})^{-3.0\pm0.4}\,\mbox{TeV}^{-1}\,\mbox{m}^{-2}\,\mbox{s}^{-1}$ within the statistical errors. The spectrum emitted by the source was obtained by taking into account the attenuation due to pair-production with photons of the extragalactic background at low photon energies. A homogeneous, one-zone synchrotron self-Compton model has been fitted to the collected multi-wavelength data. Using the simultaneous optical data, a best fit model could be obtained from which some physical properties of the emitting plasma could be inferred. The result was compared with the so-called {\em Blazar sequence}.
Virtually all existing MRI applications require both a high spatial and high temporal resolution for optimum detection and classification of the state of disease. The main strategy to meet the increasing demands of advanced diagnostic imaging applications has been the steady improvement of gradient systems, which provide increased gradient strengths and faster switching times. Rapid imaging techniques and the advances in gradient performance have significantly reduced acquisition times from about an hour to several minutes or seconds. In order to further increase imaging speed, much higher gradient strengths and much faster switching times are required which are technically challenging to provide. In addition to significant hardware costs, peripheral neuro-stimulations and the surpassing of admissable acoustic noise levels may occur. Today’s whole body gradient systems already operate just below the allowed safety levels. For these reasons, alternative strategies are needed to bypass these limitations. The greatest progress in further increasing imaging speed has been the development of multi-coil arrays and the advent of partially parallel acquisition (PPA) techniques in the late 1990’s. Within the last years, parallel imaging methods have become commercially available,and are therefore ready for broad clinical use. The basic feature of parallel imaging is a scan time reduction, applicable to nearly any available MRI method, while maintaining the contrast behavior without requiring higher gradient system performance. PPA operates by allowing an array of receiver surface coils, positioned around the object under investigation, to partially replace time-consuming spatial encoding which normally is performed by switching magnetic field gradients. Using this strategy, spatial resolution can be improved given a specific imaging time, or scan times can be reduced at a given spatial resolution. Furthermore, in some cases, PPA can even be used to reduce image artifacts. Unfortunately, parallel imaging is associated with a loss in signal-to-noise ratio (SNR) and therefore is limited to applications which do not already operate at the SNR limit. An additional limitation is the fact that the coil array must provide sufficient sensitivity variations throughout the object under investigation in order to offer enough spatial encoding capacity. This doctoral thesis exhibits an overview of my research on the topic of efficient parallel imaging strategies. Based on existing parallel acquisition and reconstruction strategies, such as SENSE and GRAPPA, new concepts have been developed and transferred to potential clinical applications.
Die Wahrnehmung von Scheinkonturen zeigt einen faszinierenden Anteil des Sehprozesses in isolierter Form. In dieser Arbeit wurden Experimente anhand der Ehrensteintäuschung gezeigt. Die Ehrensteintäuschung erzeugt eine Scheinkontur meist in der Form des Kreises, der Raute und des Quadrats. Die zentrale Frage dieser Arbeit war, zu ergründen, inwieweit eine Veränderung der Wahrnehmung einer Testlinie erfolgt, die entlang einer Scheinkontur der Ehrensteintäuschung präsentiert wird. In einer Arbeit (Dresp B, Bonnet C. Subthreshold summation with illusory contours. Vision Res 1995; 35(8):1071-1078.) anhand des Kanisza-Quadrats gab es Hinweise, dass die Wahrnehmung einer Testlinie, die entlang einer Scheinkontur des Kanisza-Quadrats präsentiert wird, erleichtert wird. Die Testlinie erreichte eine signifikant niedrigere Kontrastschwelle. In den hier gezeigten Experimenten konnte eine Unterschwellensummation für die Ehrensteintäuschung nicht bestätigt werden. Die Reduktion der Kontrastschwelle einer Testlinie konnte zwar erzeugt werden, jedoch zeigte eine entsprechend gewählte Kontrollfigur eine ebenbürtige Reduktion der Kontrastschwelle. Da diese Kontrollfigur aber keine Scheinkontur generiert, muss das beobachtete Phänomen ebenfalls unabhängig von der Scheinkontur gesehen werden. Eine naheliegende Erklärung wäre, dass durch diese Figuren eine Lokalisation der Testlinie erleichtert wird und dies zu einer Reduktion der Kontrastschwelle einer Testlinie führt. Die Summation unterschwelliger Kontrastsignale entlang Scheinkonturen der Ehrensteintäuschung kann damit nicht nachgewiesen werden. Weitere Experimente werden erforderlich sein, um den Sehprozess im Zusammenhang mit der Entstehung einer Scheinkontur und einer Scheinoberfläche besser zu verstehen. Zunächst müssen die Ergebnisse am Kanisza-Quadrat überprüft werden, um zu bestätigen, dass beim Kanisza-Quadrat und damit generell eine Unterschwellensummation bei einer Scheinkontur möglich ist. Danach muss weiter erforscht werden, inwieweit diesen beiden Täuschungsfiguren ein gleicher Mechanismus in der Entstehung der Scheinkonturen zugrunde liegt, oder ob zwei isoliert zu betrachtende Mechanismen zugrunde liegen.
Die Hirnstammaudiometrie zählt zu den objektiven Hörtestmethoden. Ziel dieser Arbeit war, zu überprüfen, ob das BERAphon® xxl, ein klinisches BERAsystem, zur Diagnostik von Hörstörungen beim Erwachsenen geeignet ist. Getestet wurden 40 normalhörende junge Erwachsene. Es zeigt sich, dass sowohl Screening als auch Hörschwellenbestimmung mittels BERAphon® beim Erwachsenen, ebenso wie beim Neugeborenen, möglich sind.
Biomechanik des Wachslaufens bei Crematogaster (Decacrema)-Partnerameisen von Macaranga-Bäumen
(2006)
Durch die vorliegende Arbeit konnte die große Bedeutung biomechanischer Faktoren für die Ökologie und Evolution von Insekten-Pflanzen-Interaktionen, am Beispiel des Ameisenpflanzen-Mutualismus’ Crematogaster (Decacrema)-Macaranga aufgezeigt werden. Viele Macaranga-Ameisenpflanzen besitzen Sproßachsen mit einem Überzug epikutikulärer Wachskristalle. Nur die Ameisenpartner wachsbereifter Pflanzen können sich problemlos auf den Oberflächen ihrer Wirtspflanzen fortbewegen. Durch die rutschigen, wachsbereiften Sproßachsen werden generalistische Ameisenarten ferngehalten und damit die wachslaufenden Ameisenpartner vor Fraßfeinden und Konkurrenz geschützt. Die Wachsbarrieren fördern zudem die Wirtsspezifität innerhalb dieser Ameisen-Pflanzen-Symbiose und funktionieren so als ökologischer Isolationsmechanismus. Die mechanische Barrierefunktion der Wachsbereifung birgt eine Vielzahl ökologischer Konsequenzen für beide Mutualismuspartner. Ziel dieser Arbeit war es, die proximaten Einzelmechanismen dieser ökologisch wichtigen Barriere aufzuklären, d. h. die Ursache der Rutschigkeit wachsbereifter Macaranga-Oberflächen und den Mechanismus der Wachslauffähigkeit der spezialangepaßten Crematogaster (Decacrema)-Ameisen. Im Rahmen dieser Arbeit konnten mehrere Mechanismen der Rutschigkeit wachsbereifter Macaranga-Sproßoberflächen für Insekten aufgezeigt werden. Durch die Fortbewegung von Insekten auf epikutikulären Wachskristallen werden Kristalle aus ihrem Verbund herausgebrochen und kontaminieren die Insektentarsen. Auf der Oberfläche der Haftorgane (Arolien) werden die Wachskristalle durch die Haftflüssigkeit partiell angelöst. Hierdurch entsteht ein amorpher Schmierfilm, der wahrscheinlich zu einer Verschlechterung der Haftleistung führt. In dieser Arbeit wurde gezeigt, daß unabhängig vom Abbrechen der Kristalle und der Kontamination der Tarsen auch die Mikrorauhigkeit der Macaranga-Oberflächen zu einer Rutschigkeit der Sproßachse führen kann. Sie besitzt einen entscheidenden Einfluß auf die Haft- und Lokomotionsfähigkeit von Insekten. Die Rauhigkeit von Oberflächen führt zu einer Reduzierung der effektiven Kontaktfläche des Aroliums und verringert dadurch die Haftkräfte von Insekten. Die genannten Mechanismen der Rutschigkeit schließen sich nicht gegenseitig aus, sondern können einen synergistischen, bzw. additiven Effekt haben. Bei der Untersuchung der Wachslauffähigkeit der spezialisierten Macaranga-Partnerameisen zeigte sich, daß der unterschiedliche Lauferfolg verschiedener Crematogaster (Decacrema)-Morphospezies nicht auf einer größeren Haftung beruht, sondern vor allem auf einer günstigeren Laufkinematik der Wachsläufer. Durch morphometrische Untersuchungen an acht Crematogaster (Decacrema)-Arten konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, daß Wachsläufer längere Beine haben als Nichtwachsläufer. Diese längeren Beine können zu einem mechanischen Vorteil beim Klettern auf senkrechten Oberflächen führen, da sie zum einen ein weiteres Herumgreifen um den Ast ermöglichen und zum anderen aufgrund des längeren Hebelarms die auf die Vorderbeine wirkenden Zugkräfte reduzieren. Amputationsexperimente zeigten eindeutig, daß die prätarsalen Krallen entscheidend für das Laufen auf wachsbereiften Macaranga-Oberflächen sind, die prätarsalen Haftorgane (Arolien) hingegen nicht. Es ist zu vermuten, daß die Krallen durch das Eintauchen der Krallenspitzen in die Wachskristallschicht Halt finden, wodurch sie theoretisch auf senkrechten Oberflächen jeden Durchmessers Halt finden können. Obwohl quantitative Unterschiede in der Krallenmorphologie (Höhe, Länge und Krümmungsdurchmesser) zwischen Crematogaster (Decacrema)-Wachsläufern und -Nichtwachsläufern nachgewiesen werden konnten, bleibt unklar, ob diese überhaupt eine Rolle für die unterschiedliche Wachslauffähigkeit spielen oder ob eher das Bewegungsmuster während des Einsatzes der Krallen entscheidend ist. Auch bei Crematogaster (Decacrema)-Wachsläufern kommt es zu einem Abbrechen von Wachskristallen und einer Kontamination der Tarsen. Crematogaster (Decacrema)-Wachsläufer zeigen im Vergleich zu -Nichtwachsläufern ein bisher nicht in der Literatur beschriebenes, Putzverhalten der Vorderbeine. Dieses Putzverhalten ist zeitsparend und effektiv in die Lokomotion der Tiere eingebunden und schließt selektiv nur die Reinigung der laufoberflächenkontaktierenden Tarsussegmente ein. Die hier beschriebenen Unterschiede in Morphologie, Kinematik und Verhalten zwischen Crematogaster (Decacrema)-Wachsläufern und -Nichtwachsläufern bringen funktionelle Vorteile der Wachsläufer auf den von ihnen besiedelten, wachsbereiften Macaranga-Pflanzenoberflächen mit sich. Die epikutikuläre Wachsbereifung kann als biomechanischer Schlüsselmechanismus angesehen werden, der im Rahmen der Evolution zu diesen vielschichtigen Veränderungen geführt hat. Die vorliegende Arbeit konnte zugrundeliegende biomechanische Faktoren, die auf beiden Seiten des Mutualismus’ eine Rolle spielen, aufklären.
Es wurde die Wirkung von oxidiertem LDL, ein ausgeprägt atherogen wirkendes Lipoprotein, auf die Zellzyklusregulation von Endothelzellen untersucht. Eine Bestimmung der Proliferation von HUVEC zeigte einen dualer Effekt von OxLDL: Niedrige Konzentrationen (1-50μg/ml)OxLDL führten zu einem Anstieg der Proliferation im Vergleich zu Kontrollzellen,wohingegen es bei höheren Konzentrationen OxLDL (100 und 200μg/ml) zu einem Absterben der Zellen kam. Im Weiteren wurde der Einfluss von OxLDL auf den Zellzyklusinhibitor p27Kip1 mittels Western Blot-Analyse und Oligonukleotid-Transfektion bestimmt.
Background: Population pharmacokinetic-pharmacodynamic (PKPD) modeling and simulations were applied to identify optimal dosage regimens for antibiotics. As the emergence of bacterial resistance is increasing and as only a few new antibiotics became available during the last decade, optimal use of established agents and preserving their effectiveness seems vital. Objectives: 1) To find the descriptor of body size and body composition which allows to achieve target concentrations and target effects in patients with cystic fibrosis (CF) most precisely. 2) To identify the mode of administration with the highest probability of successful treatment for intravenous beta-lactams. 3) To develop formulas for optimal dose selection for patients of various body size. General methods: Drug analysis in plasma and urine was performed by HPLC or LC-MS/MS in a single laboratory, at the IBMP. Drug analysis was not done by the author of this thesis. We used non-compartmental analysis and parametric population PK analysis for all studies. We used non-parametric bootstrapping to assess the uncertainty of PK parameters for our meta-analysis of the PK in CF-patients and healthy volunteers. Plasma concentration time profiles for several thousand virtual subjects were simulated by MCS which account for average PK parameters, their between subject variability (BSV), and patient specific demographic data. Convincing literature data show that the duration of non-protein bound concentration above MIC (fT>MIC) best predicts the microbiological and clinical success of beta-lactams and the area under the non-protein bound concentration curve divided by the MIC (fAUC/MIC) best predicts success for quinolones. We used PKPD targets from literature that were based on the fT>MIC or fAUC/MIC, respectively. Achieving a PKPD target was used as a surrogate measure for successful treatment. In our MCS, we calculated the fT>MIC or fAUC/MIC for all simulated concentration profiles and compared it to the value of the PKPD target. The fraction of subjects who achieved the target at the respective MIC approximates the probability of target attainment (PTA). The PTA can be interpreted as probability of successful treatment under certain assumptions. Studies in CF-patients Methods: We had data from ten studies (seven beta-lactams and three quinolones) in CF-patients which all included a healthy volunteer control group. Clinical procedures were very similar for all ten studies. Both subject groups had study conditions as similar as possible. We had data on 90 CF-patients (average +/- SD, age: 21+/-3.6 yrs) and on 111 healthy volunteers (age: 25+/-3.5 yrs). We compared the average clearance and volume of distribution between CF-patients and healthy volunteers for various body size descriptors including total body weight (WT), fat-free mass (FFM), and predicted normal weight (PNWT). We considered linear and allometric scaling of PK parameters by body size and used a meta-analysis based on population PK parameters for the comparison of CF-patients and healthy volunteers. Target concentrations can be achieved more precisely, if a size descriptor reduces the random, unexplained BSV. Therefore, we studied the reduction of unexplained BSV for each size descriptor relative to linear scaling by WT, since doses for CF-patients are commonly selected as mg/kg WT. Results: Without accounting for body size, average total clearance was 15% lower (p=0.005) and volume of distribution at steady-state was 17% lower (p=0.001) in CF-patients compared to healthy volunteers. For linear scaling by WT, average total clearance in CF-patients divided by total clearance in healthy volunteers was 1.15 (p=0.013). This ratio was 1.06 (p=0.191) for volume of distribution. A ratio of 1.0 indicates that CF-patients and healthy volunteers of the same body size have identical average clearances or volumes of distribution. For allometric scaling by FFM or PNWT, the ratio of total clearance and volume of distribution between CF-patients and healthy volunteers was within 0.80 and 1.25 for almost all drugs and the average ratio was close to 1. Allometric scaling by FFM or PNWT reduced the unexplained BSV in renal clearance by 24 to 27% (median of 10 drugs) relative to linear scaling by WT. The unexplained BSV was reduced for seven or eight of the ten drugs by more than 15% and the remaining two or three drugs had essentially unchanged (+/-15%) unexplained BSVs in renal clearance. Conclusions: The PK in CF-patients was comparable to the PK in healthy volunteers after accounting for body size and body composition by allometric scaling with FFM or PNWT. Target concentrations and target effects in CF-patients can be achieved most precisely by dose selection based on an allometric size model with FFM or PNWT. Future studies are warranted to study the clinical superiority of allometric dosing by FFM or PNWT compared to dose selection as mg/kg WT in CF-patients.
Die Lungenfibrose zählt mit einer Häufigkeit von 1-10% zu den seltenen Spätfolgen der Radioiodtherapie differenzierter Schilddrüsenkarzinome . Wir untersuchten 74 weißrussische Kinder und Jugendliche (16,4 ± 2,2 Jahre), die infolge des Reaktorunfalls von Tschernobyl an einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom erkrankten und bei denen nach Thyreoidektomie in der Klinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg die Radioiodtherapie erfolgte. Eine Chemotherapie, Radiatio oder Radiochemotherapie war in keinem der Fälle durchgeführt worden. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin zu untersuchen, ob es mit zunehmender Anzahl an Radioiodtherapiezyklen bzw. 131-I-Gesamtaktivität [GBq] zu im Thorax-CT nachweisbaren Veränderungen im Sinne einer Lungenfibrose und damit einhergehend zu Defiziten der Lungenfunktion (Inspiratorische Vitalkapazität -IVC- , Totale Lungenkapazität -TLC-, Einsekundenkapazität -FEV1-, Diffusionskapazität -KCOc-) und des pulmonalen Gasaustausches unter Belastung (Sauerstoffsättigungsabfall -SPO2-, Maximale Sauerstoffaufnahme -VO2max-, Alveolo-arterielle Sauerstoffpartialdruckdifferenz -AaDO2-) kommt. Dabei wurden Patienten mit und ohne Lungenmetastasen gemeinsam und separat voneinander betrachtet. Dabei war mit zunehmender Anzahl an 131-I-Therapien bzw. mit steigender 131-I-Gesamtaktivität eine signifikante Häufigkeitszunahme fibrotischer Veränderungen im Thorax-CT erkennbar (p = 0,0354), der Parameter FEV1 fiel signifikant ab (p = 0,031), bei Patienten mit Lungenmetastasen zeigten sich signifikante Rückgänge von IVC (p = 0,046) und KCOc (p = 0,02). Bei den Parametern des pulmonalen Gasaustausches unter Belastung fanden wir keine signifikanten Veränderungen mit steigender Therapieanzahl bzw. 131-I-Gesamtaktivität. Unsere Ergebnisse zeigen, dass sich bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom in Abhängigkeit von der Anzahl an Radioiodtherapiezyklen bzw. der Höhe der 131-I-Gesamtaktivität fibrotische Veränderungen der Lunge bis hin zur manifesten Lungenfibrose entwickeln können. Dabei scheint das Vorhandensein von Lungenmetastasen ein besonderes Risiko darzustellen.
Diese Dissertation beschreibt Methoden zur Lösung wichtiger anwendungsorientierter Aspekte des struktur- und ligandbasierten in-silico-Wirkstoffdesigns. Dabei liegt der Fokus auf der Entwicklung chemometrischer Verfahren und der Überprüfung ihrer Leistungsfähigkeit. Die vorgeschlagenen Algorithmen werden mit entsprechenden etablierten Techniken verglichen. Die folgenden Abschnitte fassen die Vorgehensweisen und Resultate in den einzelnen Projektbereichen zusammen. Identifizierung von Outliern. Die Untersuchung eines QSAR-Datensatzes mit dem Ziel der Outlier-Identifizierung wird in der Praxis häufig vernachlässigt. Dabei ist es offensichtlich, daß kein QSAR-Modell auf jede nur denkbare chemische Verbindung anwendbar sein kann. Vielmehr handelt es sich um empirische mathematische Modelle, die nur innerhalb jenes Datenraums Gültigkeit besitzen, der von den Trainingsobjekten aufgespannt wird. Daher ist jedes Modell auf gewisse Grenzen beschränkt, außerhalb derer eine verläßliche Vorhersage unmöglich ist. Die in dieser Arbeit entwickelte Methode ODD dient der Ermittlung dieser Grenzen und damit der Identifizierung von Outliern, also Objekten außerhalb des Anwendungsbereichs des Modells. Ziel der Entwicklung war ein nur auf den unabhängigen Variablen (X-Daten) basierendes Verfahren, das auch auf hochdimensionaleDatensätze anwendbar ist undweitestgehend auf den Eingriff des Benutzers (etwa die Definition von Grenzwerten) verzichtet. Ebenfalls wünschenswert war die Fähigkeit zur Identifikation von Inliern. Eine ausreichend hohe Geschwindigkeit sollte die Einsetzbarkeit im virtuellen Screening gewährleisten. Die Methode mußte der Überprüfung standhalten, den Vorhersagefehler eines Modells bei Vorhandensein extremer Outlier zu reduzieren, gleichzeitig aber unkritische Datensätze unbeeinflußt zu lassen. ODD basiert auf der Beurteilung der euklidischen Distanz eines Testobjekts zu seinem am nächsten benachbarten Trainingsobjekt. Der Schwellenwert für die Betrachtung eines Objekts als Outlier wird dabei aus der Verteilung der Nächster-Nachbar-Distanzen der Trainingsobjekte berechnet. Durch dieses intrinsische Maß ergibt sich die gewünschte Dimensionsunabhängigkeit und vor allem die automatische Anpassung des Grenzwerts an die Charakteristik des Kalibrierdatensatzes ohne Eingriff des Benutzers. Die Validierung zeigt, daß ODD extreme Outlier zuverlässig erkennt und sich gleichzeitig durch eine im Vergleich zu anderen gebräuchlichen Verfahren geringere Anzahl falsch positiver Identifizierungen auszeichnet. Ensemble-Techniken. In einer vergleichenden Studie wurde die Leistungsfähigkeit verschiedener Ensemble-Techniken hinsichtlich ihres Einflusses auf den Vorhersagefehler untersucht. Dazu wurden umfangreiche Simulationen anhand mehrerer realer QSAR-Datensätze durchgeführt. Die Verwendung von Ensembles (d. h. einer Sammlung vielerModelle, diemit geringfügigmanipulierten Varianten des Trainingsdatensatzes kalibriert wurden) wirkt sich im allgemeinen positiv auf den Vorhersagefehler (RMSEP) aus. Diese Reduzierung des RMSEP wurde hier ermittelt und für verschiedenen Ansätze zur Ensemble-Generierung verglichen. Insgesamt betrachtet erwiesen sich die Methoden der konvexen Pseudodaten und des Baggings als die effektivsten Verfahren zur Ensemble-Generierung, da sie den Vorhersagefehler am deutlichsten verbesserten. Die konvexen Pseudodaten wurden erstmalig zur Erzeugung von Ensembles in der QSAR-Analyse eingesetzt; sie werden als neuer Standard zur Reduzierung des RMSEP bei QSAR-Problemen vorgeschlagen, die Regressionsmodelle auf Basis von latenten Variablen verwenden. Darüber hinaus bieten die Studien eine Abschätzung dermit Hilfe von Ensembles zu erzielenden Reduktion des Vorhersagefehlers bei typischen QSAR-Datensätzen. Virtuelles Screening. Beim virtuellen Screening handelt es sich um eine Technik zum Durchsuchen großer (virtueller)Molekülbibliotheken—oftmehrere Millionen Verbindungen — nach den aussichtsreichsten Wirkstoffkandidaten. Dies kann sowohl durch strukturbasierte als auch mit Hilfe ligandbasierter Verfahren geschehen. Es wurden umfangreiche Simulationen anhand sechs verschiedener Targets und einer Bibliothek von mehr als 90 000 Molekülen durchgeführt, um das Potential strukturbasierter (Docking mit FLEXX) und ligandbasierter (Ähnlichkeitssuchemitmehreren Referenzen) Verfahren zu vergleichen. Darüber hinauswurde durch Berechnung von Interaktionsfingerprints eineMöglichkeit geschaffen, die Information der beiden sonst getrennten Herangehensweisen zu kombinieren. Um den Einfluß des Klassifizierungsalgorithmus zu untersuchen, wurden verschiedene statistische Methoden zur Datenauswertung herangezogen. Als Bewertungskriterium für die Leistungsfähigkeit eines Verfahrens diente jeweils die Anzahl der wiedergefundenen aktiven Moleküle in der simulierten Screeningdatenbank. Die Resultate führen zu dem Schluß, daß ligandbasierte Verfahren, die einfacher einzusetzen sind aber mehr a-priori -Information benötigen, dem strukturbasierten virtuellen Screening hinsichtlich der Datenbankanreicherung überlegen sind. Weiterhin konnte gezeigt werden, wie nutzbringend die Zusammenführung von strukturbasierter Information und solcher über das Interaktionsmuster bekanntermaßen aktiver Verbindungen für die Erhöhung der Wiederfindungsrate ist. Bei der Datenanalyse stellte sich heraus, daß im Mittel bestimmte statistische Methoden (minimale euklidische Distanz ED/Min bzw. Tanimoto-Ähnlichkeit der Integer-Fingerprints Int/Min) zu bevorzugen sind. Kovalentes Docking von Cathepsin-Inhibitoren. Die Cysteinproteasen Cathepsin B und L sind interessante pharmakologische Targets. Geeignete Inhibitoren stammen u. a. aus der Strukturklasse der Aziridine. Ein nukleophiler Angriff des Cysteinrests des Enzyms auf den elektrophilen Aziridinring führt hier zur Ausbildung einer kovalenten Ligand-Rezeptor-Bindung. Praktisch alle erhältlichen Dockingprogramme konzentrieren sich jedoch auf nicht-kovalente Ligand-Rezeptor-Interaktionen und lassen kein uneingeschränktes kovalentes Docking zu. Daher wurde für FLEXX ein Dockingprotokoll entworfen, das den entscheidenden nicht-kovalenten Zustand vor Ausbildung der kovalenten Bindung simulieren kann. Auf dieseWeise konnte untersucht werden, ob sich die Reaktionszentren von Ligand und Enzym ausreichend nahe für die Ausbildung einer kovalenten Bindung kommen. Der vorgestellte Ansatz läßt sich leicht auf andere kovalente Ligand-Rezeptor- Systeme übertragen und bietet somit eine breite Anwendbarkeit. Weiterhin wurde die Parametrisierung der in FLEXX vorgesehenen Interaktionsgeometrien an die strukturellen Eigenheiten der zu dockenden Aziridide angepaßt. Diese weisen nämlich formal eine Amidbindung auf, deren geometrische und elektronische Eigenschaften jedoch deutlich von den Werten eines typischen Amids abweichen. Die Ergebnisse der Dockingstudien liefern wertvolle Einblicke für das Verständnis der Selektivität der untersuchten Liganden bezüglich Cathepsin B beziehungsweise L. Umgekehrt erbringt die gute Übereinstimmung der FLEXX-Resultate mit den experimentell bestimmten Inhibitionskonstanten den Nachweis für die Validität des verwendeten Dockingprotokolls.
DNA microarrays have become a standard technique to assess the mRNA levels for complete genomes. To identify significantly regulated genes from these large amounts of data a wealth of methods has been developed. Despite this, the functional interpretation (i.e. deducing biological hypothesis from the data) still remains a major bottleneck in microarray data analysis. Most available methods display the set of significant genes in long lists, from which common functional properties have to be extracted. This is not only a tedious and time-consuming task, which becomes less and less feasible with increasing numbers of experimental conditions, but is also prone to errors, since it is commonly done by eye. In the course of this work methods have been developed and tested, that allow for a computerbased analysis of functional properties being relevant in the given experimental setting. To this end the Gene Ontology was chosen as an appropriate source of annotation data, because it combines human-readability with computer-accessibility of the annotations term and thus allows for a statistical analysis of functional properties. Here the gene-annotations are integrated in a Correspondence Analysis which allows to visualize genes, hybridizations and functional categories in a single plot. Due to the increasing amounts of available annotations and the fact that in most settings only few functional processes are differentially regulated, several filter criteria have been developed to reduce the number of displayed annotations to a set being relevant in the given experimental setting. The applicability of the presented visualization and filtering have both been validated on datasets of varying complexity. Starting from the well studied glucose-pathway in S. cerevisiae up to the comparison of different tumor types in human. In both settings the method generated well interpretable plots, which allowed for an immediate identification of the major functional differences between the experimental conditions [90]. While the integration of annotation data like GO facilitates functional interpretation, it lacks the capability to identify key regulatory elements. To facilitate such an analysis, the occurrence of transcription factor binding sites in upstream regions of genes has been integrated to the analysis as well. Again this methodology was biologically validated on S. cerevisiae as well human cancer data sets. In both settings TFs known to exhibit central roles for the observed transcriptional changes were plotted in marked positions and thus could be immediately identified [206]. In essence, integration of supplementary information in Correspondence Analysis visualizes genes, hybridizations and annotation data in a single, well interpretable plot. This allows for an intuitive identification of relevant annotations even in complex experimental settings. The presented approach is not limited to the shown types of data, but is generalizable to account for the majority of the available annotation data.
Krebserkrankungen zeichnen sich häufig durch Störungen zellulärer Differenzierungsprozesse aus. So weisen Rhabdomyosarkome, die aus Muskelvorläuferzellen hervorgehen, Differenzierungsdefekte auf, die zur unkontrollierten Proliferation der Tumorzellen führen. Bislang ist ungeklärt, ob die Differenzierungsdefekte auf der verstärkten Expression von Inhibitoren, der defekten Funktion von Aktivatoren oder einer Kombination von beidem beruht. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass im Unterschied zu normalen Muskelzellen RMS-Zellen verstärkt DeltaNp73, einen Pan-Inhibitor der p53-Tumorsuppressorfamilie, exprimieren. Die experimentelle Überexpression von DeltaNp73 in normalen Myoblasten blockierte die Muskeldifferenzierung und förderte in Kombination mit klassischen RMS-Onkogenen wie IGF2 oder PAX3/FKHR die maligne Transformation. Umgekehrt führte die Hemmung von DeltaNp73 durch RNAi zur Reduktion der Tumorigenität von RMS-Tumorzellen. Da DeltaNp73 als dominant-negativer Inhibitor der p53-Familie wirkt, lies die Hemmung von Differenzierungsprozessen durch DeltaNp73 vermuten, dass die p53-Familienmitglieder (p53, p63, und p73) an der Regulation der Muskeldifferenzierung beteiligt sind. Tatsächlich konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die drei p53-Familienmitglieder bei der Induktion später Differenzierungsstadien kooperieren, indem sie die Aktivität des Retinoblastoma-Proteins RB regulieren. Die Funktion von RB ist bekanntermassen sowohl für den permanenten Zellzyklusarrest als auch für die Aktivierung Muskel-spezifischer Gene notwendig. Während p53 die Proteinspiegel von RB reguliert, kontrollieren p63 und p73 den Aktivierungsgrad von RB, indem sie dessen Phoshphorylierungszustand über den Zyklin-abhängigen Kinaseinhibitor p57KIP2 modifizieren. Eine Hemmung dieser Funktionen blockiert das Differenzierungsprogramm und fördert die Tumorentstehung. Die Aktivierung zellulärer Differenzierungsprozesse stellt somit einen entscheidenden Bestandteil der Tumorsuppressoraktivität der p53-Familie dar und liefert eine Erklärung für die Häufigkeit von Mutationen im p53-Signalweg bei Rhabdomyosarkom-Patienten.
As a traditional industrial pigment, perylene bisimide (PBI) dyes have found wide-spread applications. In addition, PBI dyes have been considered as versatile and promising functional materials for organic-based electronic and optic devices, such as transistors and solar cells. For these novel demands, the control of self-organization of this type of dye and the investigation of the relationship between the supramolecular structure and the relevant optical and electronic properties is of great importance. The objective of this thesis focuses on gaining a better understanding of structural and functional properties of pi-stacks based on self-assembling PBIs. Studies include the synthesis and characterization of new functional PBI dyes, their aggregation in solution, in liquid crystalline state and on surfaces, and their fluorescence and charge transport properties. An overview of the formation, thermodynamics and structures of pi-stacks of functional pi- conjugated molecules in solution and in liquid crystalline phases is given in Chapter 2. Chapters 3 and 4 deal with the pi-pi aggregates of new, highly fluorescent PBIs without core-substituents. In Chapter 3, the self-assembly of a PBI with tridodecylphenyl substituents at imide N atoms both in solution and condensed phase has been studied in great detail. In condensed state, the dye exhibits a hexagonal columnar liquid crystalline (LC) phase as confirmed by DSC, OPM and X-ray diffraction analysis. The columnar stacking of this dye has been further confirmed by atomic force microscopy (AFM) where single columns could be well resolved The charge transport properties this dye have been investigated by pulse radiolysis-time resolved microwave conductivity (PR-TRMC) measurements. To shed more light on the nature of the pi-pi interaction of the unsubstituted PBIs, solvent depend aggregation properties have been investigated in Chapter 4. The studies are further extended from core-unsubstituted PBIs to core-substituted ones (Chapter 5 and 6). In Chapter 5, a series of highly soluble and fluorescent core-twisted PBIs that bear the same trialkylphenyl groups at the imide positions but different bay-substituents and were synthesized. These compounds are characterized by distortions of the perylene planes with dihedral angles in the range of 15-37° according to crystallographic data and molecular modeling studies. In contrast to the extended oligomeric aggregates formed for planar unsubstituted PBIs, this family of dyes formed discrete pi-pi-stacked dimers in apolar methylcyclohexane as concentration-dependent UV/Vis measurements and VPO analysis revealed. The Gibbs free energy of dimerization can be correlated with the twist angles of the dyes linearly. In condensed state, several of these PBIs form luminescent rectangular or hexagonal columnar liquid crystalline phases with low isotropization temperatures. The core-twisting effect on semiconducting properties has been examined in Chapter 6. In this chapter, a comparative study of the electrochemical and the charge transport properties of a series of non-substituted and chlorine-functionalized PBIs was performed. While Chapters 3-6 focus on one-component dye systems, Chapter 7 explored the possibility of a supramolecular engineering of co-aggregates formed by hydrogen-bonded 2:1 and 1:1 complex of oligo(p-phenylene vinylene)s (OPVs) and PBIs. Covalently linked donor-acceptor dye arrays have been prepared for comparison. Concentration and temperature-dependent UV/Vis spectroscopy revealed all hydrogen-bonded and covalent systems form well-ordered J-type aggregates in methylcyclohexane. With these hydrogen-bonded OPV-PBI complexes, fibers containing p-type and n-type molecules can be prepared on the nano-scale (1-20 nm). For the 2:1 OPV-PBI hydrogenbonded arrays hierarchically assembled chiral superstructures consisting of left-handed helical pi-pi co-aggregates (CD spectroscopy) of the two dyes that further assemble into right-handed nanometer-scale supercoils in the solid state (AFM study) have been observed. All of these well-defined OPV-PBI assemblies presented here exhibit photoinduced electron transfer on sub-ps timescale, while the electron recombination differs for different systems.Thus, it was suggested that such assemblies of p- and n-type semiconductors might serve as valuable nanoscopic functional units for organic electronics.
1. Der Anlaß der Arbeit und ihr Aufbau ( 1 ) Die Erfahrungen der asiatischen Staaten aus der Währungskrise von 1997 : Die Entwicklung und der Ablauf der Währungskrise in Asien führten bei den betroffenen Zentralbanken und Regierungen zu der Erkenntnis, daß sie wegen der engen Verflechtung der internationalen Zahlungsverkehrssysteme allein nicht mehr in der Lage waren, spekulative Geldbewegungen rasch und wirksam zu bekämpfen. Diese Einsicht förderte das Interesse an einer intensiveren Zusammenarbeit der Zentralbanken in Asien. Die Überlegungen reichten bis zur Gründung einer Währungsunion. ( 2 ) Der Ausgangspunkt und das Ziel der Erörterungen : Die Arbeit gibt zunächst einen Überblick über den derzeitigen Stand der Diskussionen ( Ziff. II 1 ) und legt dar, welche Gründe dafür sprechen, diese Überlegungen voranzutreiben ( Ziff. II 2 ). Sie zeigt anschließend, welche Statusrechte und Befugnisse erstrebenswert wären, um die Handlungsfähigkeit einer gemeinsamen Asiatischen Zentralbank sicherzustellen. Besonderen Wert legt sie dabei auf die rechtliche und politische Unabhängigkeit der Zentralbank und deutet die Schwierigkeiten an, die bei den gegebenen politischen und kulturellen Verhältnissen in Ostasien zu erwarten wären. Der Verfasser bemüht sich, die Richtigkeit seiner Thesen am Beispiel der Entwicklungsgeschichte des Europäischen Systems der Zentralbanken ( ESZB ) und seiner handelnden Organe, insbesondere der Europäischen Zentralbank ( EZB ), aufzuzeigen ( Ziff. III ). Den Schwerpunkt bilden grundlegende Ausführungen über die Voraussetzungen, den Umfang und die Sicherung der Unabhängigkeit einer Zentralbank ( Ziff. IV ). Anschließend wendet sich die Arbeit der bisherigen geschichtlich bedingten Entwicklung des Zentralbankrechts in Korea, Japan und der Volksrepublik China ( VR China ) zu ( Ziff. V 1 (1) bis (3) ). Abschließend vergleicht sie die bestehenden rechtlichen und politischen Ordnungen in den einzelnen Ländern mit den rechtlichen Anforderungen, die an eine gemeinsame Asiatische Zentralbank zu stellen wären ( Ziff. V 2 ). 2. Die Europäische Zentralbank ( 1 ) Die Geschichte der EZB : Die Arbeit gibt eine Übersicht über die Entwicklungsgeschichte des ESZB und der EZB, ihre Gründung, ihre Organisationsformen, ihre Aufgaben und Befugnisse sowie die Instrumente, die sie benötigt, um die von ihr beschlossene unabhängige Geldpolitik zu verfolgen. ( 2 ) Die Unabhängigkeit der EZB als Voraussetzung einer unabhängigen Geldpolitik : Die Währungsgeschichte verschiedener Staaten bietet zahlreiche Anhaltspunkte für die Vermutung, daß zwischen dem Grad der Unabhängigkeit einer Notenbank und der Rate der jährlichen Geldentwertung ein unmittelbarer Zusammenhang besteht. ( 3 ) Die Elemente der Unabhängigkeit : Die Unabhängigkeit einer Notenbank wirkt sich nahezu auf allen Handlungsfeldern aus, die ihr zugewiesen sind. Die funktionelle Unabhängigkeit ist der umfassende Begriff für die unbeeinflußte Entscheidungs- und Handlungsfreiheit bei allen gesetzlichen Aufgaben. Die finanzielle Unabhängigkeit durch ein eigenes Budgetrecht sichert sie materiell ab. Die funktionelle Unabhängigkeit setzt eine Reihe von Absicherungen voraus, deren Kern die gerichtliche geschützte persönliche Unabhängigkeit ihrer Entscheidungsorgane bildet. Eine umfassende Rechenschaftspflicht bildet das Gegengewicht zur Unabhängigkeit der EZB und sichert deren demokratische Legitimation. 3. Die asiatischen Zentralbanken ( 1 ) Der derzeitige Rechtsstatus der Zentralbanken in Korea, Japan und der VR China : Die Rechtsverhältnisse der einzelnen Zentralbanken sind das Ergebnis ihrer geschichtlichen Entwicklung. Gemeinsam unterliegen die Zentralbanken einem verhältnismäßig großen Einfluß der jeweiligen Regierung nicht nur auf die Wechselkurspolitik, sondern auch auf die Geldpolitik. Die Unabhängigkeit der Entscheidungsorgane sichert das japanische Zentralbankgesetz. In Korea bleiben diese Regelungen tatsächlich und rechtlich lückenhaft, während sie in der VR China nahezu völlig fehlen. ( 2 ) Die Voraussetzungen für ein unabhängiges System Asiatischer Zentralbanken : Die unterschiedlichen rechtlichen und politischen Verhältnisse in den einzelnen Staaten lassen es unentbehrlich erscheinen, das Asiatische System der Zentralbanken und die geschäftsführende Asiatische Zentralbank vor politischen Einflußnahmen wirksam zu schützen. Zusätzliche Zuständigkeiten der AZB über den Bereich der Geldpolitik hinaus wären dagegen von geringerer Bedeutung. 4. Schlußbetrachtung : Die entscheidende Voraussetzung für eine Währungsunion wäre ein Klima des politischen Vertrauens zwischen den beteiligten Staaten verbunden mit internationalen Sicherungen gegen den Mißbrauch wirtschaftlicher, politischer und militärischer Machtmittel. Auf dieser Grundlage könnten einzelne punktuelle Schritte der Annäherung gewagt werden, die letzten Endes in eine Währungsunion mit den entsprechenden Organisationsformen münden könnten.
In den Jahren 1995 bis 2003 wurden in einer Multicenterstudie in der Rhein-Main-Region 45.357 Neugeborene in den ersten Lebenstagen sonographisch auf Fehlbildungen der Nieren und Harnwege untersucht. Die Prävalenz einer dilatativen Uropathie und somit das Vorliegen eines Hauptrisikofaktors zur Entwicklung von Nierenparenchymnarben im Rahmen einer fieberhaften Harnwegsinfektion betrug etwa 5%. In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden 180 Neugeborene und Kleinkinder unter 2 Jahren erfasst, die aufgrund einer fieberhaften Harnwegsinfektion in 4 Kinderkliniken der Rhein-Main-Region in den Jahren 2001/2002 stationär behandelt wurden. 48,3% der Patienten waren jünger als 6 Monate, die Zeitspanne von Erkrankungsbeginn bis Diagnosestellung lag im Mittel bei 2,4 Tagen. In den positiven Urinkulturen fanden sich E. coli (85%), Enterokokken (4,9%), Proteus mirabilis (3,5%), Pseudomonas aeroginosa (2,8%) sowie Klebsiellen (1,4%). Bei 4 Patienten konnte eine Bakteriämie nachgewiesen werden. 98% der Patienten wurden während der stationären Behandlung sonographisch untersucht. Die angefertigten Sonographiebilder aller Patienten wurden reevaluiert, ebenso durchgeführte Miktionszysturographien sowie MAG3-Szintigraphien. 42 der 180 untersuchten Patienten (=23,3%) zeigten eine Anomalie der Nieren und Harnwege: Vesikoureteraler Reflux (12%), Megaureter (8%), Ureterabgangsstenose (3,3%), Uretermündungsstenose (1%), Doppelniere (1%). 88 (49%) der 180 Patienten mit stationär behandelter Harnwegsinfektion wurden neonatal im Rahmen des sonographischen Neugeborenenscreening untersucht. Neonatal zeigten 16% dieser 88 Patienten eine Pyelonektasie, lediglich 2 Befunde waren zum Zeitpunkt der Harnwegsinfektion normalisiert. 9 von 10 Patienten mit während der Harnwegsinfektion sonographisch darstellbarer Pyelonektasie von >= Grad II zeigten bereits neonatal eine Weite des Nierenhohlraumsystems von zumindest 4mm. Mit der Empfehlung neonatal erweiterte Nierenhohlraumsysteme von >= 6mm im Verlauf sonographisch zu kontrollieren, wurde kein Patient mit einer verlaufsrelevanten Pyelonektasie übersehen. 6 von 180 Patienten wurden im Anschluss an die Harnwegsinfektion operiert (Ureterabgangsstenose bzw. hochgradiger vesikoureteraler Reflux (VUR)). Ein hochgradiger vesikoureteraler Reflux ist assoziiert mit einem erheblich erhöhten Risiko für das Entstehen von Nierenparenchymschäden im Rahmen einer Harnwegsinfektion und bedarf in der Regel einer operativen Korrektur. Im Gegensatz hierzu findet sich bei niedriggradigen Refluxen eine hohe Spontanmaturation innerhalb der ersten Lebensjahre. Die Sonographie der Nieren sowohl neonatal als auch im Rahmen einer Harnwegsinfektion zeigt zwar keine hohe Sensitivität zur Identifikation niedriggradiger Refluxe. Jedoch war keiner der 5 Patienten mit hochgradigem VUR (>= Grad IV) unserer Studienpopulation fieberhafter Harnwegsinfektionen neonatal sonographisch untersucht worden. Ein neonatales sonographisches Screening der Nieren- und Harnwege vermag zwar nicht die Inzidenz febriler Harnwegsinfektionen in den ersten Lebensjahren zu verringern, kann aber durch Hinweise auf das Vorliegen einer obstruktiven Uropathie bzw. eines hochgradigen VUR Anlass zu rationeller weiterführender Diagnostik geben und durch eine zeitgerechte ggf. auch operative Therapie Nierenparenchymschäden vermeiden.
Die Bewässerungslandwirtschaft in Mittelasien ist geprägt von schwerwiegenden ökologischen und ökonomischen Problemen. Zur Verbesserung der Situation auf dem hydrologischen Sektor wird daher seitens der mittelasiatischen Interstate Commission for Water Coordination (ICWC) die Einführung des Integrated Water Resource Management (IWRM) gefordert. Wichtige Herausforderungen zur Optimierung der Wassernutzung im Aralsee-Becken sind dabei die Schaffung von Transparenz sowie von Möglichkeiten zur Überwachung der Landnutzung und der Wasserentnahme in den Bewässerungssystemen. Im Detail fokussierte diese Arbeit auf das Bewässerungssystem der Region Khorezm im Unterlauf des Amu Darya südlich des Aralsees. Die Arbeit zielte darauf ab, (1) objektive und konsistente Datengrundlagen zum Monitoring der Landnutzung und des Wasserverbrauchs innerhalb des Bewässerungslandes zu schaffen und (2) auf Basis dieser Ergebnisse die Funktionsweise des Bewässerungssystems zu verstehen sowie die Land- und Wassernutzung der Region zu bewerten. Um diese Ziele zu erreichen, wurden Methoden der Fernerkundung und der Hydrologie miteinander kombiniert. Fernerkundliche Schlüsselgrößen der Arbeit waren die Kartierung der agrarischen Landnutzung und die Modellierung der saisonalen tatsächlichen Evapotranspiration. Es wurde eine Methode vorgestellt, die eine Unterscheidung verschiedener Landnutzungen und Fruchtfolgen der Region durch die temporale Segmentierung von Zeitserien aus 8-tägigen Kompositen von 250 m-Daten des MODIS-Sensors ermöglicht. Durch die mehrfache Anwendung von Recursive Partitioning And Regression Trees auf deskriptive Statistiken von Zeitseriensegmenten konnte eine hohe Stabilität erzielt werden (overall accuracy: 91 %, Kappa-Koeffizient: 0,9). Täglich von MODIS aufgezeichnete Landoberflächentemperaturen (LST) bildeten die Basis zur fernerkundungsbasierten Modellierung der saisonalen tatsächlichen Evapotranspiration (ETact) für die sommerliche Vegetationsperiode. Aufgrund der hohen zeitlichen und groben räumlichen Auflösung der verwendeten MODIS-Daten von 1 km waren leichte Modifikationen des zur Modellierung eingesetzten Surface Energy Balance Algortihm for Land (SEBAL) erforderlich. Zur Modellierung von ETact wurden MODIS-Produkte (LST, Emissionsgrad, Albedo, NDVI und Blattflächenindex) und meteorologische Stationsdaten aus Khorezm verwendet. Die Modellierung des fühlbaren Wärmeflusses, einer Komponente der Energiebilanzgleichung an der Erdoberfläche, erfolgte mittels METRIC (High Resolution and Internalized Calibration), einer Variante des SEBAL. Die Landnutzungsklassifikation fungierte als zentraler Eingangsparameter, um eine automatisierte Auswahl der Ankerpunkte des Models sicherzustellen. Da innerhalb der MODIS-Auflösung aufgrund der Mischpixelproblematik keine homogen feuchten oder trockenen Bedingungen im Bewässerungsgebiet gefunden werden konnten, wurden die Landnutzungsklassifikation, der NDVI und die ASCE-Referenz-Evapotranspiration zur Abschätzung des tatsächlichen Zustands an den Ankerpunkten herangezogen. Weiterhin wurden umfassende Geländemessungen durchgeführt, um in der Vegetationsperiode 2005 die Zu- und Abflussmengen des Wasser von und nach Khorezm zu bestimmen. Die abschließende Bewertung der Land- und Wassernutzung basierte letztendlich auf der Bildung von Wasserbilanzen und der Berechnung anerkannter Performanceindikatoren wie der Ratio aus Drainage und Wasserentnahme oder der depleted fraction. Für die landwirtschaftliche Nutzung im Rayon Khorezm wurde für die Sommersaison 2005 eine Wasserentnahme von 5,38 km3 ermittelt. Damit übertrafen die Messergebnisse die offiziell verfügbaren Daten der ICWC um durchschnittlich 37 %. Auf die landwirtschaftliche Fläche bezogen ergab sich für Khorezm im Jahr 2005 eine mittlere Wasserentnahme von 22.782 m3/ha. In den Subsystemen schwankten diese Werte zwischen 17.000 m3/ha und 30.000 m3/ha. Allerdings konnte an den Systemgrenzen, an denen die Messungen durchgeführt werden, der aus den fernerkundungsbasierten Modellierungen auf WUA-Level erwartete abnehmende Gradient der Wasserentnahme zwischen Oberlauf und Unterlauf nicht nachvollzogen werden. Als Ursache für diese Diskrepanz sind vor allem die Versickerungsverluste im Kanalsystem zu nennen, die den Grundwasserkörper großräumig auffüllen und auf Feldebene nicht zur oberflächlichen Bewässerung zur Verfügung stehen. Monatliche Bilanzierungen und die Analyse der Performanceindikatoren führten zu denselben Ergebnissen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass sich mit Methoden der Fernerkundung objektive und konsistente Daten der agrarischen Landnutzung und des Wasserverbrauchs für ein regionales Monitoring erstellen lassen. Da in den benachbarten Regionen gleiche atmosphärische Bedingungen und ähnliche Anbausorten anzutreffen sind, ist anzunehmen, dass beide Verfahren auch auf der Planungsebene in einem IWRM für die übrigen Mittel- und Unterläufe von Amu Darya und Syr Darya ein hohes Anwendungspotenzial besitzen.
In this thesis two genes involved in causing neurodegenerative phenotypes in Drosophila are described. olk (omb-like), a futsch allele, is a micotubule associated protein (MAP) which is homologous to MAP1B and sws (swiss cheese) a serine esterase of yet unknown function within the nervous system. The lack of either one of these genes causes progressive neurodegeneration in two different ways. The sws mutant is characterized by general degeneration of the adult nervous system, glial hyperwrapping and neuronal apoptosis. Deletion of NTE (neuropathy target esterase), the SWS homolog in vertebrates, has been shown to cause a similar pattern of progressive neural degeneration in mice. NTE reacts with organophosphates causing axonal degeneration in humans. Inhibition of vertebrate NTE is insufficient to induce paralyzing axonal degeneration, a reaction called "aging reaction" is necessary for the disease to set in. It is hypothesized that a second "non-esterase" function of NTE is responsible for this phenomenon. The biological function of SWS within the nervous system is still unknown. To characterize the function of this protein several transgenic fly lines expressing different mutated forms of SWS were established. The controlled expression of altered SWS protein with the GAL4/UAS system allowed the analysis of isolated parts of the protein that were altered in the respective constructs. The characterization of a possible non-esterase function was of particular interest in these experiments. One previously described aberrant SWS construct lacking the first 80 amino acids (SWSΔ1-80) showed a deleterious, dominant effect when overexpressed and was used as a model for organophosphate (OP) intoxication. This construct retains part of its detrimental effect even without catalytically active serine esterase function. This strongly suggests that there is another characteristic to SWS that is not defined solely by its serine esterase activity. Experiments analyzing the lipid contents of sws mutant, wildtype (wt) and SWS overexpressing flies gave valuable insights into a possible biological function of SWS. Phosphatidylcholine, a major component of cell membranes, accumulates in sws mutants whereas it is depleted in SWS overexpressing flies. This suggests that SWS is involved in phosphatidylcholine regulation. The produced α-SWS antibody made it possible to study the intracellular localization of SWS. Images of double stainings with ER (endoplasmic reticulum) markers show that SWS is in great part localized to the ER. This is consistent with findings of SWS/ NTE localization in yeast and mouse cells. The olk mutant also shows progressive neurodegeneration but it is more localized to the olfactory system and mushroom bodies. Regarding specific cell types it seemed that specifically the projection neurons (PNs) are affected. A behavioral phenotype consisting of poor olfactory memory compared to wt is also observed even before histologically visible neurodegeneration sets in. Considering that the projection neurons connect the antennal lobes to the mushroom bodies, widely regarded as the "learning center", this impairment was expected. Three mutants where identified (olk1-3) by complementation analysis with the previously known futschN94 allele and sequencing of the coding sequence of olk1 revealed a nonsense mutation early in the protein. Consistent with the predicted function of Futsch as a microtubule associated protein (MAP), abnormalities are most likely due to a defective microtubule network and defects in axonal transport. In histological sections a modified cytoskeletal network is observed and western blots confirm a difference in the amount of tubulin present in the olk1 mutant versus the wt. The elaboration of neuronal axons and dendrites is dependent on a functional cytoskeleton. Observation of transport processes in primary neural cultures derived from olk1 mutant flies also showed a reduction of mitochondrial transport. Interaction with the fragile X mental retardation gene (dfmr1) was observed with the olk mutant. A dfmr1/ olk1 double mutant shows an ameliorated phenotype compared to the olk1 single mutant. tau, another MAP gene, was also shown to be able to partially rescue the olk1 mutant.
Wir studieren die Produktion und den Nachweis von Selektronen mit Massen jenseits der Schwelle zur Paarerzeugung an künftigen Linearbeschleunigern mit Schwerpunktsenergien von 500 GeV und 800 GeV. Hierzu betrachten wir die Produktion von linken und rechten Selektronen in Assoziation mit dem jeweils leichtesten Neutralino oder Chargino durch Elektron-Elektron-, Elektron-Positron- und Elektron-Photon-Streuung im Rahmen des MSSM. Die Produktion durch Elektron-Elektron-Streuung untersuchen wir zusätzlich in zwei erweiterten Modellen, dem NMSSM und einem E6-Modell mit einem zusätzlichen U(1)-Eichfaktor.
Nach der Ansicht des Verfassers, weist das bestehende Schutzdauersystem im Urheberrecht vor allem vier Problembereiche auf, die von zentraler Bedeutung sind: • Die Regelschutzdauer ist sehr lang und starr. • Der Interessenausgleich im Rahmen der Schutzdauer führt zu einem unausgewogenen Ergebnis. • Eine Regelschutzdauer, die nach dem Motto One-Size-Fits-All ausgestaltet ist, passt letztendlich nur in wenigen Fällen. • Das bestehende Schutzdauersystem sieht kein Registrierungserfordernis vor. Die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit ist es daher zu analysieren, wie das bestehende Schutzdauersystem im Urheberrecht optimiert werden könnte. Der Gegenstand der Untersuchung konzentriert sich dabei zunächst auf einen Vergleich der Schutzdauersysteme im Urheberrecht, im US-amerikanischen Copyright und im gewerblichen Rechtsschutz. Die Fragestellung lautet, inwiefern die Ausgestaltung des Schutzfristsystems bei den gewerblichen Schutzrechten einen Modellcharakter für das Urheberrecht offenbart und übertragen werden kann. Die vorliegende Arbeit zeigt auf, dass das US-amerikanische Copyright insoweit eine Mittelstellung zwischen dem Urheberrecht und dem gewerblichen Rechtsschutz einnimmt. Einerseits regelt es – wie das Urheberrecht – den Umgang mit geistigen Gütern auf kulturellem Gebiet. Andererseits weist seine traditionelle Herangehensweise an die Schutzdauer zahlreiche Aspekte auf, die der Herangehensweise im gewerblichen Rechtsschutz sehr nahe stehen. Darüber hinaus zeigt die Literatur in der US-amerikanischen Forschung Ansatzpunkte auf, mit denen die Problembereiche entschärft werden könnten. Die Arbeit kommt zu dem Ergebnis, dass die Ausgestaltung des Schutzfristsystems bei den gewerblichen Schutzrechten einen Modellcharakter für das Urheberrecht offenbart und übertragen werden kann. Angesichts dieser Erkenntnisse plädiert die Arbeit für eine Reform des Schutzdauersystems im Urheberrecht. Das bestehende Schutzdauersystem im Urheberrecht könnte vor allem durch ein Verlängerungserfordernis optimiert werden.
Unter ökonomischen und ökologischen Zwängen geht der Trend in der Porzellanherstellung dahin, den Brennprozess immer weiter zu beschleunigen und damit die Brenndauer zu verkürzen. Die Aufheizrate beim Brand wird dazu zunehmend erhöht. In der Folge treten, durch fehlende Standfestigkeit des sinternden Scherbens bedingt, bleibende Verformungen auf. Außerdem führen große Dichtegradienten im Scherben zu Rissen, die sich beim Brand nicht mehr schließen. Eine bessere Kenntnis der Sinterphänomene während des Brandes trägt zur Lösung dieser Probleme bei. Deshalb wurden in dieser Arbeit Methoden der Sinteranalyse auf Porzellan angewandt und erweitert: die Aufstellung eines Kinetic Field, die Untersuchung der Temperaturleitfähigkeit und die Analyse des Verformungsverhaltens beim Brand. Die Untersuchungen fanden in einer umgebauten und erweiterten Thermo- Optischen Meßanlage (TOM) statt. In dieser Meßanlage können gleichzeitig die Schwindung und die Temperaturleitfähigkeit in-situ während der Sinterung gemessen werden. Um die industriellen Brennbedingungen von Porzellan möglichst genau in den Labormaßstab zu übertragen, wurde die TOM um den Betrieb unter wasserdampfhaltiger Brennatmosphäre erweitert. Zur Untersuchung des Verformungsverhaltens von Porzellan während der Sinterung in der TOM wurde weiterhin ein Aufbau entwickelt, der besonders den optischen Gegebenheiten in der Meßeinrichtung Rechnung trägt. Während der Sinterung kann die Probe mit einer definierten Kraft belastet und die resultierende Verformung optisch gemessen werden. In Versuchsreihen zum Porzellanbrand, bei denen Aufheizraten, Maximaltemperaturen, Belastungen und Atmosphären verändert wurden, wurden gleichzeitig Schwindung und Temperaturleitfähigkeit gemessen. Aus den Schwindungsdaten der unbelasteten Sinterungen wurde ein Kinetic Field von Porzellan erstellt. Es zeigt die Sintergeschwindigkeit in Abhängigkeit von der Temperatur und der Aufheizrate. Das Kinetic Field erlaubt, die Sintervorgänge von Porzellan abhängig von den Brennparametern vorherzusagen. Es ist somit ein wichtiges Werkzeug zur Optimierung von Brennvorgängen, da es den Schritt von arbeits- und kostenintensiven "Trial and Error"-Versuchen zu materialangepaßten theoretischen Optimierungen ermöglicht. Mittels Finite-Differenzen-Verfahren wurden die Dichtegradienten im Porzellanscherben während des Brandes berechnet. Diese Berechnung konnte erstmals gekoppelt, unter Berücksichtigung sowohl der Wärmeleitfähigkeits- als auch der Dichteentwicklung, erfolgen. Dichtegradienten begünstigen die Ausbildung von Rissen beim Brand. Die Berechnung der Dichtegradienten kann auf jedes beliebige Brennregime angewandt werden. So kann im Vorfeld der industriellen Umsetzung ein Brennprogramm auf minimale Dichtegradienten und geringe Rißneigung während des Brandes optimiert werden. Aus Verformungsmessungen wurde die Standfestigkeit von Porzellan während des Brandes bestimmt. Sie beeinflußt wesentlich die Verformung des Scherbens während des Brandes. Auch hier kann durch wenige Versuche im Labor die Verformung von Porzellan während des industriellen Brandes vorhergesagt werden. Dadurch wird die Optimierung auf geringste Verformung möglich. Bei der Untersuchung der Sintergeschwindigkeit des untersuchten Porzellans fallen zwei charakteristische Maxima auf, die in den Temperaturbereichen auftreten, in denen die Dichtegradienten im Scherben stark ausgebildet sind und in denen auch die Standfestigkeit gering ist. Diese Erscheinungen werden mit Sinterphänomenen der Flüssigphasensinterung in Verbindung gebracht. Sie resultieren aus mehreren, teils gegeneinander wirkenden und sich überlagernden Sintervorgängen. Beim Brand unter industrieller, feuchter Brennatmosphäre treten die einzelnen Sinterphänomene unabhängig von der Aufheizrate immer bei der gleichen Temperatur auf. Dieses Verhalten ist sehr ungewöhnlich und wurde bisher noch nicht beobachtet. Es kann dadurch erklärt werden, daß die feuchte Atmosphäre die Viskosität der glasbildenden Schmelzphase im Werkstück stark erniedrigt und in der Folge Gleichgewichtsphänomene der Sinterung geschwindigkeitsbestimmend werden. Aus den gesammelten Erkenntnissen wurden Hinweise zur optimierten Brennführung beim Brand des hier untersuchten Porzellans formuliert. Ziel war es, Produkte ohne Verformungen und Risse mit dem kürzestmöglichen Brennzyklus zu erhalten. Dazu sollte die Aufheizung möglichst schnell erfolgen, so daß Bereiche niedriger Festigkeit schnell durchfahren werden. Die obere Grenze der Aufheizgeschwindigkeit wird durch Temperatur- und Dichtegradienten im Werkstück bestimmt, die zu mechanischen Spannungen und damit zu Rissen führen können. Dieses Verhalten konnte rechnerisch simuliert werden. In Verbindung mit neuen Ofentechnologien ist es möglich, die Dauer des Porzellanglattbrandes auf deutlich unter vier Stunden zu verringern.
In dieser Arbeit wurde der lichtinduzierte Ladungstransfer in Nanokontakten untersucht. Dabei wurden sowohl Tunnel- als auch Molekülkontakte eingesetzt. Zur Präparation der Tunnelkontakte standen zwei verschiedene Methoden zur Verfügung: mechanisch kontrollierte Bruchkontakte und elektromigrierte Nanokontakte. Die Bruchkontakttechnik bietet die Möglichkeit, den Abstand der Elektroden mit Sub-AA-Genauigkeit zu verändern, während die elektromigrierten Kontakte einen durch die Präparationsbedingungen fest vorgegebenen Abstand haben. Bei den hier untersuchten Molekülen handelt es sich um Dithiole, die über eine Schwefel-Gold-Bindung an die Elektroden gebunden sind. Die Beleuchtung erfolgte im Fall der Bruchkontakte mit ultrakurzen Laserpulsen bei 800 nm und durch Frequenzverdopplung bei 400 nm. Durch Fokussierung auf einen Radius von ca. 100 mum wurden Spitzenintensitäten von 10^7 Wcm^-2 (800 nm) bzw. 10^6 Wcm^-2 (400 nm) erreicht. Die Bruchkontakte (Tunnel- und Molekülkontakte) waren bis zu den auftretenden Maximalintensitäten von 10^7 Wcm^-2 stabil. Für alle untersuchten Tunnelkontakte konnte eine lichtinduzierte Stromkomponente von bis zu 1 nA nachgewiesen werden. Sie ist proportional zum jeweils fließenden mittleren DC-Strom und beträgt typischerweise einige Prozent davon. Dieser Strom wurde auf die thermische Ausdehnung der Elektroden auf Grund der dort durch Absorption deponierten Lichtenergie zurückgeführt. Aus der relativen Größe des lichtinduzierten Signals und einem Wert der Austrittsarbeit von Gold von ca. 4,7 eV ergibt sich eine Expansion jeder Elektrode um etwa 1 pm. Dies ist in guter Überinstimmung mit einem einfachen thermischen Modell der freitragenden Elektroden. Bei einigen Kontakten wurde noch eine weitere lichtinduzierte Stromkomponente in der Größenordnung einiger pA gefunden, die nicht von der angelegten Biasspannung abhängt, aber linear mit der Laserleistung zunimmt. Ein Modell, das diese Befunde erklärt, geht von einer asymmetrischen Anregung in den beiden Elektroden aus. Somit ergibt sich ein Nettostrom angeregter Elektronen in eine Richtung. Die dazugehörige gemessene Quanteneffizienz liegt nahe bei 1, was ein Indiz auf einen Beitrag von sekundären heißen Elektronen zum Strom ist. Auch bei den Molekülkontakten konnte eine lichtinduzierte Stromkomponente identifiziert werden, die linear von der Laserintensität abhängt. Sie wird, ähnlich wie im Fall der Tunnelkontakte, der thermisch verursachten Expansion der Elektroden zugeschrieben, allerdings ließ sich der genaue Prozess bisher noch nicht erklären. Es ist anzunehmen, dass die Zunahme der Elektrodenlänge durch eine Umordnung auf atomarer Längenskala in der vordersten Spitze der Goldelektrode kompensiert wird, da dies der duktilste Bereich des gesamten Kontakts ist. Der genaue Prozess konnte jedoch noch nicht geklärt werden. Messungen, die den Elektrodenabstand um einige AA veränderten, lieferten weitere Indizien für die Komplexität der Molekülkontakte. So trat in manchen Fällen eine starke Korrelation zwischen Veränderungen des mittleren DC-Stroms und des lichtinduzierten Signals auf, was auf einen einzelnen Transportpfad für beide Signale hindeutet. Andererseits veränderten sich die beiden Ströme teilweise aber auch unabhängig voneinander, was nur durch mehrere parallele Transportkanäle im Kontakt erklärt werden kann. Zusätzlich zum thermisch verursachten lichtinduzierten Signal wurden, wie im Fall der Tunnelkontakte, biasspannungsunabhängige Ströme identifiziert. Sie sind in der gleichen Größenordnung wie in Tunnelkontakten und werden somit der gleichen Ursache zugeschrieben, nämlich einer asymmetrischen Anregung in den Metallelektroden, die zu einem Nettostrom in einer Richtung führt. Im zweiten Teil der Arbeit wurden elektromigrierte Tunnelkontakte untersucht. Da diese Kontakte einen sehr großen Elektrodenabstand in der Größenordnung von 30 nm aufwiesen, konnte nur bei Kombination von einer Biasspannung von mehreren Volt mit Femtosekundenbeleuchtung ein Strom im Bereich von 100 fA detektiert werden. Durch Verbesserung der Fokussierung im Vergleich zu den Experimenten an den Bruchkontakten wurden Spitzenintensitäten von 10^11 Wcm^-2 erreicht. Die lichtinduzierten Tunnelströme zeigen eine quadratische Intensitätsabhängigkeit, was einem Zwei-Photonen-Prozess entspricht, sowie eine ebenfalls nichtlineare Spannungsabhängigkeit. Zur Beschreibung der Daten wurde das Modell einer Multiphotonen-Photofeldemission verwendet, das auf der Fowler-Nordheim-Formel für Feldemission basiert. Durch geeignete Wahl der Modellparameter (Elektrodenabstand, Krümmungsradius der Elektrodenspitze und Barrierenhöhe im Tunnelkontakt) war es möglich, die Spannungsabhängigkeit des lichtinduzierten Signals zu reproduzieren.
In den letzten Jahren haben Pilzinfektionen zugenommen und bakterielle Infektionen nahezu überholt, wofür vor allem der massive Einsatz von Medikamenten sowie operative Eingriffe verantwortlich sind. Einer der gefährlichsten Auslöser schwerer Pilzinfektionen, die innere Organe schädigen und sehr schwer zu behandeln sind, ohne dabei den Wirtsorganismus zu schädigen, ist der opportunistische Hefepilz Candida albicans. Da aufgrund der immer größer werdenden Zahl von Resistenzen von Candida albicans nur ein relativ kleines Repertoire für die Therapie zur Verfügung steht, war das Ziel der vorliegenden Arbeit die Synthese einer Reihe peptidischer Inhibitoren mit elektrophilen Bausteinen als potentielle irreversible Inhibitoren der sekretorischen Aspartat-Proteasen (SAPs) des Hefepilzes Candida albicans und deren Testung an dem am stärksten exprimierten SAP-Isoenzym SAP2 sowie anderen Proteasen. Dabei sollte geklärt werden, ob neben der HIV-1-Protease auch andere Aspartat-Proteasen durch cis-konfigurierte Epoxide irreversibel hemmbar sind, ob andere elektrophile Ringe sowie elektronenarme Michael-Systeme in der Lage sind, als irreversible Aspartat-Protease-Inhibitoren zu fungieren, und ob die Z-Konfiguration der Olefine für die Hemmung von Aspartat-Proteasen ebenso wichtig ist wie die cis-Konfiguration bei Epoxiden. Die Aziridin-2-carboxylat-Bausteine wurden als Racemate über Cromwell-Synthese gewonnen und die Aziridin-2,3-dicarboxylat-Bausteine stereoselektiv aus Tartraten dargestellt. Die Oxiran-2-carboxylat-Bausteine wurden enantioselektiv ausgehend von Threonin bzw. als Racemate über Darzens-Glycidester-Synthese dargestellt. Die Synthese der Oxiran-2,3-dicarboxylat-Bausteine gelang mittels tertButylhydroperoxid / BuLi aus den Maleaten. Die Z-Olefinbausteine wurden durch Kupplung von Alkoholen bzw. AS an Maleinsäureanhydrid erhalten oder über Wittig- bzw. Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion dargestellt. Die Kupplung von AS bzw. Peptiden an die elektrophilen Bausteine erfolgte mit gängigen AS- / Peptidkupplungsmethoden. Die als irreversible Inhibitoren der SAP2 konzipierten Verbindungen wurden in einem neu entwickelten fluorimetrischen FRET-Assay auf ihre SAP2-Hemmung getestet. Dazu wurde ein Verdünnungsassay nach Kitz und Wilson durchgeführt und die zunehmende Fluoreszenz durch das Spaltprodukt der enzymatischen Hydrolyse des Substrats bei 540 nm detektiert (Anregung 355 nm). Als Substrat diente das Undecapeptid Dabcyl-Arg-Lys-Pro-Ala-Leu-Phe / Phe-Arg-Leu-Glu(EDANS)-ArgOH (/ markiert die Spaltstelle). Von den Inhibitoren wurden IC50-, k2nd- und, falls möglich, ki- und Ki-Werte ermittelt. Von den 41 an der SAP2 getesteten AS- / Peptid-verknüpften Verbindungen stellen die beiden Aziridine A-07 und A-08 mit k2nd-Werten im mittleren fünfstelligen Bereich [M-1min-1] die besten Inhibitoren dar. Bis auf zwei Verbindungen zeigen alle aktiven Verbindungen an der SAP2 sinkende IC50-Werte bei längerer Inkubationszeit und somit eine zeitabhängige und irreversible Hemmung. Zur Untersuchung der Selektivität wurden die Verbindungen mittels kontinuierlicher Assays an den Cystein-Proteasen Cathepsin B (human), Cathepsin L (Paramecium tetraurelia) und Rhodesain (Trypanosoma brucei rhodesiense) getestet. Als Substrat wurde dabei Cbz-Phe-Arg-AMC verwendet. Erfreulicherweise waren bis auf das E-konfigurierte Olefin E-Ol-04 alle Verbindungen an den Cystein-Proteasen inaktiv. Die Ergebnisse zeigen, dass neben den HIV-Proteasen auch die sekretorische Aspartat-Protease SAP2 durch cis-konfigurierte Epoxide irreversibel hemmbar ist. Desweiteren zeigt sich, dass mit Aziridinen auch andere elektrophile Ringe als irreversible Aspartat-Protease-Inhibitoren fungieren können. An der SAP2 zeigen sich die Aziridine sogar aktiver. Auch elektronenarme Michael-Systeme sind in der Lage Aspartat-Proteasen zu hemmen, auch wenn ihre Hemmung deutlich schwächer ist als die der Aziridine. Die Ergebnisse zeigen jedoch, dass nicht, wie angenommen, die Z-Konfiguration der Olefine entscheidend ist, sondern dass E-Olefine sogar bessere Hemmungen aufweisen. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Joachim Morschhäuser und Dr. Peter Staib vom Institut für Molekulare Infektionsbiologie der Universität Würzburg, konnte gezeigt werden, dass die Aziridine A-07 und A-08 neben dem isolierten Enzym auch die SAP2-Produktion in Candida albicans-Zellkulturen hemmen ohne auf die Pilzzellen toxisch zu wirken. Neben der Hemmung der SAP2 wirken die Aziridine A-07 und A-08 auch antiplasmodial. Bei Testungen am Malaria-Erreger Plasmodium falciparum zeigten beide Aziridine einen IC50-Wert im unteren mikromolaren Bereich. Der Grund der Hemmung des Parasiten ist jedoch noch unklar, da A-07 und A-08 weder an den isolierten Cystein-Proteasen des Malaria-Erregers Falcipain 2 und 3 aktiv sind, noch dessen Aspartat-Protease Plasmepsin II hemmen.
In this study pore forming proteins of the gram-negative bacteria B. burgdorferi, B. duttonii and E.coli were investigated. Therefore the study is subdivided into three parts. In the first part outer membrane preparation of three relapsing fever Borrelia were investigated. In the second part the putative TolC homologue BB0124 of B. burgdorferi, the Lyme borreliosis agent, was studied. In the last part the influence of point mutants within the greasy slide of the maltose specific porin (LamB) of E. coli were shown. In the first part of this study outer membrane preparations of three Borrelia relapsing fever strains have been studied for pore-forming activity in the black lipid bilayer assay. Histograms of conductance fluctuations were obtained from single-channel experiments with outer membrane preparations of B. hermsii, B. recurentis and B. duttonii. All strains had a different conductance fluctuation pattern with a broad range of single-channel conductance values varying from 0.5 nS – 11 nS. Common for all three strains was a high pore-forming activity at around 0.5 nS. Furthermore the proteins of the outer membrane of B. duttonii were separated by chromatographic methods. Some eluate fractions contained a channel-forming protein, which was forming stable channels with a single-channel conductance of 80 pS in 1 M KCl. Characterization of this channel showed that it is slightly anionic selective and voltage independent. The small single-channel conductance suggests that it is a specific pore. However, a substrate specificity could not be determined. In the second part, for the B. burgdorferi HB19 and p66 knock out strain HB19/K02, their outer membrane preparations were characterized in the black lipid bilayer assay. Comparing the histograms of single-channel conductions fluctuations of both strains showed no single-channel activity at 11.5 nS for the p66 knock out strain. This verifies earlier studies that P66 is a pore-forming protein in B. burgdorferi. Furthermore, one fraction obtained by anion exchange chromatography of the p66 knock out outer membrane protein preparation showed a uniform channel-forming activity with a single channel conductance of 300 pS. The electrophysically characterization of the 300 pS channel showed that it is not ionselective or voltage dependent. By mass spectrometry using peptide mass finger prints, BB0142 could be identified as the sole channel forming candidate in the active fraction. A BLAST search and a conserved domain search showed that BB0142 is a putative TolC homologue in B. burgdorferi. Furthermore the location of the bb0142 gene within the chromosome is in an operon encoding a multidrug efflux pump. In this study the expression of an outer membrane component of a putative drug efflux system of B. burgdorferi was shown for the first time. In the third part functional studies of the maltooligosaccharide-specific LamB channel were performed. The 3D-structure of LamB suggests that a number of aromatic residues (Y6, Y41, W74, F229, W358 and W420) within the channel lumen is involved in carbohydrate and ion transport. All aromatic residues were replaced by alanine (A) scanning mutagenesis. Furthermore, LamB mutants were created in which one, two, three, four and five aromatic residues were replaced to study their effects on ion and maltopentaose transport through LamB. The purified mutant proteins were reconstituted into lipid bilayer membranes and the single-channel conductance was studied. The results suggest that all aromatic residues provide some steric hindrance for ion transport through LamB. Highest impact is provided by Y6 and Y41, which are localized opposite to Y118, which forms the central constriction of the LamB channel. Stability constants for binding of maltopentaose to the mutant channels were measured using titration experiments with the carbohydrate. The mutation of one or several aromatic amino acids led to a substantial decrease of the stability constant of binding. The highest effect was observed when all aromatic amino acids were replaced by alanine because no binding of maltopentaose could be detected in this case. However, binding was again possible when Y118 was replaced by tryptophane (W). The carbohydrate-induced block of the channel function could also be used for the study of current noise through the different mutant LamB-channels. The analysis of the power density spectra of some of the mutants allowed the evaluation of the on- and off-rate constants (k1 and k-1) of carbohydrate binding to the binding-site inside the channels. The results suggest that both on- and off-rate constants were affected by the mutations. For most mutants k1 decreased and k-1 increased.
Der Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktor (MIF) ist ein Chemokin, das eine wichtige Rolle bei der Regulation der Effektorfunktionen von Makrophagen und bei der T-Zell-Aktivierung und -Migration innehat. Untersuchungen zur Bedeutung des Chemokins in der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten, wie der rheumatoiden Arthritis, wurden bereits durchgeführt und finden ihre Umsetzung in klinischen Studien zu einem möglichen neuen Therapieansatz. Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, die Rolle von MIF in der Pathogenese der EAE aufzuklären und dadurch eventuell neue Aspekte der bislang nur unvollständig verstandenen Krankheitsmechanismen aufzudecken. Außerdem soll eine Aussage darüber getroffen werden, ob anti-MIF-mAK als Therapie für die EAE und damit möglicherweise auch für die MS in Frage kommt. Es konnte demonstriert werden, dass die Behandlung mit anti-MIF-mAK von PLPp139-151-induzierter EAE in SJL-Mäusen in der akuten Phase der Erkrankung wirkt und zu einer schnelleren Besserung im Vergleich zu Kontroll-Mäusen führt. Des Weiteren wurde gezeigt, dass das „Homing“ der pathogenen Neuroantigen-spezifischen T-Zellen in das ZNS durch die anti-MIF-mAK-Behandlung eingeschränkt ist. Als ein möglicher Mechanismus konnte die verminderte Expression von VCAM-1 auf der Oberfläche der Endothelzellen im Gehirn ausgemacht werden. Zusätzlich reduzierte die MIF-Blockade die klonale Expansion und die Pathogenität der Neuroantigen-reaktiven CD4+-T-Zellen. Weitere Experimente führten zu der Annahme, dass eine verminderte Zahl an funktionell hoch aviden T-Zellen, wahrscheinlich aufgrund erhöhter Apoptose, die eingeschränkte Pathogenität des T-Zell-Pools bedingt. Interessanterweise sind diese Ergebnisse unabhängig vom Mausstamm und vom Neuroantigen, mit dem immunisiert wurde. Zusammengefasst kann man daraus ableiten, dass die Blockade von MIF einen vielversprechenden neuen Ansatz in der Therapie der MS begründen könnte.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden analytische Methoden zur Bestimmung des Verunreinigungsprofils von Erythromycin entwickelt, die der bestehenden Ph.Eur.-Methode überlegen sind. Die neue HPLC-Methode ist in der Lage, alle verwandten Verbindungen mit angemessener Präzision nachzuweisen und zu quantifizieren. Mit Hilfe der Massenspektrometrie konnten alle Hauptkomponenten und verwandten Verbindungen der Base, ihrer Ester und Salze eindeutig identifiziert und quantifiziert werden. Zudem konnten zwei neue verwandte Verbindungen von Erythromycin gefunden und als N,N-Didemethylerythromycin A und Anhydroerythromycin F identifiziert werden.
Das Axenfeld-Rieger-Syndrom (ARS) ist eine sehr seltene (Häufigkeit 1:200000), autosomal-dominant vererbte Entwicklungsstörung des vorderen Augenabschnittes, die häufig mit systemischen Anomalien auftritt und bei ca. 50% der Patienten mit einem Glaukom assoziiert ist. Für die Suche nach den 26 Patienten dieser Arbeit wäre ein Screening in der Bevölkerung von 10,4 Millionen Menschen erforderlich. Das ARS, bei dem multiple Mutationen in zwei Genen (PITX2, FOXC1) sowie ein Gen-Locus (13q14) identifiziert wurden und weiterhin vermutet wird, dass Mutationen in anderen Genen assoziiert sein können, ist genetisch und morphologisch heterogen. In der vorliegenden Arbeit wird eine Phänotyp-Genotyp Korrelation beim Axenfeld-Rieger-Syndrom (ARS) vorgenommen, wobei drei Fragestellungen getrennt untersucht werden. I. Morphologie, Familienanamnese, Diagnosezeitpunkt bei 26 Patienten mit Axenfeld-Rieger-Syndrom mit Glaukom oder okulärer Hypertension. II. Molekulargenetische Untersuchung in Kooperation mit dem Molekulargenetischen Labor der Universitätsaugenklinik Tübingen zum Vorliegen von Mutationen in den Genen PITX2 und FOXC1 bei 10 Patienten mit ARS. III. Cephalometrie und zahnärztliche Evaluierung dentaler und craniofazialer Anomalien bei einer Familie mit vier Verwandten ersten Grades mit ARS und PITX2-Mutation. Ferner wird in einem systematischen Literaturreview die Art und Häufigkeit dentaler Anomalien bei ARS untersucht.
Das Mischkristallsystem PbZrxTi1-xO3 (PZT) gehört durch seine ausgeprägten piezo- und ferroelektrischen Eigenschaften zu den meist verwendeten Funktionskeramiken. In Form von Dünnschichten auf flexiblen Metallsubstraten können sie für unterschiedlichste Anwendungen als Tastschalter, Vibrationsdämpfer, Mikroaktuator oder Ultraschallwandler eingesetzt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den Gefügeaufbau und den Phasenbestand von PZT-Schichten, die in einem mehrstufigen Sol-Gel-Prozeß auf Blechen der säure- und temperaturbeständigen Chrom-Nickel-Legierung Hastelloy abgeschieden worden sind, zu analysieren und mit ihren ferroelektrischen und die-lektrischen Eigenschaften zu korrelieren. Es wird nachgewiesen, daß das Gefüge gezielt mittels verschiedener Temperaturbehandlungen und unter-schiedlicher Neodymdotierung variiert werden kann. Durch Nd-Dotierung wird das Maximum der Keimbil-dungsrate zu niedrigeren Temperaturen hin verschoben und die Wachstumsgeschwindigkeit gegenüber undotierten Schichten verringert. Die Kristallisation in dotierten und undotierten Schichten ist heterogen und erfolgt bevorzugt an den Grenz- und Oberflächen sowie an den Porenrändern im Innern der Schichten. Die Zusammensetzung der PZT-Sol-Gel-Beschichtungen liegt im Bereich der morphotropen Phasengrenze (x=0,53) zwischen tetragonaler und rhomboedrischer Phase. Erstmals wurde die während der Temperatur-behandlung auftretende Gradientenbildung im Zr/Ti-Verhältnis systematisch mit dem Gefüge und dem Phasenbestand auf Nanometerskala in Verbindung gesetzt. Hierbei konnte aufgezeigt werden, dass langreichweitige Zr:Ti-Fluktuationen vorrangig während der Kri-stallisation der Pyrochlorphase entstehen. Bei der nachfolgenden Perowskitkristallisation wachsen die Kri-stalle über die entmischten Bereiche hinweg, so daß Schwankungen im Zr:Ti-Verhältnis innerhalb der Kristallite erhalten bleiben. Es wird dargelegt, daß die Fluktuationen im Zr:Ti-Verhältnis infolge der starken Spannungen innerhalb der Schicht nur geringe Auswirkungen auf den Verzerrungsgrad der Kristallite und die Zugehörigkeit zur rhomboedrischen oder tetragonalen Perowskitphase haben. Beim Übergang in den ferroelektrischen Zustand ist das Ausmaß der Gitterverzerrung unabhängig von der Kristallitgröße und in Nd-dotierten Schichten generell geringer als in undotierten Schichten. Es wird die Ausbildung einer Zwischenschicht zwischen Metallsubstrat und PZT-Schicht untersucht, die die resultierenden elektrischen Eigenschaften maßgeblich beeinflußt. Sie wird als Oxidschicht identifiziert, be-stehend aus kristallinem NiO und NiCr2O4, verschiedenen Chromoxiden und Pb2(CrO4)O, die als nicht-ferroelektrisches Dielektrikum die resultierende Dielektrizitätskonstante des Substrat-Schichtverbundes stark herabsetzt. Durch Aufbringen einer unterstöchiometrischen La0,75Sr0,2MnO3 (ULSM) - Elektrodierung vor der PZT-Beschichtung gelingt es, die Kontaktierung zu verbessern, die (001)-Orientierung in undotierten Schichten zu steigern und sehr schmale P-E-Hysteresekurven zu erhalten.
Diffuse großzellige B-Zell Non-Hodgkin Lymphome (DLBCL) stellen eine heterogene Kategorie maligner Lymphome dar. In der vorliegenden Arbeit sollte die Frage beantwortet werden, ob sich die morphologische Variante der multilobulierten centroblastischen Lymphome (CB multilobuliert) von anderen in der Kiel-Klassifikation definierten morphologischen Untergruppen großzelliger B-Zell Lymphome hinsichtlich ihres Immunphänotyps und des klinischen Verlaufs unterscheiden. Insbesondere ergab sich die Frage nach einem möglichen Keimzentrumsursprung der Tumoren. Insgesamt wurden 72 Fälle aus dem Referenzzentrum für Lymphknotenpathologie untersucht. 46 Lymphome zeigten ein rein diffuses Wachstumsmuster und 26 CB multilobuliert wiesen ein partiell follikuläres Wachstumsmuster auf. Bemerkenswert war die Tatsache, dass häufig nur partielles Infiltrationsmuster vorlag, oft in Form eines subkapsulären Randsaums. Dieser Befund legt nahe, dass im Rahmen der Tumorausbreitung reaktive Follikel kolonisiert werden, die in der Weiterentwicklung des Tumors konfluieren. Die Auswertung der in der Technik der „Tissue Microarray“ -Stanzen (TMA) hergestellten Schnittpräparate zeigte, dass CB multilobuliert weitaus häufiger als andere Entitäten von DLBCL den (prognostisch günstigeren) Keimzentrums-ähnlichen (GC-like) Lymphomen zugeordnet werden können. Klinische Daten konnten von insgesamt 46 Patienten mit CB multilobuliert erhoben werden. Sie wurden mit einer Kontrollgruppe von 54 nodalen DLBCL, 14 FL 3B und 47 FL 1-3A korreliert. Die Analysen der Überlebensdaten der Patienten zeigten ein signifikant besseres Gesamtüberleben der Patienten mit CB multilobuliert im Vergleich zu nodalen DLBCL anderer Differenzierung. Bemerkenswert war auch das signifikant bessere Überleben der Patienten mit CB ohne Immunoblasten (CB multilobuliert/monomorph) vs. DLBCL mit Immunoblasten (CB polymorph und IB/PB). In der Zusammenschau der Daten legen diese Befunde nahe, dass CB multilobuliert eine dem Keimzentrum nahe stehende Differenzierungsstufe großzelliger B-Zell Lymphome repräsentieren. Die relativ gesehen bessere Prognose dieser Tumoren gegenüber insbesondere den centroblastischen Lymphomen vom polymorphen Subtyp ist offenbar in ihrer sehr häufigen Keimzentrums-ähnlichen Differenzierung begründet. 75% der in der vorliegenden Serie untersuchten Tumoren ließen ein „GCB-like“ Proteinexpressionsmuster nachweisen. Aus Genexpressionsuntersuchungen größerer Serien von DLBCL ist die „Keimzentrums-Signatur“ in der Regel mit einer besseren Prognose assoziiert.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Faktoren, die die Wirksamkeit und Leistungsfähigkeit nanoskaliger Fließregulierungsmittel beeinflussen anhand repräsentativer Vertreter aus vier verschiedenen Hauptgruppen von Nanomaterialien untersucht. Durch Variation der Energieeinträge, mittels unterschiedlicher effektiver Fallstrecken des Mischzylinders, konnte eine ansteigende Potenz für alle Nanomaterialien beobachtet werden. Das hydrophobe Aerosil R 972, welches eine geringe Agglomeratstabilität aufweist, zeichnet sich durch das höchste fließregulierende Potential aus. Zuswammenfassend konnte gezeigt werden , dass die in den Nanomaterial-Agglomeraten auftertenden Wechselwirkungen, die Größe der Agglomerate und deren Adsorptionsrate die bestimmenden Faktoren der Fließeigenschaft von Pulvern sind.
Die Versorgung von Patienten mit konventioneller Prothetik stößt an ihre Grenzen, wenn diese anatomische Veränderungen der oralen Hart- und Weichgewebe aufweisen. Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten, Tumoren, entzündliche Erkrankungen und Traumata können mitunter erhebliche Knochendefekte in Ober- und Unterkiefer verursachen. Auch durch Atrophie kann die Fähigkeit der oralen Gewebe einen Zahnersatz zufrieden stellend zu tragen deutlich eingeschränkt werden. Durch ein chirurgisch-implantat-prothetisches Behandlungskonzept können derartig betroffene Patienten eine kaufunktionelle und ästhetische Rehabilitation erfahren. An der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Universität Würzburg wurden sowohl gesunden Patienten als auch Tumorpatienten Implantate vom Typ BoneLock® eingesetzt. Zahlreiche Patienten mit unzureichenden Kieferknochen erhielten zuvor eine Rekonstruktion bzw. Augmentation mit autogenen oder allogenen Knochentransplantaten. In diesem Behandlungskonzept schneidet das BoneLock®-Implantat für das gesamte Patientenkollektiv mit einer nach dem Verfahren von KAPLAN & MEIER ermittelten Erfolgsquote von 87,7 % nach 5 Jahren und 78,4 % nach 10 Jahren ähnlich gut ab wie andere Implantatsysteme. Es bestehen keine signifikanten Erfolgsunterschiede zwischen gesunden Patienten (77,4 % nach 10 Jahren) und Tumorpatienten (80,6 % nach 10 Jahren). Unter besonderer Berücksichtigung stehen in dieser Arbeit die verschiedenen Implantatlager. Weder bestrahlter (94,0 % nach 5 Jahren) noch transplantierter Knochen (96,6 % nach 5 Jahren) zeigt gegenüber nativem Kieferknochen (84,6 % nach 5 Jahren) einen signifikanten Unterschied bezüglich der Erfolgswahrscheinlichkeit. In erster Linie sind pathologische Ursachen, wie bindegewebige Einheilung (33,7 %) und Periimplantitis (26,9 %) als Gründe für einen Implantatverlust anzuführen. Um Veränderungen am Implantatlager und am periimplantären Weichgewebe rechtzeitig erkennen und beurteilen zu können, wurden verschiedene Indizes im Rahmen der Implantat-Nachsorge aufgenommen. Die Untersuchungen ergaben eine gute, aber mit der Zeit etwas nachlassende Pflege der Implantate. Durchschnittlich zeigte sich eine minimale bis geringgradige Entzündung der Mukosa, die mit einer leicht zunehmenden Taschensondierung einhergeht. Die Beurteilung des periimplantären Knochens ergab nur einen geringfügigen Abbau des Knochens. Lediglich zwischen Implantation und prothetischer Versorgung waren höhere Resorptionen zu ermitteln. Zwischen den unterschiedlichen Implantatlagern (nativ, bestrahlt, transplantiert) bestehen keine signifikanten Unterschiede. Die implantat-prothetische Versorgung ist als erfolgreiche Alternative zur konventionellen Prothetik schon seit geraumer Zeit bekannt und wird durch die aktuellen Ergebnisse erneut bestätigt. Die vorliegende Studie zeigt darüber hinaus, dass auch bei Tumorpatienten, sowohl im rekonstruierten als auch bestrahlten Knochen, ein implantatverankerter Zahnersatz mit gleich großem Erfolg möglich ist. Dadurch besteht die Möglichkeit einer weitgehenden kaufunktionellen und ästhetischen Rehabilitation dieser häufig durch die Tumorresektion in starke Mitleidenschaft gezogenen Personen. Insbesondere bei voran gegangener Radiatio ist jedoch bei diesen Patienten noch mehr Aufmerksamkeit der Planung, der Implantatinsertion, der Einheilung, der Anfertigung des Zahnersatzes und der Nachsorge zu widmen als bei gesunden Menschen. Ähnlich hohe Erfolgsaussichten gelten auch für Patienten, die wegen unzureichendem Implantatlager vor der Implantation eine Augmentation ihrer Kieferknochen erhielten.
Für diese retrospektive Studie wurden 95 konsekutive Patienten herausgesucht, die zwischen Januar 1997 und Dezember 1999 im König-Ludwig-Haus im Rahmen einer Rotatorenmanschettenrekonstruktion zusätzlich eine LBS-Tenodese erhielten. Diese Patienten wurden anhand der Defektlokalisation, d. h. isolierter SSP-, isolierter SSC-, kombinierter SSP+ISP-, kombinierter SSP+SSC-Defekt und kombinierter SSP+SSC+ISP-Defekt in fünf Gruppen eingeteilt. Für jede Gruppe wurden Matched-Pairs gebildet. Hierzu wurden Patienten gleicher Defektlokalisation und Rotatorenmanschettenrekonstruktion, jedoch ohne Versorgung mit einer LBS-Tenodese ausgewählt, die in Alter und Geschlecht den Patienten „mit Tenodese“ entsprachen. Mit 132 Personen (67 „mit Tenodese“ und 65 „ohne Tenodese“) konnten Matched-Pairs gebildet werden. Für die 17 Patienten mit SSP+SSC-Defekt war dies nicht möglich, da bei einer derartigen Defektsituation stets eine Tenodese der LBS durchgeführt worden war. Somit wurde 149 Patienten ein Fragebogen zugeschickt, der den Constant-Murley Score, den Simple Shoulder Test und spezielle Schulterfunktionsfragen enthielt. 111 Patienten (63 „mit Tenodese“ und 48 „ohne Tenodese“) füllten die Fragebögen aus und sendeten sie zurück. Die Fragebögen wurden statistisch ausgewertet und die Ergebnisse der Patienten „ohne Tenodese“ denen „mit Tenodese“ gegenübergestellt - sowohl in den Matched-Pairs, als auch bei der Betrachtung aller Patienten unabhängig von der Lokalisation des Rotatorenmanschettendefektes. Zusätzlich wurden bei der Auswertung noch die Gesamtergebnisse des Constant-Scores von zehn Patienten, die aus einer vorherigen Untersuchung bekannt waren, berücksichtigt. Bei der Bewertung der Operationszufriedenheit und beim Simple Shoulder Test zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Beim Gesamtvergleich aller Patienten unabhängig von der Defektlokalisation, erzielten die Patienten „ohne Tenodese“ (n=53) einen durchschnittlichen Constant-Score von 68,7 Punkten und bei jedem Parameter höhere Ergebnisse als die Patienten „mit Tenodese“ (n=54), deren durchschnittlicher Constant-Score 56,7 Punkte betrug. Abgesehen von den Parametern Arbeitshöhe und Innenrotation waren diese Unterschiede bei allen vier Sektionen des Constant-Scores statistisch signifikant. Beim Matched-Pair der Patienten mit isoliertem SSP-Defekt lag bei keinem Parameter ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den 26 Patienten mit und den 24 Patienten ohne Tenodese vor, doch erzielten die Patienten „ohne Tenodese“ durchschnittlich höhere Werte. Im Durchschnitt betrug der Constant-Score der Patienten „ohne Tenodese“ 68,7 Punkte gegenüber 62 Punkten bei den Patienten mit Tenodese. Für das Matched-Pair der Patienten mit isoliertem SSC-Defekt wurde aufgrund der geringen Patientenzahl keine Signifikanzprüfung durchgeführt, doch zeigte sich auch hier, dass die vier Patienten „mit Tenodese“ ein niedrigeres Ergebnis im Constant-Score (63,5 Punkte) erreichten als die fünf Patienten ohne LBS-Tenodese (69 Punkte). Die Patienten des Matched-Pairs SSP+ISP-Defekt „ohne Tenodese“ (n=8) erreichten, abgesehen von der Innenrotation, bei allen Parametern ein signifikant höheres Ergebnis als Patienten „mit Tenodese“(n=9) und erzielten das höchste Ergebnis im Constant-Score (85,1 Punkte) von allen Gruppen. Bei einem vorliegendem Drei-Sehnen-Defekt konnte zwischen den beiden Gruppen nur bei der Außenrotation ein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt werden, doch waren auch hier die einzelnen Ergebnisse bei Patienten „ohne Tenodese“ (n=16) stets höher als bei der Gruppe „mit Tenodese“ (n=15), die hier das niedrigste Gesamtergebnis (47,6 Punkte) von allen Gruppen erreichte. Obwohl nicht bei jedem Parameter statistisch signifikante Unterschiede herausgefunden werden konnten, kann man dennoch beobachten, dass die Patienten, bei denen keine LBS-Tenodese durchgeführt werden musste, tendenziell bessere Ergebnisse erzielen konnten als die Patienten „mit Tenodese“. Inwieweit sich eine vorbestehende Schädigung der LBS auf das Ergebnis einer Rotatorenmanschettenrekonstruktion auswirkt ist mit dieser vorliegenden retrospektiven Studie nicht vollständig geklärt, weitere Untersuchungen sind daher notwendig.
Staphylococcus epidermidis ist ein wichtiger Bestandteil der gesunden Hautflora des Menschen, gleichzeitig aber auch der häufigste Erreger nosokomialer Infektionen bei immunsupprimierten Patienten. Die Forschungsarbeiten haben sich in den vergangenen Jahren besonders auf Faktoren und Mechanismen konzentriert, welche zur Etablierung der Spezies als Pathogen beigetragen haben. Eine typische Eigenschaft klinischer Isolate ist die Fähigkeit, auf künstlichen Oberflächen Biofilme zu bilden. Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der IS-vermittelten Genomflexibilität und der Vergleich der Genomstruktur nosokomialer und kommensaler Isolate von S. epidermidis. Dazu wurde eine 260 kb große spontane Deletion im Chromosom des Biofilm-bildenden Stammes S. epidermidis 307 sequenziert und annotiert, von der bekannt war, dass sie durch eine homologe Rekombination zweier IS256-Kopien ausgelöst wurde. Auf dem deletierten Fragment fanden sich neben dem ica-Operon zahlreiche potentielle Virulenz-assoziierte Gene. Das überraschende Ergebnis dieser Analyse war jedoch die Identifizierung eines neuartigen SCC-Elementes, das den rechten Rand der Deletion begrenzt. Dies ist die erste Beschreibung eines SSC-Elementes mit einer CcrC-Rekombinase, dem das Methicillin-Resistenzgen mecA fehlt. In der Nähe des Rekombinasegens fand sich S.-haemolyticus-spezifische DNA. Weitere Untersuchungen zeigten, dass das SCC-Element durch die IS256/Tn4001 -vermittelte Deletion in der Mutante verkürzt wurde. Genomvergleiche ica-positiver und ica-negativer Stämme von S. epidermidis mittels Microarrays, sowie in-silico-Analysen zweier vollständiger S.-epidermidis-Genome ergaben, dass sich kommensale und pathogene Stämme in nur wenigen Faktoren unterscheiden. Diese befinden sich jedoch fast alle in einer Region um den oriC, in dessen Nähe auch die Insertionsstelle für die SCCmec-Inseln lokalisiert ist. Das deletierte DNA-Fragment von S. epidermidis 307 konnte ebenfalls dieser Region zugeordnet werden, die offenbar eine Zone hoher genomischer Flexibilität darstellt, in der fremde DNA integriert werden kann. Im Rahmen dieser Arbeit konnte außerdem gezeigt werden, dass das ica-Operon diesen variablen Genomabschnitt begrenzt. Die exakte Grenze zwischen ica-positiven und ica-negativen Stämmen bildet eine Thr-tRNA, die in einer 1,4 kb großen intergenischen Region stromabwärts des icaR-Regulatorgens lokalisiert ist. In unmittelbarer Nachbarschaft konnte ein Transkript nachgewiesen werden, welches nur in ica-positiven S. epidermidis vorkommt. Gestützt auf bioinformatische Analysen wurden zunächst die Polarität und Länge des Transkriptes, sowie der korrespondierende Promotor experimentell bestimmt. Demnach handelt es sich um eine 487 nt lange RNA, die entgegengesetzt zur Thr-tRNA orientiert ist und mit dieser teilweise überlappt. Da die Nukelotid-Sequenz weder eine Ribosomen- Bindungsstelle noch einen größeren Leserahmen aufweist, ist es sehr wahrscheinlich, dass es sich um eine nicht-translatierte RNA handelt. Qualitative RT-PCR-Experimente zeigten, dass die IGRica-RNA kostitutiv exprimiert wird. Spontane IS256 –Insertionsmutanten in der Promotorregion der IGRica-RNA wiesen phänotypisch eine deutlich verminderte Biofilmbildung auf. Daher ist zu vermuten, dass die IGRica-RNA in die Regulation dieses wichtigen Virulenzfaktors involviert ist. In der vorliegenden Arbeit konnte weiterhin gezeigt werden, dass S. epidermidis das in vielen Spezies konservierte Hfq-Protein exprimiert, welches ein Bindungspartner und Chaperon für zahlreiche regulatorische RNAs darstellt. gel-shift-Experimente mit rekombinantem Hfq-Protein aus S. epidermidis ergaben jedoch keine nachweisbare Wechselwirkung der IGRica-RNA mit diesem Faktor in vitro. Insgesamt hat die Studie gezeigt, dass S. epidermidis eine Spezies mit einer außerordentlich hohen Genomflexibilität ist, die sich hauptsächlich in einer bestimmten Genomregion abspielt und für die IS-Elemente von besonderer Bedeutung sind. Die Identifizierung von DNA aus anderen Staphylokokken-Arten in dieser Region zeigt, dass S. epidermidis zu horizontalem Gentransfer über Speziesgrenzen hinweg in der Lage ist. Dies, sowie die Daten zur neuen SCC-Kassette, unterstreichen die Bedeutung von S. epidermidis als Reservoir für die Entwicklung neuartiger Resistenz- und Virulenzdeterminanten, die gerade im Krankenhausmilieu auf Spezies mit höherem Virulenzpotential übertragen werden können und so einen wichtigen Faktor für die anhaltende Problematik nosokomialer Infektionen mit S. aureus darstellen. Die Entdeckung einer RNA mit möglicherweise regulatorischer Funktion ist der erste Faktor dieser Art, der – abgesehen von einigen phylogenetisch hoch konservierten RNAs – bisher in S. epidermidis nachgewiesen wurde. Die funktionale Analyse der IGRica-RNA und die Suche nach weiteren regulatorischen RNAs in Staphylokokken eröffnen ein Forschungsfeld, das zum besseren Verständnis der Lebensweise dieser bedeutenden Erreger beitragen kann.
A hitherto unresolved problem is how workers are prevented from reproducing in large insect societies. The queen informs about her fertility and health which ensures sufficient indirect fitness benefits for workers. In the ant Camponotus floridanus, I found such a signal located on eggs of highly fertile queens. Groups of workers were regularly provided with different sets of brood. Only in groups with queen eggs workers refrain from reproducing. Thus, the eggs seem to inform the workers about queen presence. The signal on queen eggs is presumably the same that enables workers to distinguish between queen and worker-laid eggs, latter are destroyed by workers. Queen and worker-laid eggs differ in their surface hydrocarbons in a similar way as fertile queens differ from workers in the composition of their cuticular hydrocarbons. When I transferred hydrocarbons from the queen cuticle to worker eggs the eggs were no longer destroyed, indicating that they now carry the signal. These hydrocarbons thus represent a queen signal that regulates worker reproduction in this species. But the signal is not present in all fertile queens. Founding queens with low egg-laying rates differ in the composition of cuticular hydrocarbons from queens with high productivity. Similar differences in the composition of surface hydrocarbons were present on their eggs. The queen signal develops along with an increasing fertility and age of the queen, and this is perceived by the workers. Eggs from founding queens were destroyed like worker eggs. This result shows that founding queens lack the appropriate signal. In these little colony foundations chemical communication of queen status may not be necessary to prevent workers from reproducing, since workers may benefit more from investing in colony growth and increased productivity of large colonies rather than from producing male eggs in incipient colonies. If the queen is missing or the productivity of the queen decreases, workers start laying eggs. There is some evidence from correlative studies that, under queenless conditions, worker police each other because of differences in individual odors as a sign of social status. It can be expressed as either aggressive inhibition of ovarian activity, workers with developed ovaries are attacked by nest-mates, or destruction by worker-laid eggs. I found that in C. floridanus workers, in contrast to known studies, police only by egg eating since they are able to discriminate queen- and worker-laid eggs. Workers with developed ovaries will never attacked by nest-mates. This is further supported by qualitative and quantitative differences in the cuticular hydrocarbon profile of queens and workers, whereas profiles of workers with and without developed ovaries show a high similarity. I conclude that workers discriminate worker eggs on the basis of their hydrocarbon profile, but they are not able to recognize egg-laying nest-mates. Improving our knowledge of the proximate mechanisms of the reproductive division of labor in evolutionary derived species like C. floridanus will help to understand the evolution of extreme reproductive altruism involving sterility as a characteristic feature of advanced eusocial systems.
No abstract available
Der Mechanismus, welcher den GPCR eine Unterscheidung verschiedener Liganden ermöglicht, ist immer noch ungeklärt. Der GPCR für PTH und PTHrP (=PTH1-R) bindet PTH und das strukturell recht unterschiedliche PTHrP. Beide Liganden aktivieren mit etwa vergleichbarer Potenz eben diesen PTH1-R, indem sie sowohl an die intrazelluläre AC als auch an die PLC ankoppeln. Ein vor einigen Jahren überraschend kloniertes neues Mitglied der Sekretin/PTH/Calcitonin-Familie (= Familie B) der GPCR, der PTH2-R, antwortet jedoch nur nach Bindung von PTH bzw. TIP 39, nicht aber nach PTHrP, mit einem intrazellulären cAMP-Signal. Allerdings sind weder hPTH noch TIP39 in der Lage, eine intrazelluläre IP3-Antwort auszulösen. Welche strukturellen Gegebenheiten des PTH2-Rezeptors ermöglichen diese effiziente Ligandendiskriminierung? Analysen der Rezeptor-Liganden-Interaktion und die Aufklärung dieses Komplexes sind ein Schlüsselelement im Design spezifischer Rezeptoragonisten und –antagonisten mit bedeutendem therapeutischen Potential. Eine hochkonservierte Eigenschaft aller Rezeptoren der Familie B der GPCR ist die Lokalisation von sechs extrazellulären Cysteinen, die sowohl zur Expression intakter Rezeptoren von Nöten sind als auch durch mögliche Disulfidbrückenbildung untereinander einen entscheidenden Einfluss auf das Bindungsverhalten ausüben. Die Hypothese der vorliegenden Arbeit ist, dass zwei Cysteine, präsent in der 3. Extrazellulärschleife des PTH2-R, nicht aber in der des PTH1-R, dessen Ligandenspezifität bedingen. Tatsächlich führte das Ausschalten eines entsprechenden Cysteins im Opossum-PTH2-R zu einem exprimierten Rezeptor, der PTHrP zu einem gewissen Grad binden und daraufhin auch den AC/cAMP-Signalweg aktivieren konnte. (184) Es liegt daher die Vermutung nahe, dass diese beiden Cysteine des PTH2-R entweder durch Disulfidbrückenbildung untereinander oder zu den restlichen Cysteinen in der extrazellulären Region die sterische Konfiguration der Rezeptoren und somit auch deren Bindungs- und Signalverhalten ändern können. Auf diesen Ergebnissen und Annahmen basierend, war daher Gegenstand diesen Projekts zunächst das Einfügen verschiedener Punktmutationen in die cDNA des humanen PTH1-R. Es wurden Konstrukte konzipiert zur Einfügung beider Cysteine einzeln (Ala426Cys und Tyr443Cys) oder kombiniert (Ala426Cys/Tyr443Cys). Nach Expression der drei mutierten Rezeptoren und beider Wildtyp-Rezeptoren war Ziel, das Ligandenbindungsverhalten und somit die Expression intakter Rezeptoren an der Zelloberfläche zu untersuchen. Studien des Signalverhaltens bezüglich des AC/cAMP- und des PLC/IP3- Signalwegs, ebenso wie Internalisierungsassays strebten dann die vollständige Charakterisierung der mutierten Rezeptoren an.
Aus der Literatur ist bekannt, dass das Neuropeptid Galanin in Verhaltensexperimenten an Galanin-KO Mäusen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer thermischen Hyperalgesie spielt. Welche Membrankanäle noxische thermische Reize in galaninergen Nozizeptoren transduzieren, wurde nicht nachgewiesen. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass es Galanin-immunoreaktive sensorische Neurone in der Ratte gibt, die gleichzeitig Hitze-sensitiv sind. Hierfür wurden Spinalganglienneurone der Ratte bis zu 6 d in Medium ohne NGF kultiviert. Mit Hilfe einer Doppelfärbung, bestehend aus Hitze- bzw. Capsaicin-induzierter Cobalt-Aufnahme mit anschließendem immunocytochemischen Nachweis von Galanin konnte durch Analyse der Kolokalisation überraschenderweise ein deutlicher Unterschied zwischen der Anzahl Hitze/GAL-IR und der Anzahl CAP/GAL-IR doppeltgefärbter Neurone festgestellt werden, vor allem ab Tag 4 der Zellkultur. Dies lässt vermuten, dass es sich hier um einen anderen Hitze-sensitiven Rezeptor als den Capsaicin- und Hitze-sensitiven TRPV1 handelt, der in Galanin-positiven Neuronen exprimiert wird. Es konnte bestätigt werden, dass der Wachstumsfaktor LIF eine positive Regulation der Expression von Galanin bewirkt. Die Analyse der Kolokalisation ergab hier, dass LIF den Anstieg der Hitze/GAL-IR doppeltgefärbten Neurone verhindert. LIF inhibiert gleichzeitig den Abfall der Anzahl der Neurone mit Kolokalisation CAP/GAL-IR. Da in den PCR-Experimenten eine gesteigerte Expression des TRPV1 mit LIF im Medium zu beobachten war, könnte diese Änderung der Kolokalisation auf eine gesteigerte Expression des TRPV1 zurückzuführen sein. Um eine größere Anzahl Cobalt-positiver Neurone zur Beurteilung der Kolokalisation zu erhalten, wurden Experimente mit dem PKC Aktivator PMA durchgeführt. Während sich mit PMA die Zahl Capsaicin-positiver Neurone wegen der schon maximalen Stimulierung nicht weiter steigern ließ, führte die Zugabe von PMA zu einem Anstieg der Hitze-positiven Neurone nach 6 d unter Kulturbedingungen ohne NGF. Allerdings blieb der gleichzeitige Anstieg der Anzahl Hitze/GAL-IR doppeltgefärbter Neurone aus. Unter Versuchsbedingungen mit NGF ließ sich durch PMA, aufgrund der durch NGF bereits maximal aktivierten PKC, bei keinem der untersuchten Parameter eine signifikante Veränderung feststellen.
Zusammenfassung Das Studienkollektiv setzte sich aus 79 Patientinnen zusammen, bei denen im Zeitraum von Juli 1998 bis August 2002 an der Universitäts-Frauenklinik Würzburg (UFK) eine suburethrale Schlingeninsertion (tension-free vaginal tape, TVT®) durchgeführt wurde. Hauptindikation für eine TVT®-Operation war eine bestehende primäre oder Rezidiv-Stressinkontinenz I. - III. Grades (44.3%), teilweise kombiniert mit einer Urgekomponente (55.7%). Bei einem Teil der Patientinnen (43%) wurden wegen eines Deszensus Zusatzeingriffe durchgeführt. Die Patientinnen waren zum Zeitpunkt der Operation durchschnittlich 59 Jahre (36-84) alt, 80% waren bereits postmenopausal. Sie hatten 2.4 Kinder (0-9) geboren und der BMI lag im Mittel bei 26.9 kg/m2. Präoperativ wurde das Kollektiv in der Urogynäkologischen Abteilung ausgiebig untersucht. Dies beinhaltete die Anamneseerhebung, die gynäkologische Untersuchung, die Urodynamik und die Perinealsonographie. Postoperative Evaluationen wurden nach sechs Wochen, drei Monaten, sechs Monaten und einem Jahr durchgeführt. Besonderes Augenmerk galt dem subjektiven Empfinden über Erfolg und Misserfolg der Therapie. Durch den Eingriff verbesserte sich der HIK-Grad bei 93% aller Patientinnen, lediglich bei 7% blieb er unverändert. In keinem Fall kam es zu einer Verschlechterung. 96% wiesen einen Stressgrad 0/I auf, l4% hatten einen Stressgrad II. Der Stresstest (HIK-Test) ergab ähnlich positive Ergebnisse: 84% der Frauen waren kontinent. Die Urgekomponente reduzierte sich von 56% auf postoperative 38%. In 8% der Fälle trat eine de novo Urge auf. Bei den urodynamischen Messungen änderte sich nur wenig. In der Zystometrie wurden ein signifikant erhöhter leichter und starker Harndrang ermittelt. Der Depressionsquotient Dep Q spiegelte die Heilungsrate wieder; danach waren 84% kontinent, 9% hatten einen HIK I und 7% HIK II. Der signifikant erhöhte maximale Urethraverschlussdruck unter Stress lässt auf die erwünschte Wirksamkeit von TVT® schließen. Auch perinealsonographisch kam es durch das TVT®-Bändchen bis auf die Lage des Meatus urethrae internus unter Belastung zu keinen signifikanten Änderungen. Im Sinne der Integritätstheorie scheinen lediglich die Schwachstellen des Beckenbodens, sowie die durch Geburten und Menopause erschlafften und gedehnten pubourethralen Bänder durch das Prolene-Bändchen in einem minimal invasiven Eingriff ersetzt worden zu sein. In der subjektiven Befragung waren 70% des Studienkollektivs völlig beschwerdefrei, 16% teilweise beschwerdefrei oder verbessert und 14% unverändert. Keine der Frauen berichtete von einer Verschlechterung. Alle 86% der Patientinnen, die völlig geheilt oder zumindest verbessert angaben, waren mit der TVT-Operation zufrieden. Patientinnen mit einer Urgekomponente waren nur zu 58% subjektiv beschwerdefrei, die Stressinkontinenten dagegen zu 84%. Eine Korrelation zwischen den subjektiven und objektiven Ergebnissen bestand nicht. Somit zeigt es sich, wie wichtig es ist, alle Daten einer Patientin im Vorfeld sorgfältig zu erheben und auch subjektive Veränderungen nicht außer Acht zu lassen. Für Progno-se und Indikation einer TVT®-Insertion scheint es unabdingbar, die Frauen nach dem Urge- und Stressscore unterteilt zu betrachten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das TVT® bei reiner Stressinkontinenz die höchsten Heilungsraten erzielt, aber auch bei Rezidivstress- und Dranginkontinenten eine Alternative darstellt.
Summary Timber harvesting is currently the most common commercial utilisation activity in tropical forests. Assessing the effects of logging on different aspects of biodiversity and general ecosystem properties is hence of prime importance if the few remaining areas of intact tropical forest are to be protected effectively and efficiently. Tropical amphibian communities are an appropriate model system for studies on the impacts of human-induced environmental changes on the dynamics of complex biological systems. This thesis elaborates on patterns of diversity changes in tropical forest amphibian communities facing habitat alterations associated with selective logging in two globally important eco-regions (Côte d’Ivoire, Upper Guinea, West Africa and Guyana, the Guiana Shield, northern South America). The thesis is organised along two main themes. After a general introduction, a section on general methodology and an introduction to the model systems studied, the first theme moves from general patterns to underlying processes. A second theme running through both chapters carries from undisturbed systems to disturbed systems. A final section integrates findings and addresses implications for conservation management of anthropogenically altered tropical forests. Several case studies at the species- population and community level are being presented and data on the direct and indirect impacts of anthropogenic habitat alteration on respective organizational levels are provided. A key statement that is stressed on throughout the studies is the fact that common measures of diversity, such as species richness and species-diversity only inadequately reflect processes of diversity change following anthropogenic disturbance. They also fail to describe actual impacts on the dynamics of complex biological systems. It is argued that commonly used measures produce an incoherent and insufficient picture of diversity patterns and the underlying processes that shape these patterns. Thus, an understanding of higher levels of diversity, such as β-diversity and functional diversity (and hence compositional patterns) appears to be the key to effectively mitigating the impacts of human-induced disturbance on amphibian communities. It is shown that the predictability of amphibian community composition depends on the respective level of anthropogenic disturbance imposed on a particular habitat. Hence, human activities that lead to changes in the structure of a forest, such as logging, not only alter simple system descriptors, such as the number of species in a given community, but rather alter the dynamics of the entire system. In this context, functional diversity is shown to be an important aspect underlying the actual mechanism that leads to the observed change of predictability patterns. Functional differences between species, rather than number of species per se appear to be the decisive factor in sustaining desirable ecosystem states and thus in maintaining important ecosystem services. Because biological diversity appears to play a substantial role in ecosystem resilience required to safeguard essential ecosystem functions in the face of environmental change, the thesis calls for a critical revision of common diversity assessments approaches. The studies advocate the reconsideration of the uncritical use of widespread measures and descriptors of biodiversity on grounds of inconsistent patterns found throughout numerous studies, including those presented herein.
Städtische Agglomerationen zeichnen sich durch eine zunehmende Dynamik ökologischer, ökonomischer und sozialer Veränderungen aus. Um eine nachhaltige Entwicklung urbaner Räume zu gewährleisten, bedarf es verstärkt innovativer Methoden zur Erfassung der raumwirksamen Veränderungen. Diesbezüglich hat sich die satellitengestützte Erdbeobachtung als kostengünstiges Instrumentarium zur Erhebung planungsrelevanter Informationen erwiesen. Dabei wird in naher Zukunft eine neue Generation von Radarsatelliten zur Verfügung stehen, deren Leistungsvermögen erstmals die operationelle Analyse von Siedlungsflächen auf Grundlage von Radardaten ermöglicht. Vor diesem Hintergrund ist es das Ziel der Dissertation, auf der Basis einer nutzerorientierten Methodik das Potential hochauflösender SAR-Daten zur automatisierten Erfassung und Analyse von Siedlungsflächen zu untersuchen. Die Methodik setzt auf dem objektorientierten Bildanalysekonzept der Software eCognition auf. Dabei haben sich der SAR-Speckle sowie Schwächen hinsichtlich der Güte der Bildsegmentierung bzw. der Bestimmung geeigneter Segmentierungseinstellungen als Limitierungen erwiesen. Folglich liegt ein erster Schwerpunkt auf der Optimierung und Stabilisierung einer segmentbasierten Auswertung von Radardaten. Hier hat sich gezeigt, dass mit Blick auf Siedlungsareale weiterhin Optimierungsbedarf hinsichtlich einer strukturerhaltenden Bildglättung besteht. Daher wird zunächst ein neuer Filteransatz entwickelt, der gegenüber den etablierten Techniken eine konsequentere Reduzierung des Speckle in homogenen Bildarealen gewährleistet und dabei gleichsam die hochfrequente Information in stark strukturierten Aufnahmebereichen bewahrt. Die Schwierigkeiten im Zusammenhang mit der Güte und Übertragbarkeit der Bildsegmentierung werden ebenso wie die Schwächen im Hinblick auf die zielgerichtete Definition der optimalen Segmentierungsparameter durch die Entwicklung eines klassenbasierten Ansatzes zur Segmentoptimierung in der Software-Umgebung von eCognition reduziert. Der zweite Schwerpunkt dieser Dissertation widmet sich der Entwicklung von Konzepten zur automatisierten Analyse der regionalen und lokalen Siedlungsstruktur. Im regionalen Kontext liegen die Identifizierung von Siedlungsflächen und die Erfassung einfacher Landnutzungsklassen im Fokus der Arbeiten. Dazu wird ein Regelwerk zur Auswertung einfach-polarisierter SAR-Aufnahmen erstellt, das sich maßgeblich auf räumlich und zeitlich robuste textur-, kontext- und hierarchiebezogene Merkmale stützt. Diese Wissensbasis wird anschließend so erweitert, dass sie die Analyse dual-polarisierter, bifrequenter oder kombinierter optischer und SAR-basierter Bilddaten ermöglicht. Wie die Ergebnisse zeigen, können Siedlungsflächen und Landnutzungsklassen bereits über einfach-polarisierte SAR-Aufnahmen mit Genauigkeiten von rund 90 Prozent erfasst werden. Durch die Einbindung einer weiteren Polarisation, Frequenz oder optischer Daten lässt sich diese Güte auf Werte von bis zu 95 Prozent steigern. Die lokalen Analysen zielen auf die thematisch und räumlich differenzierte Erfassung der Landnutzung innerhalb bebauter Areale ab. Die Untersuchung basiert auf der synergetischen Auswertung einer hochauflösenden Radaraufnahme und eines bedeutend geringer aufgelösten optischen Datensatzes. Die isolierte Analyse von SAR-Aufnahmen reichte hingegen selbst bei der Kombination verschiedener Frequenzen oder Polarisationen nicht zur Charakterisierung der kleinteiligen, heterogenen Stadtlandschaft aus. Im Kontext der synergetischen Auswertung dient die SAR-Aufnahme vornehmlich zur Extraktion der urbanen Topografie, während der optische Datensatz wichtige Merkmale zur Differenzierung der erfassten Struktureinheiten in die Kategorien Gebäude, versiegelte Freifläche, unversiegelte Freifläche und Baumbestand beisteuert. Das Resultat zeigt, dass sich trotz des synergetischen Ansatzes lediglich eine Genauigkeit von 65 Prozent erzielen lässt. Dennoch können Gebäude dabei mit einer Güte von 72 Prozent vergleichsweise akkurat erfasst werden. Im Hinblick auf die Demonstration des siedlungsbezogenen Anwendungspotentials höchstauflösender SAR-Daten lässt sich resümieren, dass eine automatische Ableitung siedlungsstruktureller Merkmale im komplexen städtischen Umfeld aufgrund der eingeschränkten spektralen Aussagekraft und der starken Geometrieabhängigkeit des Signals mit signifikanten Schwierigkeiten verbunden ist. Dennoch hat sich gezeigt, dass diese Limitierungen in gewissem Umfang über den Ansatz der multiskaligen, objektorientierten Klassifizierung kompensiert werden können. Dabei lassen sich die regionalen Siedlungs- und Landnutzungsmuster mit überzeugenden Genauigkeiten erfassen, während die Betrachtung der lokalen Siedlungsstruktur eindeutig die Grenzen der Radartechnik im Hinblick auf die Analyse komplex strukturierter Stadtlandschaften aufzeigt.
Im ICD-10 wird unter der Diagnose „Schizophrenie“ ein breites Spektrum von Erkrankungen zusammengefasst, die sich hinsichtlich ihrer Symptomatik, dem Verlauf und der Prognose unterscheiden und deren Ursachen noch weitgehend ungeklärt sind. Karl Leonhard unterteilte die Gruppe der endogenen Psychosen und grenzte die zykloiden Psychosen (ZP) von den systematischen und unsystematischen Schizophrenien ab. Diese Klassifikation konnte sich aber nicht international durchsetzen. Ein klinisch auffälliges Symptom schizophrener Patienten ist ein Defizit bei Konzentrationsleistungen und aufmerksamkeitsabhängigen Aufgaben. Dies lässt sich im Elektroenzephalogramm (EEG) mit Hilfe von Ereigniskorrelierten Potentialen (EKP) nachweisen, wobei schizophrene Patienten konstante Abweichungen der frühen EKP-Komponenten aufweisen. Für Patienten mit ZP liegen bislang noch keine Untersuchungen zu gerichteten und ungerichteten Aufmerksamkeitsprozessen vor, obwohl Aufmerksamkeitsstörungen auch für diese Patienten klinisch kennzeichnend sind. Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war daher die Untersuchung der Aufmerksamkeitsprozesse bei Patienten mit ZP im Vergleich zu gesunden, alters- und geschlechtsgematchten Kontrollpersonen. Bei den 11 Patienten (18-55 Jahre) war die Diagnose „zykloide Psychose“ im Sinne der Leonhard-Klassifikation gestellt worden, nach dem ICD-10 lag in allen Fällen eine akut polymorphe psychotische Störung (F23) vor. Für die Generierung der ereigniskorrelierten Potentiale und die Berechnung der Differenzpotentiale „Mismatch Negativity“ (MMN) und „Negative Difference“ (Nd) wurde ein akustisches 3-Ton-Oddball-Paradigma durchgeführt. In einer passiven Bedingung hatten die Probanden die Aufgabe, sich auf einen visuellen Reiz zu konzentrieren und die binaural präsentierten Töne nicht zu beachten (MMN). Bei der aktiven Bedingung musste der Zielton erkannt werden und die visuelle Darbietung sollte ignoriert werden (Nd). Während dessen wurde ein kontinuierliches 21-Kanal-EEG aufgezeichnet, die Elektroden wurden nach dem internationalen 10-20-System aufgebracht. Außerdem wurden neuropsychologische Tests (HAWIE, FAS, TMT, WMS-R) durchgeführt und Verhaltensdaten erfasst. Ziel war die Erhebung von repräsentativen kognitiven Parametern zur genauen Charakterisierung der untersuchten Stichprobe und deren Korrelation mit den elektrophysiologischen Daten. Die während des EKP-Paradigmas ermittelten Verhaltensdaten sind kongruent zu den Ergebnissen der neuropsychologischen Tests: die Patienten zeichnen sich durch weniger richtige und mehr falsche Antwortreaktionen sowie signifikant langsamere Reaktionszeiten aus. Für die EEG-Daten wurden in einem Zeitfenster bis 500 ms post stimulus die Komponenten der EKPs der aktiven und passiven Versuchsbedingung bestimmt und vergleichend für ZP und Normprobanden analysiert. Hierbei wurden besonders die MMN, frontozentrales, negatives Potential um 200 ms post stimulus, als Hinweis für ungerichtete und die Nd als ein Marker für die selektive Aufmerksamkeitslenkung auf einen speziellen Reiz untersucht. Hauptbefund der Studie bildet die Übereinstimmung der Amplituden der MMN und Nd der ZP mit denen der Normprobanden. Es konnte weder die bei Schizophrenen typische Reduktion der MMN noch der Nd nachgewiesen werden. Wir nehmen daher an, dass die durch diese Komponenten reflektierten Prozesse ungerichteter und gerichteter Aufmerksamkeit bei Patienten mit ZP nicht beeinträchtigt sind. Dieser Befund unterstützt die Abgrenzung der Zykloiden Psychosen von den schizophrenen Psychosen im Sinne Leonhards, wie er auch schon von anderen Studien nahe gelegt wurde. Auch die zugrunde liegenden EKP-Komponenten wurden untersucht. Dabei fanden sich nur für die N1 und P3 der aktiven Bedingung signifikante Gruppenunterschiede mit kleineren Amplituden (N1 und P3) und längeren Latenzen (P3) bei den ZP. Dies widerspricht den Ergebnissen von Strik, der für ZP eine vergrößerte P3-Amplitude fand und stimmt eher mit Befunden für schizophrene Patienten überein. In dieser Arbeit konnte erstmals nachgewiesen werden, dass die Prozesse ungerichteter und gerichteter Aufmerksamkeit bei Patienten mit zykloider Psychose im Gegensatz zu Patienten mit schizophrener Psychose nicht gestört sind. Allerdings weisen die Potentiale der MMN und Nd eine verlängerte Latenz auf, die auf Schwierigkeiten bei der Reizdiskrimination hinweisen könnten.
Am Klinikum der Julius-Maximilians-Universität Würzburg werden seit Dezember 1984 Nierentransplantationen durchgeführt. Die vorliegende Arbeit erfasst retrospektiv den Zeitraum zwischen 1984 und 2004 und versucht, ein Bild von der Entwicklung des Nierentransplantationsprogramms in Würzburg und den erreichten Erfolgen zu vermitteln. Im Laufe dieser Zeit unterlag die Population der Organspender und der Organempfänger einem stetigen Wandel, während sich die eingesetzten immunsuppressiven Schemata häufig veränderten. Viele neue Medikamente wurden im Laufe der Jahre eingeführt und Therapierichtlinien definiert, die zielgenauer das Immunsystem therapeutisch ausschalteten.
Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit dem Beruf der Hebamme in Bayern und Württemberg in den Jahren 1870 bis 1945. Nachdem die Entwicklung des Hebammenberufs im süddeutschen Raum vom Mittelalter bis ins Jahr 1869, in dem die Gewerbefreiheit für Hebammen festgelegt wurde, aufgezeigt worden ist, beschäftigt sich der Hauptteil der Arbeit mit der Ausbildung, der finanziellen Lage, der sozialen Lage und der Berufsausübung der bayerischen und württembergischen Hebammen in der Zeit zwischen 1870 bis 1933. Ab dem Zeitpunkt der Machtergreifung durch die Nationalsozialisten und die Vereinheitlichung des Gesundheitswesens im deutschen Reich werden die oben genannten Gesichtspunkte für Bayern und Württemberg gemeinsam besprochen. Ein Vergleich stellt die Unterschiede und Gemeinsamkeiten des Hebammenwesens in den Jahren 1870 bis 1945 in Bayern und Württemberg heraus.
Die haploide Amöbe Dictyostelium discoideum hat sich als geeinet erwiesen für die Untersuchung der zellulären Aspekte der Legionella Infektion. Nach der Aufnahme befindet sich L. pneumophila innerhalb eines unreifen Phagosoms das weder angesäuert wird noch mit Lysosomen fusioniert. In dieser Studie wurden die Wirtzellfaktoren untersucht, die Legionella eine erfolgreiche Kolonizierung des Wirt ermöglichen. Phagozytoseversuche mit spezifischen zellulären Inhibitoren und die Analyse der Aufnahme in definierten Wirtzell-Mutanten haben gezeigt, daß das zytoplasmatische Kalziumniveau, Zytoskelettproteine und die Kalzium-bindenden Proteine des ERs, Calreticulin und Calnexin, spezifisch die Aufnahme und das intrazelluläre Wachstum von L. pneumophila beeinflussen. Mikroskopisches Untersuchungen mit GFP-markierten Calnexin und Calreticulin haben gezeigt, dass beide Proteine spezifisch in den "phagocytic cups" der L. pneumophila-infizierten Wirtszellen akkumulieren. Beide Proteine umhüllten die replikative Vakuole von L. pneumophila während der gesamten Replikation des Bakteriums. Die kumulativen Effekte intrazellulären Kalziumniveaus, die räumliche Verteilung von Calnexin und Calreticulin und die Defekte Aufnahme und intrazelluläre Vermehrung von L. pneumophila im Calnexin- und Calreticulin-minus der Zellen deuten darauf hin, daß diese Faktoren ein Teil des Regulationssystems sind, der zu der Bildung der spezifische Vakuole von L. pneumophila führt.
The analysis of real data by means of statistical methods with the aid of a software package common in industry and administration usually is not an integral part of mathematics studies, but it will certainly be part of a future professional work. The present book links up elements from time series analysis with a selection of statistical procedures used in general practice including the statistical software package SAS Statistical Analysis System). Consequently this book addresses students of statistics as well as students of other branches such as economics, demography and engineering, where lectures on statistics belong to their academic training. But it is also intended for the practician who, beyond the use of statistical tools, is interested in their mathematical background. Numerous problems illustrate the applicability of the presented statistical procedures, where SAS gives the solutions. The programs used are explicitly listed and explained. No previous experience is expected neither in SAS nor in a special computer system so that a short training period is guaranteed. This book is meant for a two semester course (lecture, seminar or practical training) where the first two chapters can be dealt with in the first semester. They provide the principal components of the analysis of a time series in the time domain. Chapters 3, 4 and 5 deal with its analysis in the frequency domain and can be worked through in the second term. In order to understand the mathematical background some terms are useful such as convergence in distribution, stochastic convergence, maximum likelihood estimator as well as a basic knowledge of the test theory, so that work on the book can start after an introductory lecture on stochastics. Each chapter includes exercises. An exhaustive treatment is recommended. This book is consecutively subdivided in a statistical part and an SAS-specific part. For better clearness the SAS-specific part, including the diagrams generated with SAS, always starts with a computer symbol, representing the beginning of a session at the computer, and ends with a printer symbol for the end of this session. This book is an open source project under the GNU Free Documentation License.
Informationsgehalt und Akzeptanz zweier Körperschemata bei Patienten mit orofazialen Schmerzen
(2006)
Ziel dieser prospektiven multizentrischen Studie war der Vergleich 2 verschiedener Schemata zur Schmerzzeichnung bei Patienten mit orofazialen Schmerzen. 204 Patienten, die wegen orofazialer Schmerzen einen (Zahn)arzt aufsuchten, erhielten randomisiert 2 unterschiedliche Körperschemata zur Schmerzzeichnung und einen Fragebogen zu deren Beurteilung. Ein Schema war dem Deutschen Schmerzfragebogen entnommen (Bogen A), das andere war mit der Intention entwickelt worden, den Körper symmetrisch darzustellen und eine computergestützte Auswertung zu ermöglichen (Bogen B). Diese Zeichnung war großformatiger und enthielt ein vergrößertes Kopfschema. Die Antworten wurden bzgl. Präferenz, Anzahl und Verteilung der Schmerzgebiete und Übereinstimmung zwischen den Schemata ausgewertet sowie mit Patientendaten korreliert. Die Daten von 183 Patienten waren auswertbar. Von 100/183 Patienten wurde Bogen B bevorzugt, von 57/183 Bogen A, unabhängig von Geschlecht, Alter und Erkrankungsdauer. Fast alle Patienten gaben mehr als ein Schmerzgebiet an, nur 43/183 Patienten Schmerzen ausschließlich in der Gesichts- und Kopfregion. Anzahl und Lokalisation der Schmerzgebiete waren zwischen den Schemata nicht unterschiedlich. Detaillierte Kopf- und Körperschemata können ohne Überforderung der Patienten sinnvoll in die Diagnostik orofazialer Schmerzen eingesetzt werden und sind nützlich, um Komorbiditäten zu erkennen.
Die streng dorsale Thorakotomie - ein alternativer Zugangsweg bei Aorteneingriffen im Säuglingsalter
(2006)
Die linksseitige posterolaterale Thorakotomie gilt als Standardzugang für Operationen an der Aorta descendes (persistierender Ductus arteriosus, Aortenisthmusstenose). Sie zieht jedoch auf Grund ausgiebiger Weichteildefekte insbesondere im Säuglingsalter häufig Fehlhaltungen und Bewegungsanomalien der Schulter nach sich. Die streng dorsale Thorakotomie bei oben genannten Indikationen zeigt deutliche Vorteile in der körperlichen Entwicklung der operierten Patienten bezüglich auftretender Fehlstellungen sowie sensibler und motorischer Defekte.In der Klinik für Herz-Thoraxchirurgie der Universität Würzburg wurden im Zeitraum von 1986 - 1998 111 Patienren einer operativen Korrektur eines persistierenden Ductus arteriosus oder einer Aortenisthmusstenose über eine streng dorsale oder linksseitigen posterolateralen Thorakotomie unterzogen. Es erfolgte eine retrospektive Untersuchung von 47 Patienten. Hierbei wurden folgende Aspekte erfaßt: Fehlstellungen bzw. sensible und motorische Defekte der linken Schulter, das kosmetische Ergebnis und Festlegung des idealen Operationszeitpunkts vor oder nach Beendigung des 1. Lebensjahres. Die in dieser retrospektiven Studie gewonnenen Ergebnisse zeigen zwar statistisch keinen signifikanten Unterschied der streng dorsalen zur posterolateralen Thorakotomie im Bezug auf langfristige postoperative Entwicklungen des Schultergürtels. Entscheidend ist jedoch, dass unsere Methode alle Kriterien zur Schonung der linke Scapula stabilisierenden Muskulatur erfüllt. Der Zugang erfolgt im 3. Interkostalraum unterahlb der linken Scapula in einer Muskellücke. Die Fasern der Muskeln Latissimus dorsi, Serratus anterior, Trapezius und Rhomboideus werden nicht inzidiert und der N. thoracicus longus wird geschont. Die streng dorsale Thorakotomie stellt mit guten direkten und langfristigen postoperativen Ergebnissen eine sinnvolle Alternative zu den Standardverfahren v.a. im Früh- und Neugeborenenalter dar. Der signifikant günstigere Operationszeitpunkt für die langfristige postoperative Entwicklung der operierten Patienten ist im Falle unserer Methode innerhalb des 1. Lebensjahres.
Die vorliegende Arbeit analysiert die strafvollzuglichen Zielsetzungen des Strafvollzugsgesetzes, um dann zu prüfen, ob sie die Architektur der Anstaltsbauten umsetzt. Oberstes Ziel ist es dabei, einen Überblick über die bestehende Situation zu geben, nicht aber, die Geschichte zu beschreiben oder eine ideale Zukunftsvorstellung zu malen. Zudem soll diese Arbeit einen Beitrag zur Verbesserung des Strafvollzugs liefern, nicht zuletzt auch im Hinblick auf die Föderalismusreform in Deutschland und die damit verbundene Übertragung der Gesetzgebungszuständigkeit für den Strafvollzug auf die Länder. Die Untersuchung gliedert sich in zwei Teile. Im ersten Teil erfolgt eine Auseinandersetzung mit den theoretischen Fundamenten des Strafvollzugs in Geschichte und Gegenwart als Basis für die im zweiten Teil sich anschließende Darstellung der baulichen Praxis in Umsetzung des Strafvollzugsgesetzes unter Heranziehung von Beispielen aus den Vergleichsländern England und Frankreich. Das erste Kapitel widmet sich der Geschichte des Strafvollzugs. Durch den Überblick über die Entwicklung der Idee von der Gefängnisstrafe als Leibesstrafe zur Ausformung der heutigen Freiheitsstrafe soll die Grundlage für das Verständnis des Strafvollzugsrechts, wie es sich aktuell präsentiert, geschaffen werden. Auch die architektonische Umsetzung der Vollzugsideologien kann – abgesehen davon, dass heute noch Strafvollzug in Anstalten durchgeführt wird, die bereits Zeugnis geben von seiner Vergangenheit – nicht ohne den historischen Zusammenhang nachvollzogen werden. Interessant erscheint hierbei insbesondere auch der zutage tretende Einfluss der jeweiligen Finanzlage auf den Reformeifer im Vollzugswesen. Im Anschluss daran ist es das Ziel des zweiten Kapitels, einen Überblick über die aktuelle Situation des Vollzugs in den einzelnen Staaten zu verschaffen. So werden die verschiedenen vorherrschenden Vollzugssysteme der Länder vor- sowie die Organisation in verschiedene Anstaltsarten beziehungsweise -abteilungen dargestellt, aber auch ein Überblick über die Anzahl von Anstalten und Insassen gegeben, um zu zeigen, welchen Stellenwert das Vollzugswesen aufgrund seiner praktischen Relevanz einnimmt. Der Gefängnisbau ist ohne die ihm zugrundeliegenden Ideologien nicht umfassend zu verstehen. Nachdem mit einem Überblick über die Geschichte und den Status quo des Vollzugswesens die Basis für die eigentliche Begutachtung geschaffen wurde, stellt das dritte Kapitel daher die Zielsetzungen des Strafvollzugs zu Beginn des 21. Jahrhunderts in den drei zu vergleichenden Ländern wertend dar. Desgleichen erfolgen eine Analyse bestehender Zielkonflikte sowie etwaiger Diskrepanzen zwischen Recht und Realität. Im vierten Kapitel erfolgt schließlich die Beschreibung des Einflusses von internationalen Vereinbarungen, die sich auf nationales Strafvollzugsrecht beziehungsweise auf die Praxis auswirken können oder müssen. Das fünfte Kapitel rundet den ersten Teil der Arbeit ab. Es dient der Darstellung der gesetzlichen Rahmenbedingungen des Vollzugsbaus in Deutschland, England und Frankreich und verdeutlicht die Möglichkeit, die Anstaltsarchitektur in Deutschland am Beispiel Hessen unter Heranziehung von Modelltypen aus England und Frankreich fortzuentwickeln. Im zweiten Teil erfolgt schließlich eine Schilderung der besonderen Gegebenheiten im Vollzug, die bauliche Auswirkungen haben können oder sollten. Gegenstand sind zunächst die Justizvollzugsanstalten für den regulären Vollzug der Freiheitsstrafe an Männern. Sie werden nach Standort und äußerem Erscheinungsbild sowie nach ihrer Gesamtkonzeption untersucht. Schließlich erfolgt die Darstellung der Ergebnisse zu den einzelnen Bereichen (Wohnbereich, Arbeit und Freizeit, Besuchsbereich sowie die übrigen Vollzugseinrichtungen). Die Besonderheiten der übrigen Anstaltstypen bestimmen den Inhalt des zwölften Kapitels. Den Gegenstand der Untersuchung bilden hier die Anstalten des offenen Vollzugs, der Frauenvollzug, die sozialtherapeutischen Einrichtungen sowie in einem Exkurs die Einrichtungen für den Vollzug der Sicherungsverwahrung. Das dreizehnte Kapitel schließlich befasst sich mit baulichen Besonderheiten, die sich aufgrund bestimmter Situationen oder spezieller Gefangenengruppen, wie etwa Senioren oder langstrafigen Gefangenen, ergeben. Das vierzehnte Kapitel widmet sich der Vollzugsprivatisierung, die gerade in Deutschland einen Aufschwung erlebt. Es stellt die rechtlichen Möglichkeiten und die Praxis in den verschiedenen Ländern vor und untersucht den Einfluss einer Privatisierung auf die bauliche Umsetzung des Vollzugsziels. Die Schlussbetrachtung soll schließlich die Ergebnisse der Arbeit zusammenfassen und auf die wichtigsten Errungenschaften und Probleme des Strafvollzugs hinweisen. Sie lässt dabei insbesondere auch Raum für eine Gegenüberstellung der ermittelten Realität mit dem Bild des Strafvollzugs in der Öffentlichkeit.
Mit der Einführung von Basel II erhalten ab dem 01. Januar 2007 nahezu alle fremdfinan¬zierten Unterneh¬men im Rahmen einer Ratinga¬nalyse eine individuelle Bewertung ihrer Bo¬nität. Wie die Ratinganalyse haben sich auch die gesetzlichen Vertreter im Rahmen der Lageberichterstattung und der Abschlussprüfer im Rahmen seiner Prüfungs¬pflichten mit der Bestandskraft des zu prüfenden Unternehmens auseinander zu setzen. Es stellt sich insofern die Frage nach dem Einfluss von Ratinganalysen auf die Rechnungslegung und Abschlussprüfung. Die Untersuchung zeigt, dass im Hinblick auf die gesetzliche Forderung nach einer umfassenden Risikoberichterstattung in § 289 Absatz 1 HGB die gesetzlichen Vertre¬ter die Ratinganalyse insbesondere bei Anzeichen für eine Be¬standsgefahr in der Bericht¬er¬stattung über Risiken der voraussichtlichen Entwicklung zu verwerten, das Rating als Informationsquelle sowie die Risikoeinstufung zu nen¬nen haben. Aus Sicht des Abschlussprüfers können Ra¬tinganalysen als Indikator für die zukünf¬tige Bonität der Gesellschaft eine entschei¬dende und objektive Grundlage für die Bewertung des Insolvenzrisikos beim geprüf¬ten Unternehmen spielen und ihn bei der Beurteilung der Lagedar¬stellung sinnvoll unterstüt¬zen. Unter Beachtung der gesetzlichen und be¬rufsständi¬schen Normen sind demzu¬folge Ratingergebnisse – insbesondere bei Anzeichen einer Bestandsgefährdung – vom Ab¬schlussprüfer zwingend bei der Abschlussprüfung zu verwerten. Demzufolge ist dem Abschlussprüfer be¬züglich der Ratingunterlagen von Seiten der Unternehmensleitung auch ein Einsichts¬recht aus § 320 HGB zu gewähren. Die Ratingerkenntnisse kann der Abschlussprüfer darüber hinaus auch im Rahmen der Prüfungsplanung nutzen, denn die individu¬elle Risikosituation des Unternehmens hat erheblichen Einfluss auf das Prü¬fungsvorgehen. Ferner hat sich der Abschlussprüfer bei der Erwartungsbildung be¬züglich des Vorhandenseins bzw. des Grades der Bestandsgefahr an der Ratinganalyse zu orientieren, um die Aus¬führungen der gesetzlichen Vertreter im Anschluss daran im Lichte seiner Erwartun¬gen zu hinterfragen. Aus den Ergebnissen dieser Soll-Ist-Verprobung folgen dann ent¬sprechende Konsequenzen für die Berichterstattung des Abschlussprüfers. So ist, bei unzureichenden Ausführungen im Lagebericht, im Prü¬fungsbericht auf die Bestandsge¬fahr und die mangelnde Verarbeitung der Ratinger¬gebnisse hinzuweisen; der Bestäti¬gungsvermerk ist mit einem Hinweis auf die Ratingergebnisse einzuschrän¬ken. Wird dagegen im Lagebericht im Einklang mit der Ra¬tinganalyse zutreffend über die dro¬hende Bestandsgefahr berichtet, so sind dennoch im Prüfungsbericht nochmals die Ri¬siken der künftigen Entwicklung anzugeben. Im Bestätigungsvermerk ist zu er¬läutern, dass sich die Darstellung der Bestandsrisiken mit dem Ratingergebnis deckt. Wird dem Abschlussprüfer dagegen die Einsicht in die Ratinganalyse verweigert, so ist im Prüfungsbericht auf die Weigerung einzugehen und bei Anzeichen einer Be¬standsgefahr darüber hinaus der Redepflicht nachzukom¬men. Der Bestätigungsver¬merk sollte in solchen Fällen mit der verbalen Einschrän¬kung versehen werden, dass die Beurteilung ohne Einsicht in die Ratingunterlagen er¬folgen musste.
Neue Indenyl-Ruthenium-Thioaldehyd-Komplexe wurden in einer fünfstufigen Synthese ausgehend von Ruthenium-(III)-chlorid erhalten. Die Thioaldehyd-Komplexe und alle Zwischenprodukte wurden NMR-spektroskopisch sowie kristallographisch untersucht und charakterisiert. Die neuartigen Verbindungen wurden auf ihre Reaktivität in Hetero-Diels-Alder-Reaktionen und nucleophilen Additionen hin untersucht.
The objective of this Thesis was to progress the understanding of the mechanisms of cuticular uptake into living plant foliage, thereby enabling uptake of important compounds such as pesticides and pollutants to be modelled. The uptake of three model compounds, applied in the presence and absence of surfactants, into the leaves of three plant species (Chenopodium album L., Hedera helix L. and Stephanotis floribunda Brongn) was determined. The results with 2-deoxy-D-glucose (DOG), 2,4-dichlorophenoxy-acetic acid (2,4-D) and epoxiconazole in the presence of surfactants (the polyethylene glycol monododecyl ethers C12EO3, C12EO6, C12EO10, and a trisiloxane ethoxylate with mean ethylene oxide (EO) content of 7.5, all used at one equimolar concentration) illustrated that the initial dose (nmol mm-2) of xenobiotic applied to plant foliage was a strong positive determinant of uptake. Using this new approach for whole plant uptake, uptake on a per unit area basis was found to be related to initial dose of xenobiotic applied, by an equation of the form: Uptake(nmol mm-2) = a [ID]b at time t = 24 hours, where ID is the initial dose or the mass of xenobiotic applied per unit area (M(nmol xenobiotic applied)/A(droplet spread area)). Total mass uptake can then be calculated from an equation of the form: Total Uptake(nmol) = a [ID]b.A. In order to verify this relationship, further studies determined the uptake of three pesticides, applied as commercial and model formulations in the presence of a wide range of surfactants, into the leaves of three plant species (bentazone into Chenopodium album L. and Sinapis alba L., epoxiconazole and pyraclostrobin into Triticum aestivum L.). The results confirmed that the initial dose (nmol mm-2) of xenobiotic applied to plant foliage is a strong, positive determinant of uptake. In a novel approach, further studies used this relationship (nmol mm-2 uptake versus ID; termed the uptake ratio) to establish the relative importance of species, active ingredient (AI), AI concentration (g L-1) and surfactant to uptake. Species, AI, its concentration, and surfactant all significantly affected the uptake ratio. Overall, 88% of the deviance could be explained. More useful was the analysis of the individual xenobiotics, where the models explained 83%, 85%, and 94% of the variance in uptake ratio for DOG, 2,4-D, and epoxiconazole, respectively. In all cases, species, surfactant, and AI concentration significantly affected the uptake ratio. However, there were differences in the relative importance of these factors among the xenobiotics studied. Concentration of AI increased in importance with increasing lipophilicity of AI, while species was much less important for the most lipophilic compound. Surfactant became less important with increasing AI lipophilicity, although it was always important. The preceding studies considered uptake at only one time interval (24 hours). Total uptake after 24 hours can be the same for a compound formulated with different surfactants, but rates of uptake (and therefore rain-fastness and subsequent translocation to target sites) can be quite different. Therefore, there was a requirement to be able to model uptake over time into whole plants. Hence, the objective of further studies was to determine whether a logistic-kinetic penetration model, developed using isolated plant cuticles, could be applied to whole plant uptake. Uptake over 24 hours was determined for three model compounds, applied in the presence and absence of surfactants, into the leaves of two plant species. Overall, the model fitted the whole plant uptake data well. Using the equations developed, based on initial dose, to calculate uptake at 24 hours, in conjunction with the logistic-kinetic model, has significantly progressed our understanding and ability to model uptake. The advantages of the models and equations described are that few variables are required, and they are simple to measure.
Bibliotheken verbessern den Service für ihre Benutzer und zeigen ihre Leistungsfähigkeit in der Öffentlichkeit, indem sie ihre Benutzer aktiv zu Wünschen, Anregungen, Beschwerden oder Anschaffungsvorschlägen auffordern und diese schnell, professionell und nach innen wie außen transparent bearbeiten. Der Vortrag stellt das zentrale Auskunftsmanagementsystem der UB Würzburg vor, das in Zusammenarbeit mit dem Lehrstuhl für Informatik II der Universität Würzburg auf Basis von php und MySQL entwickelt wurde und prinzipiell nachnutzbar ist. Das Logo „Frag' die UB" fordert unübersehbar auf allen Internetseiten der UB Würzburg dazu auf, sich an die Bibliothek zu wenden. Die eingehenden Mitteilungen werden automatisiert und auf Wunsch auch anonymisiert in eine Datenbank übernommen und automatisch an den zuständigen Mitarbeiter weitergeleitet. Eine Web-Oberfläche bietet den Mitarbeitern die Möglichkeit, nach Anfragen und Antworten zu recherchieren, und unterstützt sie durch Textbausteine bei der Bearbeitung. Ebenfalls integriert ist eine Statistikfunktion. Der Vortrag wurde am 22.3.2006 auf dem 95. Deutschen Bibliotekartag in Dresden gehalten.
An der Abteilung für Kinderchirurgie des Universitätsklinikums Würzburg wurden von 1972 bis 2002 66 Kinder mit Gastroschisis und 48 Kinder mit Omphalocele behandelt. In dieser retrospektiven Studie wurden die perinatalen Daten und der Therapieverlauf dieser Kinder analysiert. Es konnte ein deutlicher Anstieg der Inzidenz der Gastroschisis festgestellt werden, während die Zahl der Kinder mit Omphalocele rückläufig war. Die Gastroschisis kam gehäuft bei Kindern vor, deren Mütter jünger als 25 Jahre und zum ersten Mal schwanger waren, wohingegen bei der Omphalocele das Alter der Mütter mehrheitlich über 26 Jahre lag. In der Schwangerschaftsanamnese konnte weder für die Gastroschisis noch die Omphalocele in dem Beobachtungszeitraum von 1972 bis 2002 ein eindeutiges Risikoprofil herausgefunden werden. Ein kompletter Wandel konnte in der Anzahl pränatal diagnostizierter Fälle mittels Sonographie beobachtet werden: Lag die Detektionsrate von 1972 bis 1988 noch bei 0%, so stieg sie in den letzten Jahren des Untersuchungszeitraums auf ca. 90%. Auch der Entbindungsmodus hat sich vollständig gewandelt: Bis 1982 wurden alle Kinder, die an der Universitätsklinik wegen Gastroschisis oder Omphalocele behandelt wurden, vaginal geboren. Ab 1993 wurden bis auf zwei Kinder alle mittels Sectio caesarea entbunden. Der Entbindungszeitpunkt lag in der Mehrzahl der Fälle vor Abschluss der Frühgeburtlichkeit. Postnatale Komplikationen ergaben sich somit aufgrund der Frühgeburtlichkeit, bei der Gastroschisis standen zusätzlich gastrointestinale, bei der Omphalocele respiratorische Probleme sowie v.a. kardiale Begleitfehlbildungen und komplexe Fehlbildungssyndrome im Vordergrund. Ein gehäuftes Vorkommen von Chromosomenanomalien konnte nicht nachgewiesen werden. Bei der postpartalen Therapie ist der operative Primärverschluss der Bauchdecke die Methode der Wahl und konnte in den letzten 10 Beobachtungsjahren in ca. 65% der Fälle durchgeführt werden. War das Organeventrat zu groß, so wurde eine Bauchdeckenersatzplastik angelegt, welche bis 1996 mit lyophilisierter Dura und ab 1997 mit Goretex durchgeführt wurde. Weitere Methoden wie der reine primäre Hautverschluss bei sehr großen Defekten wurden bis ca. 1979 eingesetzt und waren danach aufgrund einer erhöhten Komplikationsrate obsolet. Eine konservative Therapieform für große Omphalocelen wurde wegen hoher Letalität nach 1979 aufgegeben. Im postoperativen Verlauf standen bei der Gastroschisis die Sepsis und gastrointestinale Komplikationen im Vordergrund, bei der Omphalocele v.a. kardiale Probleme durch Begleitfehlbildungen sowie respiratorische Störungen. Aufgrund gastrointestinaler Komplikationen mussten Kinder mit Gastroschisis häufiger relaparotomiert und am Darm operiert werden, so dass verglichen mit der Omphalocele bei der Gastroschisis der Nahrungsaufbau verzögert und die Dauer des stationären Aufenthaltes länger war. Es konnte ein deutlicher Rückgang der Letalität aufgrund des verbesserten perioperativen Umfeldes beobachtet werden: Es verstarben mehr Kinder mit einer Omphalocele, die Letalität lag von 1972 bis 1992 bei 41% und sank von 1993 bis 2002 auf 9,1%, als Kinder mit einer Gastroschisis, wobei hier die Letalität von 21% auf 6,1% fiel. An erster Stelle der Todesursachen stand bei der Omphalocele die Sepsis, an zweiter Stelle die Folgen von Begleitfehlbildungen. Bei der Gastroschisis war die Hauptursache ebenso eine Sepsis. Von den Kindern mit angeborenen Bauchwanddefekten bzw. deren Eltern konnten ca. 50% mittels Fragebogen nachuntersucht werden. Alle Kinder, mit Ausnahme derer mit z.T. erheblichen Begleitfehlbildungen oder Syndromen, zeigten zum Untersuchungszeitpunkt eine altersgemäße Entwicklung und waren normgewichtig. Die Lebensqualität wurde von den Eltern als „sehr gut“ bzw. „gut“ bewertet. Zusammenfassend gesehen hat sich die Prognose für Kinder mit einer Gastroschisis oder einer Omphalocele in den letzten zwei Jahrzehnten durch deutliche Fortschritte in der pränatalen Diagnostik, der Geburtsplanung, der operativen Therapie und dem perioperativen Umfeld stark verbessert. Aus diesem Grund ist eine weitere enge Zusammenarbeit von Geburtshelfern, Neonatologen und Kinderchirurgen von größter Bedeutung.
Die humane Lunge kann bei der Pharmakotherapie einer Erkrankung entweder als betroffenes Organ Ziel eines verabreichten Arzneistoffes sein oder aber auch als Portal für diesen in die systemische Zirkulation fungieren. Wird ein Arzneistoff inhaliert, ist für dessen Nutzen-Risiko-Profil von zentraler Bedeutung, in welchem Ausmaß und mit welcher Geschwindigkeit dieser resorbiert und anschließend in die systemische Zirkulation umverteilt wird. Wenn bei der Behandlung einer Lungenerkrankung dagegen ein Arzneistoff z.B. nach peroraler Gabe erst in der systemischen Zirkulation anflutet, müssen ausreichend hohe Wirkstoffkonzentrationen in den betroffenen Gewebearealen sichergestellt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, Möglichkeiten zu finden, diese beiden Vorgänge in vitro möglichst realitätsnah messen zu können. Für die Simulation der pulmonalen Absorption nach inhalativer Applikation eines Arzneistoffs diente Beclomethasondipropionat (BDP), freigesetzt aus den handelsüblichen FCKW-freien Dosieraerosolen Sanasthmax® und Ventolair®, als Modellsubstanz. Es wurde zunächst ein einfaches Dialysemodell als Screeningverfahren entwickelt. Hier wurden BDP-Partikel unter Verwendung der beiden Dosieraerosole auf humanem Lungenhomogenat deponiert und nachfolgend die kombinierten Prozesse aus Auflösung und Umverteilung der Substanz in eine Dialyseflüssigkeit, die sich entweder aus salinem Puffer oder humanem Blutplasma zusammensetzte, untersucht. Anschließend wurde erstmals ein etabliertes humanes Lungenperfusionsmodell dahingehend modifiziert, dass eine Inhalation von BDP nach Applikation eines handelsüblichen Dosieraerosols nachgestellt werden konnte. Auf diese Weise konnte an diesem realitätsnahen Modell die initiale Phase der pulmonalen Absorption von BDP in der Perfusionsflüssigkeit verfolgt werden. Beide Modelle zeigten Unterschiede in der Auflösungs- bzw. Umverteilungskinetik von BDP in Abhängigkeit von der verwendeten Applikationsform auf. So schienen sich von Ventolair® erzeugte BDP-Partikel schneller und in größerer Menge aufzulösen als diejenige bei den Versuchen mit Sanasthmax®, was eine vermehrte Umverteilung der Substanz sowohl in die Dialyseflüssigkeit als auch Perfusionslösung zur Folge hatte. Die am Lungenperfusionsmodell beobachteten Verläufe der initialen pulmonalen Absorption von BDP nach Freisetzung aus den Dosieraerosolen Sanasthmax® oder Ventolair® korrelierten dabei sehr gut mit Daten aus einer entsprechenden Humanstudie mit gesunden Probanden. Auch standen die ermittelten Unterschiede in sinnvoller Übereinstimmung mit Untersuchungen der in den von Sanasthmax® oder Ventolair® versprühten Aerosolen enthaltenen Partikel hinsichtlich Größenverteilung, Morphologie und Lösungsverhalten in Bronchialsekret. Um die Umverteilung eines Wirkstoffs von der systemischen Zirkulation in lungenspezifisches Gewebe am humanen Lungenperfusionsmodell zu simulieren, wurden die Gewebekonzentrationen von Thalidomid (THAL) in peripherem Lungengewebe im Vergleich zu den korrespondierenden Spiegeln in einem Bronchialkarzinom erstmals mittels Mikrodialyse verfolgt. Hierzu wurde im Vorfeld für diese Substanz unter Einsatz des Komplexbildners (2 Hydroxypropyl)-beta-cyclodextrin (HPCD) ein bezüglich der Sensitivität und der zeitlichen Auflösung optimiertes Mikrodialysesystem etabliert und dessen Eigenschaften systematisch untersucht. Am Lungenperfusionsmodell wurde dann eine an klinisch relevante Plasmaspiegel angelehnte THAL-Konzentration in der Perfusionslösung vorgelegt und anschließend das Anfluten in den oben genannten Geweben mit Hilfe des entwickelten Mikrodialysesystems beobachtet. Durch Zugabe von HPCD in das Mikrodialyseperfusat konnte eine signifikante Erhöhung der Wiederfindungsrate im Dialysat (Relative Recovery) erreicht und damit ein Mikrodialysesystem etabliert werden, das neben hoher zeitlicher Auflösung eine ausreichende analytische Sensitivität für THAL aufwies. Allerdings wurden aufgrund dieses Perfusatzusatzes die Diffusionsvorgänge während der Mikrodialyse derart beeinflusst, dass übliche Methoden zur Sondenkalibrierung wie z.B. die Retrodialyse nicht mehr angewendet werden konnten, und daher in Hinblick auf die Messungen am Lungenperfusionsmodell bestehende Kalibrierverfahren modifiziert werden mussten. Bei der Untersuchung der Gewebepenetration am Lungenperfusionsmodell flutete THAL in Tumorgewebe langsamer an als in peripherem Lungengewebe, wo schnell ähnliche Konzentrationen wie in der Perfusionslösung gefunden wurden. Auch lagen die Gewebespiegel im Tumorgewebe stets unter dem ermittelten Niveau im Lungengewebe. Die erhaltenen Konzentrationsverhältnisse zwischen Perfusionslösung, peripherem Lungengewebe und Tumorgewebe deckten sich dabei mit Kenntnissen aus Humanstudien, in denen analog Plasmakonzentrationen von antineoplastischen Substanzen ebenfalls mittels Mikrodialyse in Relation zu deren Spiegeln in gesundem Gewebe und Tumorgewebe verschiedenster Ätiologie bestimmt wurden.
Postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV) stellen im klinischen Alltag ein relevantes Problem nach Allgemeinanästhesien dar. Die Pathogenese ist komplex und ebenso vielfältig sind die anästhesiologische Strategien zur ihrer Vermeidung. Im Rahmen einer großen, europaweit angelegten randomisierten, doppeltverblindeten Multicenterstudie wurden im Rahmen eines sechs-fach-faktoriellen Designs verschiedene Strategien zur Vermeidung oder Therapie von PONV im Rahmen von Allgemeinanästhesien durchgeführt und analysiert. Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, zu untersuchen, ob der emetogene Einfluss von Lachgas, der in der Literatur immer wieder beschrieben wurde, abhängig von einem gewählten Narkoseverfahren ist. Die in unserer Studie genutzten Anästhetika und Opioide wurden fuer Narkosen mit oder ohne Lachgas angewendet.
Krieg denken : Grundfragen zur politischen Theorie des Krieges im Anschluss an Carl von Clausewitz
(2006)
"Politische" Theorie des Krieges mag manchem als Widerspruch in sich erscheinen. So wird der Krieg heute auch in der Forschung gerade als das Scheitern aller politischen Bemühungen empfunden. Als etwas, das "nach" der Politik kommt. In Deutschland wird sich dem Thema Krieg daher meist von einem rechtstheoretischen oder einem ethisch-moralischen Standpunkt aus genähert. Ein rechtstheoretischer Ansatz kann jedoch nur darüber Auskunft geben, wann ein Krieg legal ist, der moraltheoretische, wann er legitim ist. Beides ist kaum geeignet, zu klären, welche Funktion der Krieg im politischen Prozess erfüllt. Die Grundlage dieser Arbeit ist die These, dass gerade derjenige, der Krieg nicht führen will, ihn stattdessen notwendigerweise denken muss: Um eine Vorstellung davon zu erhalten, warum Menschen Krieg führen und welchen Platz der Krieg in der Politik hat beziehungsweise welche Wechselwirkungen zwischen beiden existieren. In diesem Sinne hat niemand den Krieg so ausführlich gedacht wie Carl von Clausewitz (1770-1831). Bis heute bietet sein Werk "Vom Kriege" die einzige umfassende Theorie des Krieges. Ich bin der Ansicht, dass es für die Forschung ein lohnenswertes Unterfangen ist, zu prüfen, inwieweit Clausewitz' Ideen noch geeignet sind, die heutige Wirklichkeit des Krieges abzubilden und zu beschreiben; wo gegebenenfalls Anpassungen an die Gegenwart zwingend notwendig werden. Ich behaupte, dass künftige Ansätze zu einer politischen Theorie des Krieges adäquate Antworten auf die Grundfragen finden müssen, die bereits Clausewitz durch seine Ideen thematisiert hat. In diesem Sinne versuche ich in dieser Arbeit, wie Clausewitz den Krieg zu denken, um das diskursive Feld dieser Grundfragen vor dem Leser auszubreiten.
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der genetischen Variabilität verschiedener uropathogener E. coli Stämme. Diese wurden mittels phänotypischer Tests, Multiplex-PCR, Pulsfeldgelelektophorese und DNA-DNA Hybridisierung unter Verwendung zweier verschiedener DNA-Makroarrays durchgeführt. Die Stammauswahl umfasste 12 uropathogene und fäkale Isolate von Patientinnen mit chronischen Harnwegsinfektionen. Die Stämme wurden zu unterschiedlichen Zeiten der Infektion abgenommen und schon in Vorgängerarbeiten genauer phänotypisch und genotypisch untersucht. Es wurde in diesem Zusammenhang u. a. vermutet, dass sich die Stämme im fortschreitenden Verlauf der Infektion möglicherweise in ihrer genetischen Ausstattung verändert hatten. Der Gegenstand dieser Arbeit war nun der Ausschluss von Kontaminationen oder Mischkulturen unter diesen 12 Stämmen und die genauere Untersuchung der Genomveränderungen bzw. Genomplastizität im Verlauf der Infektion. Neben diesen Stämmen wurden 18 weitere Stämme ausgewählt. Neun davon waren ahämolytische Mutanten der Stämme 536, 764 und 768. Durch den Vergleich mit dem jeweiligen Wildtyp sollte geklärt werden, ob sich ein identischer Mechanismus hinter dem Verlust der Hämolysefähigkeit (Deletion einer PAI durch site-spezifische Rekombination) finden lässt oder jede dieser Mutanten verschiedene eher zufällige Deletionen aufweist. Des weiteren wurden drei uropathogene Isolate untersucht, die die Fähigkeit zur Bildung von Curli verloren haben sowie zwei UPEC Stämme, bei denen unter Antibiotikaeinfluss die Bildung von L-Formen beobachtet wurde. Durch den Einsatz von DNA-Arrays sollte auf Genomebene nach möglichen Ursachen für die jeweiligen Phänotypen gesucht werden.
Das Hereditäre Angioödem (HAE) ist eine seltene autosomal dominante Erkrankung, die durch einen angeborenen quantitativen oder funktionellen Defekt des C1-Inhibitors (C1-INH) verursacht wird. Das C1-INH-Protein, ein Serin Protease Inhibitor (Serpin) ist der einzige Inhibitor der C1s und C1r Komponenten des klassischen Wegs der Komplementaktivierung. Weiterhin reguliert er die Aktivierung der Faktoren XI und XII im intrinsischen Teil der Blutgerinnung und die Generierung von Kallikrein im Kontaktsystem. Durch die fehlende Kontrolle dieser Systeme kommt es zur vermehrten Bildung vasoaktiver Substanzen, die für die charakteristischen Symptome wie rezividierende, nicht juckende Schwellungen der Haut und Schleimhäute sowie krampfartige Schmerzen im Abdomen verantwortlich sind. HAE-Attacken werden durch psychologischen und/oder physiologischen Stress ausgelöst und manifestieren sich häufig isoliert im Kehlkopfbereich, wobei die Gefahr des Erstickens durch ein Larynx- oder Glottisödem droht. Die vorliegende Arbeit beschreibt die C1-INH-Genanalyse von 208 Familien mit 359 Mitgliedern, die aufgrund der Differentialdiagnose HAE zwischen 1999 und 2005 von spezialisierten klinischen Zentren eingesandt wurden. Bei 32 Patienten wurden durch Southern-Blot und dHPLC Untersuchungen große Deletionen des C1-INH-Gens nachgewiesen. Weiterhin wurden durch Komplett-Sequenzierung der 8 Exons und angrenzenden Intronbereiche des Gens identifiziert. Bei 96 Familien mit 172 Mitgliedern wurden 80 verschiedene Punktmutationen nachgewiesen, die bei Abschluss der vorliegenden Arbeit nicht in der Literatur beschrieben waren. Die HAE-Datenbank kann als Folge auf insgesamt 279 bekannte Mutationen im C1-INH-Gen erweitert werden. Da viele Patienten Missense-Mutationen unbekannter Kausalität aufwiesen, wurden 29 anhand ihrer Lokalisation oder Homologie ausgewählte Mutationen durch zielgerichtete Mutagenese in einen Expressionvektor eingefügt und anschließend in HEK-293 Zellen exprimiert. Die Funktion der rekombinanten Proteine wurde mittels eines C1-INH-Aktivitäts-Assays überprüft. Während bei den meisten rekombinant exprimierten mutanten Proteinen die Kausalität für das HAE durch sehr geringe C1-INH-Restaktivitäten bestätigt werden konnten, zeigten einige mutante Proteine kaum beeinträchtige Aktivitäten. Die zugrunde liegenden Punktmutationen dürften deshalb sehr seltene Polymorphismen sein. Um weiteren Aufschluss über die Auswirkungen der verschiedenen Mutationen zu erhalten, wurden diese in ein 3D-Modell des C1-INH eingebaut und mit einem wildtypischen C1-INH-Modell verglichen. Das verfügbare Modell, das nicht auf Strukturdaten, sondern auf der Homolgie zu anderen Serpinen beruht und nur die Serpindomäne erfasst, erwies sich jedoch bei einigen inaktivierenden Mutationen als unzureichend bzw. unvollständig. Die C1-INH-Gendiagnostik konnte in den meisten Fällen eine Mutation bei den betroffenen Familien nachweisen und auch Mutationsträger vor der Erstmanifestation lebensbedrohender Symptome identifizieren. Die rekombinante Expression und Aktivitätsmessung mutanter C1-INH-Proteine ist ein nützliches Hilfsmittel um die Kausalität von Missense-Mutationen aufzuklären und liefert wertvolle Einblicke in die Funktion individueller Aminosäuren im C1-INH-Protein.
Im Genom von Listeria monocytogenes konnten zwei Gene identifiziert werden, die mutmaßlich für niedermolekulare Protein-Tyrosin Phosphatasen (LMW-PTPs) kodieren, Lmo0938/Ptp-1 und Lmo2540/Ptp-2, beide ähneln LMW-PTPs von B. subtilis. Einzel- und Doppeldeletionen der ptp-Gene beeinflussten die Transkription zahlreicher Gene, wie anhand von Gesamtgenom-DNA-Microarray-Analysen und quantitativer RT-PCR gezeigt werden konnten. Insbesondere waren die Gene für i) die Internaline A und B, ii) den Osmoprotektanten-Transporter OpuC, iii) MCP, notwendig zur Flagellen-Bewegung und iv) eine Anzahl von den Proteinen, die in die Nährstoffaufnahme sowie den intrazellulären Metabolismus involviert sind, in vitro herunterreguliert. Die PrfA-regulierten Virulenzgene wurden in den Mutanten verstärkt exprimiert. Im Wesentlichen konnte das gleiche Transkriptionsmuster in infizierten Caco-2-Enterocyten beobachtet werden. Die verringerte Invasivität (abhängig von InlA) und die Unbeweglichkeit der Mutanten passt zu den Transkriptionsergebnissen. Jedoch wurden weder die intrazelluläre Replikation innerhalb eukaryontischer Wirtszellen noch die Resistenz gegen Stressbedingungen durch die Deletion beeinträchtigt. Die Proteome des Wildtyps und der ptp-Mutanten wurden durch 2-dimensionale Gelelektrophorese verglichen und es zeigte sich, dass die Transkriptionsergebnisse nicht vollständig im Proteom reflektiert wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass die Ptps in die Regulationsnetzwerke des alternativen Stress-Sigmafaktor SigB und von PrfA eingreifen. Der ähnliche Effekt beider Ptps auf die Transkription oder auf den Proteinlevel deutet eine Interaktion oder Kooperation der beiden Enzyme an.
Mutationen im humanen Emerin-Gen verursachen beim Menschen eine angeborene Muskelschwäche, die X-gebundene Emery-Dreifuss. Der Phänotyp dieser Störung manifestiert sich in der zweiten und dritten Lebensdekade durch Verkürzungen der Nacken , Ellenbogen- und Achillessehnen, progressiven Muskelschwund am Oberkörper sowie Störung der Reizweiterleitung und eine Kardiomyopathie. Zwar wurden die Funktionen dieses ubiquitären Kernmembranproteins bislang intensiv erforscht, allerdings blieben die krankheitsverursachenden Mechanismen, die für den späten Ausbruch der gewebespezifischen Erkrankung verantwortlich sind, noch weitestgehend unverstanden. Um Erkenntnisse über die pathologische(n) Funktion(en) des integralen Membranproteins Emerin zu gewinnen, wurde dessen spatio-temporäre Transkriptions- und Expressionsmuster während der frühen Embryonalentwicklung im Modellsystem Xenopus laevis charakterisiert. Durch EST-Datenbankanalysen konnten in der pseudotetraploiden Spezies zwei Emerin-Gene (Xemerin1 und -2) identifiziert werden. Im Unterschied zu dem längeren Säuger-Emerin (254 Reste bei Homo sapiens ) konnte allerdings kein Kernlokalisationssignal und auch kein serinreicher Sequenzbereich festgestellt werden. Durch Herstellung monoklonaler Antikörper wurde die subzelluläre und gewebespezifische Lokalisation der Xemerin-Proteine untersucht. Interessanterweise war Xemerin weder in der Immunfluoreszenz noch im Immunblot in Oozyten nachweisbar. Mit dem zweidimensionalen Gelektrophorese-Verfahren NEPHGE konnte gezeigt werden, dass der von uns hergestellte monoklonale Antikörper 59/7 beide Xemerin-Formen erkannte und die Proteine durch unterschiedliche molekulare Massen und isoelektrische Punkte voneinander zu trennen waren. Durch Immunoblotting embryonaler Proteine aus unterschiedlichen Entwicklungsstadien konnte gezeigt werden, dass Xemerin1 und -2 im Laufe der Embryogenese von Xenopus laevis erstmals im Entwicklungsstadium 43 exprimiert werden. Unerwarteterweise konnte durch RT-PCR-Analysen eine Aktivität der Xemerin-Gene während der gesamten Embryogenese belegt werden. Northernblot- und Sequenzanalysen der Xemerin-mRNA zeigten außerordentlich große untranslatierte Bereiche mit snRNP-Bindungsmotiven. Durch zwei voneinander unabhängige Analyseverfahren wurde festgestellt, dass die Xemerin-Genaktivität ab dem Stadium 30 deutlich zunahm. Äußerst interessant war in diesem Zusammenhang die Beobachtung, dass exakt zu diesem Zeitpunkt die Aktivität des XMAN1-Gens, einem weiteren Protein der inneren Kernmembran, signifikant herunterreguliert wurde. Whole-mount in situ Hybridisierungsversuche zeigten einen Xemerin-Expressionsschwerpunkt in neuro-ektodermalen Geweben von Tadpole-Embryonen, wie dies auch von XMAN1 (auch SANE genannt) berichtet wurde. Aufgrund dieser Erkenntnisse wurde angenommen, dass Xemerin und XMAN1 überlappende Funktionen aufweisen. Durch die Herstellung rekombinanter Fusionproteine konnte gezeigt werden, dass XMAN1 eine identische subzelluläre Verteilung wie Xemerin aufwies. In vitro Bindungsassays wiesen eine direkte Wechselwirkung von XMAN1 mit beiden Xemerin-Formen sowie mit Xenopus Lamin A nach. Diese Arbeit konnte durch die Charakterisierung von Xenopus Emerin die Grundlagen für weitere intensive Forschungen legen und zeigt eindeutig, dass das Modellsystem Xenopus laevis mit dem Säugermodell Maus konkurrenzfähig ist, um die krankheitsverursachende Mechanismen der Emery-Dreifuss Muskeldystrophie aufzuklären.
Die Arbeit untersucht den Bezug der Artemis zu Frauen. Neben den meist in der Forschungsliteratur erörterten Aspekten der Artemis als Geburtsgöttin und Beschützerin der Kindheit und der Jugend leistet Artemis bei entscheidenden biologischen Ereignissen im Leben von Frauen Beistand, die den gynäkologischen Aspekt vor Augen stellen. Es handelt sich dabei um die Menarche, die eheliche Vereinigung, die Entbindung und das Wochenbett. Zu diesem Zweck wurden im ersten Teil der Arbeit einschlägige Funktionsepiklesen zusammengestellt, die Zeugnis von diesem Wirkungskreis der Artemis ablegen. Mit Bezug auf die aus dem ersten Teil gewonnenen Ergebnisse untersucht der zweite Teil der Arbeit diese Hilfe der Artemis anhand von Kulten auf der Südwestpeloponnes.
Auf Grund der demografischen Entwicklung nimmt die Bedeutung der Altersmedizin und mit ihr diejenige der geriatrischen Rehabilitation zu. Durch gesetzliche Vorgaben und klinische Überlegungen soll die teilstationäre Behandlung in Zukunft einen größeren Stellenwert bekommen. Vor dem Hintergrund des zunehmenden Kostendrucks werden in dieser Studie prognostische Faktoren für den funktionellen Rehabilitationserfolg (Pflegebedürftigkeit) und die Aufenthaltsdauer bei geriatrischen Tagesklinikpatienten mit den Diagnosen Apoplex und Fraktur untersucht. Mit der multiplen Regressionsanalyse konnte ein Vorhersagewert für den Barthel-Index bei Entlassung für die Diagnosegruppe Apoplex durch den Barthel-Index bei Aufnahme und das geriatrische Screening nach Lachs ermittelt werden; außerdem für die Diagnosegruppe Fraktur durch den Barthel-Index bei Aufnahme und den Motilitätstest nach Tinetti.
Bei Ratten mit chronischen Myokardinfarkt wurde der Einfluss des Mineralokortikoidrezeptor (MR)-Anta¬gonisten Spironolacton alleine und in Kombination mit einem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer oder einem Angiotensin II Typ 1 (AT1)-Antagonisten, bzw. der Kombination aller drei Medikamente auf das kardiale Remodeling untersucht. Ab dem zehnten Tag nach Koronarligatur wurden die Tiere für neun Wochen mit Placebo (P), Spironolacton (S, 10mg/kg/d), den Kombi¬na¬tionen aus Spironolacton und Trandolapril (S+T; T:0,3mg/kg/d), Spirono¬lacton und Irbesartan (S+I, I: 50mg/kg/d) bzw. der Dreifach¬kombination aus Spironolacton, Irbesartan und Trandolapril (S+I+T) behandelt. Die Infarktgröße war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar. Eine intensivierte Blockade des Renin–Angiotensin–Aldo¬steron–Systems (RAAS) mittels Dreifachkombination (S+I+T) verbesserte die linksventrikuläre Dilatation und Fibrose am effektivsten. Die Kollagen Typ I RNA–Expression und die Expression des atrialen natriuretischen Faktors war bei S+I+T signifi¬kant niedriger als bei P (p<0,001) oder als bei S (p<0,05). Auch die sarcoplasmatische retikuläre Calcium-ATPase- und die ACE-Expression ver¬besserten sich unter S+I+T mehr als unter Mono- oder Zweifachtherapie. Diese positiven Effekte zeigten sich auch in einem verbesserten linksventrikulären systolischen und enddia¬stolischen Druck (P 23,6±2,7 vs. S+I+T 12,7±2,3mmHg), einer höheren maximalen Druckanstiegsgeschwindigkeit bzw. maximalen Druckabfallsge¬schwindigkeit des linken Ventrikels bei S+I+T. Das rechtsventrikuläre Gewicht konnte durch S+I+T gegenüber der P-Gruppe (p<0,001) sowie der S-Gruppe (p<0,05) hochsignifikant ge¬senkt werden. Die vorliegende Studie analysiert erstmals systematisch eine Dreifachinhibition des RAAS im Rattenmodell der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt. Das kardiale Remodeling konnte am effektivsten durch die Kombination aus ACE-Hemmer, AT1-Antagonist und MR-Blocker verhindert werden. Systematische klinische Untersuchungen hierzu stehen allerdings noch aus.
Eine Koronare Herzkrankheit wird derzeit primär im Herzkatheterlabor diagnostiziert oder aus-geschlossen. Werden bei der Untersuchung Stenosen festgestellt, muß von der Morphologie auf die Bedeutung für das versorgte Myokard geschlossen werden. Der Untersucher kann dabei im Herzkatheterlabor nur bedingt beurteilen, inwiefern die Durchblutung des Herzens auch tatsäch-lich eingeschränkt ist. Für den in diesem Fall notwendigen Ischämienachweis steht neben der Myokardszintigraphie mittlerweile auch die kardiale Magnetresonanztomographie zur Verfü-gung. In Vorarbeiten dieser Arbeitsgruppe war es gelungen, das körpereigene Kontrastmittel Hämog-lobin zur Abbildung von Anpassungsvorgängen in poststenotischen Myokardarealen zu nutzen. Bei hämodynamisch relevanter Stenosierung war eine Verkürzung der T2*-Zeit beobachtet worden, die auf eine erhöhte Konzentration des paramagnetischen Desoxyhämoglobin zurück-geführt wurde. Dieser Zusammenhang wird als blood oxygenation level dependent(BOLD)-Effekt bezeichnet. In vorliegender Arbeit wurde die Technik der kardialen T2*-Messung an einem größeren Kol-lektiv von 55 Patienten mit vermuteter oder bekannter KHK erprobt. Die Messungen von T2* wurden in Atemanhaltetechnik mit einer segmentierten Multigradientechosequenz unter Nativ-bedingungen durchgeführt. Als konkurrierendes Verfahren wurde bei allen Patienten die Myo-kardszintigraphie mit Tc99m-Sestamibi durchgeführt. Bei der Auswertung der MRT-Daten zeigte sich, dass 30% der gemessenen T2*-Zeiten zuvor festgelegten statistischen Kriterien nicht genügte und verworfen werden mußte. Für den Ver-gleich der MRT mit der Koronarangiographie als Referenzmethode wurde der kardiale Kurz-achsenschnitt auf midventrikulärer Ebene zu Segmenten von VW/HW und RIVA, RCX, RCA zusammengefasst. Von Segmenten, die deutlich kürzere T2*-Zeiten aufwiesen, als die übrigen Segmente, wurde angenommen, sie lägen im Stromgebiet stenosierter Koronargefäße. Der computergestützte Vergleich beider Verfahren mit der Referenzmethode zeigte, dass die MRT in dem auf VW/HW reduzierten Modell des Herzens gleichwertige Ergebnisse erzielte wie die Myokardszintigraphie (Übereinstimmung T2* 60,5% vs Myokardszintigraphie 52%). Vor dem Hintergrund mangelnder statistischer Signifikanz kann dies als Trend interpretiert werden. Eine weitere Differenzierung des Modells ergab, dass einzeln betrachtet auch die drei Stromgebiete der Koronararterien weitgehend in Übereinstimmung mit der Koronarangi-ographie beurteilt wurden (RIVA 57,9%, RCX 64,9%, RCA 65,8%). Insbesondere Patienten ohne hämodynamische Stenosierung waren gut an homogeneren Relaxationszeiten zu erkennen. Wie in Vorarbeiten gezeigt werden konnte, lässt sich die diagnostische Leistungsfähigkeit durch ein Stressprotokoll weiter verbessern, so dass die BOLD-Bildgebung ein viel versprechendes Verfahren der kardialen Ischämiediagnostik darstellt. Parallel wurde in vorliegender Arbeit der Narbennachweis per delayed enhancement (LE) mit der Myokardszintigraphie verglichen. Abgestorbenes Myokard wird kollagen umgebaut und verfügt danach über größere Zellzwischenräume als normaler Herzmuskel. Das vergrößerte Ver-teilungsvolumen und eine reduzierte Kapillardichte führen dazu, dass das applizierte Kontrast-mittel (Gadodiamide) von dort langsamer entfernt wird als in normalem Myokard. Werden die MRT-Bilder zeitlich verzögert (10-30min) aufgenommen, lässt sich auf diese Weise vernarbtes Herzgewebe an einem kürzeren T1 erkennen. Der Vergleich des Narbennachweises der Myokardszintigraphie mit dem LE zeigte eine hohe Übereinstimmung. Subendokardiales Narbengewebe wurde mit der MRT besser erfasst. BOLD und LE zeigen, dass die MRT in der Lage ist neben der makroskopischen Anatomie auch Anpassungsreaktionen der Mikrozirkulation sowie histologische Veränderungen abzubilden. In weiteren Studien sollte an selektierten Patientenkollektiven ermittelt werden, welchen Einfluss Begleiterkrankungen auf die Ausprägung des BOLD-Effektes haben. Neben Fortschritten in der diagnostischen Zuverlässigkeit könnte dies zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie kardialer Erkrankungen beitragen. Das delayed enhancement weist zuverlässig kardiales Narbengewebe nach und hat aufgrund höherer Auflösung und fehlender Strahlenbelastung deutliche Vorteile gegenüber der Myokard-szintigraphie.
Amphibian communities of the dry forest of Western Madagascar : taxonomy, ecology and conservation
(2006)
The amphibian fauna of the Kirindy dry forest in western Madagascar Abstracts of chapter 5 and 6 Living apart together – patterns of tadpole communities in a western Madagascan dry forest Whether communities are established in a deterministic or in a stochastic manner depends to a large degree on the spatial scale considered. In this study we use a tadpole community in the dry forest of western Madagascar to show that when within-site habitat diversity is considered, communities may also differ in two community parameters (species composition and species richness) within one geographic scale. Forest ponds and riverbed ponds are two types of breeding habitat that are both used by anurans but that differ generally in their temporal availability, predation pressure, and environmental characteristics. In forest ponds, tadpole communities were very predictable by the physical properties of the ponds and by their vegetation characteristics. In contrast, the riverbed communities were not predictable. We offer two hypotheses to explain this phenomenon. This study clearly demonstrates differing patterns in community organization in two natural habitats within one site, and therefore, highlights the importance of considering local conditions and within-site habitat diversity in community studies. Modeling the habitat use of an endangered dry-forest frog from Western Madagascar A crucial factor for the successful reproduction and thus conservation of an amphibian species is the availability of suitable waters as breeding sites. In this chapter, we examine the use of breeding sites of an endangered, local endemic frog of Western Madagascar, Aglyptodactylus laticeps, over a three year period. Logistic regression was used to model the relationship between the species’ breeding habitat use and environmental variables. This model was aimed to be predictive, rather than explanatory, and only environmental variables were included that are assessable in a time and cost effective manner, and that can therefore be used as an easy-to-use management tool in applied conservation. On the local scale of the Kirindy concession, A. laticeps is restricted to forest with a relatively low degree of disturbance and closed canopy cover. The model identified three environmental variables that suffice to satisfactorily predict the use of respective breeding sites, namely leaf litter, vegetation coverage and surface water plants. Based on these results, we present recommendations for the conservation management of this frog. Furthermore, the presence or absence of this species within its natural range indicates the relative degree of environmental integrity of its habitat, and we therefore consider this species as a suitable indicator species of temporary aquatic habitats within the dry forest that are characterized by a low water permanency and high leaf litter coverage. This study demonstrates that models constructed from basic ecological knowledge of relevant species may serve as valuable management tools in applied conservation.
Der neurotrophe Wachstumsfaktor BDNF gehört neben NGF, NT-3 und NT-4/5 zur Familie der Neurotrophine. Er spielt eine wichtige Rolle für Überleben und Differenzierung von Nervenzellen und ist insbesondere auch verantwortlich für die Regulation synaptischer Plastizität. Besonders im Hippocampus, dem Ort der höchsten Expression von BDNF im adulten Gehirn, wirkt BDNF bei den Vorgängen von Lernen und Gedächtnis mit, welches als Phänomen der LTP untersucht werden kann. Bisher ist eine Lokalisation von BDNF-Protein mittels Immunfluoreszenz-Techniken im Gehirn der Maus oder Ratte nur sehr schwer gelungen. In den meisten Arbeiten gelang die Lokalisation von BDNF über den Nachweis von mRNA oder im Western Blot, die Gruppe von Conner et al. konnte einen qualitativen Nachweis von BDNF-Protein mittels eines eigens hergestellten Antiserums erbringen (Conner et al. 1997). Das Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung eines Antiserums gegen BDNF zur subzellulären Lokalisation mittels Immunhistochemie. Durch die Verwendung von Immunfluoreszenz-gekoppelten Sekundärantikörpern sollte zum einen eine quantitative Bestimmung von BDNF möglich sein, zum anderen sollte durch die Möglichkeit einer nahezu dreidimensionalen Darstellung des Gewebes mittels Vibratomschnitten auch eine Aussage über eine genauere Lokalisation von BDNF gemacht werden können. Um den immunhistochemischen Nachweis von BDNF-Protein im Hippocampus der Maus mittels Immunfluoreszenz führen zu können, wurde zunächst ein geeignetes Anti-serum benötigt. Zwei zu Vergleichszwecken ausgetestete kommerzielle Antikörper zeigten keine Färbung. Nach dem Vorbild zweier Arbeitsgruppen (Yan et al. 1997b und Conner et al. 1996, 1997) wurde ein Antiserum gegen humanes rekombinantes BDNF in Kaninchen hergestellt. Das Antiserum erhielt den Namen „BDNF RabbitB“. Die Spezifität des Antiserums wurde mittels Western Blot und in der Zellkultur anhand von Hühnchen-DRGs überprüft. Im Western Blot zeigte das Antiserum eine spezifische Anfärbung von rekombinantem BDNF sowie im Hippocampus-Proteinextrakt. In der Kontrolle mit Präimmunserum zeigte sich keine Anfärbung. In der Zellkultur mit Hühnchen-DRGs konnte eine blockierende Wirkung des Antiserums in Gegenwart von BDNF als neurotrophem Wachstumsfaktor im Zellkulturmedium nachgewiesen werden, es zeigte sich eine signifikante Reduktion des Überlebens von Zellen bei einer Verdünnung des Antiserums von 1:1.000. Das Präimmunserum zeigte keine Wirkung. Eine Kreuzreaktivität mit NGF als strukturähnlichem Protein konnte ausgeschlossen werden, da das Antiserum in Gegenwart von NGF im Kulturmedium keine Wirkung zeigte. Anschließend galt es, die Methoden für die Immunhistochemie mit diesem Antiserum zu optimieren, da es Hinweise gab, daß gerade die Immunhistochemie neurotropher Faktoren sehr sensibel auf verschiedene Methoden reagiert. Daher wurden sowohl die Fixierungsmethode, unterschiedliche Gewebeschnitte, verschiedene Puffersysteme und immunhistochemische Färbemethoden untersucht und verglichen. Die Standard-Fixierungsmethode mit Phosphat-Puffer, modifiziert nach der Methode nach Yan et al. 1997b mit maximal 2 h Nachfixierung stellte sich als beste Methode heraus. Eine Kombination zweier verschiedener Puffer (TBS und PB) innerhalb der Fixierung ist ungünstig. Daher sollte innerhalb einer Methode immer bei einem Puffersystem geblieben werden, wobei hier insgesamt bei dem Vergleich von PBS, TBS und TRIS-Puffer sowohl in der Fixierung als auch in der Färbemethode dem Phosphat-Puffer der Vorzug gegeben wird, welches auch das Standard-System darstellt. Bei den Gewebeschnitten sind, wie ursprünglich geplant Vibratomschnitte zu bevorzugen. Insgesamt konnten jedoch mögliche Ursachen für die Anfälligkeit der BDNF-Immunreaktivität bei Fixierungs- und Färbemethoden hier nicht abschließend erklärt werden. Problematisch war die ausgeprägte Hintergrundfärbung des Antiserums v.a. in der Immunhistochemie, die nicht ausreichend behoben werden konnte. Insofern sollte das Antiserum für die Verwendung bei immunhistochemischen Färbungen noch weiter optimiert werden. Für die Verwendung in der Zellkultur ist das Antiserum auf Grund seiner BDNF-blockierenden Eigenschaften gut einsetzbar. Im Western Blot sollte „BDNF RabbitB“ in einer Verdünnung von 1:5.000, in Zellkultur mit 1:1.000 und in der Immunhistochemie mit Vibratomschnitten mit 1:2.000 eingesetzt werden.
Der DNA-analytischen Untersuchung von frischem und gelagertem Skelettmaterial kommt bei der Identifikation unbekannter Toter zunehmende Bedeutung zu, insbesondere in Fällen, in denen nur Skelettüberreste einer DNA-Analyse zur Verfügung stehen. Zur Aufklärung der praktischen Durchführbarkeit von Knochen-DNA-Typisierungen im rechtmedizinischen Laboralltag wurden 21 Knochenproben unterschiedlicher Liegezeit analysiert. 14 Knochenproben stammten aus Sektionsgut (Liegezeit von einer Stunde bis 41 Wochen), 7 Proben aus Skelett- bzw. Knochenfunden (geschätzte Liegezeit zwischen 10 und über 200 Jahren). Die DNA-Extraktion wurde mittels reversibler DNA-Bindung an einer Silica-Membran durchgeführt. Die Typisierung erfolgte im Rahmen eines Multiplex-PCR-Ansatzes unter Amplifizierung von neun STR-Loci und dem Amelogenin-Locus. Zusätzlich wurden drei besonders kurze, sog. vs-STRs bestimmt und exemplarisch für zwei Proben Bereiche des mt-Genoms sequenziert. Bei der Multiplex-Analyse ließ sich für 13 der 14 aus Sektionsgut gewonnenen Proben (93 %) ein komplettes, reproduzierbares Allelprofil gewinnen, an einer der Proben konnte nur eine molekulare Geschlechtszuordnung durchgeführt werden. Ebenso konnten alle drei vs-STR-Loci für 13 der 14 Proben reproduzierbar bestimmt werden; eine Probe war in einem der drei vs-STR-Loci typisierbar. Die sieben Proben aus Skelett- bzw. Knochenfunden waren bei der Multiplex-Analyse nicht reproduzierbar typisierbar, die Bestimmung der vs-STR-Loci führte im Fall der ältesten Probe zur Typisierung eines der drei Loci (TPOXvs). Bei zwei Proben, welche im Rahmen der nukleären DNA-Analyse kein reproduzierbares Ergebnis gebracht hatten, erfolgte die mt-DNA-Sequenzierung eines jeweils 234, bzw. 194 Nukleotide langen Segmentes der HV1-Region des mitochondrialen Genoms. Umwelteinflüsse und Lagerungsbedingungen haben mehr Einfluss auf den Erhaltungszustand der DNA in Knochenmaterial, als der Faktor Zeit. Die Analyse und Typisierung von Knochen-DNA hat sich als wichtiges Verfahren zur Identifizierung im rechtsmedizinischen Alltag etabliert, die unverändert unbefriedigenden Typisierungsergebnisse bei der Analyse älteren Knochenmaterials unterstreichen jedoch die Notwendigkeit der Weiterentwicklung zuverlässiger und effektiver Extraktions- und Aufreinigungsverfahren.
Allergic disease are inflammatory disorders in which aberrant immune regulation occurs, and susceptible individuals mount allergen specific T helper 2 (Th2) responses, which drives disease pathology. Recent studies indicate that Th2 responses that are characteristic of allergic manifestations can be regulated by both naturally occurring CD4+CD25+ regulatory (Treg) cells and antigen-driven IL-10-secreting CD4+ regulatory T cells. Evidence is also emerging that successful Allergen specific immunotherapy (SIT) might work through the induction of IL-10-secreting regulatory T cells. In the first part of this work, I demonstrated the efficiency of allergen specific immunotherapy in the mouse model for allergic airway inflammation. Here I could show that intranasal administration of SIT abrogates allergic symptoms more efficiently, than the subcutaneous treatment. Furthermore, an IL-4/IL-13 (QY) inhibitor was used as an adjuvant for SIT, which has been demonstrated to have an anti-allergic potential, when administered prophylactically during allergic sensitization. However, the combination therapy with SIT and the inhibitory molecule QY did not show any significant enhancement in regards to all measured allergic parameters, when compared to monotherapy with SIT. These results provide the evidence, that shift from Th2 to Th1 cytokine profile might not be a key event in successful SIT. Subsequently, the investigation of immune mechanisms under successful SIT demonstrate that the increase of IL-10 secreting CD4+ T regulatory cells is associated with the suppression of airway inflammation in our mouse system, suggesting that these T cell subsets might be involved in the regulatory mechanisms of allergic disorders. In agreement with these findings is the second part of this work, where superagonistic a-CD28 mAb´s were used for the expansion of T regulatory cell subsets in our murine model for allergic airway inflammation. Here I could show, that the application of a-CD28 mAb during allergic sensitization, resulted in the establishment of a Th2 state, rather than a stimulation of a Treg cell population, supporting the Th2 promoting role of a-CD28 mAb together with TCR engagement. However, interesting findings were obtained by application of the superagonistic a-CD28 mAb in the challenge phase in established allergy. Conversely to the previous experiment, therapeutic administration of a-CD28 mAb lead to the generation of IL-10 secreting CD4+CD25+ T cell population in line with the induction of anti-allergic effects. Taking together the results of this study argue for the anti-inflammatory properties of T regulatory cells in allergic disease and highlights importance of these T cell subsets in the suppression of Th2 cell-driven response to allergen. Moreover, these observations suggest that the induction of IL-10 in vivo by T regulatory cells may represent a novel treatment strategy for allergic disorders.
Forum geobotanicum ist eine elektronische Plattform, deren Zielsetzung darin besteht, neue Erkenntnisse der geobotanischen Forschung in der Europäischen Union mit Schwerpunkt Mitteleuropa umfassend zu verbreiten. Das Journal befasst sich mit allen Fragen von Verbreitung, Ökologie, Morphologie und Taxonomie von Gefäßpflanzen und soll das gesamte Spektrum der Geobotanik von molekularbiologischen Aspekten bis zu Umwelt- und Naturschutzfragen abdecken. Der Hauptfokus liegt auf der Publikation von Originaluntersuchungen und Übersichtsartikeln sowie Behandlung aktueller Fragen des Naturschutzes. Die Zielgruppen sind Personen mit Allgemeinkenntnissen in der Botanik und Floristik sowie Spezialisten auf den Gebieten der Geobotanik und Pflanzensystematik. Das Journal soll keine Zeitschrift in Druckform ersetzen, sondern eine Ergänzung zu den traditionellen Publikationsorganen bilden. Der Vorteil der Zeitschrift liegt in ihrer Flexibilität und raschen Publikationszeit nach Begutachtung der eingereichten Manuskripte und den Möglichkeiten, in größerem Umfang Fotografien und andere Abbildungen zu veröffentlichen. Der Vorteil einer elektronischen Zeitschrift besteht weiterhin darin, dass die Veröffentlichungen weltweit jedermann sofort zugänglich sind. Viele durchaus wichtige Untersuchungen aus dem Bereich der Geobotanik erscheinen in lokalen Publikationsorganen, wie Jahrbüchern und Heimatkalendern, oder auch im Eigenverlag. Da solche Veröffentlichungen bibliographisch kaum erfasst werden, können sie auch nicht in adäquater Weise wahrgenommen werden. Forum geobotanicum soll ermöglichen, dass auch solche Publikationen in einer Literaturrubrik bekannt gemacht werden und ggf. nach Klärung von Copyright-Fragen als Supplemente der Zeitschrift ins Netz gestellt werden. Forum geobotanicum nutzt die Vorteile des Internets, indem es abrufbare Hilfen, wie ein Verzeichnis von Adressen, Pflanzenlisten etc. zur Verfügung stellt. Insgesamt soll die Kommunikation zwischen Geobotanikern in Mitteleuropa erleichtert und eine Kommunikationsplattform etabliert werden, die die Aktivitäten auf dem gesamten Wissenschaftsgebiet stimuliert. Das Journal ist uneigennützig und für Autoren und Benutzer kostenfrei. Für die Kostendeckung sind Sponsoren erwünscht, denen eine begrenzte Möglichkeit zur Darstellung eingeräumt werden kann. In der Anfangsphase wird das Journal von einem kleinen Herausgebergremiumbetrieben. Sollte sich Forum geobotanicum erfolgreich weiter entwickeln, ist an eine Erweiterung des Herausgebergremiums auf Experten aus allen Nationen des mitteleuropäischen Raums gedacht. Um eine langfristige Verfügbarkeit der Publikationen zu gewährleisten, wird jeder Jahrgang von Forum geobotanicum ausgedruckt, gebunden und mit CDs versehen an ausgewählte Universitätsbibliotheken, Landes- und Staatsbibliotheken Deutschlands und wichtiger Städte Mitteleuropas zur Archivierung und Ausleihe versandt.
Bei 2170 Patienten mit Glaukom oder Okulärer Hypertension wurden die Häufigkeit eines Glaukoms in der Familienanamnese, das genetische Risikoprofil, sowie okuläre und allgemeine Risikofaktoren untersucht, um aus der Korrelation dieser Faktoren mit dem Schweregrad des Gesichtsfeldausfalls und dem Alter bei Diagnosesstellung Rückschlüsse auf die Bedeutung dieser Faktoren für die Pathogenese und Prognose der Glaukome ziehen zu können. Um zu untersuchen, bei welchen Verwandten die höchste Findungswahrscheinlichkeit einer Glaukomerkrankung besteht, haben z. B. 1335 Patienten mit GCS 5312 Verwandte mit einem standardisierten Fragebogen befragt. Die 10 wichtigsten neuen Erkenntnisse aus dieser Untersuchung sind: 1. Es besteht verglichen zum GCS, bei dem 40 % aller Patienten ein Glaukom in der Familienanamnese haben, kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit eines Glaukoms in der Familienanamnese bei Patienten mit NTG, OH, GCS mit engem KW und PG. Alle Glaukomformen haben somit eine genetische Disposition. 2. Patienten mit Glaukom in der Familienanamnese sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung signifikant jünger als Patienten ohne Glaukom in der Familienanamnese. Kenntnisse über die genetische Disposition der Glaukome führten somit früher zu Screeninguntersuchungen. 3. Patienten mit Glaukom in der Familienanamnese haben keine schlechtere Prognose für den Erhalt des Gesichtsfeldes als Patienten ohne Glaukom in der Familienanamnese. 4. Bei allen Glaukomformen besteht bei Untersuchung von Geschwistern und Müttern von Glaukompatienten die höchste Findungswahrscheinlichkeit einer Glaukomerkrankung. 5. Verglichen zum GCS besteht ein signifikanter Unterschied im Alter bei Diagnosestellung und damit im Erkrankungsbeginn bei unterschiedlichen Glaukomformen, was für die Wahl des ersten Untersuchungszeitpunkts bedeutend ist. 6. Eine rein altersabhängige Wahl des Screeningzeitpunkts bei GCS zwischen 51. und 60. Lebensjahr führte nicht zur Frühdiagnostik, da in diesem Diagnosezeitraum gleich häufig Patienten mit beginnendem, fortgeschrittenem und schwerem Gesichtsfeldausfall diagnostiziert wurden. 7. Die zeitliche Dynamik des Gesichtsfeldverfalls ist bei unterschiedlichen Glaukomformen unterschiedlich und abhängig von der Höhe des unbehandelten IOD max. Bei 20% der GCS und 40% der NTG Patienten liegen so schwere beidseitige Gesichtsfeldausfälle vor, dass sie kein Fahrzeug steuern können. 8. Die Untersuchung des Alters bei Diagnosestellung in Korrelation zum Stadium der Erkrankung ergibt, dass das NTG verglichen zum GCS nicht wie bisher angenommen eine Erkrankung des älteren Menschen ist, sondern eine Erkrankung ist, die häufiger als das GCS erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird. 9. Patienten mit NTG haben entgegen der bisherigen Annahme nicht häufiger Herzerkrankungen als Patienten mit GCS oder Patienten mit anderen Glaukomformen. Die Häufigkeit von Herzerkrankungen ist sowohl bei GCS als auch bei NTG rein altersabhängig. 10. Patienten mit NTG haben alterskorrigiert verglichen zu Patienten mit GCS eine um 63,5% höhere Wahrscheinlichkeit an Migräne zu leiden, wobei Frauen häufiger an Migräne erkrankt sind als Männer. Dies kann erklären, warum bei NTG Frauen häufiger erkrankt sind. Eine vaskuläre Dysregulation ist ein Risikofaktor für NTG. Durch humangenetische Untersuchungen könnte die Risikogruppe der Patienten mit Glaukom in der Familienanamnese möglicherweise auf eine Hochrisikogruppe von Personen mit Mutationen in Glaukomgenen eingegrenzt werden. Da Mutationen in den drei bisher bekannten Glaukomgenen jedoch nur bei 10% aller Glaukompatienten gefunden werden, ein GL in der FA hingegen bei 40% der Patienten vorliegt, definiert das Vorliegen eines Glaukoms in der Familienanamnese die Zielgruppe für ein effektives Glaukomscreening. Eine bessere Information der Bevölkerung, dass bei Vorliegen eines Glaukoms in der Familienanamnese Screeninguntersuchungen, besonders bei den Geschwistern der Patienten, erforderlich sind, kann zur Verbesserung der Frühdiagnose und damit der Prognose der Glaukomerkrankung beitragen.
Herzinfarkt und seine Folgen, insbesondere die Herzhypertrophie und die daraus resultierende Herzinsuffizienz stellen trotz großer Fortschritte in der Therapie immer noch die Haupttodesursache in den Industrieländern dar. Man hat in den letzten Jahren viele Pathomechanismen der Entstehung der Hypertrophie entdeckt. Seitdem es möglich ist, die molekularen Vorgänge einzelner Zellen zu erforschen, hat sich ein Augenmerk der Zellforschung auf enzymatische Signalwege in Zellen gelegt. Man konnte feststellen, dass das Wachstum einer Zelle auf der Induktion verschiedenster Enzymkaskaden unter Beteiligung mannigfaltiger Kinasen und Proteine beruht. Die einzelnen Schritte sind weitestgehend ungeklärt und vor allem die Kooperation und das Zusammenwirken einzelner Auslöser und Schlüsselenzyme sind bisher nur in groben Zügen bekannt. Eines der Schlüsselproteine im Zellwachstum und in der Übermittlung von Informationen von Zelle zu Zelle und Zellumgebung in das Zellinnere und umgekehrt stellt die Gruppe der Integrine dar. Die Beteiligung dieser bei verschiedensten physiologischen Prozessen wie Organwachstum, Angiogenese und Adaption an neue Anforderungen an den Körper wurde nachgewiesen. Sie stehen in enger Kooperation mit anderen intrazellulären und extrazellulären Proteinen und leiten Signale über Kinasen wie beispielsweise die Tyrosinkinasen FAK und Src weiter und stellen somit eine Schaltzentrale zellulärer Adaption dar. Dies trifft auch auf zahlreiche pathologische Prozesse zu,so zum Beispiel Neoplasien und eben Herzhypertrophie. Man hat in zahlreichen Forschungsprojekten den Zusammenhang von Integrinen und ihren Subtypen mit der Entstehung von Herzhypertrophie festgestellt. Dies betraf bisher vor allem die Integrine β1 und β3. In dieser Arbeit nun konnte ein enger Zusammenhang von Herzhypertrophie im Rahmen von Herzinfarkt am Mausmodel und dem Integrin αv festgestellt werden. Dies konnte durch direkte Untersuchungen in vivo mittels Herzecho als auch in vitro mittels Histologie am Gewebe gezeigt werden, da eine Hypertrophie nur bei den Tieren vorkam, die keinen Integrin-αv-Antagonisten verabreicht bekommen hatten. Die Gruppe ohne funktionsfähiges Integrin αv dagegen entwickelte keine Adaption an die veränderten pathologischen Verhältnisse und hypertrophierte nicht. Weiterhin konnte man die molekularen Veränderungen und die intrazelluläre Signalverarbeitung im Western Blot und an Gefrierschnitten darstellen und zeigen, dass die Aktivierung von Src, FAK und ERK-1/2-Kinase bei integrin-αvβ5-inhibierten Tieren ausbleibt. Da gleichzeitig bei den Tieren mit funktionstüchtigem Integrin β5 eine Zunahme phosphorylierter Kinasen nachgewiesen werden konnte, muss man von einer entscheidenden Rolle dieses Integrins an der Weiterleitung von Signalen im hypertrophierenden Herz ausgehen. Integrin αv hat nach diesen Ergebnissen einen mitentscheidenden Einfluss auf die Entstehung von Herzhypertrophie nach Myokardinfarkt. Dies bietet neue Chancen und Alternativen in der Therapie von Folgeschäden nach Myokardinfarkt. Das Ausschalten von αv führte zu einer erhöhten Mortalität der Tiere mit Infarkt. Allerdings war das zu erwarten, da jedwede Kompensierung im kranken Herzen ausblieb. Eine gewisse konsekutive Herzwandverdickung jedoch ist erwünscht (LaPlace) und für das Überleben notwendig. Ebenso konnte man erkennen, dass die Substanz bei gesunden Mäusen keinen Schaden anrichtet. Sie scheint sogar einen positiven Effekt auf die Pumpleistung des Herzens zu haben. Als neue Untersuchung wäre es daher empfehlenswert, den Tieren die Substanz erst zu verabreichen, wenn die Akutphase des Myokardinfarktes überstanden ist und ein gewisser Hypertrophieprozess eingetreten ist. Es ist durchaus plausibel, davon auszugehen, dass die zu einem späteren Zeitpunkt verabreichte Substanz in der Lage sein könnte, eine übermäßige Hypertrophie zu vermeiden. Dies würde bedeuten, dass man eine neuartige Medikation entwickeln könnte, die einen wichtigen Basispfeiler zur Vermeidung von chronischem Herzversagen nach Herzinfarkt darstellen könnte. Mit gezielter Hemmung einzelner Wachstumsstimulatoren von Zellen wäre man in der Lage, Zellwachstum gezielt zu regulieren, und somit eine physiologische Adaption an pathologische Prozesse zu erreichen
Neuere klinische Patientenanalysen wie auch experimentelle Daten zeigen die dominierende Bedeutung der über den indirekten Weg der Allo-Erkennung entstehenden T-Zell-gebundenen Immunreaktionen für die chronische Transplantatabtoßung auf. Hierzu wurden etablierte Th1 und Th2 Zellklone aus Transplantaten abstoßender (Th1 Typ) und toleranter (Th2 Typ) Tiere charakterisiert. Hergestellt wurden die T-Zell-Klone durch Stimulation Transplantat-infiltrierender Zellen aus akut abgestoßenen (WF→LEW Empfänger) und tolerierten (CTLA4-Ig behandelte WF→LEW) Nieren mit immundominanten Spender-Klasse II MHC Allopeptiden (RT1.Dμβ20-44) präsentiert durch Empfänger-Antigen präsentierende Zellen. In dieser Arbeit haben wir das regulatorische Potential dieser T-Zell-Klone in einem etablierten Nieren-Transplantationsmodell (WF→LEW) analysiert. LEW-Empfänger wurden mit niedrig dosiertem Cyclosporin A behandelt. Während die WF-Nierentransplantate unbehandelter LEW Empfänger akut abgestoßen wurden, führte die alleinige Cyclosporin-Gabe zu einer Verlängerung des Transplantat-Überlebens. Alle Transplantate wurden chronisch abgestoßen (Glomerulosklerose, interstitielle Fibrose und Zellinfiltration); syngene Kontrollen blieben unbeeinflusst. Der zusätzliche Th2-Zell-Klon-Transfer verhinderte die Abstoßung. Spender-Hauttransplantate wurden spezifisch akzeptiert. Die Nierentransplantate dieser Tiere blieben voll funktionsfähig; die Proteinurie blieb im gesamten Beobachtungszeitraum minimal. Immunhistologische Analysen tolerierter Transplantate (Th2-Zell-Klon Behandlung) wiesen im Gegensatz zu abgestoßene Transplantate eine stärkere Expression von GATA-3 auf, sowie von T1/ST2 und Th2 typischen Zytokinen auf zusammen mit verstärkten Expression von CD4+CD25+ Zellen sowie durch einer verstärkte T-Zell-Signale (B7-1-/B7-2CTLA-4) gekennzeichnet. Tiere mit übertragene Th1-Zell-Klonen stießen ihre Transplantate dagegen beschleunigt ab. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse erstmals die Funktion alloreaktiver Th1 und Th2 T-Zell-Klone in einem allogenen Transplantationsmodell auf. Die Beobachtungen zeigen die pathogene Rolle von Th1-Zellen bei der Transplantatabstoßung und die regulierenden Eigenschaften von Th2-Zellen gegenüber Th1-Zellen in vivo anschaulich auf.
Die Struktur und die elektronischen Eigenschaften organischer Halbleiter sind für die Herstellung organischer Bauelemente von entscheidender Bedeutung. Da diese gerade durch das Wachstum der organischen Molekülfilme nachhaltig beeinflusst werden, ist ein Verständnis der Wachstumsmechanismen zur Herstellung organischer Halbleiterbauelemente unabdingbar. Von besonderem Interesse sind die ultradünnen organischen Filme, die aus nur wenigen Moleküllagen bestehen. Gerade bei diesen kommt es auf die homogene Dichte der Filme, Domänen, Kristallite sowie deren Grenzen und Orientierungen an. In dieser Arbeit werden das Wachstum und die entstehenden Strukturen zweier organischer Moleküle untersucht: PTCDA und das eng mit diesem verwandte NTCDA. Als Substrate kommen die (111)-Oberflächen von Silber- und Gold-Einkristallen zum Einsatz. Bei allen vier Modellsystemen bilden die Moleküle lateral hochgeordnete Filme auf den Oberflächen aus. Die Untersuchungen wurden mit dem Spektromikroskop mit Aberrationskorrektur für viele relevanten Techniken (SMART) an der Synchrotronstrahlungsquelle BESSY II durchgeführt. Dieses Gerät erlaubt, die unterschiedlichsten Untersuchungsmethoden der Oberflächenphysik ortsaufgelöst und in Echtzeit an einer Probe in situ anzuwenden. Es kamen sowohl mikroskopische (Hg-PEEM, X-PEEM, LEEM), beugende (LEED), als auch spektroskopische Methoden (NEXAFS, PES) zum Einsatz. Für PTCDA ergeben die Experimente, dass es in Abhängigkeit von der Substrattemperatur auf beiden Oberflächen ein Franck-van der Merwe- (Lage-für-Lage-) oder ein Stranski-Krastanov-Wachstum (dreidimensionale Inseln auf einem geschlossenen Film) zeigt. In beiden Fällen sind die Moleküle innerhalb der einzelnen Lagen und Inseln parallel zum Substrat orientiert. Das Wachstum wird neben der Substrattemperatur auch nachhaltig von der Morphologie des Substrates beeinflusst, da die Filme auf ebenen Terrassen schneller wachsen als auf Stufenkanten oder -bündeln. Die Beweglichkeit der Moleküle erklärt den Einfluss beider Wachstumsfaktoren. Die hohe laterale Ordnung der Filme spiegelt sich auch in sehr großen Domänen wider. Auf Ag(111) ist die PTCDA-Monolage chemisorptiv, auf Au(111), so wie die Multilagen beider Systeme, physisorptiv gebunden. Beim NTCDA konnte das Wachstum der relaxierten Monolage auf der Ag(111)-Oberfläche sowie der Phasenübergang zur komprimierten Monolage direkt beobachtet werden. Innerhalb beider Strukturen sind die Moleküle parallel zur Substratoberfläche orientiert. Die anschließend aufwachsende Bilage ist bei Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur metastabil und nur unter andauerndem Molekülfluss beobachtbar. Für die Bilage wird ein mittlerer Verkippungswinkel der Moleküle gegenüber der Substratoberfläche von etwa 45° gefunden. Die anschließend aufwachsenden dreidimensionalen Inseln zeigen unterschiedliche Orientierungen und bestehen jeweils aus einer einzigen Domäne. Die Ausbildung so großer Domänen im Mikrometerbereich wird dadurch erklärt, dass die Moleküle oberhalb der Monolage in einer volumenartigen Phase in dreidimensionalen Inseln wachsen. Basierend auf ortsaufgelösten NEXAFS- und LEED-Messungen wird ein Strukturmodell vorgeschlagen, das die Messungen mit einer einzigen volumenartigen Phase erklären kann, wobei die Kristallite eine einheitliche Ausrichtung senkrecht zur Substratoberfläche aufweisen, bezüglich der Oberflächennormalen jedoch gegeneinander verdreht sind. Ob jedoch die Ausrichtung aller Inseln gleich dieser ist, ob einzelne Inseln unterschiedliche Ausrichtungen zeigen, oder ob sogar eine Art von Polymorphismus vorliegt, lässt sich mit den vorliegenden Ergebnissen nicht endgültig klären, auch wenn alles auf ein Vorhandensein einer Mischung der Modelle hindeutet. Die auf beiden Oberflächen beobachtete hohe Beweglichkeit der Moleküle deutet auf eine schwache laterale Korrugation des vertikalen Potenzials hin.
The optimal probability and distance of dispersal largely depend on the risk to end up in unsuitable habitat. This risk is highest close to the habitat’s edge and consequently, optimal dispersal probability and distance should decline towards the habitat’s border. This selection should lead to the emergence of spatial gradients in dispersal strategies. However, gene flow caused by dispersal itself is counteracting local adaptation. Using an individual based model we investigate the evolution of local adaptations of dispersal probability and distance within a single, circular, habitat patch. We compare evolved dispersal probabilities and distances for six different dispersal kernels (two negative exponential kernels, two skewed kernels, nearest neighbour dispersal and global dispersal) in patches of different size. For all kernels a positive correlation between patch size and dispersal probability emerges. However, a minimum patch size is necessary to allow for local adaptation of dispersal strategies within patches. Beyond this minimum patch area the difference in mean dispersal distance between center and edge increases linearly with patch radius, but the intensity of local adaptation depends on the dispersal kernel. Except for global and nearest neighbour dispersal, the evolved spatial pattern are qualitatively similar for both, mean dispersal probability and distance. We conclude, that inspite of the gene-flow originating from dispersal local adaptation of dispersal strategies is possible if a habitat is of sufficient size. This presumably holds for any realistic type of dispersal kernel.
Klassischerweise ist der Aldosteron-gebundene MR an der Regulation des Blutdruckes und des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes beteiligt. Neuere klinische Studien zeigen allerdings, dass Aldosteron auch an pathophysiologischen Remodelingprozessen im kardiovaskulären und renalen System mitwirkt. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind noch weitgehend unbekannt. Der EGFR ist ein Wachstumsfaktor und heterologer Signaltransduktor für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren von beispielsweise Angiotensin II, Phenylephrin und Endothelin-1. In der Literatur gibt es Hinweise für eine Interaktion zwischen den Signaltransduktionswegen von Aldosteron/MR und EGFR. So können Mineralocorticoide nach zerebraler Ischämie zu einem vermehrten vaskulären Remodeling und einem Anstieg der EGFR-mRNA-Konzentration führen und außerdem eine EGF-induzierte Vasokonstriktion verstärken. Daher wäre eine mögliche Erklärung für die pathophysiologische Wirkung von Aldosteron eine Induktion der EGFR-Expression mit vermehrter Wirksamkeit von vasoaktiven Peptiden. Um diese Hypothese zu überprüfen untersuchten wir in verschiedenen Modellsystemen, ob Aldosteron die EGFR-Proteinexpression erhöht. Dies war sowohl im heterologen CHO-Expressionsystem also auch in MR-exprimierenden Zelllinien und Primärkulturen der Fall. Auch in adrenalektomierten Ratten mit osmotischen Minipumpen bestätigte sich die Aldosteron-induzierte EGFR-Expression in der Aorta, im linken Herzen und der Niere. Über den eng verwandten Glucocorticoidrezeptor ließ sich keine EGFR-Expressionssteigerung auslösen, so dass es sich um einen MR-spezifischen Effekt handelt. Zur Charakterisierung des zugrundeliegenden molekularen Mechanismus, der besonders für therapeutische Interventionen von Interesse ist, wurde die Promotoraktivität des EGFR untersucht. Es zeigte sich bei Aldosteroninkubation eine gesteigerte EGFR-Promotoraktivität im Reporter-Gen-Assay. Die beteiligten Promotoranteile konnten mit Deletionskonstrukten auf zwei DNA-Fragmente eingegrenzt werden. Von Seiten des MR ist die A/B-Domäne für die Interaktion bedeutend, denn ein trunkierter MR mit den Domänen C, D, E und F genügt nicht, um den EGFR-Promoter vollständig zu aktivieren. Um Hinweise für die physiologische und pathophysiologische Bedeutung der Interaktion zwischen MR und EGFR zu erhalten, untersuchten wir sowohl den Einfluß auf die Bildung von Extrazellulärmatrix in glatten Gefäßmuskelzellen als auch auf die Natriumresorption im Sammelrohr der Niere. Als Anhaltspunkt für die vermehrte Bildung von extrazellulärer Matrix wie sie bei Remodelingprozessen vorkommt, quantifizierten wir die Fibronektinsekretion in glatten Muskelzellen der humanen Aorta (HAoSMC). Nach Aldosteroninkubation und besonders bei Koinkubation mit EGF zeigte sich eine vermehrte Fibronektinsekretion ins Medium, die sich durch Hemmer der EGFR-Kaskade normalisieren ließ. Dies unterstützt die Hypothese, dass die Aldosteron-EGFR-Interaktion an der Entstehung von Remodelingprozessen im kardiovaskulären und renalen System beteiligt ist. Neben einem Einfluss auf die Entstehung pathophysiologischer Prozesse im kardiovaskulären und renalen System kommt es über eine Aldosteron-induzierte EGFR-Expression im Sammelrohr der Niere auch zu physiologischen Effekten, nämlich einer Hemmung der Natriumresorption. Diese wirkt der klassischerweise durch Aldosteron vermittelten vermehrten Natriumresoprtion über den epithelialen Natriumkanal (ENaC) entgegen und könnte daher als negative Feedbackschleife Dauer und Ausmaß der Aldosteron-induzierten Natriumresorption limitieren. Zusätzlich zu den klassischen genomischen Wirkungen zeigen Steroide nicht-genotrope Effekte. Beim Aldosteron führen diese MR- und EGFR-vermittelt zu einer Aktivierung der ERK1/2- und JNK-1/2-Kinasen. Die nicht-genotrope Aldosteron-induzierte ERK-Aktivierung ist ferner durch c-Src-Inhibitoren hemmbar und führt zu einer Stimulation der Kerntranslokation des MR. Nicht-genotrope Effekte können folglich unter Beteiligung der EGFR-Signalkaskade die genomischen modulieren. Aldosteron führt ebenfalls zu einem Anstieg der zytosolischen Calciumkonzentration, allerdings ist dieser Effekt unabhängig vom MR. Hieraus folgt, dass die nicht-genotropen Effekte teilweise MR-vermittelt und teilweise MR-unabhängig sind. Insgesamt konnte also auf verschiedenen Ebenen eine Interaktion zwischen Aldosteron/MR und der EGFR-Signalkaskade gezeigt werden, mit Hinweisen für eine Bedeutung bei sowohl physiologischen als auch pathophysiologische Vorgängen.
1. OH-FS wurden in vitro hergestellt, um als Standardsubstanzen zur gaschromato-graphischen Identifizierung von OH-FS in Pflanzenmaterial eingesetzt zu werden. 2. Für die Untersuchung der Oxylipin-Gehalte in A. thaliana wurden der virulente Pst-Stamm DC3000 sowie der avirulente Stamm avrRPM1 verwendet, um die kompatible Interaktion mit der inkompatiblen Interaktion vergleichen zu können. Die Konzentrationen der Oxylipine sowie SA wurden innerhalb einer Versuchsdauer von 60 h verfolgt. Dabei wurden PPF1 sowie 12- und 16-OH-FS, als Vertreter der nicht-enzymatisch entstandenen Oxylipine, 9- und 13-OH-FS, sowohl als enzymatisch als auch nicht-enzymatisch entstandene Oxylipine, sowie JA und deren Vorstufe OPDA als enzymatisch gebildete Phytohormone untersucht. Es wurden monophasische Konzentrationsanstiege, bei allen untersuchten Substanzen, in der kompatiblen Interaktion ermittelt, wohingegen die Konzentrationsanstiege in der inkompatiblen Interaktion biphasisch waren. In beiden Interaktionen wurden nach 48 bis 60 h Konzentrationsmaxima der freien sowie der veresterten OH-FS und PPF1 nachgewiesen, ein früher Konzentrationsanstieg nach 5 bis 10 h konnte ausschließlich in der inkompatiblen Interaktion ermittelt werden. Die gleichzeitige Akkumulation von 9-, 10-, 12-, 13, 15- und 16-OH-FS und PPF1 deutet auf eine parallel ablaufende Oxylipin-Synthese durch enzymatische, Photo-oxidative und über freie Radikale vermittelte Prozesse hin. Die Akkumulation veresterter OH-FS und PPF1 erfolgte in beiden Interaktionen 5 bis 12 h früher als die Konzentrationsanstiege der freien OH-FS und PPF1. Die Ergebnisse bestätigen die Hypothese, dass nicht-enzymatische Oxylipine in Membranen gebildet werden können und anschließend vermutlich durch eine Lipase frei gesetzt werden. In der inkompatiblen Interaktion konnte ein erstes frühes Konzentrationsmaximum von JA und OPDA nach 5 h beobachtet werden, während späte Maxima in beiden Interaktionen nach 24 bis 36 h erfolgten. Somit akkumulierten die OH-FS und PPF1 in der inkompatiblen Interaktion zeitgleich mit den Jasmonaten nach 5 h. 3. Bei einer Kälteexposition von A. thaliana bei 4°C über 2 h wurde jeweils ein 3,3-facher Konzentrationsanstieg der freien und der veresterten enzymatisch gebildeten 13-OH-FS nachgewiesen. Darüberhinaus wurde ein 4,6-facher Anstieg der enzymatisch entstandenen 9-OH-FS ermittelt. Die nicht-enzymatisch gebildeten 12- und 16-OH-FS zeigten dagegen keine signifikanten Konzentrationsanstiege über die basalen Konzentrationen hinaus. Die angewendeten Stressbedingungen bewirken demnach ausschließlich eine enzymatische Bildung von OH-FS in A. thaliana. 4. Zur Untersuchung der OH-FS-Synthese in der inkompatiblen Interaktion in Abhängigkeit von der bei der Pflanzenanzucht eingesetzten Lichtstärke wurden A. thaliana bei Licht und in Dunkelheit mit Pst avrRPM1 infiziert. Nach 10 h wurde eine 1,1- bis 3,7-fach stärkere Bildung der freien sowie eine 2,0- bis 3,4-fach stärkere Akkumulation der veresterten 9-, 10-, 12-, 13, 15- und 16-OH-FS bei den Pflanzen ermittelt, die bei Licht angezogen wurden. Die Lichtintensität, der Pflanzen während der Infektion mit Pst ausgesetzt sind, hat demnach große Bedeutung für die Entstehung enzymatisch und nicht-enzymatisch gebildeter OH-FS. Ein 4,9-facher Anstieg veresterter 15-OH-FS, ein Marker für eine photooxidative OH-FS-Entstehung, auch bei Dunkelheit widersprach der Hypothese, dass 15-OH-FS ohne Lichteinwirkung nicht gebildet werden können und deutet auf eine bisher unbekannte Licht-unabhängige Entstehung von 1O2 bzw. von 15-OH-FS hin. 5. Die Bestimmung von OH-FS in Blättern und Wurzeln von unbehandelten A. thaliana-Pflanzen ergab eine 13- bis 31-fach höhere Konzentration veresterter 9-, 10-, 12-, 13- und 16-OH-FS in den Blättern. Darüberhinaus wurde eine 111-fach höhere Konzentration von veresterten 15-OH-FS in Blättern im Vergleich zu Wurzeln nachgewiesen. 15-OH-FS wurden als selektiver Marker für eine Photo-oxidative OH-FS-Bildung durch 1O2 verwendet. Mit 0,57 µg/g TG kommt 15-OH-FS allerdings auch im Wurzelgewebe vor, was einen Hinweis darauf darstellt, dass neben einem Licht-abhängigen Hauptweg auch ein Licht-unabhängiger Entstehungsmechanismus von 15-OH-FS bzw. 1O2 existiert. Alternativ wäre es denkbar, dass ein Transport von 15-OH-FS von den Blättern in die Wurzeln stattfindet. 6. Eine Untersuchung der Gehalte an OH-FS und PPF1 in NahG-, lsd1-, atrbohD- und atrbohF-Mutanten ergab 48 h nach Infiltration von Pst avrRPM1 keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu den Pflanzen des jeweiligen Wildtyps Col-0 und WS. Unter den gewählten Versuchsbedingungen bewirken die genetischen Defekte der untersuchten Mutanten keine veränderte Akkumulation enzymatisch sowie nicht-enzymatisch gebildeter Oxylipine.
Die vorliegende Arbeit hatte sich die Aufgabe gestellt, die Aktualität des "Handbuchs der Psychischen Anthropologie" von Jakob Friedrich Fries, in erster Auflage im Jahre 1818 erschienen, für die Wissenschaften der Gegenwart aufzuzeigen: Psychologie, Psychiatrie, Psychosomatik und (einzelne Randbereiche der) Neurophysiologie. Zu diesem Zwecke stand am Anfang eine immanente Darstellung dieses heute fast völlig unbekannten, weil vergessenen Werkes. Wie jede Neu-Aufnahme der Gedanken vergangener Zeiten war dies sowohl Hervorhebung als auch der Versuch einer "Übersetzung". Um die Adressaten zum Studium des Friesschen Handbuches aufzufordern, mußte sich der Übersetzer selbst von der Quelle entfernen. Dem Leser des ausgehenden Zwanzigsten Jahrhunderts sollte der Zugang zu Fries bei möglichst geringem Verlust an Authentizität erleichtert werden. Fries gegenübergestellt wurden die Auffassungen namhafter Fachvertreter der Gegenwart aus den o. g. Wissenschaften. 1. Fries' Werk bietet eine Schichtentheorie des Psychischen an, als deren einheitssicherndes Moment die menschliche Vernunft herausgestellt wird. Diese Theorie ist Emanation der Friesschen Philosophie, d. h., Philosophie und Psychologie stehen bei ihm in einem wechselseitigen Abhängigkeitsverhältnis. Sein Wissenschaftssystem ist gleichwohl eines der ersten philosophiegeschichtlichen Beispiele einer Unterscheidung von Theorie und Metatheorie. 2. Fries' Ansatz zu einer (Wieder-) Herstellung der Einheit der Psychologie ist methodogisch begründet. Introspektion ist die (eigentliche) Methode der Psychologie. Nur introspektiv lassen sich ( per definitionem ) Fragen über die Psyche des Menschen beantworten. Fries' phänomenologische ( oder phänomenalistische ) Position hätte ihn zum Vorbild lange nach ihm entworfener Konzeptionen werden lassen können. Andere Methoden öffnen den Zugang zu anderen Gegenstandsbereichen: Neuro-(physio-)logie als Teil der somatischen Anthropologie und Neuropsychologie oder Leistungs- ( Test- ) Psychologie als Teile der Vergleichenden Anthropologie beschreiten andere Forschungsrichtungen. 3. Fries' Stellung zur Frage der Meßbarkeit psychischer Variablen weist viele Parallelen zu Überlegungen der Repräsenationstheorie auf. Für das Psychische kann nicht von einer transitiven Relation aller Variablen ausgegangen werden, was der Mathematisierbarkeit des Wissens vom Psychischen engere Grenzen setzt. 4. Fries unterscheidet innere und äußere Kausalität. Für den Bereich von Physik und Physiologie nimmt er die Geltung eines Kausalgesetzes an, für die Psychologie hingegen setzt er nur ein Kausalprinzip voraus. Unausweichlich ist für ihn deshalb der Rückgriff auf den Begriff psychischer Vermögen, den die Psychologie der Gegenwart durchweg ablehnt, ihn vielfach aber ebenfalls nicht umgehen kann. 5. Fries weist auch in manchen Einzelfragen der Wissenschaft Wege zur Psychologie des Zwanzigsten Jahrhunderts: u. a. sucht er nach einer Antwort zu den Problemen von Kontinuität und Einheit der Wahrnehmung, von Dimension und Einteilung der Gefühle und vom Zusammenhang von Trieb und Wille. 6. Freis versucht die Richtlinien einer Theorie der Psychosomatik vorzuzeichnen: Psychisches hat Ausdrucksmöglichkeiten im Somatischen. Sowohl Bewußtes als auch Nicht-Bewußtes kann krankheitsverursachend wirken. Das Bindeglied zwischen Psyche und Soma stellen bei Fries die Emotionen dar. 7. Fries' Psychopathologie hält sich an die Terminologie seiner Normal-Psychologie. Sie steht im Zentrum seiner Psychiatrie. 8. Fries' psychiatrisches System folgt einem methodischen Dualismus ( "Parallelismus" ): Der phänomenologische Mittelpunkt der Psychopathologie wird von seiner somatisch-medizinischen Krankheitsauffassung getragen. 9. Fries' Konzept zeigt unübersehbare Ansatzpunkte zu Kurt Schneiders triadischem System der klinischen Psychopathologie. Er unterscheidet bereits persönlichkeits-bedingte ( angelegte ) und reaktive psychische Störungen. Innerhalb seines Systems gibt Fries auch eine frappierend zutreffende Bestimmung dessen, was die Psychiatrie der Gegenwart als "endogene" Geisteskrankheiten bezeichnet. 10. Fries' Lehre vom menschlichen Geist basiert auf der Frage nach der Methode des Zugangs. Methodologie gibt Perpektiven vor, sie konstituiert jedoch keine unvereinbaren Entitäten. Sein System verlieh Fries die Sicherheit, seine Lehren auf überindividuelle Gemeinschaften, wie die Völkerpsychologie auszudehnen. Auch wenn er von psychischen Entartungen oder Degenerationen spricht, betritt er dabei Bereiche, die gegenwärtig brach liegen. 11. Der konsequent dualistische ( parallelistische ) Ansatz Fries' weist den Weg zu einer bis heute nur punktuell umgesetzten biaxialen Diagnostik in der Psychiatrie. Damit wird dem bereits von Fries verfochtenen Relativismus zwischen den Bereichen Symptomatologie und Ätiologie ( Psychopathologie und Physiologie ) ebenso Rechnung getragen wie der Tatsache, daß deren Zusammenhang ( Wechselwirkung ) bis dato weitestgehend ungeklärt geblieben ist.
Triterpene finden sich in großer struktureller Vielfalt als Sekundärmetabolite in Form von glycosylierten Verbindungen, aber auch als Aglykone, in zahlreichen Pflanzen. In einigen Arten akkumulieren Triterpene in großen Mengen als kutikuläre Wachsbestandteile im primären Abschlussgewebe und beeinflussen auf diese Weise die Grenzflächeneigenschaften der oberirdischen Pflanzenorgane. In der vorliegenden Arbeit wurde die kutikulaspezifische Biosynthese von Triterpenen durch die Kombination molekulargenetischer und analytischer Methoden exemplarisch an Ricinus communis eingehend untersucht. Die Rizinus-Pflanze tritt in zwei Sprossachsenphänotypen in Erscheinung: Der Glossy-Phänotyp ist frei von epikutikulären Wachskristallen, wohingegen die Sprossachsen von Individuen des Glaucous-Phänotyps von fadenförmigen epikutikulären Wachskristallen bedeckt sind. Eine vergleichende chemische Analyse zeigte, dass 67 Tage alte Hypokotyle der Individuen des Glossy-Phänotyps mit etwa 12,5 µg/cm^2 kutikulärem Wachs bedeckt sind, die Zusammensetzung des kutikulären Wachsgemisches wird von VLC-aliphatischen Verbindungen dominiert. Hypokotyle der Individuen vom Glaucous-Phänotyp weisen mit 51,9 µg/cm^2 dagegen eine weit höhere Wachsbelegung auf, wobei das Wachsgemisch von Triterpen-Verbindungen, vor allem durch die Hauptkomponente Lupeol mit 56% der Gesamtwachsmenge dominiert wird. Um die Akkumulation von Lupeol im Laufe der frühen Sprossachsenentwicklung des Glaucous-Phänotyps zu dokumentieren, wurden entsprechende wachsanalytische Beprobungen an Hypokotylen durchgeführt. Es zeigte sich, dass Lupeol bereits in einer frühen Entwicklungsphase mit hohen Raten in die Kutikula eingelagert wird: zwischen Tag 6 und Tag 25 nach der Keimung der Pflanzen nimmt die Lupeolwachsbelegung mit einer Rate von 1,2 µg cm^2 und Tag zu; dies entspricht einer täglichen Lupeol-Zunahme von 0,013 ng/Zelle zwischen Tag 11 und Tag 18. Rasterelektronenmikroskopische Untersuchungen belegten, dass die Lupeolakkumulation von einer starken Zunahme der fadenförmigen Wachskristalle in der frühen Hypokotylentwicklung begleitet wird. Vor dem Hintergrund der wachsanalytischen und mikromorphologischen Daten war es von zentraler Bedeutung, die für die Biosynthese des kutikulären Lupeols verantwortliche Triterpensynthase zu klonieren. Mit Hilfe des entwickelten Primerdesigns zur homologiebasierten Klonierung pflanzlicher 2,3-Oxidosqualenzyklasen wurden zwei Epoxysqualenzyklasen aus Ricinus communis kloniert und durch heterologe Expression in der Lanosterolsynthase-defizienten Hefemutante GIL 77 jeweils als Cycloartenolsynthase (RcCAS1) und monofunktionale Lupeolsynthase (RcLUS1) charakterisiert. Die auf den Glaucous-Phänotyp beschränkte sprossachsenspezifische Expression und die hohe Expressionsrate von RcLUS1 in der frühen Entwicklungsphase mit einem Peak an Tag 12 nach der Keimung stimmte exakt mit der zeitlichen Akkumulation von Lupeol in der Sprossachsenkutikula bei Individuen des Glaucous-Phänotyps überein. Damit handelt es sich bei RcLUS1 um die erste charakterisierte Triterpensynthase, die für die Bildung kutikulärer Triterpene verantwortlich gemacht werden kann. Die Untersuchungen an R. communis zeigen, dass die Biosynthese von kutikulären Triterpenen über die enzymatisch gesteuerte Zyklisierung von 2,3-Oxidosqualen bewerkstelligt wird. Offensichtlich spielt eine Transkriptionsregulation auf der Ebene der jeweiligen Triterpensynthase dabei eine zentrale Rolle. Phylogenetische Vergleiche zeigten, dass RcLUS1 nur relativ geringe Sequenzähnlichkeiten zu den bisher charakterisierten Lupeolsynthasen aufzeigt und somit als Vertreter einer bisher nicht beschriebenen Klasse pflanzlicher Triterpensynthasen angesprochen werden muss. Durch gerichtete Mutagenisierung wurde die RcLUS1-Mutante F257W hergestellt und funktionell charakterisiert. Das Produktspektrum der mutagenisierten Lupeolsynthase verschob sich von Lupeol nach β-Amyrin und bestätigte damit die Bedeutung des dem Phenylalanin in Amyrinsynthasen korrespondierenden Tryptophans für die katalytische Funktionalität dieser Enzyme. Mit der Klonierung der Triterpensynthasen LeTTS1 und LeTTS2 aus Lycopersicon esculentum wurde der erste wichtige Schritt für ein tieferes Verständnis der Biosynthese kutikulärer Triterpene in dieser Pflanze getan. LeTTS1 konnte als β-Amyrinsynthase charakterisiert werden. Im Gegensatz zur Stammkutikula des Glaucous-Phänotyps von Ricinus communis werden in die Fruchtkutikula von Tomate nicht nur ein, sondern mit α-, β- und δ-Amyrin gleich drei Triterpene in größeren Mengen eingelagert. Der Nachweis einer tatsächlichen Relevanz der klonierten OSCs für die Biosynthese dieser kutikulären Triterpene muss durch Untersuchungen zur Expression dieser Gene erbracht werden.
Die vorliegende Studie beschäftigt sich mit Langzeitergebnissen der erstmalig von Clutton 1894 [8] beschriebenen Grosszehengrundgelenksarthrodese bei Hallux rigidus. Von 1986 bis 1999 wurden 65 Fälle des Hallux rigidus mit einer Arthrodese des Grosszehengrundgelenks therapiert. Von diesen konnten 34 Patienten nachuntersucht werden.
Atherosklerose und Hypercholesterinämie führen zu einer deutlichen Beeinträchtigung der vaskulären Funktion. Neben der bereits vielfältig beschriebenen Hemmung der endothelvermittelten Vasodilatation durch oxidierte Lipoproteine, fanden sich in den vergangenen Jahren auch zunehmend Hinweise für ein verändertes Kontraktionsverhalten von Arterien unter dem Einfluss von oxidiertem LDL. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob oxidiertes Lipoprotein die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion verändert, durch welche Mechanismen dies geschieht und ob sich durch den Einsatz bereits bekannter und etablierter antihypertensiver Medikamente und neuerer Substanzen ein Einfluss hierauf nehmen lässt. Hierfür wurden Kontraktionsexperimente an isolierten Kaninchenaorten durchgeführt. Zu Beginn der Arbeit wurde zunächst die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion studiert, hierbei zeigte sich, dass Angiotensin II selbst bei repetitiver Stimulation zu einer Zunahme der Kontraktilität isolierter Kaninchenaorten führt. Wie weiterführende Untersuchungen zeigten, konnte dieser Effekt durch die Blockade von Calciumkanälen nur teilweise beeinflusst werden. Hiervon ausgehend kann festgestellt werden, dass Angiotensin II zu einer Zunahme der Kontraktilität durch eine Sensibilisierung des kontraktilen Apparates gegenüber Calcium führt. Der Mechanismus der Ca2+- Sensibilisierung ist noch nicht vollständig geklärt, in vorangehenden Studien unterschiedlicher Arbeitsgruppen fanden sich jedoch viele Hinweise auf eine Rho-Kinase vermittelte Aktivitätsmodulierung der Myosin-Leichtketten-Phosphastase. Die Beteiligung der Rho-Kinase an der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion konnte durch den Einsatz des Rho-Kinase Hemmers Y27632 gezeigt werde. Nach Inkubation kam es zu einer signifikant verringerten Ausprägung der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion. Auch durch die Blockade des AT1-Rezepors konnte die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion verhindert werden, während der Einsatz eines Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitors ohne Einfluss auf die Vasomotorik blieb. Im Anschluss wurde der Effekt des oxidierten Low Density Lipoproteins auf die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion untersucht. OxLDL steigerte die durch eine Schwellenkonzentration von Angiotensin II hervorgerufene Kontraktion isolierter Kaninchenaortenringe um das 2,9 fache, während es den Basaltonus unkontrahierter Gefäße nicht beeinflusste. Dabei war zunächst unklar, über welchen Mechanismus diese Potenzierung der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion vermittelt wird. Durch den Einsatz eines Calciumkanalantagonisten konnte gezeigt werden, dass die OxLDL induzierte Zunahme der Kontraktilität nicht einzig durch eine Steigerung der intrazellulären Calciumionenkonzentration vermittelt ist, da dieser nur eine partiellen Effekt von etwa 40% hatte. Der Rho-Kinase-Inhibitor Y27632 führte jedoch zu einem Ausbleiben bzw. Rückgang der Potenzierung. Daher bleibt festzustellen, dass sowohl bei Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion als auch deren Potenzierung durch OxLDL die Rho-Kinase beteiligt ist. Auch eine Hemmung der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion durch einen AT1-Rezeptorblocker verhinderte den potenzierenden Einfluss von OxLDL. In der Hypertonus Therapie bei hypercholesterinämischen Patienten könnte der Einsatz von AT1-Rezeptorblockern und Rho-Kinase-Hemmern erfolgsversprechend sein.
1) Wenn der Erhalt der biologischen Vielfalt gesellschaftliche Zielvorgabe ist und dafür landwirtschaftlich genutzte Flächen einbezogen werden sollen, sind Maßnahmen zu präferieren, deren Opportunitätskosten gering sind. Diese Arbeit stellt den Versuch dar, solche Maßnahmen am Beispielsystem „Weinbau“ zu entwickeln. 2) Die Anbauform „Weinbau“ ist für diese Studie aus folgenden Gründen besonders geeignet: Rebflächen sind an Standorte mit besonderen klimatischen Bedingungen gebunden, die ebenfalls für Lebensgemeinschaften von Bedeutung sind, die in Deutschland als besonders gefährdet gelten (thermophile und xerothermophile Gemeinschaften). Auch die speziellen, früher artenreichen „Weinbergsgesellschaften“ (Flora und Fauna) verdienen besondere Beachtung; zudem ist in Unterfranken eine starke räumliche Beziehung zwischen Naturschutzgebieten, die thermophile und xerothermophile Artengemeinschaften schützen sollen, und umgebenden Rebflächen gegeben. Weiterhin erscheinen Rebflächen durch die Trennung der Anbaufläche in die Bereiche „Zeile“ (die den linienförmig angepflanzten Reben entspricht) und „Gasse“ (ein etwa zwei Meter breiter Streifen zwischen den Zeilen) hervorragend geeignet, landwirtschaftliche Produktion und biodiversitäts-orientierte Maßnahmen zu verbinden. 3) In der Region „Mainfranken“ (Deutschland, Bayern) wurden drei Vergleichsflächenpaare in Ertragsrebflächen ausgewählt, die einerseits praxisüblich, andererseits nach den Vorschriften des „ökologischen Landbaus“ i.S. des BML wirtschaften. 4) In der naturschutzfachlichen Analyse wurden folgende Gesellschaften der Vergleichsflächen faunistisch untersucht: bodenaktive (epigäische) Spinnen (Araneae), Laufkäfer (Carabidae), Zikaden (Auchenorrhyncha) und Heuschrecken (Saltatoria). Im betriebswirtschaftlichen Teil wurde nach Literaturdaten und Arbeitstagebüchern die Außenwirtschaft der Weinbaubetriebe analysiert. Beide Datengruppen wurden zusammengeführt, um die Auswirkungen betrieblicher Maßnahmen der Außenwirtschaft sowohl im Hinblick auf ihre naturschutzfachliche als auch betriebswirtschaftliche Wirksamkeit zu ermitteln und hieraus Umstellungsstrategien im Weinbau abzuleiten. Zudem wurden die monetären Differenzen quantifiziert, um die Höhe etwaiger Ausgleichszahlungen bestimmen zu können. 5) Die naturschutzfachliche Analyse zeigte, dass mit Ausnahme der Heuschrecken alle Gruppen eine starke Förderung durch den ökologischen Anbau erfuhren; die Förderung betraf sowohl die allgemeine Diversität wie naturschutzfachlich bedeutsame Arten. Diese Effekte konnten vor allem auf den Faktor „Einführung einer struktur- und artenreichen Dauerbegrünung“ sowie auf die Etablierung ungestörter Rückzugsbereiche zurückgeführt werden. Die Veränderungen des Pflanzenschutzes wurden als nicht wirksam eingestuft, die Kupferbehandlungen im ökologischen Weinbau werden sogar als problematisch angesehen. Weiterhin wurde die Maßnahme „Mulchen“ des ökologischen Weinbaus als problematische Maßnahme der Begrünungspflege identifiziert. 6) Die betriebswirtschaftliche Analyse zeigte, dass für die Ertragssituation der Betriebe vor allem der Pflanzenschutz bedeutsam ist. Von der Einführung einer Dauerbegrünung gehen moderate Effekte aus, die zudem oftmals auf eine „Umstellungsphase“ befristet sind. 7) In der Zusammenführung beider Analysen wird ein Anbauschema vorgeschlagen, dass ein modifiziertes Begrünungsmodell nach ökologischer Wirtschaftsweise mit einem modifizierten Pflanzenschutzsystem nach praxisüblicher Wirtschaftsweise kombiniert. Die Kalkulation eines solchen Systems zeigt, dass auf Ausgleichszahlungen verzichtet werden könnte, bzw. geleistete Zahlungen nicht als Kompensation i.e.S., sondern als Anreizzahlungen zu verstehen wären. 8) Die Notwendigkeit einer Überprüfung des entwickelten Schemas in einem Konversionsexperiment wird dargelegt.
Bei Patientinnen mit chronischer Nebennierenrindeninsuffizienz liegt - neben dem Mangel an Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden - ein Defizit an adrenalen Androgenen, nämlich Dehydroepiandrosteron (DHEA) und seinem Sulfatester DHEA-S vor. Obwohl DHEA und DHEA-S mengenmäßig die bedeutendsten Hormone der menschlichen Nebennierenrinde sind, gehören sie noch nicht zur standardisierten Substitutionstherapie bei Ausfall der Nebennierenrinde. In Untersuchungen der letzten Jahre konnte jedoch wiederholt gezeigt werden, dass Frauen mit Nebennierenrindeninsuffizienz offensichtlich definitiv von einer Hormonersatztherapie mit DHEA profitieren. Damit DHEA künftig als Medikament für die Behandlung von Nebennierenrindeninsuffizienz zugelassen werden kann, wurden verschiedene patentierbare galenische Zubereitungen von DHEA – DHEA-Clathrate – entwickelt, die in „in vitro“-Studien eine verbesserte galenische Verfügbarkeit (Desintegration und Dissolution) gegenüber nativem DHEA zeigten. In unsere Studie wurde nun an 16 Frauen (Durchschnittsalter bei 41.7 ± 6.4 Jahre) mit primärer oder sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz die „in vivo“- Bioverfügbarkeit der verschiedenen Clathrate gegenüber nativem DHEA untersucht. Hierfür wurden an insgesamt fünf Untersuchungstagen jeweils über 24 Stunden Blutentnahmen durchgeführt, nachdem jeweils Placebo, 25 mg DHEA-nativ (Kapsel), 25 mg DHEA-clathrat (Kapsel), 25 mg DHEA-clathrat-25% (Tablette) oder 25 mg DHEA-clathrat-50% (Tablette) oral verabreicht worden waren. Die Serumkonzentrationen der Zielparameter DHEA und DHEA-S wurden durch kommerziell erhältliche etablierte Radioimmunoassays (RIAs) gemessen. Die „area under the curve“ (AUC), die Maximalkonzentration (cmax) und der Zeitpunkt, an dem die Maximalkonzentration erreicht wurde (tmax) wurden ermittelt. Nach Einnahme von Placebo wurden erwartungsgemäß DHEA- und DHEA-S-Konzentrationen unterhalb des Normbereiches ohne tageszeitliche Schwankungen gemessen. Die Bioverfügbarkeit der DHEA-Clathrate war gegenüber dem nativen DHEA deutlich höher, wobei nach Einnahme von 25 mg DHEA-clathrat-50% die höchste Bioverfügbarkeit erzielt wurde. Nach Einnahme der Clathrate in Tablettenform kam es gegenüber dem nativen DHEA und der Clathrate in Kapselform zu einer schnelleren Resorption von DHEA, was für eine bessere galenische Verfügbarkeit von den in Tablettenform gegebenen DHEA-Clathraten spricht. Die DHEA-Serumkonzentrationen lagen nach Einnahme von clathriertem DHEA als Tabletten fast über den ganzen Untersuchungstag hinweg im physiologischen Referenzbereich, wobei kurzfristig supraphysiologische Werte erreicht wurden. Folglich könnte man durch Gabe einer geringeren Dosis von DHEA-Clathrat in Tablettenform, z.B. 15-20 mg, die DHEA-Serumkonzentrationen ohne Überschreitung des Normbereiches immer noch lang genug im physiologischen Referenzbereich halten. Diese Dosiseinsparung hätte eine niedrigere Leberbelastung durch DHEA zur Folge. Ob DHEA-Clathrate auch zu einer Steigerung der klinischen Wirkung führen, muss in künftigen Wirksamkeitsstudien überprüft werden.
Der Untersuchung des Strömungsverhaltens in einer Spiralstrahlmühle kommt auf Grund ihrer Komplexität besondere Bedeutung zu. Seit der Entwicklung der Strahlmühlen wird versucht, die Abläufe während des Zerkleinerungsprozesses genau zu beobachten und zu analysieren. Als Kontrollinstrument der Betriebszustände in der Mühle hat sich die Aufzeichnung des statischen Drucks etabliert. Der statische Druck ist auf gleichem Radius unabhängig von der Position des Druckaufnehmers und damit auch unabhängig vom Einfluss der Treibstrahlen über der Wandschicht fast konstant. Weitere Untersuchungen über dem Radius der Mahlkammer bringen den Beweis, dass die aufgenommene radiale Druckkennlinie vom äußeren Mahlkammerrand in Richtung des Kammermittelpunktes abfällt. Die Aufnahme des zur Geschwindigkeitsberechnung benötigten Gesamtdrucks erfolgt über ein Pitot-Rohr. Dazu muss zunächst ein für die Mühle geeignetes Pitot-Rohr angefertigt werden. Das Pitot-Rohr mit einer Kopflänge von 13 mm und einem Verhältnis von Innendurchmesser zu Außendurchmesser von 0,73 liefert in Vergleichsmessungen die höchsten Gesamtdruckwerte und wird daher für die weiteren Versuche eingesetzt. Um den Innenraum der Mühle so vollständig wie möglich zu erfassen, werden wesentliche Einflussgrößen, wie Messposition und Eintauchtiefe des Pitot-Rohres sowie definierte radiale Positionen in der Mahlkammer schrittweise variiert. Dabei erfolgt jeweils die Ermittlung des optimalen Anströmwinkels des Pitot-Rohres. Versuche mit unterschiedlichen Eintauchtiefen des Pitot-Rohres in die Mahlkammer zeigen ebenfalls einen Druckanstieg, sobald das Messrohr in Nähe der Treibstrahldüsen ausgerichtet wird. Je weiter sich das Rohr von der Treibstrahldüse entfernt, desto niedriger sind aufgenommener Gesamtdruck und die daraus resultierende Geschwindigkeit. Die berechneten Geschwindigkeitswerte lassen sich mit Hilfe des Programms MATLAB® graphisch in Strömungsprofilen darstellen. So können besonders übersichtlich Richtung und Geschwindigkeit der lokalen Strömung in Abhängigkeit vom Radius der Mahlkammer und Position des Pitot-Rohres veranschaulicht werden. Von großer Bedeutung sind die Treibstrahlebenen sowie angrenzende Bereiche ober- bzw. unterhalb der Treibstrahlebenen, da hier ein symmetrisches Strömungsverhalten beobachtet werden kann. Diese Symmetrie wird jedoch in den nachfolgenden Ebenen, bedingt durch das Tauchrohr, durchbrochen. Der charakteristische Verlauf einer Spiralströmung kann mit Hilfe der durchgeführten Druckmessungen bestätigt werden. Das geläufige “Drei-Ebenen-Modell“ von Kürten und Rumpf zur Darstellung der Strömungsverläufe in der Strahlmühle kann an Hand der gewonnenen Erkenntnisse nicht bestätigt werden. Die vermuteten Rückströmungen lassen sich trotz Ausrichtung des Pitot-Rohres in verschiedenen Eintauchtiefen sowie an veränderten Positionen der Mahlkammer nicht beobachten. Für die Versuche mit Pulverbeladung der Mühle ist es notwendig, zunächst einen konstanten Feststoffdurchsatz zu bestimmen, bei dem stabile Betriebsbedingungen der Strahlmühle gewährleistet sind. Dazu werden Mahlvorgänge mit veränderter Förderrate des Gutes durchgeführt. Es zeigt sich, dass bei einer Förderrate von 3,49 g/min die statischen Druck- und damit Strömungsverhältnisse über eine Messdauer von 10 Minuten stabil sind. Mit dieser Einstellung werden anschließend statische Druckverläufe in Abhängigkeit von der Position des Druckaufnehmers aufgezeichnet. Ein Einfluss der Treibstrahlen auf die statischen Druckwerte ist auch hier nicht erkennbar, wie bereits in den Untersuchungen ohne Feststoffbeladung bewiesen. Die Bestimmung der Partikelgrößenverteilung und Auswertung mittels RRSB-Netz dient dabei zur Überprüfung eines erfolgreichen Zerkleinerungsprozesses. Je höher der angelegte Mahldruck, desto feinkörniger und enger verteilt ist das erhaltene Mahlprodukt. Die Aufzeichnung des Gesamtdrucks bei Feststoffbeladung verläuft hingegen nicht erfolgreich. Durch die Ausrichtung in Strömungsrichtung setzt sich das Pitot-Rohr schnell mit Pulverpartikeln zu, die sich trotz regelmäßiger Freiblasstöße nicht entfernen lassen. Es treten starke Druckschwankungen und zahlreiche Strömungsinstabilitäten auf, die eine reproduzierbare Gesamtdruckerfassung selbst über eine kurze Messdauer und damit eine genaue Berechnung der Geschwindigkeit nicht erlauben. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Messungen mittels Pitot-Rohr eine geeignete Methode zur Ermittlung des Gesamtdrucks in reinen Gasströmungen darstellen. Aus diesen Messergebnissen kann der Strömungsverlauf in der Luftstrahlmühle wiedergegeben werden, der dem einer Spiralströmung exakt entspricht.
Die Verbindungen zwischen Genvariationen und Verhaltensmerkmalen bzw. psychiatrischen Störungen sind in den letzten Jahren in den Blickpunkt vieler Studien gelangt. Auf der Suche nach neuen Polymorphismen bieten sich dem Menschen verwandte Affenarten an. Zeigen sich bei diesen Primaten den Menschen orthologe Polymorphismen, könnten so neue Erkenntnisse über deren evolutionsgenetische Entwicklung und die Übertragbarkeit auf menschliche Gen-Merkmal-Assoziationen gewonnen werden. Vergleicht man die unterschiedliche Transkriptionsaktivität des Monoaminoxidase A Gens beim Menschen, beeinflussen Längenvariationen innerhalb der repetetiven Sequenz (VNTR) des MAOA Promotors vor allem aggressive und antisoziale Verhaltensmerkmale. Zudem erhöht sich das Risiko für psychiatrische Störungen. In dieser Arbeit wurde die Anwesenheit und Variabilität der repetetiven Sequenz des MAOA Promotors bei mehreren Arten von nichtmenschlichen Primaten ausgewertet. Bei einigen Affenarten konnten Längenvariationen innerhalb der repetetiven Sequenz (VNTR) gefunden werden. Die Sequenzanalyse dieser Kontrollregion zeigte das Vorkommen von VNTRs in Pan troglodytes, Pan paniscus, Gorilla gorilla, Pongo pygmaeus, Macaca mulatta und Theropithecus gelada. Die Mehrheit von Pan troglodytes und Pan paniscus hatten ein einfaches Repeat mit einer der menschlichen VNTR Sequenz identischen Sequenz. Die VNTR Sequenz von Macaca mulatta zeigte die häufigsten Längenvariationen mit Allel-frequenzen von 35%, 25% und 40% entsprechend den 5-, 6- und 7-Repeatvarianten. Das Ausmaß der Repeatvariationen des MAOA Promotors stützt die Annahme, dass ein Zusammenhang zwischen der Expression von MAOA und aggressiven und antisozialen Verhaltensmerkmalen bei Menschen und auch Rhesusaffen besteht. Neben dem MAOA Promotor wurden auch das Dopamin-Rezeptor-Gen D4 (DRD4), das Dopamin-Transporter-Gen (DAT) und der Promotor des Serotonin-Transporter-Gens (5-HTTLPR) untersucht. Ein Macaca mulatta (NIH Primate Center), der eine XL/L-Bande aufwies, zeigte bei der Sequenzanalyse des Promotors des Serotonin-Transporter-Gens (5-HTTLPR) eine 21 bp große Insertion kurz vor dem Int1- Primer. Sollten sich die Ergebnisse in weiteren Untersuchungen bestätigen, wäre dies ein erneuter Hinweis auf die mitbestimmende Rolle von MAOA und 5-HTTLPR und deren Allel-Variationen bei spezifischen menschlichen Charakterzügen.
Regulation of mitotic progression : Focus on Plk1 function and the novel Ska complex at kinetochores
(2006)
During mitosis the duplicated chromosomes have to be faithfully segregated into the nascent daughter cells in order to maintain genomic stability. This critical process is dependent on the rearrangement of the interphase microtubule (MT) network, resulting in the formation of a bipolar mitotic spindle. For proper chromosome segregation all chromosomes have to become connected to MTs emanating from opposite spindle poles. The MT attachment sites on the chromosomes are the kinetochores (KTs), which are also required to monitor the integrity of KT-MT interactions via the spindle assembly checkpoint (SAC). The first part of this work concerns the action of Polo-like kinase 1 (Plk1). Plk1 is one of the most prominent mitotic kinases and is involved in the regulation of multiple essential steps during mitosis consistent with its dynamic localisation to spindle poles, KTs and the central spindle. Despite a nice model of Plk1 targeting to different mitotic structures via its phosphopeptide binding Polo-box domain (PBD), the exact molecular details of Plk1 functioning, in particular at the KTs, remain obscure. By two different approaches we obtained cells with an unlocalised Plk1 kinase activity: first by generating stable HeLa S3 cell lines, which upon induction expressed the PBD and thus displaced endogenous Plk1 from its sites of action. Secondly, by rescuing cells RNAi-depleted of Plk1 with the catalytic Plk1 domain only. Centrosome maturation, bipolar spindle assembly and loss of cohesion between the chromatid arms proceeded normally in either cells, in contrast to Plk1-depleted cells, arguing that PBD-mediated targeting of Plk1 is less critical for the tested functions. Remarkably, however, both the PBD expressing as well as the Plk1-depleted cells rescued with the catalytic domain of Plk1 arrested in early mitosis in a SAC-dependent manner with uncongressed chromosomes. These data disclose a so far unrecognised role of Plk1 in proper chromosome congression and point at a particular requirement for PBD-mediated localised Plk1 activity at the KTs. In the second part of the thesis, we characterised a novel spindle and KT associated protein, termed Ska1, which was originally identified in a spindle inventory. Ska1 associated with KTs following MT attachment during prometaphase and formed a complex with at least another novel protein of identical localisation, called Ska2. Ska1 was required for Ska2 stability in vivo and depletion of either Ska1 or Ska2 resulted in the loss of both proteins from the KTs. The absence of Ska proteins did not disrupt overall KT structure but most strikingly induced cells to undergo a prolonged SAC-dependent delay in a metaphase-like state. The delay was characterised by weakened kinetochore-fibre stability, recruitment of Mad2 protein to a few KTs and the occasional loss of individual chromosomes from the metaphase plate. These data indicate that the Ska1/2 complex plays a critical role in the maintenance of a KT-MT attachments and/or SAC silencing.