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Institute
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (315)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (290)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (252)
- Graduate School of Life Sciences (227)
- Lehrstuhl für Orthopädie (204)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (202)
- Physikalisches Institut (202)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (196)
- Institut für Anorganische Chemie (190)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (190)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- Fraunhofer Institut für Silicatforschung ISC (3)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung (3)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (3)
- Klinikum Fulda (3)
- König-Ludwig-Haus Würzburg (3)
- Universitätsklinikum Würzburg (3)
- CHC Würzburg (Comprehensive Hearing Center) (2)
- Comprehensive Cancer Center Mainfranken (2)
- Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (2)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC, Würzburg (2)
ResearcherID
- D-3057-2014 (1)
- N-7500-2014 (1)
- N-8985-2015 (1)
In der vorliegenden Dissertation werden optisch aktive Hydroperoxide I als enantioselektive Oxidationsmittel in der Weitz-Scheffer-Epoxidierung von Enonen II eingesetzt. Dabei sollten zunächst die besten Reaktionsbedingungen für eine effektive asymmetrische Induktion gefunden werden, um anhand dieser den Mechanismus des enantioselektiven Sauerstofftransfers aufzuklären. In einer weiteren Studie werden Chinconin- und Chinconidin-abgeleitete optisch aktive Phasentransferkatalysatoren (PTK) IV zur asymmetrischen Epoxidierung von Enonen II mit racemischen Hydroperoxiden I genutzt, wobei vordergründig die kinetische Racematspaltung der verwendeten Hydroperoxide I untersucht werden sollte. Darauf aufbauend wurde eine höchst effektive Methode zur enantioselektiven Epoxidierung von Isoflavonen V mit kommerziell erhältlichen, achiralen Hydroperoxiden entwickelt. 1. Die Optimierung der Reaktionsbedingungen an Chalkon IIa zeigt, dass die höchste Enantioseitendifferenzierung mit (S)-(-)-1-Phenylethylhydroperoxid (Ia) und KOH in Schema A: Asymmetrische Weitz-Scheffer-Epoxidierung mit optisch aktiven Hydroperoxiden I und den Basen KOH oder DBU als Katalysatoren Acetonitril bei –40 °C möglich ist. Dabei bildet sich das (alphaS,betaR)-Epoxid IIIa in 51 Prozent ee. Im Gegensatz dazu wird in Toluol bei 20 °C mit der Base DBU das entgegengesetzt konfigurierte (alphaR,betaS)-Epoxid IIIa in einem Enantiomerenüberschuss von 40 Prozent gebildet. Die Art der Base beeinflusst demnach grundlegend den stereochemischen Verlauf der Reaktion. Um diesen Effekt mechanistisch zu ergründen wird der elektronische Charakter der Arylreste im Enon II systematisch variiert, was allerdings nur zu einer geringen Veränderung der Enantioselektivität führt. Einen größeren Einfluss auf das Ausmaß der Enantioseitendifferenzierung in dieser asymmetrischen Weitz-Scheffer-Epoxidierung hat, sowohl bei der Reaktionsführung mit DBU in Toluol als auch mit KOH in CH3CN, der sterische Anspruch des beta-Substituenten im Enon II. Aufgrund der maßgeblichen Signifikanz der Größe des beta-Substituenten wird eine Templatstruktur T+ (Abbildung A) vorgeschlagen, in der eine sterische Wechselwirkung zwischen dem beta-Substituenten des Enons II und dem Hydroperoxyanion I- den Abbildung A: Bevorzugte Anordnungen in der Templatstruktur für die KON-vermittelte und die DBU-vermittelte Epoxidierung stereochemischen Verlauf der Epoxidierung bestimmt. Das Aggregat aus Substrat, Hydroperoxid und Gegenion wird in Form eines Templats T+ durch das K+-Ion oder das protonierte Amin DBU-H+ zusammengehalten. Dadurch wird den entgegengesetzten Enantioselektivitäten Rechnung getragen, die für diese beiden Basen beobachtet werden. Aus Abbildung A wird ersichtlich, dass die unterschiedliche Größe der K+- oder DBU-H+-Kationen und des beta-Substituenten im Templat wichtig für eine effektive Diskriminierung der beiden möglichen Angriffe T+-(Si) und T+-(Re) ist. Für das relativ kleine Kaliumion dominiert die Wechselwirkung zwischen dem beta-Substituenten und dem Hydroperoxid I. Diese wird im T+-(Si)-Angriff minimiert, indem das Wasserstoffatom am stereogenen Zentrum des Hydroperoxids I auf der Seite des Enons II steht. In der Epoxidierung mit der sterisch anspruchsvolleren Base DBU tritt die Wechselwirkung zwischen DBU-H+ und dem Hydroperoxid im Templat in den Vordergrund, was den Angriff auf der Re-Seite bedingt. Demnach werden mit KOH die besten Enantioselektivitäten für große beta-Substituenten beobachtet, wohingegen für die Amin-vermittelte Epoxidierung eine große Base, wie DBU, vorteilhaft ist. Sowohl für KOH als auch für DBU als Basenkatalysatoren wird die Validität der Templatstruktur durch weitere Variation der Reaktionsbedingungen geprüft. Wenn K+ durch den Kronenether 18-Krone-6 komplexiert wird oder anstelle von DBU-H+ eine nicht-koordinierende Schwesinger Base verwendet wird, das Templat also nicht durch Koordination gebildet werden kann, werden deutlich niedrigere Enantioselektivitäten in der Epoxidierung beobachtet. Die Notwendigkeit der S-cis-Konformation des Enons II für die Bildung des Templats, wird durch Untersuchungen mit konformationell fixierten Enonen untermauert. So wird die Enantioselektivität bei der Epoxidierung eines S-cis-fixierten Enons (IIb) auf bis zu 90 Prozent ee erhöht, während sie bei einer S-trans-Fixierung des Enons deutlich auf < 5 Prozent ee abfiel. Fazit: Mit den optisch aktiven Hydroperoxiden I wird in der Weitz-Scheffer-Epoxidierung durch die Wahl geeigneter Basen, KOH oder DBU, sowohl das (alphaS,betaR)-Epoxid III (bis zu 90 Prozent ee) als auch das (alphaR,betaS)-Epoxid (bis zu 72 Prozent ee) erhalten. Welches Enantiomer überwiegt kann dabei allein durch die Wahl der Base gesteuert werden. Die Enantioseitendifferenzierung wird durch sterische Wechselwirkungen in einem Templat aus Enon II, Hydroperoxid I und den Kationen K+ oder DBU-H+ bestimmt. Die kinetische Racematspaltung chiraler Hydroperoxide I durch Weitz-Scheffer-Epoxidierung mit optisch aktiven Chinconin-basierten Phasentransferkatalysatoren (PTK) IV wird untersucht, bei der als willkommenes „Nebenprodukt" optisch aktive Isoflavonepoxide VI (Schema B) mit bis zu 92 Prozent ee entstehen. Die Racematspaltung ist Schema B: Kinetische Racematspaltung des chiralen Hydroperoxids Ia mittels Weitz-Scheffer-Epoxidierung und dem optisch aktiven PTK IV jedoch nicht effektiv, es werden ee-Werte von maximal 33 Prozent erzielt. Auf dieser Basis wird eine Methode zur asymmetrischen Epoxidierung der Isoflavonen (V) (Schema C) mit dem Schema C: Enantioselektivitäten für die Epoxidierung der Enone IIb,c und des Isoflavons Vb in Anwesenheit des PTK IV kommerziell verfügbaren Cumylhydroperoxid entwickelt, die für das Isoflavon Vb bis zu 98 Prozent ee zu Gunsten des (1aR,7aS)-Epoxids ergibt. Die hohe Enantioselektivität wird mit dem Templat A (Schema D) erklärt, in dem eine H-Brücke von der Hydroxy-Funktion des PTK IV Schema D: Wasserstoffbrückengebundene Templatstrukturen A und B zum endocyclischen Ethersauerstoffatom des Isoflavons V ausgeht. Die Relevanz einer solchen H-Brücke ist durch Methylierung der Hydroxy-Funktion des PTK IV demonstriert. Zudem ist die Wichtigkeit dieses Ethersauerstoffatoms durch die Tatsache untermauert, dass das konformationell ähnliche Enon IIc (Schema C) nahezu unselektiv epoxidiert wird (18 Prozent ee). Eine analoge H-Brücke nunmehr zum Carbonylsauerstoffatom des S-cis-fixierten Enons IIb wird als Erklärung für dessen hoch enantioselektive Epoxidierung (95 Prozent ee) postuliert (Templat B, Schema D). Fazit: Die asymmetrische Weitz-Scheffer-Epoxidierung mit dem optisch aktiven Phasentransferkatalysator IV wird zur Herstellung fast enantiomerenreiner Epoxide (bis zu 98 Prozent ee) genutzt. Für die Enantioseitendifferenzierung zeigt sich die Ausbildung einer H-Brücke zwischen PTK IV und Substrat II oder V als essentiell. In der kinetischen Racematspaltung chiraler Hydroperoxide I ist diese Epoxidierung nicht effektiv.
TRAIL/APO-2L (Tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand) ist ein Apoptose-induzierendes Mitglied der TNF-Superfamilie (TNF-SF). Bislang sind zwei humane TRAIL-Todesrezeptoren, TRAIL-R1 und TRAIL-R2, bekannt, die zur TNF-Rezeptor-Superfamilie gehören. TRAIL induziert Apoptose in einer Vielzahl von Tumorzelllinien, wohingegen die meisten primären Zellen resistent gegenüber TRAIL sind. In präklinischen Studien mit Mäusen und nichthumanen Primaten wurde keine systemische Toxizität von TRAIL nachgewiesen. Diese Beobachtungen haben beträchtliches Interesse an dem Einsatz von TRAIL zur Tumortherapie geweckt. Über die physiologische Rolle von TRAIL ist jedoch noch wenig bekannt. Das Ziel dieser Arbeit war, Werkzeuge zum Studium des Apoptose-induzierenden TRAIL-Systems in Mäusen zu etablieren. Zunächst mussten das oder die murinen Homologe der beiden Apoptose-induzierenden TRAIL-Rezeptoren identifiziert werden. Dazu wurden murine TRAIL-bindende Proteine biochemisch über 2D-Gelanalysen identifiziert. Anhand einer Sequenzinformation aus einer Datenbank wurde ein muriner TRAIL-Rezeptor kloniert, der aufgrund seines biochemisch bestimmten Molekulargewichts p54_mTRAIL-R genannt wurde. Der Sequenzvergleich sowie die Funktionsanalyse von p54_mTRAIL-R ergab, dass dieser Rezeptor das funktionelle murine Homolog zu den humanen TRAIL-Todesrezeptoren TRAIL-R1 und TRAIL-R2 ist. So war p54_mTRAIL-R ebenfalls in der Lage, nach Überexpression Caspase-abhängig Apoptose zu induzieren. Wie die Transkripte der humanen TRAIL-Todesrezeptoren wurden die Transkripte von p54_mTRAIL-R in allen untersuchten Geweben detektiert. Es wurde ein lösliches p54_mTRAIL-R:Fc-Fusionsprotein hergestellt, welches zur TRAIL-Inaktivierung in vivo und in vitro verwendet werden kann. Um die physiologische Rolle des p54_mTRAIL-Rs in vivo studieren zu können, sollten mTRAIL-R-defiziente Mäuse generiert werden. Zur Modifikation des für p54_mTRAIL-R kodierenden tar-Locus wurde das Gen kloniert und charakterisiert. Um eine durch die Gendefizienz hervorgerufene eventuelle Letalität oder sekundäre kompensierende Effekte zu vermeiden, wurden mit Hilfe des Cre/loxP-Systems und des Flp/FRT-Systems konditionale p54_mTRAIL-R defiziente Mäuse hergestellt. Die Werkzeuge, die in dieser Arbeit generiert wurden, wie lösliches p54_mTRAIL-R:Fc Fusionsprotein und konditionale p54_mTRAIL-R defiziente Mäuse, können nun in vivo für die Erforschung der physiologischen Rolle des TRAIL-Systems sowie seines Potentials und dessen Grenzen bei der Tumortherapie benutzt werden.
Ziel: Darstellung der verschiedenen Ellenbogenfrakturen im Kindesalter mit Ausnahme der suprakondylären Humerusfraktur bezüglich ihrer Häufigkeit, Therapiemöglichkeiten und typischen Komplikationen. Weiterhin Beurteilung der verschiedenen Therapiestrategien der einzelnen Frakturtypen unter Berücksichtigung der Schwere des Primärtraumas und der vorhandenen Begleitver-letzungen. Material und Methoden: Erfassung aller 73 kindlichen Patienten, die von 1984-1993 an der Chirurgischen Universitätsklinik mit Ellenbogenfrakturen ausgenommen der suprakondylären Humerusfraktur behandelt worden sind anhand der Krankenunterlagen und Bewertung der Ergebnisse der Nachuntersuchung von 48 Patienten 3-14 Jahre nach dem Unfall anhand der Klassifikation nach MORGER, welche auf dem Ausmaß von Bewegungseinschränkungen nach der Neutral-Null-Methode und Achsabweichungen der Ellenbogenachse in Grad basiert. Ergebnis: Insgesamt fand sich 21 mal ein ideales, 22 mal ein gutes, 1 mal ein befriedigendes und 4 mal ein schlechtes Ergebnis bei der Nachuntersuchung. Die häufigste Fraktur war die des Condylus radialis, gefolgt von der Epicondylus ulnaris Fraktur und der Fraktur des proximalen Radiusendes. Die übrigen Frakturen kamen nur selten vor. Bei den Condylus radialis Frakturen stellten sich Kompressionsosteosythesetechniken im Hinblick auf zu vermeidende Wachstumsstörungen als vorteilhaft gegenüber reinen Spickdrahtosteosynthesen dar. Bei den übrigen Frakturen konnte kein Osteosyntheseverfahren als eindeutig geeigneter beurteilt werden. Wichtig erscheint, dass bei Condylus radialis Frakturen und Epicondylus ulnaris Frakturen beim Vorliegen einer Fragmentdislokation und bei Frakturen des proximalen Radiusendes ab einem bestimmten Dislokationsgrad operative Therapieverfahren zur Anwendung kommen sollten. Insgesamt korreliert das Ergebnis der Nachuntersuchungen in erster Linie in entscheidendem Ausmaß mit der Schwere der Primärverletzung. Die Folgen starker Traumatisierungen des Kapsel-Band-Apparates stellten sich hierbei als besonders ungünstig und therapeutisch schwierig zu beeinflussend dar.
Ziel: Auswirkungen der strahlentherapeutischen Vorgehensweise, insbesondere der lokalen Dosisaufsättigung auf das kosmetische Langzeitergebnis und die Rezidivrate nach Brusterhaltender Therapie. Material und Methoden: In die Studie aufgenommen wurden 451 Patientinnen mit Mammakarzinom, die zwischen 1984-1994 in der Universitätsfrauenklinik und der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie der Universität Würzburg brusterhaltend therapiert wurden und bei denen Informationen zum kosmetischen Langzeitergebnis vorlagen. Behandlung: Alle Patientinnen unterzogen sich einer operativen Tumorentfernung und Axilladissektion, sowie einer Strahlenbehandlung. Die Strahlentherapie bestand aus einer homogenen Bestrahlug der betroffenen Brust (50Gy) und einer Tuorbettaufsättigung (20Gy), entweder als interstitieller Boost mit Ir-192 (77 Prozent) oder als Elektronenboost (16 Prozent). Ergebnisse: Die Überlebensrate betrug nach 5 und 10 Jahren 88 bzw. 73 Prozent. Die lokoregionäre Kontrollrate betrug nach 5 und 10 Jahren 90 und 75 Prozent. Es konnte kein statistisch signifikanter Zusammenhang mit der Art der angewandten Tumorbettaufsättigung festgestellt werden. Ein gutes bis exzellentes kosmetisches Ergebnis konnte bei 61 Prozent der Patientinnen erreicht werden. Auch hier besteht kein statistisch signifikanter Zusammenhang mit der gewählten Boostart.
Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit der Frage, wie sich zwei oder mehrere Anteile an Gesamthandsgemeinschaften verhalten, wenn sie in einer Hand zusammenfallen. Nach herkömmlicher Auffassung verschmelzen diese Ateile zwingend untrennbar miteinander. Eventuell bestehende Belastungen oder Beschränkungen finden dabei keine Berücksichtigung. Es sollte in dieser Arbeit dargestellt werden, daß es zwar grundsätzlich bei dieser Aussage bleiben kann. In bestimmten Fällen sollen jedoch zusammenfallende Anteile voneinender getrennt in einer Hand gehalten werden, nämlich wenn diese Anteile inhaltlich unterschiedlich ausgestaltet sind. Fällt beispielsweise ein belasteter Anteil mit einem unbelasteten zusammen, so soll die Belastung des einen Anteils bestehen bleiben. Für die Zeit der Belastung sind aus Gründen des Gläubigerschutzes diese Anteile getrennt zu beurteilen. Schließlich wurde noch die Frage aufgeworfen, ob nicht, wenn Anteile getrennt voneinander in einer Hand gehalten werden können, alle Anteile in einer Person zusammenfallen können mit der Folge, daß dann eine Einmann-Gesamthand entsteht. Dargestellt wurde die Problematik anhand der Ehelichen Gütergemeinschaft, der Erbengemeinschaft, der Gesellschaft Bürgerlichen Rechts, der Kommanditgesellschaft und der Offenen Handelsgesellschaft.
Hält ein Mieter auf dem Mietobjekt eine Vielzahl von Tieren, so stellt sich für den Fall einer vom Vermieter eingeleiteten Räumungsvollstreckung die Frage, wie der Gerichtsvollzieher mit diesen Tieren zu verfahren hat. In der Zivilgerichtsbarkeit wird letztinstanzlich die Auffassung vertreten, nicht der Gerichtsvollzieher sei für die Inverwahrungnahme der Tiere zuständig, sondern vielmehr die öffentlichen Gefahrenabwehrbehörden. Die Verwaltungsgerichtsbarkeit verneint demgegenüber letztinstanzlich einen Anspruch des Vollstreckungsgläubigers auf Einschreiten öffentlicher Behörden und verweist denselben auf die Zuständigkeit des Gerichtsvollziehers und damit auf den Zivilrechtsweg. Dies führt letztlich dazu, dass sowohl der Gerichtsvollzieher als auch die öffentlichen Behörden ihre Zuständigkeit unter Berufung auf die jeweils maßgebliche Rechtsprechung ablehnen und der Räumungstitel dann tatsächlich nicht realisiert werden kann, also ein faktisches Vollstreckungshindernis besteht. Ausgehend von dieser Problematik wird die Frage der Handhabung von Tieren in der Räumungsvollstreckung in grundlegender und umfassender Weise erörtert sowie die eben geschilderte Konfliktsituation aufgelöst. Hierbei wird auf die Praxistauglichkeit der Ausführungen besonderer Wert gelegt.
Die vorliegende Arbeit will einen Beitrag leisten zur Erforschung der Rolle der Anwaltschaft am Reichskammergericht. Erstmals werden hier die Lehrveranstaltungen der Reichskammergerichtsanwälte für die nach Wetzlar zum Reichskammergericht kommenden Praktikanten näher untersucht. Desweiteren findet eine Analyse der von den Wetzlarer Advokaten und Prokuratoren verfaßten juristischen Schriften statt. Die Arbeit gewährt einen detaillierten Einblick in Ablauf und Organisation der Lehrveranstaltungen und stellt - zum Teil unterrichtsbegleitend verwendete - Lehrschriften vor. In einem zweiten Teil werden rund 70 juristische Schriften, nach ihren verschiedenen Themengebieten geordnet, dargestellt. Etliche dieser Schriften sind in der Forschungsliteratur bisher nicht in Erscheinung getreten. In ihrer Zusammenschau bilden sie einen Spiegel dessen, was die Anwälte des Reichskammergerichts im 18. Jahrhundert aus beruflichen Gründen bewegte. Das im Anhang befindliche Verzeichnis der am Reichskammergericht in Wetzlar tätigen Advokaten und Prokuratoren ermöglicht bei der Lektüre der Arbeit die lebenszeitliche Einordnung der behandelten Anwälte.
Die Dissertation beschreibt die Positionsklonierung von VMD2, einem Krankheitsgen des Menschen, dass der dominant vererbten vitelliformen Makuladystrophie Typ 2 (VMD2) zugrundeliegt. Zu diesem Zweck wurde zunächst ein etwa 1.4 Mbp großer Klon-'Contig' aus artifiziellen Phagenchromosomen ('phage artificial chromosomes', PAC) erstellt, der die VMD2-Kandidatengenregion auf Chromosom 11q12-q13.1 physikalisch repräsentiert. Durch die Identifizierung polymorpher (CA)n-Dinukleotidmarker aus dem kritschen Intervall und anschließender Kopplungsanalyse gelang es, die Kandidatengenregion auf ca. 500 kbp zu reduzieren. In der öffentlichen Datenbank (GenBank) bereitgestellte Nukleinsäuresequenzen zweier genomischer Klone aus dem Kern des relevanten chromosomalen Bereichs von zusammen etwa 290 kbp wurden dazu genutzt, über eine Kombination aus computergestützter Vorhersagen kodierender Sequenzen, Kartierung von EST-Klonen ('expressed sequence tags'), RT-PCR-Analysen und, wenn erforderlich, 5'-RACE-Experimenten, acht neue Gene des Menschen zu isolieren. Von den charakterisierten Genen erwiesen sich mehrere als potentielle Kandidaten für VMD2. Ein Gen, provisorisch als Transkriptionseinheit TU15B bezeichnet, konnte durch eine Mutationsanalyse schließlich eindeutig mit der Erkrankung assoziiert werden und wurde 1998 als VMD2 publiziert. Drei Gene aus der untersuchten Region kodieren Mitglieder einer Familie von Fettsäuredesaturasen (FADS1, FADS2 und FADS3), während ein anderes Gen ('Rabin3 interacting protein-like 1'; RAB3IL1) signifikante Sequenzidentität zu einem Transkript der Ratte besitzt, welches das GTPase-interagierende Protein Rabin3 kodiert. Den putativen Translationsprodukten drei weiterer Gene (C11orf9, C11orf10 und C11orf11) konnte bislang keine präzise Funktion zugeschrieben werden. Mit FTH1 ('ferritin heavy chain 1') und FEN1 ('flap endonuclease 1') liegen zudem zwei bekannte Gene im analysierten Intervall, deren cDNA-Sequenzen bereits 1984 bzw. 1995 von anderen Forschungsgruppen isoliert und publiziert wurden. Zweifellos kann die Region als sehr genreicher Abschnitt des menschlichen Genoms bezeichnet werden. Neben der Erstellung des PAC-'Contigs', der Einengung der VMD2-Kandidatenregion und der Klonierung von VMD2 war die vollständige genetische Charakterisierung der genannten Fettsäuredesaturase-Gene ein weiterer Schwerpunkt der Arbeit. Unabhängig von der Klonierung und Charakterisierung des VMD2-Gens sowie der chromosomal eng benachbarten Gene, richtete sich mein Interesse schließlich noch auf drei Gene des Menschen, provisorisch als TU51, TU52 und TU53 bezeichnet, die gemeinsam mit VMD2 eine Genfamilie bilden und auf den Chromosomen 19p13.2-p13.12 (TU51), 12q14.2-q15 (TU52) und 1p32.3-p33 (TU53) lokalisiert werden konnten. Durch die Aufklärung der kodierenden Nukleinsäuresequenzen der Gene wurden konservierte Sequenzabschnitte innerhalb der Genfamilie erkennbar, die auf wichtige funktionelle Abschnitte der Translationsprodukte schließen lassen.
Die kausalen Ursachen, die zur Auslösung der neurodegenerativen Erkrankung Morbus Parkinson führen, sind noch immer unklar. Man nimmt heute an, daß das Absterben dopaminerger Neurone im Mittelhirn von Parkinsonpatienten multifaktoriell ausgelöst wird. Genetische Prädisposition sowie endogene und exogene Umweltgifte wie etwa Substanzen, die strukturelle Ähnlichkeit mit dem bekanntesten dopaminergen Neurotoxin MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,5-tetrahydropyridin) besitzen, werden als Hauptursachen für die Entstehung des Parkinsonsyndroms diskutiert. Diese Arbeit beschäftigt sich mit einer neuen Klasse von neurotoxisch wirksamen Tetrahydro-b-carbolinen, die sich von Trichloracetaldehyd (Chloral) ableiten. Die wohl prominenteste Verbindung in dieser Reihe ist TaClo (1-Trichlormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-b-carbolin), das im menschlichen Körper nach Aufnahme des Schlafmittels Chloralhydrat durch Pictet-Spengler-Kondensation mit dem endogen vorhandenen Tryptamin gebildet wird. Zusätzlich scheint die Bildung von TaClo aus dem Industrielösungsmittel TRI (Trichlorethylen), das im Organismus zu Chloral metabolisiert wird, möglich. Die über Chloral eingeführte große CCl3-Gruppe erhöht die Lipophilie von TaClo, die Passage der Blut-Hirn-Schranke ist erleichtert. In der Tat haben zahlreiche Untersuchungen in vitro und in vivo gezeigt, daß TaClo toxische Prozesse in dopaminergen und serotonergen Systemen zu induzieren vermag. Ein wesentliches Ziel dieser Arbeit bestand darin, die in-vivo-Entstehung und Metabolisierung von TaClo im Menschen sowie den Einfluß dieses Neurotoxins auf die DNA herauszuarbeiten und näher zu untersuchen. Im einzelnen wurden folgende Ergebnisse erzielt: TaClo schädigt die DNA, wie Versuche an zellfreier DNA und in-vitro-Experimente an PC12-Zellen belegen. Die endogene Bildung von TaClo in Chloralhydrat-behandelten Patienten und die in-vitro-Entstehung von TaClo aus Trichlorethylen wurde mittels HPLC-ESI-MS-MS-Analytik eindeutig bewiesen. Außerdem wurden erste Hinweise auf eine Anreicherung des Neurotoxins im menschlichen Körper erhalten. Stereostrukturelle Aspekte der Bildung und Verstoffwechslung von TaClo wurden aufgeklärt und TaClo-Metabolite in in-vitro- und in-vivo-Proben identifiziert. Das Tetrahydro-b-carbolin entsteht in racemischer Form, wird also nicht enzymatisch sondern spontan durch Pictet-Spengler-Reaktion gebildet. Zusätzlich wurden Hinweise auf eine enzymatische Metabolisierung von TaClo gefunden. Außerdem gelang es, eine etablierte Methode des oxidativen Abbaus zur Aufklärung der absoluten Konfiguration von Tetrahydropyridin-Heterocyclen [z.B. Eleagnin] auf Substanzen mit benzylischer Hydroxy- oder Metylether-Gruppe zu erweitern. Geringe Mengen (1-2 mg) an Substanzen, die in benzylischer Position eine chirale Sauerstoffunktion besitzen, wurden durch Ruthenium-katalysierte Oxidation zu GC-gängigen Säuren abgebaut, deren absolute Konfiguration nach Trennung an chiraler Phase durch Vergleich mit enantiomerenreinem Referenzmaterial bestimmt wurde. Diese Zuordnung erlaubte den Rückschluß auf die absolute Konfiguration einer Reihe Ausgangsverbindungen.
Epithelzellen sind entlang einer apico-basolateralen Achse polarisiert. Die korrekte Insertion von Ionenkanälen und Transportproteinen ist für die normale Epithelfunktion unerlässlich. Im Gegensatz dazu sind migrierende Zellen in ihrer Bewegungsebene polarisiert, mit einem Lamellipodium und Zellkörper, die als Vorder- und Hinterende der Zell zu verstehen sind. In vorhergehenden Un- tersuchungen konnte gezeigt werden, dass Ionenkanäle und Transporter in be- stimmten Regionen von migrierenden Nierenepithelzellen (MDCK-F-Zellen) zu fin- den sind (z. B.: NHE1, Cl/HCO -Austauscher AE2). Diese reichern sich am Vor- derende der MDCK-F-Zellen an. Es war nicht bekannt, wo sich Markerproteine der apikalen Membran wiederfinden. Um dieser Frage nachzugehen, transfizierte ich MDCK-F-Zellen stabil mit dem Kalium-Kanal ROMK2. Dieser wird in der apikalen Membran im Nierensammelbecken expressioniert. Transfizierte Zellklone konnten durch Subcloning und RT-PCR-Experimente mit spezifischen ROMK2-Primern gefun- den werden. Desweiteren wurden Patch-Clamp-Experimente im Ganzzellmodus durch- geführt, um die Insertion von funktionellen ROMK2-Kanälen in die Zellmembran von transfizierten MDCK-F-Zellen nachzuweisen. Die mit dem Kalium-Kanal trans- fizierten Zellen produzieren einen Barium-hemmbaren Kalium-Strom, der in Mock- transfizierten Zellen nicht nachzuweisen war. Mock-transfizierte MDCK-F-Zellen migrieren mit einer Geschwindigkeit von ca 1,1 µm/min. Im Gegensatz dazu re- duziert die Insertion von ROMK2-Kanälen die Migrationsgeschwindigkeit auf 0,7 µm/min.In immunhistochemischen Experimenten konnte eine diffuse Verteilung des ROMK2 in MDCk-F-Zellen gezeigt werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß es für 'apikale' und basolaterale' Proteine verschiedene intrazelluläre Transportwege in die Plasmamembran von migrierenden Zellen gibt.
MAPK Kaskaden spielen eine Schlüsselrolle bei der Übertragung und der Umwandlung von extrazellulären Reizen in intrazelluläre Signale und regulieren dadurch unterschiedliche Prozesse wie Differenzierung, Zellproliferation oder Stress Antworten. 'Mixed Lineage Kinasen' (MLKs) bilden eine Familie von Serin/Threonin Proteinkinasen mit mehreren Protein/Protein Interaktionsdomänen (SH3, Cdc42 Rac interactive binding sequence/CRIB, Leuzin Zipper), die am engsten mit der Familie der MAPKK Kinasen verwandt ist. In der voliegenden Arbeit zeigen wir, dass MLK3 Cdc42/Rac induzierte JNK/SAPK Aktivität vermittelt, welches zu einer anschließenden Phosphorylierung und verstärkter transkriptioneller Aktivität des zur AP-1 Familie gehörenden immediate early Gens c-Jun führt. Zusätzlich phosphoryliert MLK3 die dualspezifischen Kinasen MEK1/2 direkt in vitro und in vivo an den für die Aktivierung wichtigen Serinen 217/221. Wohingegen dies nur zu einer ERK Aktivierung in Überexpressionssystemen führte, demonstrieren die Analysen überzeugend, dass endogenes MEK1/2, welches von MLK3 phosphoryliert worden ist, nicht in der Lage ist, diese Aktivität auf das physiologische Substrat ERK1/2 in vitro wie auch in vivo zu übertragen. Wir postulieren daher, dass MLK3 vermittelte MEK1/2 Phosphorylierung die dualspezifischen Kinasen von ERK1/2 Aktivierung entkoppelt. Zusätzlich zeigen wir, dass Überexpression von Wild Typ MLK3 zur morphologischen Transformation von NIH 3T3 Fibroblasten und Wachstum in Soft Agar führt. In Übereinstimmung mit den anderen Analysen ist MEK1/2 stark phosphoryliert jedoch von ERK1/2 Aktivierung in MLK3 transformierten Zellen entkoppelt. Weiterhin kooperiert MLK3 mit aktivierter MEK1 in Foci Bildung, was zeigt, dass MLK3 andere Signalwege als ERK1/2 in der Zelltransformation benutzt. Vielmehr ist in MLK3 transformierten Fibroblasten Wachstumsfaktor-induzierte ERK1/2 Aktivierung und Expression des immediate early Gens junB partiell blockiert. Unsere Analysen zeigen zum ersten Mal für eine MAPKK Kinase, dass sie MAPK Signalwege unterschiedlich reguliert. Während MLK3 auf der einen Seite JNK/SAPK aktiviert, entkoppelt es MEK1/2 induzierte Phosphorylierung von ERK1/2 Aktivierung und blockiert sogar Wachstumsfaktor-induzierte ERK1/2 Ativierung partiell.
Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) hat in viele Gebiete der modernen Medizin und Biologie Einzug gehalten. Ein wichtiges Anwendungsfeld hat sie in der pränatalen Diagnostik gefunden. An kultivierten Interphasekernen sowie Metaphasechromosomen eingesetzt kann sie zusätzliche Informationen zur zytogenetischen Analyse liefern. Chromosomenspezifische Sonden können auch auf native Fruchtwasserzellen, Chrorionzottenzellen und fetale Blutzellen hybridisiert werden. Seit einigen Jahren wird FISH an unkultivierten Amniozyten bei bestimmten Indikationen ergänzend zur herkömmlichen Chromosomenanalyse durchgeführt. Nach der Hybridisierung werden die Prozentsätze der Kerne mit disomem (2 Signale) und aberrantem (z.B. 3 Signale bei Trisomie) Signalmuster analysiert. Für eine zuverlässige Information müssen mindestens 50 Kerne pro Sonde ausgewertet werden. Bei weniger als 10 Prozent aneuploiden Kernen wird das Ergebnis als unauffällig gewertet, bei mehr als 60 Prozent aberranten Kernen als auffällig und dazwischen als uneindeutig bzw. kontrollbedürftig. Die konventionelle Chromosomenanalyse erfordert in der Regel ein 2-3wöchige Zellkultur. Das Ergebnis der FISH-Analyse ist dagegen nach 1-3 Tagen erhältlich, verkürzt so die für die werdende Mutter oft quälende Wartezeit beträchtlich und ist damit besonders für Hochrisikogruppen geeignet. Mit FISH für die Chromosomen 13, 18, 21 und XY können können bis zu 90 Prozent der im 2. Trimenon erwarteten Chromosomenanomalien diagnostiziert werden. 10-15 Prozent der Anomalien, z.B. strukturelle Aberrationen können mit dieser Methode grundsätzlich nicht erfasst werden. Technische Probleme, wie z.B. Versagen der Hybridisierung, eine zu geringe Anzahl auswertbarer Kerne oder eine Kontamination der nativen Fruchtwasserprobe mit Zellen mütterlichen Ursprungs können die Aussagekraft des Tests beträchtlich herabsetzen. In der vorliegenden Arbeit werden die ersten 129 FISH-Untersuchungen an unkultivierten Fruchtwasserproben, die am Institut für Humangenetik in Würzburg in der klinischen Diagnostik durchgeführt wurden, retrospektiv aufbereitet. Die einzelnen Fälle werden nach den oberngenannten Kriterien in Gruppen mit unauffälligen, auffälligen und problematischen FISH-Befunden aufgeteilt. Der Anteil der letztgenannten Gruppe ist recht groß: In lediglich 20 Prozent (n=26) der Fälle konnten 50 Zellkerne pro Sonde ausgewertet werden, in 22 Prozent (n=28) der Fälle war das Ergebnis mit 10-60 Prozent aberranten Kernen uneindeutig und in 26 Prozent (n=33) der Fälle schlug die Hybridisierung für mindestens eine Sonde fehl. Dennoch konnten 79 Prozent (15/19) der erkennbaren Anomalien korrekt identifiziert werden: 5 Trisomie 21-Fälle, darunter eine Robertson-Translokation, 3 Trisomie 18-Fälle, 4 Fälle mit Triploidie, 2 Fälle mit Monosomie X und eine Fall mit dem Chromosomensatz 48, XXY, +21. Nicht diagnostiziert wurden aufgrund von fehlgeschlagener Hybridisierung 2 Fälle mit Trisomie 21 und ein Fall mit Trisomie 13. ein Fall von Trisomie 18 zeigte ein unauffälliges Signalmuster. Es traten keine falsch positiven Befunde auf. Fünf Fälle mit strukturellen Aberrationen entgingen der FISH-Analyse. In der folgenden Arbeit werden die Anzahl auswertbarer Kerne, die Signalverteilung in den verschiedenen Gruppen, Probleme bei Hybridisierung oder Auswertung und beeinflussende Faktoren wie Indikation, Gestationsalter, Farbe und Menge des Fruchtwassers beschrieben. In der Diskussion wird auf grundsätzliche technische Besonderheiten der FISH-Analyse eingegangen, wie z.B. Sondenqualität, Gestationsalter und Zellzahl. Das Problem der Kontamination der Fruchtwasserproben mit mütterlichen Zellen wird erläutert. Anschließend wird nochmals auf die pathologischen, problematischen und diskrepanten FISH-Befunde eingegangen. Daten und Erfahrungen verschiedener Arbeitsgruppen aus der Literatur werden jeweils berücksichtigt und mit den eigenen Daten in Beziehung gesetzt. Sensitivität und Spezifität der Methode werden diskutiert. FISH kann eine wertvolle Ergänzung zum Goldstandard der pränatalen Diagnostik und insbesondere der psychischen Entlastung der Patientin dienen. Einen vollständigen Ersatz der konventionellen Technik kann sie wegen der oben erwähnten Limitationen nicht bieten. Die Entscheidung über die Anwendung der FISH-Diagnostik, wie auch der Pränataldiagnostik überhaupt, sollte der betroffenen Frau überlassen werden und erst nach ausführlicher Information über Vor- und Nachteile sowie mögliche Konsequenzen, im Idealfall im Rahmen einer Genetischen Beratung, erfolgen.
Tropische Pflanzen gelten als wertvolle Quellen biologisch aktiver Sekundärmetaboliten. Im Rahmen dieser Dissertation wurden mehrere tropische Arten unter verschiedenen naturstoffchemischen Gesichtspunkten bearbeitet. Einen Schwerpunkt bildeten die tropischen Lianenfamilien der Ancistrocladaceen und Dioncophyllaceen. Diese produzieren die Naphthylisochinolin-Alkaloide, Biarylnaturstoffe mit faszinierenden strukturellen und pharmakologischen Eigenschaften. In dieser Arbeit wurde die Biogenese der Naphthylisochinolinalkaloide am Beispiel von Dioncophyllin A aus Triphyophyllum peltatum mittels Verfütterung von [13C2]-Acetat untersucht. 13C-NMR-Experimente offenbarten einen Einbau von diskreten [13C2]-Einheiten im ganzen Kohlenstoffgerüst. Damit sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide die ersten bekannten Tetrahydroisochinolin-Alkaloide mit einem polyketidischen Ursprung. Als weiteres Forschungsobjekt diente das strukturell und biogenetisch hochinteressante Pyridon-Alkaloid Antidesmon aus Antidesma membranaceum. Untersuchungen zur Biogenese führten zur Entdeckung eines neuen Biogeneseweges. Antidesmon wird ebenfalls aus einer Polyketid-Vorstufe gebildet. Überraschenderweise dient Glycin als Vorstufe für einen C2N-Baustein. Im analytischen Bereich standen der Einsatz und die methodische Verbesserung der online-"Triade" HPLC-MS/MS, HPLC-NMR und HPLC-CD im Vordergrund. Diese neuen Techniken dienten im Anschluß der phytochemischen Untersuchung verschiedener Pflanzenextrakte. Nach der erstmaligen online-Analyse von Ancistrocladus griffithii wurden drei neue Alkaloide, Ancistrogriffin A, B und C, detektiert und strukturell aufgeklärt. Weiterhin wurde das erste dimere Naphthylisochinolin-Alkaloid aus einer asiatischen Ancistrocladus-Spezies, Ancistrogriffithin A, detektiert und vor seiner Isolierung strukturell mit online-Methoden aufgeklärt.
Coronaviren sind mit einer Genomgröße von 27-32 kb die größten bekannten RNA-Viren. Sie infizieren ein breites Spektrum von Vertebraten und führen zu beträchtlichen wirtschaftlichen Schäden in der Tierzucht. Eine zentrale Regulationsebene im coronaviralen Lebenszyklus stellt die proteolytische Prozessierung dar. Sie führt zur Freisetzung der einzelnen funktionellen Proteinkomponenten des Replikationskomplexes. Eine Schlüsselfunktion in diesem Prozess haben die viruskodierten 3C-like-Proteasen, die aus diesem Grund attraktive Zielmoleküle für die Entwicklung anticoronaviraler Therapien darstellen. Eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung effektiver und selektiver Inhibitoren stellt die biochemische und strukturelle Charakterisierung der Coronavirus-3C-like-Protease (3CLpro) dar. In der vorliegenden Arbeit wurde die Substratspezifität der coronaviralen 3C-like-Proteasen in vitro untersucht. Dazu wurden zunächst fünf verschiedene coronavirale 3C-like-Proteinasen (FIPV-, TGEV-, HCoV-, MHV- und IBV-3CLpro) rekombinant als MBP-3CLpro-Fusionsproteine in E.coli exprimiert. Die 3CLpro-Domäne des felinen Coronavirus FIPV wurde dabei erstmals kloniert und sequenziert. Die abgeleitete Aminosäuresequenz der FIPV-3CLpro wurde mit der anderer coronaviraler 3C-like-Proteasen verglichen und ergab eine außerordentlich enge phylogenetische Verwandschaft von FIPV und TGEV. Die MBP-Fusionsproteine wurden affinitätschromatographisch aufgereinigt und die authentischen 3C-like-Proteasen durch die Abspaltung des MBP mittels Endoproteinase Faktor Xa freigesetzt. Alle gereinigten 3C-like-Proteasen zeigten Transspaltungsaktivität gegenüber synthetischen Peptiden und konnten somit für die biochemische Charakterisierung verwendet werden. Kompetitive Spaltungsassays mit den 3C-like-Proteasen von HCoV, TGEV und MHV und synthetischen Peptiden, die verschiedene Spaltstellen im coronaviralen Replikasepolyprotein repräsentieren, ergaben eine Schnittstellenhierarchie, die über Speziesgrenzen hinweg konserviert ist. Übereinstimmend konnte für die HCoV-, TGEV- und MHV-3C-like-Protease gezeigt werden, dass die die 3CLpro flankierenden Schnittstellen am effektivsten hydrolysiert werden. Diese Daten lassen auf eine frühzeitige (möglicherweise kotranslationale) Freisetzung der 3C-like-Protease aus dem viralen Polyprotein schließen, die eine weitgehend in trans erfolgende Prozessierung der viralen Polyproteine zur Folge hätte. Interessanterweise wurde das die aminoterminale HCoV-3CLpro-Schnittstelle repräsentierende Peptid von allen getesteten coronaviralen 3C-like-Proteasen überaus effektiv gespalten, so dass diese Sequenz als Grundlage für die Entwicklung eines für Coronaviren universellen Substrates in einem sensitiven, kontinuierlichen Assay für Coronavirus-3C-like-Proteasen dienen konnte. Dieser auf einem fluorogenen Substrat basierende Assay erweitert das Spektrum der bisher verfügbaren analytischen Methoden zur Charakterisierung der coronaviralen 3C-like-Proteasen und könnte in modifizierter Form auch für andere virale Proteasen verwendet werden. Eine initiale Charakterisierung mit klassenspezifischen Inhibitoren zeigte die Eignung des Assays für ein high throughput screening (HTS) nach potentiellen 3CLpro-Inhibitoren, das eine wichtige Technik der pharmazeutischen Industrie für die schnelle und effiziente Suche und Optimierung relevanter Verbindungen darstellt. Für das rationale Design 3CLpro-spezifischer Inhibitoren ist die Kenntnis der dreidimensionalen Struktur essentiell. Von besonderem Interesse ist dabei die Aufklärung der strukturellen Grundlagen der Substratspezifität. Auf der Suche nach coronaviralen 3C-like-Proteasen mit guten Kristallisationseigenschaften wurden im Rahmen dieser Arbeit für die FIPV- und TGEV-3CLpro Reinigungsprozeduren etabliert, die zu hochgereinigten Proteinen mit relativ guten Kristallisationseigenschaften führten, die gute Voraussetzungen für eine röntgenkristallographische Strukturanalyse schaffen.
Die Arbeit setzt sich mit der dogmatischen Einordnung des Phänomens "Datenschutz" im System des Delikstrechts des BGB, hier vor allem im Tatbestand des § 823 Abs. 1 BGB, auseinander. Dabei wird vornehmlich das unter Privaten bestehende Spannungsfeld zwischen Informationsfreiheit auf der einen bzw. Persönlichkeitsschutz auf der anderen Seite beleuchtet. Datenschutzrechtliche Fragestellungen werden im deliktsrechtlichen allgemeinen Persönlichkeitsrecht verortet und insofern methodische Wege zu einer Beschreibung des Tatbestandes des § 823 Abs. 1 BGB eröffnet. Die Untersuchung gliedert sich in drei Teile. Im ersten Teil wird vorab geklärt, welche außerzivilrechtlichen Rahmenbedingungen für den Datenschutz im Privatrecht bestehen. Insbesondere wird die verfassungsrechtliche Figur eines Rechts auf informationelle Selbstbestimmung in ihren theoretischen Grundlagen und praktischen Auswirkungen näher beleuchtet. Daran schließt sich die Frage nach einer möglichen Drittwirkung auf die Privatrechtsordnung an. Schließlich werden die Neuerungen in der europäischen Rechtsentwicklung und deren Einflüsse auf den Datenschutz im allgemeinen sowie das zivilrechtliche Persönlichkeitsrecht im besonderen untersucht. Der zweite Teil beschäftigt sich mit der Fragestellung, welche Anwendungsräume das normierte einfache Recht für den in Rechtsfortbildung entwickelten Persönlichkeitsschutz hinterläßt und welche Konkurrenzprobleme dabei typischerweise entstehen. Dazu werden zunächst die Grenzen des positiven Rechts herausgearbeitet. Anschließend wird die Kollisionsfrage beispielhaft zwischen den Ansprüchen nach dem BDSG und dem allgemeinen Persönlichkeitsrecht anhand der einschlägigen Rechtsprechung und Literatur näher untersucht. In einer abschließenden Betrachtung werden sodann die konkreten Auswirkungen der im Rahmen einer Neufassung des BDSG zu erwartenden gesetzlichen Schadensersatzbestimmungen auf Ansprüche nach § 823 BGB in konkurrenzrechtlicher Sicht geklärt. In dem sich anschließenden dritten Teil, dem Hauptteil der Arbeit, werden verschiedene methodische Ansätze zur Tatbestandsfassung des allgemeinen Persönlichkeitsrechts in § 823 Abs.1 BGB erörtert. Insbesondere wird untersucht, ob sich datenschutzrechtliche Interessen am besten über einen an der informationellen Selbstbestimmung oder einen an einzelnen Rechtsgütern ausgerichteten Ansatz erfassen lassen. Die Arbeit zeigt insoweit die Grenzen der Bemühungen um eine abstrakte Tatbestandsbeschreibung auf, um schließlich in der Erkenntnis zu münden, daß auch im Rahmen des § 823 Abs. 1 BGB das Persönlichkeitsrecht mitunter allein durch die Achtung von Verhaltensnormen geschützt werden kann. Gerade im Datenschutzrecht, einer Materie, die seither an die Normierung von Verhaltenspflichten angebunden ist, erscheint es aussichtslos, das Persönlichkeitsrecht allein durch die Benennung von einzelnen Persönlichkeitsgütern erschöpfend fassen zu wollen. Die Untersuchung kommt daher zu dem Ergebnis, daß sich der deliktsrechtliche Datenschutz am ehesten in einem methodisch zweigleisigen Ansatz aus rechtsguts- und eingriffsorientierter Betrachtungsweise fassen läßt. In einer oftmals unerläßlichen Güter- und Interessenabwägung zur Feststellung tatbestandlichen Unrechts werden in der Folge als verletzt erkannte und benennbare Güter und Interessen ebenso einzustellen sein wie solche, die sich erst aus der erkannten Verletzung einer persönlichkeitsschützenden Verhaltensnorm im Wege der Ableitung gewinnen lassen. Neben dieser methodischen Betrachtung werden auch einige für den Datenschutz typische Abstufungsmerkmale für die konkret auf den Einzelfall zugeschnittene Interessenbewertung herausgearbeitet. Die Untersuchung schließt mit einem Aufbauvorschlag für die praktische Prüfung des § 823 Abs. 1 BGB.
Die Grundsätze der Rechtsprechung des EuGH im Bereich des Rechts gegen den unlauteren Wettbewerb
(2001)
Die Arbeit befasst sich mit der Aufgabe, Grundsaetze der Rechtsprechung des EuGH im Bereich des Rechts gegen den unlauteren Wettbewerb herauszuarbeiten. Dies geschieht - zunaechst ausschließlich primaerrechtlich orientiert - zum einen anhand einer grundsaetzlichen Betrachtung der Moeglichkeit, nationale Vorschriften des Rechts gegen den unlauteren Wettbewerb einer Ueberpruefung am Maßstab der Artt. 28, 49 EGV zu unterziehen. Hierbei wird insbesondere die Rechtsprechung des EuGH zu Art. 28 EGV eingehend untersucht, wobei wiederum ein besonderer Schwerpunkt auf der Auslegung des Urteils Keck liegt. Zum sollen im Wege einer fallgruppenorientierten Betrachtung spezielle, fallgruppenspezifische Grundsaetze aus einzelnen Entscheidungen des EuGH herausgearbeitet werden. In einem naechsten Abschnitt wird dann, nach einem kursorischen Ueberblick über die unlauterkeitsrechtlich relevanten Vorschriften des sekundaeren Gemeinschaftsrechts, die hierzu ergangene Rechtsprechung des EuGH untersucht. Schließlich werden in einem letzten Teil die Wege einer moeglichen Einflussnahme des EuGH zur Implementierung moeglicher Grundsaetze in das nationale Recht untersucht.
Die Dissertation beschäftigt sich mit den Eigentumsverhältnissen an beweglichen Sachen in der nichtehelichen Lebensgemeinschaft. Zunächst wird geklärt, unter welchen Voraussetzungen von einer nichtehelichen Lebensgemeinschaft im Rechtssinne gesprochen werden kann. Anstelle einer Definition wird dazu die Denkform des Typus herangezogen. Im Rahmen der folgenden verfassungsrechtlichen Einordnung wird unter anderem der Frage nachgegangen, ob Artikel 6 Absatz 1 des Grundgesetzes, der Ehe und Familie besonders schützt, Anwendung finden kann. Danach schließt sich ein rechtsgeschichtlicher Überblick an, der zum besseren Verständnis auch die Ehe miteinbezieht. Den Schwerpunkt bildet die Untersuchung der Eigentumsverhältnisse an eingebrachten sowie während des Zusammenlebens angeschafften beweglichen Sachen. Von großer praktischer Bedeutung ist dabei die Frage, wer von den Partnern Eigentum an einem während des Zusammenlebens angeschafften Hausratsgegenstand erlangt. Dazu werden die Analogiefähigkeit von für die Ehe geschaffenen Normen sowie die beim rechtsgeschäftlichen Erwerb rechtlich erheblichen Umstände untersucht. Schließlich wird noch auf die Eigentumslage nach dem Tod eines Partners und auf die Eigentumsverhältnisse bei Fällen mit Auslandsberührung eingegangen.
Die einem Rechtsanwalt durch den BGH auferlegte Hinweispflicht beinhaltet, dass dieser im Rahmen seiner Beratungspflicht seinem Mandanten unaufgefordert offenbaren muss, einen Fehler begangen zu haben und diesem deshalb ein Regressanspruch zusteht. Zudem muss der Rechtsanwalt den Mandanten während und bei aufrechterhaltendem Mandat über den Beginn der Verjährungsfrist des gegen ihn bestehenden Schadensersatzanspruchs aufklären. Bei schuldhafter Unterlassung dieser Hinweispflicht mit der Folge, dass der Schadensersatz nach drei Jahren gemäß § 51 b BRAO verjährt, gewährt die Rechtsprechung einen von ihr konstruierten "Sekundäranspruch". Dieser Sekundäranspruch verlängert die Verjährungsfrist des § 51 b BRAO um bis zu weitere drei Jahre. Die Entwicklung dieser Hinweispflicht sowie des Sekundäranspruchs werden auf ihre Berechtigung untersucht. Zudem wird ein Vergleich bezüglich der Hinweispflicht und der Haftung anderer selbständiger Berufsgruppen vorgenommen. Dabei werden die Hinweispflicht des Steuerberaters und des Architekten mit der des Anwalts verglichen. Im Anschluss daran wird die Pflicht der drei Berufsgruppen der Arzthaftung gegenübergestellt.S
Durch das am 1.1.1995 in Kraft getretene Markengesetz erfuhr die im Wirtschaftsleben wichtige Markenlizenz erstmals eine gesetzliche Regelung im deutschen Recht. Die dabei vorgesehene Ausstattung der Markenlizenz mit dinglichen Wirkungen, die einerseits auf europarechtliche Vorgaben, andererseits auf Vorbilder im deutschen gewerblichen Rechtsschutz außerhalb des Markenrechts und im Urheberrecht zurückgeht, wirft eine ganze Reihe von Zweifelsfragen theoretischer und praktischer Art auf. Zu deren Klärung leistet die Untersuchung einen wichtigen Beitrag, indem auf der Grundlage einer Analyse der Rechtswirkungen der Markenlizenz nach neuem Recht ihre umfassende Einordnung in das System des deutschen Privatrechts versucht wird. Dabei ergeben sich wichtige Erkenntnisse zur Auslegung und Anwendung des neuen und in seiner Konstruktion teilweise vorbildlosen § 30 Markengesetz. Ein eigenes Kapitel ist der vom Gesetzgeber unberücksichtigt gebliebenen, in der Praxis aber besonders bedeutsamen merchandising - Markenlizenz gewidmet.
Unter der Fragestellung nach dem Umgang mit Macht in der jungen Kirche werden relevante Stellen aus der Apostelgeschichte (Apg) analysiert: die Übertragung von Macht durch die Wahl der Sieben (Apg 6,1-7); die ermaechtigende Beauftragung von Barnabas und Saulus (Apg 13,1-3); die gemeinsame Wahrnehmung von Macht durch die Jerusalemer Versammlung (Apg 15,1-41); schliesslich das Vermaechtnis des Paulus in der Miletrede (Apg 20,17-38). Synchrone Methoden (angelehnt an die narrativen Analysemethoden von G. Genette und S. Rimmon-Kenan) und die klassische historische Kritik ergaenzen sich dabei. Seitenblicke zeigen die Analogien zwischen dem Leben der christlichen Gemeinden und anderen Organisationen (bspw. Vereine, juedische Diasporasynagoge) in ihrem zeitgenoessischen Umfeld, die Lukas besonders betont. Mit Hilfe der Macht-Theorie von H. Arendt werden die Ergebnisse aus der Apg als Zeugnis für das Bewusstsein einer gemeinsamen Macht aller im Volk Gottes interpretiert, die in demokratischen Formen ihren Ausdruck fand. Auf der Basis der grundlegenden Christenrechte - Freiheit, Gleichheit und Geschwisterlichkeit -, wie sie das NT bezeugt, werden schliesslich Grundzüge einer demokratischen Reform der katholischen Kirche erarbeitet.
In Kafkas Werk steht der Tod mit im Mittelpunkt. Die Darstellung des Sterbens ist nicht ein Teilaspekt seines Werkes. - Auf eine phänomenologische Beschreibung, wie bei Kafka gestorben wird, folgt eine Ausweitung auf Themen, die sowohl bei Kafka, als auch in der Geistesgeschichte mit dem Tod zusammenhängen: Freiheit, Erkenntnis, Zeit. Theologische Motive der Eschatologie, die Kafka direkt benennt (Christus, Herr, Messias, Erbsünde, Gericht) werden entlang dem Todesproblem gedeutet und auf ihre theologische Konsistenz geprüft.
Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, das Antwortverhalten nichtlinearer Reaktionen auf zielgerichtete Störungen zu untersuchen. Dabei beschäftigt sie sich mit zwei nichtlinearen chemischen Sauerstoff-Oszillatoren. Bei den beiden nichtlinearen chemischen Reaktionen handelt es sich um den Polyacrylamid-Methylenblau-Sauerstoff- (PA-MBO) Oszillator und um die Kupfer(II)ionen katalysierte Oxidation von Ascorbinsäure durch Luftsauerstoff. Im ersten Fall wird durch selektive Belichtung des Reaktionsmediums die gebildete Geloberfläche durch ein computergenerirtes Muster kodiert. Die Systemantwort wird mit Hilfe einer CCD-Kamera aufgenommen und danach einer Analyse unterzogen. Die erhaltenen Ergebnisse werden anschließend durch eine Computersimulation verifiziert. Die zweite untersuchte Möglichkeit, das PA-MBO-System einer Störung zu unterwerfen, ist das Anlegen eines externen elektrischen Feldes. In einer speziell dafür entworfenen Anordnung bildet sich ein quasi-eindimensionales Turing-Muster. In dieser quasi-eindimensionalen Anordnung kann die Reaktion leicht elektrischen Strömen von bis zu 200 mA/cm2 ausgesetzt werden. Die experimentellen Daten werden anschließend der Karhunen-Loeve Zerlegung unterworfen, um die komplexe Dynamik der Systemantwort zu studieren. Die Oxidation von Ascorbinsäure durch Luftsauerstoff in Gegenwart von Kupfer(II)ionen, wird im CSTR durchgeführt. Dabei läßt sich das Phänomen der stochastischen Resonanz beobachten, wenn man die Flußrate sinusförmig moduliert und dieser Frequenz zusätzlich weißes Rauschen überlagert.
Ziel dieser Arbeit war es, NF-AT1-Gen-defiziente Mauslinien zu erzeugen und die Folgen dieser genetischen Manipulation in vivo zu untersuchen. Die Untersuchung sollte die durch die Gendefizienz erwarteten Mängel während der Entwicklung (Embryogenese) und, im Besonderen, die Auswirkungen auf das Immunsytem und die Entwicklung und Differenzierung der T-Zellen aufzeigen. Zur Untersuchung der genomischen Organisation des Maus-NF-AT1-Gens wurde eine genomische l-Phagen-DNA-Bibliothek "gescreent" (durchgeführt von Dr. E. Jankevics, Universität von Riga, Lettland), die entsprechenden l-Phagen, die das NF-AT1-Gen enthielten, isoliert und die DNA präpariert. Nach Analyse der klonierten Phagen (Subklonierung und Sequenzierung) wurde eine Restriktionskarte der entsprechenden Bereiche erstellt und der "targeting-vector" erstellt. Der "targeting-vector" wurde durch Elektroporation in embryonale Stammzellen (ES-Zellen) eingebracht und die Integration in das Genom ("Homologe Rekombination") durch Southern Blotting- bzw. PCR-Analyse untersucht. Manipulierte ES-Zellklone wurden in C57Bl/6-Blastozysten injiziert, diese in scheinschwangere Ammentiere transferiert und die Nachkommen nach Geburt anhand der Fellfarben klassifiziert. Nachkommen mit einem hohen Anteil hellen Fells wurden mit C57 Bl/6-Tieren verpaart und die Integration des manipulierten Zellklons in die Keimbahn wurde anhand der wildtypischen Fellfarbe und Genotypisierung nachgewiesen. Bezüglich des manipulierten NF-ATp-Gens heterozygote F1-Tiere wurden miteinander verpaart, um eine homozygote NF-ATp-defiziente Mäuse zu erhalten. Die Deletion des NF-ATp-Proteins wurde durch in Western-Blotting-Experimenten und EMSAs ("electrophoretic mobility shift assays") nachgewiesen. Die NF-ATp-/--Tiere zeigten keine augenscheinlichen Veränderungen während der Entwicklung und, bei jungen Tieren, keine offensichtlichen Veränderungen bei der Entwicklung des Immunsystems. In älteren Tieren (> 6 Wochen) war eine Hyperproliferation der Zellen des Immunsystems zu beobachten, was mit einer Splenomegalie, einer verstärkten Bildung von Keimzentren in lymphatischen Organen, vergrößerten Lymphknoten und einer verlangsamten Involution des Thymus einherging. Weitergehende Untersuchungen der Ursache dieser hyperproliferativen Erkrankung offenbarten eine verminderte klonale Deletion nach Aktivierung. Die Ursachen dieses überraschenden Effekts sind wahrscheinlich vielfältig, da NF-AT-Faktoren an der Regulation der Expression vieler Gene beteiligt sind, u.a. des Apoptose-assoziierten CD95-Liganden. Da sich bezüglich der IL-2-Expression keine Unterschiede zwischen NF-ATp-defizienten Tieren und Kontrollen zeigten, jedoch eine erhöhte IL-2-Konzentration im Medium kultivierter NF-ATp-defizienter T-Zellen beobachtet wurde, wurde die Bindung von NF-ATp an putative NF-AT-Bindungssequenzen des CD25-Promotors, die transkriptionelle Aktivierung des Promotors mittels Luciferase-Assays und die Expression der IL-2R-alpha-Kette (CD25) untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß (1.) NF-ATp an zwei Regionen des CD25-Promotors bindet, (2.) der CD25-Promotor durch NF-ATp transkriptionell stark stimuliert wird und (3.) T-Zellen NF-ATp-defizienter Tiere nach Stimulation eine verminderte CD25-Expression zeigen. In NF-ATp-defizienten Tieren war die Expression von CD25 moderat reduziert, was eine Erklärung für den abgeschwächten Phänotyp dieser Tiere - im Vergleich zu IL-2- oder CD25-defizienten Tieren - sein kann. Die hyperproliferativen Erkrankungen dieser verschiedenen Mauslinien weisen auf eine Beteiligung der NF-AT-/IL-2-/IL-2R-Signalwege nicht nur während der T-Zell-Aktivierung hin, sondern auch auf eine Beteiligung an Signalwegen, die zur anschließenden Inaktivierung und Apoptose der T-Lymphozyten nötig sind.
Die Frage nach der Entstehung und Beibehaltung von sexueller Reproduktion nimmt in der Biologie eine zentrale Stellung ein. Dazu werden seit langem die Vor- und Nachteile asexueller Fortpflanzung diskutiert, da man sich von einer vergleichenden Betrachtungsweise wichtige Aufschlüsse erwartet. Dem kurzfristigen Vorteil der schnelleren Vermehrung stehen langfristige Nachteile entgegen: Aufgrund fehlender genetischer Rekombinationsprozesse können sich schädliche Mutationen im Laufe der Generationen anhäufen ("Muller’s ratchet"), und schnelle Anpassung an eine veränderte Umwelt oder neue Abwehrstrategien gegen Parasiten werden erschwert. Der Amazonenkärpfling, Poecilia formosa, stellt einen Organismus dar, dessen Fortpflanzung in Folge eines interspezifischen Hybridisierungsereignisses vom üblichen bisexuellen Muster abweicht: Es treten normalerweise nur Weibchen auf, die sich gynogenetisch vermehren. Hierbei werden die unreduzierten diploiden Eizellen durch Spermien sympatrisch vorkommender sexueller Wirtsmännchen nahe verwandter Arten (P. latipinna oder P. mexicana) stimuliert, um eine parthenogenetische Entwicklung der Embryonen zu initiieren. Es findet keine Karyogamie statt, so daß die Nachkommen in der Regel untereinander und mit ihren Müttern genetisch identisch (klonal) sind. Molekularbiologische Untersuchungen ergaben jedoch, daß P. formosa wesentlich älter ist, als dies auf der Basis von "Muller’s ratchet" zu erwarten war. Eine mögliche Erklärung dafür wäre, daß in seltenen Fällen väterliches Erbmaterial an die Nachkommen weitergegeben werden kann (paternale Introgression). Sowohl in natürlichen Lebensräumen als auch unter Laborbedingungen konnten nur zwei Formen paternaler Introgression identifiziert werden: Kommt es aufgrund von Karyogamie zu einer tatsächlichen Befruchtung der diploiden Oozyte durch das haploide Spermium entstehen triploide Individuen. In anderen Fällen verbleiben nach der Aktivierung durch das artfremde Spermium nur geringe DNA-Mengen in der Oozyte, die in den Kern aufgenommen werden und im Karyotyp als überzählige Chromosomen, sog. Mikrochromosomen, zu identifizieren sind. Die beiden Formen paternaler Introgression können jedoch auch kombiniert vorliegen. In diesen Fällen entwickelten sich die Individuen überraschenderweise zu phänotypischen Männchen. Die vorliegenden Ergebnisse über paternale Introgression können zur Aufklärung der Frage beitragen, warum P. formosa und andere asexuelle Organismen offenbar länger überlebten, als vorhergesagt. Im Gegensatz zu den bisherigen Annahmen könnte es sich bei spermienabhängiger Parthenogenese nicht etwa nur um eine unvollkommene Parthenogenese handeln, sondern um einen gut angepaßten Fortpflanzungsmodus, der die Vorteile von asexueller mit denen sexueller Fortpflanzung kombiniert.
Zunächst wird die Geschichte des Aktienrechts unter besonderer Berücksichtigung des Aufsichtsrats in Deutschland als Überwachungsorgan dargestellt. Jede Wandlung, die der Wirtschaft widerfahren ist, hat Strukturveränderungen und Reformen des Aktienrechts hervorgerufen. Die Darstellung beginnt bei den Handelskompanien. Das zweite Kapitel enthält die Beschreibung der Geschichte der Europäischen Aktiengesellschaft sowie die Darstellung der jeweiligen Änderungen der Normen. Dadurch werden insbesondere Parallelen und Unterschiede zwischen den Statuten und dem deutschen Aktienrecht deutlich. Die aus der Darstellung der Geschichte des deutschen Aufsichtsrats gezogenen Ergebnisse werden im dritten Kapitel auf das Statut über die Europäische Aktiengesellschaft 1991 angewendet. Es wird untersucht, ob Lehren gezogen werden können, mit deren Hilfe das Statut 1991 beurteilt werden kann. In die Wertung fließt ebenfalls die Änderung des Aktiengesetzes durch das KonTraG ein.