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Institute
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- Neuphilologisches Institut - Moderne Fremdsprachen (20)
- Physikalisches Institut (17)
- Graduate School of Life Sciences (13)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (12)
- Institut für Anorganische Chemie (11)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (11)
- Institut für deutsche Philologie (10)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (10)
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- Institut für Physikalische und Theoretische Chemie (9)
- Institut für Geschichte (6)
- Institut für Organische Chemie (6)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (6)
- Institut für Virologie und Immunbiologie (6)
- Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie (ab 2004) (6)
- Institut für Geographie und Geologie (5)
- Julius-von-Sachs-Institut für Biowissenschaften (5)
- Klinik und Poliklinik für Thorax-, Herz- u. Thorakale Gefäßchirurgie (5)
- Lehrstuhl für Orthopädie (5)
- Institut für Humangenetik (4)
- Institut für Informatik (4)
- Institut für Pädagogik (4)
- Kinderklinik und Poliklinik (4)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (4)
- Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie (Chirurgische Klinik II) (4)
- Graduate School of the Humanities (3)
- Institut für Internationales Recht, Europarecht und Europäisches Privatrecht (3)
- Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie (3)
- Institut für Pharmakologie und Toxikologie (3)
- Universität Würzburg (3)
- Abteilung für Funktionswerkstoffe der Medizin und der Zahnheilkunde (2)
- Augenklinik und Poliklinik (2)
- Institut für Bürgerliches Recht und Zivilprozessrecht (2)
- Institut für Funktionsmaterialien und Biofabrikation (2)
- Institut für Molekulare Infektionsbiologie (2)
- Institut für Staats- und Verwaltungsrecht, Rechtsphilosophie (2)
- Institut für Theoretische Physik und Astrophysik (2)
- Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie (Institut für Röntgendiagnostik) (2)
- Institut für klassische Philologie (2)
- Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie (2)
- Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie (2)
- Neurologische Klinik und Poliklinik (2)
- Abteilung für Forensische Psychiatrie (1)
- Abteilung für Molekulare Innere Medizin (in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II) (1)
- Betriebswirtschaftliches Institut (1)
- Frauenklinik und Poliklinik (1)
- Graduate School of Law, Economics, and Society (1)
- Institut für Anatomie und Zellbiologie (1)
- Institut für Geschichte der Medizin (1)
- Institut für Gesellschafts-, Steuer- und Arbeitsrecht (1)
- Institut für Hygiene und Mikrobiologie (1)
- Institut für Klinische Epidemiologie und Biometrie (1)
- Institut für Klinische Neurobiologie (1)
- Institut für Kulturwissenschaften Ost- und Südasiens (1)
- Institut für Mathematik (1)
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- Institut für Musikforschung (1)
- Institut für Psychologie (1)
- Institut für Rechtsgeschichte (1)
- Institut für Sonderpädagogik (1)
- Institut für Sportwissenschaft (1)
- Institut für Systematische Theologie (1)
- Juristische Fakultät (1)
- Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen (1)
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (1)
- Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin (1)
- Klinik und Polikliniken für Zahn-, Mund- und Kieferkrankheiten (1)
- Lehrstuhl für Biochemie (1)
- Lehrstuhl für Molekulare Psychiatrie (1)
- Medizinische Fakultät (1)
- Neurochirurgische Klinik und Poliklinik (1)
- Physiologisches Institut (1)
- Poliklinik für Kieferorthopädie (1)
- Rechenzentrum (1)
- Sportzentrum (1)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Bayerische Museumsakademie (1)
- Bayerisches Zentrum für Angewandte Energieforschung e.V. (1)
- Bezirk Unterfranken (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (1)
- Hochschule Aalen (1)
- Institut für Biopsychologie, Universität Dresden (1)
- Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie, Klinikum Ingolstadt (1)
- Ministeriums für Schule und Weiterbildung des Landes Nordrhein-Westfalen (1)
- Museum am Dom (1)
- Neurologische Klinik, Klinikum Ingolstadt (1)
- Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Professur für Museologie (1)
- Rudolf-Virchow-Zentrum DFG-Forschungszentrum für Experimentelle Biomedizin der Universität Würzburg (1)
In unserem Alltag kommen wir heute ständig mit Systemen der Informations- und Kommunikationstechnik in Kontakt. Diese bestehen häufig aus mehreren interagierenden und kommunizierenden Komponenten, wie zum Beispiel nebenläufige Software zur effizienten Nutzung von Mehrkernprozessoren oder Sensornetzwerke. Systeme, die aus mehreren interagierenden und kommunizierenden Komponenten bestehen sind häufig komplex und dadurch sehr fehleranfällig. Daher ist es wichtig zuverlässige Methoden, die helfen die korrekte Funktionsweise solcher Systeme sicherzustellen, zu besitzen.
Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurden neue Methoden zur Verbesserung der Verifizierbarkeit von asynchronen nebenläufigen Systemen durch Anwendung der symbolischen Modellprüfung mit binären Entscheidungsdiagrammen (BDDs) entwickelt. Ein asynchrones nebenläufiges System besteht aus mehreren Komponenten, von denen zu einem Zeitpunkt jeweils nur eine Komponente Transitionen ausführen kann. Die Modellprüfung ist eine Technik zur formalen Verifikation, bei der die Gültigkeit einer Menge von zu prüfenden Eigenschaften für eine gegebene Systembeschreibung automatisch durch Softwarewerkzeuge, die Modellprüfer genannt werden, entschieden wird. Das Hauptproblem der symbolischen Modellprüfung ist das Problem der Zustandsraumexplosion und es sind weitere Verbesserungen notwendig, um die symbolische Modellprüfung häufiger erfolgreich durchführen zu können.
Bei der BDD-basierten symbolischen Modellprüfung werden Mengen von Systemzuständen und Mengen von Transitionen jeweils durch BDDs repräsentiert. Zentrale Operationen bei ihr sind die Berechnung von Nachfolger- und Vorgängerzuständen von gegebenen Zustandsmengen, welche Bildberechnungen genannt werden. Um die Gültigkeit von Eigenschaften für eine gegebene Systembeschreibung zu überprüfen, werden wiederholt Bildberechnungen durchgeführt. Daher ist ihre effiziente Berechnung entscheidend für eine geringe Laufzeit und einen niedrigen Speicherbedarf der Modellprüfung. In einer Bildberechnung werden ein BDD zur Repräsentation einer Menge von Transitionen und ein BDD für eine Menge von Zuständen kombiniert, um eine Menge von Nachfolger- oder Vorgängerzuständen zu berechnen. Oft ist auch die Größe von BDDs zur Repräsentation der Transitionsrelation von Systemen entscheidend für die erfolgreiche Anwendbarkeit der Modellprüfung.
In der vorliegenden Arbeit werden neue Datenstrukturen zur Repräsentation der Transitionsrelation von asynchronen nebenläufigen Systemen bei der BDD-basierten symbolischen Modellprüfung vorgestellt. Zusätzlich werden neue Algorithmen zur Durchführung von Bildberechnungen präsentiert. Beides kann zu großen Reduktionen der Laufzeit und des Speicherbedarfs führen. Asynchrone nebenläufige Systeme besitzen häufig Symmetrien. Eine Technik zur Reduktion des Problems der Zustandsraumexplosion ist die Symmetriereduktion. In dieser Arbeit wird ebenfalls ein neuer effizienter Algorithmus zur Symmetriereduktion bei der symbolischen Modellprüfung mit BDDs aufgeführt.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Dihydroborane (H2BR) sowie Dihalogenborane (X2BR) mit Übergangsmetall-Lewis-Basen umgesetzt und die Reaktivität der auf diese Weise erhaltenen Übergangsmetall–Bor-Komplexe eingehend untersucht. So wurde eine Serie neuer Borylkomplexe des Typs trans-[Pt{B(Br)R‘}Br(PR3)2] dargestellt und mit Salzen schwach-koordinierender Anionen umgesetzt. Diese Studien sollten die Triebkraft für die Bildung kationischer Borylenkomplexe näher beleuchten. Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass eine Substitution in ortho-Position des borgebundenen Arylliganden für den notwendigen [1,2]-Halogenshift vom Bor- zum Platinzentrum und somit zur Realisierung einer Pt=B-Mehrfachbindung unabdingbar ist. Demnach reagieren Komplexe mit para-substituierten Arylliganden bei Halogenidabstraktion aus Borylkomplexen zu T-förmigen, kationischen Borylplatinkomplexen, während die Duryl-substituierten Analoga unter [1,2]-Halogenwanderung in kationische Borylenplatinkomplexe überführt werden. Neben dem Substitutionsmuster des borgebundenen Arylliganden wurde auch der Einfluss des Phosphanliganden untersucht.
Die Molekülstrukturen der Borylkomplexe 2 und 4 im Festkörper zeigen grundlegende Unterschiede im strukturellen Aufbau. Der Durylsubstituent ist in 2 im Vergleich zur (Ph-4-tBu)-Einheit in 4 deutlich aus der {Br2–Pt–B–Br1}-Ebene herausgedreht (2: Pt–B–C1–C2: 31.4(1); 4: 4.3(7)°), was vermutlich einen [1,2]-Halogenshift in 2 begünstigt. Die Pt–B-Bindungen der kationischen Borylenkomplexe 6 (1.861(5) Å) und 7 (1.863(5) Å) sind deutlich kürzer als im neutralen Borylkomplex 2 (2.004(4) Å), was ein eindeutiger Beleg für den Mehrfachbindungscharakter der Pt–B-Bindungen in 6 und 7 ist. Demzufolge scheint der sterische Anspruch des borgebundene Arylsubstituenten entscheidend für den Reaktionspfad bei Halogenidabstraktionen und somit für die Bildung kationischer Borylenplatinkomplexe zu sein, während diesen Studien zu Folge der Einfluss der Ligandensphäre am Platinzentrum eher eine untergeordnete Rolle spielt.
Des Weiteren gelang die Synthese der neuartigen heteroleptischen Platinkomplexe [Pt(cAACMe)(PiPr3)] (13) und [Pt(cAACMe)(PCy3)] (14) durch Umsetzung von [Pt(PCy3)2] und [Pt(PiPr3)2] mit dem cyclischen (Alkyl)(Amino)Carben cAACMe (Schema 34, A), bzw. durch Umsetzung von [Pt(nbe)2(PCy3)] (Schema 34, B) mit cAACMe. Die Darstellung des literaturbekannten homoleptischen Komplexes [Pt(cAACMe)2] (11) konnte durch Reaktion von [Pt(nbe)3] mit cAACMe deutlich vereinfacht werden bei gleichzeitiger Steigerung der Ausbeute (96%, Literatur: 79%). Die ungewöhnlich intensiv orangene Farbe dieser Verbindungsklasse geht laut DFT-Rechnungen auf die elektronische Anregung aus dem HOMO in das LUMO zurück, wobei hauptsächlich die π-Wechselwirkungen zwischen den Platin- und Carbenkohlenstoffatomen des cAACMe-Liganden beteiligt sind (DFT-Rechnungen von Dr. Mehmet Ali Celik). Auch in ihren strukturellen Eigenschaften sind sich 11 - 14 sehr ähnlich, wohingegen deutliche Unterschiede in deren Elektrochemie und Reaktivität beobachtet wurden. So konnte für 11 eine quasi-reversible Oxidationswelle (E1/2 = –0.30 V gegen [Cp2Fe]/[Cp2Fe]+ in THF) bestimmt werden, während die heteroleptischen Komplexe 13 und 14 (Epa = –0.09 V; –0.11 V) sowie deren Vorläufer [Pt(PCy3)2] und [Pt(PiPr3)2] (Epa = 0.00 V; +0.12 V) irreversible Oxidationswellen zeigen. Demnach kann 13 und 14 im Vergleich zu [Pt(PCy3)2] und [Pt(PiPr3)2] ein größeres Reduktionsvermögen zugeordnet werden. Reaktivitätsstudien zeigen, dass der homoleptische Komplex 11 inert gegenüber vielen Substraten wie z.B. Boranen, Diboranen(4) und Lewis-Säuren ist. Im Gegensatz dazu haben sich die heteroleptischen Komplexe 13 und 14 als deutlich reaktiver erwiesen, womit diese eine Mittelstellung zwischen 11 und der Spezies [Pt(PR3)2] einnimmt.
Die Umsetzung von [Pt(cAACMe)(PiPr3)] (13) mit BBr3 und Br2BPh lieferte die Borylkomplexe 18 und 19, welche vollständig charakterisiert wurden. Die Reaktivität von 13 und 14 gegenüber den Lewis-Säuren GaCl3 und HgCl2 zeigt ebenfalls Analogien zu der von Bis(phosphan)platinkomplexen. Reaktion mit GaCl3 führte hierbei zur Bildung der MOLP-Komplexe [(cAACMe)(PiPr3)Pt→GaCl3] (21) und [(cAACMe)(PCy3)Pt→GaCl3] (22), während die oxidative Addition der Hg–Cl-Bindung an das Platinzentrum von 14 im Komplex [PtCl(HgCl)(cAACMe)(PiPr3)] (23) resultierte. Die Synthese von 23 gelang auch durch Umsetzung mit Kalomel unter Abscheidung eines Äquivalentes elementaren Quecksilbers.
Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit lag auf der Übergangsmetall-vermittelten Dehydrokupplung von Dihydroboranen. Die Umsetzung von [Pt(cAACMe)(PiPr3)] (13) mit BBr3 und Br2BPh lieferte die Borylkomplexe 18 und 19, welche vollständig charakterisiert wurden. Die Reaktivität von 13 und 14 gegenüber den Lewis-Säuren GaCl3 und HgCl2 zeigt ebenfalls Analogien zu der von Bis(phosphan)platinkomplexen. Reaktion mit GaCl3 führte hierbei zur Bildung der MOLP-Komplexe [(cAACMe)(PiPr3)Pt→GaCl3] (21) und [(cAACMe)(PCy3)Pt→GaCl3] (22), während die oxidative Addition der Hg–Cl-Bindung an das Platinzentrum von 14 im Komplex [PtCl(HgCl)(cAACMe)(PiPr3)] (23) resultierte. Die Synthese von 23 gelang auch durch Umsetzung mit Kalomel unter Abscheidung eines Äquivalentes elementaren Quecksilbers.
Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit lag auf der Übergangsmetall-vermittelten Dehydrokupplung von Dihydroboranen. Vor Beginn dieser Reaktivitätsstudien wurde zunächst eine vereinfachte Syntheseroute für Dihydroborane entwickelt. Durch Umsetzung von Cl2BDur mit HSiEt3 konnte auf diese Weise der Syntheseaufwand deutlich verringert und die Ausbeute an H2BDur von 74% auf 98% deutlich gesteigert werden. Zur Dehydrokupplung wurden neben Gold-, Rhodium- und Iridiumkomplexen auch Platinkomplexe mit H2BDur umgesetzt. Die Untersuchungen mit Gold- und Rhodiumverbindungen erwiesen sich hierbei als erfolglos und die Umsetzung der Iridiumpincerkomplexe [(PCP)IrH2] 26 und 27 (tBuPCP, AdPCP) mit H2BDur lieferte die Boratkomplexe 28 und 29 mit κ2-koordinierten {H2BHDur}-Liganden. Analog konnte bei Umsetzung von 26 mit H2BThx der Boratkomplex 30 spektroskopisch beobachtet, jedoch nicht isoliert werden. Bei den Komplexen 28 - 30 handelt es sich um die ersten κ2-σ:σ-Dihydroboratkomplexe mit sterisch anspruchsvollen Arylsubstituenten. Neben den Iridiumpincerkomplexen wurde auch der Komplex [Cp*IrCl2]2 mit H2BDur umgesetzt. Die Bildung des Boratkomplexes 34 ist mit einem [1,2]-Shift eines Chloratoms von Iridium auf das Borzentrum verbunden.
Die Reaktivität von H2BDur gegenüber [Pt(PCy3)2] zeigte eine starke Abhängigkeit hängt von der Stöchiometrie. Bei der 1:1-Umsetzung konnten sowohl die farblosen Verbindungen trans-[(PCy3)2PtH2] und Cy3P→BH2Dur (48) isoliert werden, als auch die beiden dunkelroten Verbindungen [(Cy3P)3Pt3(2-B2Dur2)] (36) und [{(PCy3)Pt}4(2-BDur)2(4-BDur)] (37), kristallographisch untersucht werden.
Der B–B-Abstand im π-Diborenkomplex 36 (1.614(6) Å) deutet eindeutig auf die Gegenwart einer B=B-Doppelbindung hin, wobei das Diboren side-on gebunden an zwei der drei Platinatome des Pt3-Gerüsts koordiniert ist. Die Zusammensetzung von 36 und 37 konnte auch durch Elementaranalysen bestätigt werden.
Die Bildung von 36 und 37 deuten auch darauf hin, dass bei dieser Art der Dehydrokupplung multimetallische Wechselwirkungen eine wichtige Rolle für die Stabilisierung der borzentrierten Liganden spielen. So konnten bei der Reaktion von [Pt(PCy3)2] mit zwei Äquivalenten H2BDur neben Cy3P→BH2Dur (48) auch zwei weitere zweikernige Platinverbindungen isoliert und vollständig charakterisiert werden. Erhitzen der Reaktionslösung auf 68°C für 170 Minuten führte hierbei zur Bildung von [{(Cy3P)Pt}2(μ-BDur)(ƞ2:(μ-B)-HB(H)Dur)] (38) mit zwei verbrückenden borzentrierten Liganden, einem Borylen- (BDur) und einem Boranliganden (BH2Dur), welche im 11B{1H}-NMR Spektrum bei δ = 101.3 und δ = 32.8 ppm detektiert wurden. Die Röntgenstrukturanalyse von 38 lässt einen signifikanten σ-BH-Hinbindungsanteil des Boranliganden zu einem der Platinzentren vermuten, was einen anteiligen Pt2→B-Bindungscharakter andeutet. Dieser Befund konnte auch durch DFT-Rechnungen von Dr. William Ewing bestätigt werden.
Die Studien haben auch gezeigt, dass die Bildung von 38 über eine Zwischenstufe verläuft, den hypercloso-Cluster [{(Cy3P)HPt}2(μ-H){μ:ƞ2-B2Dur2(μ-H)}] (39) mit einer tetraedrischen {Pt2B2}-Einheit, zwei terminalen Pt–H-Bindungen sowie je einen die Pt–Pt- bzw. B–B-Bindung verbrückenden Hydridliganden. 39 erwies sich als anfällig gegenüber H2-Eliminierung und lagert bei Raumtemperatur innerhalb von Tagen, bzw. bei 68°C innerhalb einer Stunde unter B–B-Bindungsbruch quantitativ in 38 um, welche selbst keinen direkten Bor–Bor-Kontakt mehr aufweist.
Auf Grundlage der beschriebenen Resultate wurde zudem ein einfacher Zugang zu zweikernigen Platinkomplexen entwickelt. Demnach gelang es, den literaturbekannten zweikernigen Komplex [Pt2(μ:ƞ2-dppm)3] (50) (dppm = Ph2PCH2PPh2) durch Umsetzung von [Pt(nbe)3] mit dppm in guten Ausbeuten zu synthetisieren. Des Weiteren wurde die Reaktivität von 50 gegenüber verschiedenen Lewis-Säuren untersucht. Ein Großteil dieser Umsetzungen war mit der Bildung von schwer löslichen Feststoffen verbunden, weshalb lediglich bei der Reaktion mit Br2BPh und Br2BMes geringe Mengen an definiertem Produkt isoliert und durch Röntgenstrukturanalyse charakterisiert werden konnten. Demnach führte die Umsetzung von 50 mit Br2BPh oder Br2BMes zur oxidativen Addition beider B–Br-Bindungen an je eines der Platinzentren und der Bildung der verbrückenden Borylenplatinkomplexe 51 und 52. NMR-spektroskopische Studien deuteten eine analoge Reaktivität von Br2BDur und Br2BFc an, wobei die Komplexe 53 und 54 noch nicht vollständig charakterisiert werden konnten.
Fragestellung
Die Prognose eines akuten Hirninfarktes bei Verschluss einer proximalen Hirnarterie ist trotz der intravenösen Thrombolyse mit rtPA ungünstig. Kann die kombinierte pharmaco-mechanische Rekanalisation von proximalen Gefäßverschlüssen bei akutem Hirninfarkt zu einer Verbesserung des klinischen Ergebnisses führen?
Methoden
Wir analysierten retrospektiv 66 konsekutiv aufgenommene Patienten (36m, 30w; mittleres Alter 61 Jahre (23-86 Jahre), die von 2010 bis 2012 kombiniert pharmako-mechanisch intra-arteriell behandelt wurden. 32 Patienten wiesen einen kombinierten ACI-/M1-Verschluss, 23 einen M1-Verschluss und 11 eine Basilaristhrombose auf. Mittlerer NIHSS lag bei 23. 57 Patienten erhielten eine kombinierte pharmaco-mechanische Therapie, 3 Patienten wurden lediglich pharmakologisch und 6 Patienten rein mechanisch rekanalisiert. Rekanalisierung bei 35 Patienten mit einem Stent-Retriever (32 Patienten mit pREset, 3 Patienten mit SOLITAIRE) erfolgt. Bei 46 Patienten wurde rtPA und bei 32 Patienten Tirofiban als Bridging Verfahren eingesetzt. Eine Stentanlage erfolgte in 28,78% der Fälle.
Ergebnisse
Die erzielten Rekanalisationsraten lagen bei 89,4% bei einer mittleren Dauer der Intervention von 96 Minuten (53,03% unter 90 Min.). Ein günstiges klinisches Ergebnis nach mRS (mRS 0-2) wurde bei 48% der Patienten erreicht. Die Rate an symptomatischen intrazerebralen Blutungen lag bei 4,55%. Die Mortalität war 19,7%. Die multivariate Regressionsanalyse ergab als modifizierbare Prediktoren für ein günstiges Outcome die Dauer bis zur Rekanalisation und die Gabe von rtPA.
Schlussfolgerungen
Die kombinierte endovaskuläre pharmako-mechanische Therapie kann die Mortalität und Morbidität von Schlaganfallpatienten mit Verschlüssen einer proximalen Hirnarterie reduzieren.
Bei den sehr häufigen Sprunggelenksfrakturen von Typ Weber-B und –C ist oftmals nur eine limitierte Belastung für die ersten 6 postoperativen Wochen möglich, was die funktionelle Nachbehandlung erschwert. Dies führt
wahrscheinlich zu einer Steigerung der arbeitsunfähigkeitsdauer. Die aktivkontrollierte
Nachbehandlung bietet unserer Meinung nach ein standarisiertes Verfahren, das eine selbstständige, regelmäßige und sichere Handhabung erlaubt, welche man in der Rehabilitation von operativ versorgten
Sprunggelenksfrakturen nutzen könnte. Das Ziel der Studie war herauszufinden, ob der Einsatz einer Aktiv-kontrollierten Bewegungsschiene (ACM) nach operativ versorgten Sprunggelenksbrüchen des TypesDanis-
Weber-B und -C mit der Notwendigkeit einer Teilbelastung von 6 Wochen postoperativ einen Einfluss auf die Ergebnisse nach 6 und 12 Wochen hat. In der Literatur wurde keine Studie über den Einfluss einer solchen
Bewegungsschiene im Vergleich zu einer alleinigen Physiotherapie auf den Ergebnissen nach operativ versorgten Sprunggelenksbrüchen gefunden. Als
einzige Studie dieser Art haben wir herausgefunden, dass dies zu einer besseren Funktion des verletzten Sprunggelenkes und zu einer kürzeren
Arbeitsunfähigkeitsdauer führt. Dadurch kann ein sozioökonomischer Vorteil erzielt werden.
Der Einzug des Rechners in den Mathematikunterricht hat eine Vielzahl neuer Möglichkeiten der Darstellung mit sich gebracht, darunter auch multiple, dynamisch verbundene Repräsentationen mathematischer Probleme. Die Arbeit beantwortet die Frage, ob und wie diese Repräsentationsarten von Schülerinnen und Schüler in Argumentationen genutzt werden. In der empirischen Untersuchung wurde dabei einerseits quantitativ erforscht, wie groß der Einfluss der in der Aufgabenstellung gegebenen Repräsentationsform auf die schriftliche Argumentationen der Schülerinnen und Schüler ist. Andererseits wurden durch eine qualitative Analyse spezifische Nutzungsweisen identifiziert und mittels Toulmins Argumentationsmodell beschrieben. Diese Erkenntnisse wurden genutzt, um Konsequenzen bezüglich der Verwendung von multiplen und/oder dynamischen Repräsentationen im Mathematikunterricht der Sekundarstufe zu formulieren.
Ziele:
Das Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, die dentalen Auswirkungen einer chirurgisch unterstützten Gaumennahterweiterung unter Anwendung einer skelettal verankerten Apparatur (TPD) im Vergleich zur Anwendung einer dental verankerten Apparatur (GNE) mit Hilfe eines dreidimensionalen Modellscanners zu analysieren.
Patienten und Methode:
28 erwachsene Patienten (Durchschnittsalter: 27,4 ± 9,1 Jahre) wurden mit einer chirurgisch unterstützten transversalen Erweiterung des Oberkiefers therapiert. Die Erweiterung erfolgte bei 16 Patienten mit einem skelettal verankerten transpalatinalen Distraktor (TPD-Gruppe) und bei 12 Patienten mit einer dental abgestützten GNE-Apparatur (Hyrax-Gruppe). Innerhalb beider Patientengruppen wurde eine subtotale Le-Fort-I-Osteotomie mit Schwächung der Sutura pterygomaxillaris durchgeführt. Bei allen Patienten wurden sowohl vor Einsetzten der Apparaturen als auch nach erfolgter Erweiterung des Oberkiefers Situationsmodelle erstellt. Nach Generierung virtueller Modelle mittels des optischen Sensors R 700 (3Shape A/S, Kopenhagen, Dänemark), wurde eine dreidimensionale Analyse mit Hilfe der OrthoAnalyzer Software (3Shape A/S, Kopenhagen, Dänemark) zur Berechnung der Zahnstellungsänderungen durchgeführt.
Ergebnisse:
Bei der SARME findet unabhängig von der verwendeten Appartur eine signifikante Erweiterung des Oberkiefers statt. Beim Einsatz einer skelettal verankerten Apparatur tritt eine geringere Bukkalkippung der Seitenzähne auf als beim Einsatz einer dental verankerten Apparatur. Intrusionen bzw. Extrusionen finden nur in klinisch irrelevantem Maß statt.
Schlussfolgerung:
Die Therapie der hypoplastischen Maxilla durch eine SARME bei adulten Patienten ist sowohl mittels Hyrax-Apparatur als auch mittels TPD möglich. Das Behandlerteam aus Kieferorthopäden und Kieferchirurgen kann durch das Wissen über die unterschiedliche Reaktion beider Apparaturen bereits in der prätherapeutischen Phase die Bewegungsmuster der Kiefersegmente planen:
• Bei Anwendung einer Hyrax-Apparatur ist mit einer annähernd parallelen Erweiterung des Zahnbogens mit Zuwachs in der Prämolarenregion zu rechnen.
• Bei Anwendung eines TPD ist eher mit einer V-förmigen erweiterung des Zahnbogens mit größtem Zuwachs im anterioren Bereich zu rechnen.
Durch die Option der variablen Positionierung der Dehnschraube weiter anterior oder posterior der Prämolarenregion bei Einsatz des TPDs und dem daraus veränderten Modus der Erweiterung resultiert eine Erweiterung des kieferorthopädischen und kieferchirurgischen Spektrums.
Behandlungsergebnisse der konservativen Therapie ausgedehnter knöcherner Brustwandverletzungen
(2015)
Zielsetzung: Der klinische Stellenwert der operativen Stabilisierung komplexer
knöcherner Brustwandverletzungen – insbesondere bei Mehrfachverletzten ‐ ist
weiterhin unklar. Studienergebnisse aus anderen Gesundheitssystemen weisen einen
Vorteil der Rippenosteosynthese gegenüber konservativen Therapieansätzen aus. Die
Übertragung dieser Ergebnisse auf die deutsche Versorgungssituation ist jedoch
problematisch.
Methode: Retrospektive Analyse aller Patienten, die im Zeitraum von 2011 bis 2013 in
einem überregionalen Traumazentrum der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie
mit einem schweren Thoraxtrauma behandelt wurden. Einschlusskriterium in diese
Analyse war der Nachweis einer ein‐ oder beidseitigen Rippenserienfraktur in dem bei
Patientenaufnahme durchgeführten Trauma CT. Die thorakalen Begleitverletzungen und
die Ergebnisse der Therapie wurden erfasst.
Ergebnis: Im Untersuchungszeitraum wurden in dem Studienzentrum 2801
Polytraumata versorgt. Von diesen hatten 251 Patienten eine ein‐ oder beidseitge
Rippenserienfraktur (links=111; rechts=87; beidseits=45). Traumaursachen waren
Stürze (37,9%), PKW‐ (32,9%) und Motorradunfälle (14,4%). Die Verletzungen wurden
bei 243 Patienten konservativ versorgt. 110 Patienten (45,3%) erhielten wegen
thorakaler Begleitverletzungen eine Thoraxdrainage. 119 Patienten wurden beatmet.
Die durchschnittliche Beatmungsdauer, Intensiv‐ und Krankenhausaufenthaltsdauern
waren 118,1 Stunden und 7,4 bzw. 15,4 Tage. Die Krankenhaus‐Mortalität war 13,2%.
Patienten mit isolierten Thoraxtraumata hatten günstigere Behandlungsverläufe. Die
von uns ermittelten Behandlungskennzahlen sind damit zumeist besser als die in
internationalen Therapie‐Studien publizierten Ergebnisse.
Schlussfolgerung: Die Osteosynthese komplexer knöcherner Brustwandverletzungen
stellt eine vielversprechende Behandlungsoption für Traumapatienten dar. Für eine
Bewertung des tatsächlichen zusätzlichen klinischen Nutzens ist jedoch eine genaue
Charakterisierung des behandelten Patientenkollektivs erforderlich.
Die Arteriosklerose ist ein chronisch entzündlicher Prozess der Gefäßwand, in dem CD4+CD25+FoxP3+ regulatorische T-Zellen („\(T_{reg}\)“) eine atheroprotektive Rolle spielen. Durch exogenen \(T_{reg}\)-Transfer konnten andere Gruppen eine Reduktion der Arteriosklerose nachweisen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Aktivität der endogenen Treg durch spezielle Antikörper modifiziert, ihr Einfluss auf die Entwicklung arteriosklerotischer Plaques in ApoEko-Mäusen untersucht sowie eine mögliche Abhängigkeit dieser Wirkung vom zellulären Immunstatus des Wirts geprüft.
Im Abstand von 28 Tagen wurde weiblichen ApoEko-Mäusen zweimal der CD28-spezifische superagonistische monoklonale Antikörper D665 injiziert, um eine polyklonale Vermehrung ihrer \(T_{reg}\) anzuregen. In einer zweiten Versuchsreihe wurden endogene \(T_{reg}\) zweimal im Abstand von 28 Tagen durch Gabe eines CD25-spezifischen Antikörpers (PC61) zunächst depletiert und jeweils 7 Tage später durch D665 geboostert, um den Effekt der \(T_{reg}\) auf ein initial Treg defizientes Tiermodell zu testen. Verglichen wurde mit der alleinigen Treg-Depletion durch PC61 sowie mit einem Kontrollantikörper (Isotyp-IgG, MOPC). Die Quantifizierung der Arterioskleroseentwicklung erfolgte mittels Planimetrie der Plaquefläche der Aorta. Die Wirksamkeit der Antikörper auf die \(T_{reg}\)-Konzentrationen wurde mittels FACS-Analysen aus Blut und Milz untersucht.
Nach alleiniger \(T_{reg}\)-Amplifikation durch D665-Injektion zeigte sich kein Unterschied in der prozentualen Plaquefläche im Vergleich zur Kontrollgruppe. Auch eine alleinige Depletion mit PC61 zeigte keine Veränderungen in der Läsionsfläche. Durch Kombination beider Antikörper jedoch kam es nach Treg-Depletion mittels PC61, gefolgt von Treg-stimulierender D665-Behandlung, zu einer signifikanten Verminderung der prozentualen Plaquefläche der Aorta um 32,02% im Vergleich zur MOPC Kontrolle und um 28,73% im Vergleich zur alleinigen \(T_{reg}\)-Depletion mit PC61+MOPC. Die FACS-Analysen bestätigten eine signifikante Depletion durch PC61-Injektion sowie eine signifikante Zunahme der Treg eine Woche nach D665-Injektion.
Die Stimulation regulatorischer T-Zellen in einem Treg-defizienten arteriosklerotischen Tiermodell reduzierte die aortale arteriosklerotische Läsionsfläche signifikant. In der immunkompetenten ApoEko Maus jedoch bewirkte die alleinige Vermehrung oder die alleinige Depletion regulatorischer T-Zellen keine messbare Veränderung in der Plaqueentwicklung. Diese Arbeit zeigt, dass ein Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit regulatorischer T-Zellen und der inflammatorischen Veränderung der Gefäßwand besteht.
Kein König von Mallorca mehr
(2015)
Die bSSFP-Sequenz kombiniert kurze Akquisitionszeiten mit einem hohen Signal-zu-Rausch-Verhältnis, was sie zu einer vielversprechenden Bildgebungsmethode macht. Im klinischen Alltag ist diese Technik jedoch bisher - abgesehen von vereinzelten Anwendungen - kaum etabliert. Die Hauptgründe hierfür sind Signalauslöschungen in Form von Bandingartefakten sowie der erzielte T2/T1-gewichtete Mischkontrast. Das Ziel dieser Dissertation war die Entwicklung von Methoden zur Lösung der beiden genannten Limitationen, um so eine umfassendere Verwendung von bSSFP für die MR-Diagnostik zu ermöglichen.
Magnetfeldinhomogenitäten, die im Wesentlichen durch Suszeptibilitätsunterschiede oder Imperfektionen seitens der Scannerhardware hervorgerufen werden, äußern sich bei der bSSFP-Bildgebung in Form von Bandingartefakten. Mit DYPR-SSFP (DYnamically Phase-cycled Radial bSSFP) wurde ein Verfahren vorgestellt, um diese Signalauslöschungen effizient zu entfernen. Während für bereits existierende Methoden mehrere separate bSSFP-Bilder akquiriert und anschließend kombiniert werden müssen, ist für die Bandingentfernung mittels DYPR-SSFP lediglich die Aufnahme eines einzelnen Bildes notwendig. Dies wird durch die neuartige Kombination eines dynamischen Phasenzyklus mit einer radialen Trajektorie mit quasizufälligem Abtastschema ermöglicht. Die notwendigen Bestandteile können mit geringem Aufwand implementiert werden. Des Weiteren ist kein spezielles Rekonstruktionsschema notwendig, was die breite Anwendbarkeit des entwickelten Ansatzes ermöglicht. Konventionelle Methoden zur Entfernung von Bandingartefakten werden sowohl bezüglich ihrer Robustheit als auch bezüglich der notwendigen Messzeit übertroffen.
Um die Anwendbarkeit von DYPR-SSFP auch jenseits der gewöhnlichen Bildgebung zu demonstrieren, wurde die Methode mit der Fett-Wasser-Separation kombiniert. Basierend auf der Dixon-Technik konnten so hochaufgelöste Fett- sowie Wasserbilder erzeugt werden. Aufgrund der Bewegungsinsensitivät der zugrunde liegenden radialen Trajektorie konnten die Messungen unter freier Atmung durchgeführt werden, ohne dass nennenswerte Beeinträchtigungen der Bildqualität auftraten. Die erzielten Ergebnisse am Abdomen zeigten weder Fehlzuordnungen von Fett- und Wasserpixeln noch verbleibende Bandingartefakte.
Ein Nachteil der gewöhnlichen Dixon-basierten Fett-Wasser-Separation ist es, dass mehrere separate Bilder zu verschiedenen Echozeiten benötigt werden. Dies führt zu einer entsprechenden Verlängerung der zugehörigen Messzeit. Abhilfe schafft hier die Verwendung einer Multiecho-Sequenz. Wie gezeigt werden konnte, ermöglicht eine derartige Kombination die robuste, bandingfreie Fett-Wasser-Separation in klinisch akzeptablen Messzeiten.
DYPR-SSFP erlaubt die Entfernung von Bandingartefakten selbst bei starken Magnetfeldinhomogenitäten. Dennoch ist es möglich, dass Signalauslöschungen aufgrund des Effekts der Intravoxeldephasierung verbleiben. Dieses Problem tritt primär bei der Bildgebung von Implantaten oder am Ultrahochfeld auf. Als Abhilfe hierfür wurde die Kombination von DYPR-SSFP mit der sogenannten z-Shim-Technik untersucht, was die Entfernung dieser Artefakte auf Kosten einer erhöhten Messzeit ermöglichte.
Die mit DYPR-SSFP akquirierten radialen Projektionen weisen aufgrund des angewendeten dynamischen Phasenzyklus leicht verschiedene Signallevel und Phasen auf. Diese Tatsache zeigt sich durch inkohärente Bildartefakte, die sich jedoch durch eine Erhöhung der Projektionsanzahl effektiv reduzieren lassen. Folglich bietet es sich in diesem Kontext an, Anwendungen zu wählen, bei denen bereits intrinsisch eine verhältnismäßig hohe Anzahl von Projektionen benötigt wird. Hierbei hat sich gezeigt, dass neben der hochaufgelösten Bildgebung die Wahl einer 3D radialen Trajektorie eine aussichtsreiche Kombination darstellt. Die in der vorliegenden Arbeit vorgestellte 3D DYPR-SSFP-Technik erlaubte so die isotrope bandingfreie bSSFP-Bildgebung, wobei die Messzeit im Vergleich zu einer gewöhnlichen bSSFP-Akquisition konstant gehalten werden konnte. Verbleibende, durch den dynamischen Phasenzyklus hervorgerufene Artefakte konnten effektiv mit einem Rauschunterdrückungsalgorithmus reduziert werden. Anhand Probandenmessungen wurde gezeigt, dass 3D DYPR-SSFP einen aussichtsreichen Kandidaten für die Bildgebung von Hirnnerven sowie des Bewegungsapparats darstellt.
Während die DYPR-SSFP-Methode sowie die darauf beruhenden Weiterentwicklungen effiziente Lösungen für das Problem der Bandingartefakte bei der bSSFP-Bildgebung darstellen, adressiert die vorgestellte RA-TOSSI-Technik (RAdial T-One sensitive and insensitive Steady-State Imaging) das Problem des bSSFP-Mischkontrasts. Die Möglichkeit der Generierung von T2-Kontrasten basierend auf der bSSFP-Sequenz konnte bereits in vorausgehenden Arbeiten gezeigt werden. Hierbei wurde die Tatsache ausgenutzt, dass der T1-Anteil des Signalverlaufs nach Beginn einer bSSFP-Akquisition durch das Einfügen von Inversionspulsen in ungleichmäßigen Abständen aufgehoben werden kann. Ein so akquiriertes Bild weist folglich einen reinen, klinisch relevanten T2-Kontrast auf. Die im Rahmen dieser Arbeit vorgestellte Methode basiert auf dem gleichen Prinzip, jedoch wurde anstelle einer gewöhnlichen kartesischen Trajektorie eine radiale Trajektorie in Kombination mit einer KWIC-Filter-Rekonstruktion verwendet. Somit können bei gleichbleibender oder sogar verbesserter Bildqualität aus einem einzelnen, mit RA-TOSSI akquirierten Datensatz verschiedene T2-Wichtungen als auch gewöhnliche T2/T1-Wichtungen generiert werden. Mittels Variation der Anzahl der eingefügten Inversionspulse konnte ferner gezeigt werden, dass es neben den besagten Wichtungen möglich ist, zusätzliche Kontraste zu generieren, bei denen verschiedene Substanzen im Bild ausgelöscht sind. Diese Substanzen können am Beispiel der Gehirnbildgebung Fett, graue Masse, weiße Masse oder CSF umfassen und zeichnen sich neben den reinen T2-Kontrasten durch eine ähnlich hohe klinische Relevanz aus. Die mögliche Bedeutung der vorgestellten Methode für die klinische Verwendung wurde durch Messungen an einer Gehirntumorpatientin demonstriert.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die im Rahmen dieser Dissertation entwickelten Techniken einen wertvollen Beitrag zur Lösung der eingangs beschriebenen Probleme der bSSFP-Bildgebung darstellen. Mit DYPR-SSFP akquirierte Bilder sind bereits mit bestehender, kommerzieller Rekonstruktionssoftware direkt am Scanner rekonstruierbar. Die Software für die Rekonstruktion von RA-TOSSI-Datensätzen wurde für Siemens Scanner implementiert. Folglich sind beide Methoden für klinische Studien einsetzbar, was gleichzeitig den Ausblick dieser Arbeit darstellt.
Zusammenfassung
Hintergrund
Das akute Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS = Acute respiratory distress Syndrome) hat bei einer Inzidenz von 60 Fällen auf 100.000 Einwohner eine Letalität von 27-45%. Außer der Behandlung der zum ARDS führenden Grunderkrankung und der lungenprotektiven Beatmung gibt es bisher keine bahnbrechenden Neuerungen in der Therapie.
Ziel der Arbeit
Mehr als 90% aller beatmeten Patienten eines privaten Klinikkonzerns sollten lungenprotektiv beatmet werden und die Ergebnisse über drei Monate protokolliert werden.
Material und Methoden
Die ärztlichen und pflegerischen Mitarbeiter aller beteiligten Intensivstationen wurden in der Anwendung der lungenprotektiven Beatmung geschult. Im Anschluss wurden über einen Zeitraum von drei Monaten die biometrischen Daten, sowie die Beatmungsparameter aller beatmeten Patienten erfasst.
Ergebnisse
Es wurden 851 Patienten mit 4346 Beatmungsstunden auf 24 Intensivstationen in die Studie eingeschlossen. Abweichungen von den vorgegebenen Beatmungsparametern gab es an 38,4% der Beatmungstage, führend als Ursache für eine Abweichung waren Spontanatmung, Patienten mit chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen oder erhöhtem intrakraniellem Druck. Die tägliche Selbsteinschätzung über die korrekte Einhaltung der Beatmungsparameter und die objektive Beurteilung der Einstellungen deckten sich nicht. Von den Patienten im Weaning gab es nur bei 0,2% der Patienten keinen Grund für eine weitere Beatmung.
Schlussfolgerung
Das Ziel mehr als 90% aller Patienten lungenprotektiv zu beatmen wurde nicht erreicht. Das Ziel ist erreichbar, wenn nur die invasiv beatmeten Patienten eingeschlossen werden. Als Fazit bleiben zwei wesentliche Aussagen:
Die wichtigste Therapie des ARDS ist die Therapie der zur respiratorischen Insuffizienz führenden Grunderkrankung.
Der wichtigste Faktor für die Anwendung der lungenprotektiven Beatmung ist die Schulung und die Kontrolle der Anwender.
In dieser Arbeit werden die Wechselwirkungen zwischen der Oberfläche von Kohlenstoffnanoröhren und verschiedenen Dispergierreagenzien anhand der Photolumineszenz (PL) der (6,5)-Nanoröhren untersucht. Um den Einfluss der verschiedenen Reagenzien auf die exzitonischen Eigenschaften und die PL-Emission zu quantifizieren, wurden die Dispergierreagenzien ausgetauscht, die Temperaturabhängigkeit bestimmt und die Konzentration der Reagenzien variiert.
Die Dispergierreagenzien eines immobilisierten, SC-stabilisierten (6,5)-SWNT-Ensembles wurden im Mikrofluidikkanal ausgetauscht. Wird der Kanal mit Wasser gespült, verringern sich die PL-Intensität und die Emissionsenergie, da der Wasserfluss die Tensidmoleküle von der Oberfläche entfernt. Beim Austausch einer DOC-Umgebung gegen Wasser nimmt die PL-Intensität ebenfalls ab und die PL-Emissionsenergie verringert sich. Die Austauschexperimente verlaufen reversibel und der instantane Anstieg der Emissionsenergie bei der Tensidadsorption weist auf eine kooperative Anlagerung hin. Deshalb ist anzunehmen, dass sich Tensid-SWNT-Heteromizellen ausbilden.
Anschließend werden die Emissionsenergie und die PL-Intensität in verschiedenen Dispergierreagenzien und in Wasser verglichen. Die größte Emissionsenergie und PL-Intensität werden während des Wechsels von einer SDS- zu einer (GT)16-Lösung gemessen. Dies kann auf die lückenlose Bedeckung der SWNT-Oberfläche mit einer heterogenen Schicht aus SDS-Molekülen und (GT)16-Strängen zurückgeführt werden. In reiner SDS-Umgebung emittieren die Nanoröhren Licht mit der zweithöchsten Energie, aber die PL-Intensität liegt unter der in einer SC-Umgebung. Die Emissionsenergie in der SC-Umgebung ist geringer und davon abhängig, ob die SWNTs bereits mit (GT)16-Strängen stabilisiert waren, da dies eine permanente Rotverschiebung der Emissionsenergie in der SC-Umgebung sowie eine verringerte PL-Intensität verursacht. In wässriger Umgebung verringert sich nach erfolgtem (GT)16-Kontakt die PL-Intensität dauerhaft.
Danach wurde die Anlagerung von Tensidmolekülen an die (6,5)-SWNT-Oberfläche in Suspensionen mit der Temperatursprungmethode untersucht. Die Temperatur im Mikrofluidikkanal wurde anhand der linearen Abnahme der Emissionsenergie SC- und DOC-stabilisierter SWNTs mit steigender Temperatur bestimmt. Die Suspensionstemperatur ist in den verschiedenen Temperatursprungexperimenten unabhängig von der Messposition im Mikrofluidikkanal und wird durch die absolute Position auf den Peltier-Elementen bestimmt. Zudem stimmen die im Kanal gemessenen Temperaturen für SC- und DOC-stabilisierte (6,5)-SWNTs überein, weshalb in diesem Experiment nicht die erwartete Einstellung eines Gleichgewichts wie in einem Temperatursprungexperiment der Fall, sondern die Momentantemperatur gemessen wird.
Die schnelle Gleichgewichtseinstellung zwischen freien und auf der SWNT-Oberfläche adsorbierten Tensidmolekülen beim Temperatursprung zeigt, dass die SC- und DOC-(6,5)-SWNT-Suspensionen thermochrome Farbstoffe sind. Wegen der Temperaturabhängigkeit der Emissionsenergie ist es bei wissenschaftlichen Arbeiten wichtig, neben dem verwendeten Dispergierreagenz auch die Temperatur der SWNT-Suspension anzugeben.
Abschließend wurden die kritischen Mizellenkonzentrationen von Tensid-SWNT-Suspensionen in Verdünnungsexperimenten und daraus die thermodynamischen Bildungsparameter der Tensid-SWNT-Heteromizellen ermittelt. In der temperaturabhängigen Analyse der SC-SWNT-Mizellenbildung wird ein konstanter Hill-Koeffizient erhalten, der die Mizellenbildung als positiv kooperativ klassifiziert. Für die Bestimmung der Freien Mizellierungsenthalpie wurden nur die CMCs aus den Verdünnungsexperimenten verwendet, da die Mizellenbildung bei der Aufkonzentration teils kinetisch gehemmt ist. Da die Freie Mizellierungsenthalpie bei allen Temperaturen negativ ist, stabilisiert die Bildung der Heteromizellen das System. Die Triebkraft für die Mizellenbildung ist über 322 K die Enthalpie, während unterhalb von 316 K der Entropiegewinn dominiert. Die Verdünnung einer DOC-SWNT-Suspension zeigt keine Änderung der Emissionsenergie, obwohl dabei sowohl die primäre als auch die sekundäre CMC von DOC unterschritten werden.
Zuletzt wurden die Verdünnungsexperimente mit einer SDS-SWNT-Suspension durchgeführt und die thermodynamischen Parameter der Mizellenbildung bestimmt. Da auf die Auflösung der Mizellenstruktur direkt die Aggregation der SWNTs folgt, wurde für die Ermittlung der CMC näherungsweise die Konzentration am Maximum der Emissionsenergie verwendet. Daraus ergibt sich bei jeder Temperatur eine negative Freie Mizellierungsenthalpie, deren Beiträge analog zu SC bei kleineren Temperaturen als 323 K entropisch und bei höheren Temperaturen enthalpisch dominiert werden.
Somit ermöglichen die Experimente mit SC- und SDS-SWNT-Suspensionen die temperaturabhängige Bestimmung der CMC und damit die Berechnung der Freien Mizellierungsenthalpie sowie der zugehörigen enthalpischen und entropischen Beiträge.
In oxidischen Heterostrukturen rufen Neuordnung von Ladung und Spin eine Vielzahl von unerwarteten physikalischen Eigenschaften hervor. Die Möglichkeit, Leitfähigkeit, Magnetismus oder auch Hochtemperatur-Supraleitung zu kontrollieren, machen diese künstlich hergestellten Materialien vor allem in Hinblick auf eine zukünftige Anwendung in der Mikroelektronik äußerst interessant. Dies erfordert jedoch ein grundsätzliches Verständnis für die zugrunde liegenden Mechanismen. Die vorliegende Doktorarbeit befasst sich mit photonengestützter Spektroskopie, die einen direkten Zugang zur elektronischen Struktur dieser Heterostruktursysteme ermöglicht. Ein weiteres Ziel ist es, geeignete spektroskopische Methoden zur Charakterisierung der vergrabenen Schichten zu etablieren.
Zwei prototypische oxidische Mehrschichtsysteme stehen im Zentrum der hier vorgestellten Untersuchungen. Das LaAlO3/SrTiO3-Heterostruktursystem weist ab einer kritischen LaAlO3-Filmdicke an der Grenzfläche ein zweidimensionales Elektronensystem mit hochmobilen Ladungsträgern auf. Als treibender Mechanismus wird die elektronische Rekonstruktion diskutiert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde dieses zweidimensionale Elektronensystem mithilfe der Photoelektronenspektroskopie und der resonanten inelastischen Röntgenstreuung charakterisiert. Die daraus bestimmten Ladungsträgerdichten weisen im Vergleich mit Daten aus Transportmessungen auf eine Koexistenz von lokalisierten und mobilen Ladungsträgern an der Grenzfläche hin. Die Analyse von Rumpfniveau- und Valenzbandspektren zeigt, dass man zur Erklärung der experimentellen Resultate ein modifiziertes Bild der elektronischen Rekonstruktion benötigt, bei der Sauerstofffehlstellen an der LaAlO3-Oberfläche als Ladungsreservoir dienen könnten. Mithilfe der resonanten Photoelektronenspektroskopie war es möglich, die metallischen Zustände am chemischen Potential impulsaufgelöst zu spektroskopieren. So gelang es erstmals, die vergrabene Fermi-Fläche einer oxidischen Heterostruktur zu vermessen. Außerdem konnten Titan-artige Zustände identifiziert werden, die höchstwahrscheinlich durch Sauerstofffehlstellen im SrTiO3 lokalisiert sind. Diese werden als mögliche Quelle für den Ferromagnetismus interpretiert, der mit der supraleitenden Phase in der LaAlO3/SrTiO3-Heterostruktur koexistiert.
Bei dem anderen hier untersuchten Mehrschichtsystem handelt es sich um die LaNiO3-LaAlO3-Übergitterstruktur. Der Einbau des metallischen LaNiO3 in eine Heterostruktur ist aufgrund seiner Nähe zu einer korrelationsinduzierten isolierenden Phase hinsichtlich einer kontrollierten Ausbildung von neuartigen Phasen besonders interessant. In der Tat beobachtet man unterhalb einer LaNiO3-Schichtdicke von vier Einheitszellen einen kontinuierlichen Metall-Isolator-Übergang, der sich in den Valenzbandspektren durch einen Verlust an Quasiteilchenkohärenz äußert. Auch wenn die impulsaufgelösten
Daten am Fermi-Niveau durch Photoelektronenbeugung beeinflusst sind, so lässt sich dennoch eine Fermi-Fläche identifizieren. Ihre Topologie bietet die Möglichkeit eines Fermi-Flächen-Nestings mit der Ausbildung einer Spindichtewelle. Die Resultate unterstützen die Hinweise auf eine magnetische Ordnung im zweidimensionalen Grundzustand.
In der vorliegenden Studie sollten Phasic und Sustained Fear Zustände hervorgerufen und durch Messung des Akustischen Startle Reflexes erfasst werden. Dazu wurde ein Instructed Fear Paradigma eingesetzt, bei dem 37 gesunde Probanden durch visuelle Darstellung über die Möglichkeit eines aversiven Stimulus (weiblicher Schrei) in der sogenannten Schreckbedingung informiert wurden. Zum Vergleich wurde eine neutrale, sichere Versuchsbedingung geschaltet. Beide Bedingungen wurden über drei verschiedene Längen (kurz, mittel, lang) in mehreren Wiederholungen präsentiert. Bei zunehmender Dauer einer Versuchsphase sollte durch zunehmende Unvorhersehbarkeit die Sustained Fear Reaktion gesteigert werden. Außerdem war beabsichtigt, antizipatorische Angst (Erwartungsangst) durch die Vorschaltung einer kurzen, ereignislosen Antizipationsphase vor jede Versuchsphase auszulösen.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Schreckbedingungen zu erhöhten Startle Reaktionen führten, welche sich als sichere Zeichen einer Angstreaktion deuten lassen. In der kurzen Dauer der Versuchsbedingung (4-8 s) lässt sich aufgrund des unmittelbar einsetzenden Schreckreizes eine Phasic Fear Reaktion detektieren. Für die mittlere Dauer (10-18 s) kommt eine Sustained Fear Reaktion in Betracht, da der Hinweis auf die Gefahr in keinem engen zeitlichen Zusammenhang mit dem Schreckreiz steht und weniger vorhersehbar ist. In der langen Dauer (30-50 s) zeigte sich invers zu unserer Annahme, eine starke Abnahme der Startle Amplituden. Dieses Phänomen ist mit dem Eingreifen kognitiver emotionsregulatorischer Mechanismen erklärbar. Die postexperimentelle Befragung der Teilnehmer weist darauf hin, dass es zu einer Umdeutung der angstauslösenden Situation in eine zunehmend langweilige Situation kam. Somit könnte diese Neuinterpretation zur Verringerung der Startle Amplituden geführt haben.
Die Antizipationsphase ergab einen antizipatorischen Effekt, obwohl die Versuchsteilnehmer nicht über diese vorgeschaltete Phase informiert waren. Allerdings ließ sich keine unterschiedliche Auswirkung durch die Aussicht auf verschieden lange, d.h. unterschiedlich vorhersehbare Versuchsbedingungen feststellen. Daher ist nicht mit Sicherheit davon auszugehen, ob tatsächlich antizipatorische Angst ausgelöst wurde, oder ob es sich aufgrund der kurzen Zeit nicht eher um eine Phasic Fear Reaktion handeln könnte. Des Weiteren bleibt zu hinterfragen, inwiefern die nicht gekennzeichnete Antizipationsphase zu einer Verschiebung des Zeitrasters der Versuchsdauern geführt haben könnten. Dies lässt sich im Nachhinein nicht eindeutig klären. Daher ist die vermutete Phasic Fear Reaktion in der kurzen Länge kritisch zu betrachten, und eventuell als beginnende Sustained Fear zu interpretieren.
Die Bewertung der Bedingungen ist mit den Startle Daten dahingehend konsistent, dass die Schreckbedingung als aufregender eingestuft wird. Es ergab sich kein Unterschied in der Bewertung der verschiedenen Versuchsdauern innerhalb der Schreckbedingung. Damit konnte kein Effekt der größeren Unvorhersehbarkeit auf die subjektive Einschätzung festgestellt werden. Auch die emotionsregulatorischen Prozesse spiegeln sich nicht in der Bewertung wider.
Abschließend lässt sich sagen, dass verschiedene Entitäten der Angst, wie phasische, anhaltende und antizipatorische Angst, hervorgerufen werden konnten, welche sich über die Zeit verändern. Dauert die Angst länger an, wird sie schließlich durch Eingreifen corticaler Regulationsmechanismen unterdrückt. Weitere Untersuchungen, z.B. mit fMRT, könnten dieses Phänomen genauer entschlüsseln.
Einführung. In der vorliegenden Studie untersuchten wir durch funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) präfrontale Hirnoxygenierung während Ableistung von Sprachaufgaben. FNIRS weist über Bestimmung von Konzentrationsunterschieden von sauerstoffbeladenes (OxyHb) und sauerstofffreies Hämoglobin (DeoxyHb) regionale Blutflussänderungen nach und lässt somit validen Rückschluss auf Hirnaktivität zu. Bereits in früheren Studien konnte nachgewiesen werden, dass Patienten mit Alkoholkrankheit verminderte präfrontale Hirnaktivität zeigen. Teil 2 der Studie untersucht den im Untersuchungsgebiet liegenden Schläfenmuskel (musculus temporalis) auf Einflüsse auf die Methode fNIRS.
Methoden. Wir verglichen 15 entgiftete Patienten mit Alkoholkrankheit (Patientengruppe, PG) mit passenden 15 gesunden Kontrollprobanden (Kontrollgruppe, KG)bezüglich deren Hirn- und Muskelaktivität während Ableistung Wortflüssigkeitsaufgabe (VFT; engl. Verbal Fluency Task). Bestimmte, insbesondere präfrontale Hirnareale wurden durch phonologische und semantische Testsaufgaben (TA´s), ebenso durch eine Kontrollaufgabe (KA), (Wochentag aufzählen) aktiviert. Durch EMG wurde während Durchführung der Aufgabe die Aktivität des musculus temporalis gemessen. Wir verwendeten zur Datenanalyse sowohl von fNIRS wie auch EMG eine 2x2x2x6 Varianzanalyse (ANOVA) mit Zwischensubjektfaktor „Gruppe“ und Innersubjektfaktoren „Bedingung“, „Seite“ und „Zeit“, gerechnet wurde dies für jeweils Oxy- und DeoxyHb sowie den phonologischen sowie semantischen Teil.
Ergebnisse. Beide Gruppen lieferten eine vergleichbare Menge an Worten, Hirnaktivierung zeigte sich bei beiden Gruppen signifikant höher in den Testaufgaben (phonologisch > semantisch). Die PG zeigte verminderte Hirnaktivierung präfrontal im phonologischen, vergleichbare Hirnaktivität im semantischen Teil. Beide Gruppen zeigten vergleichbare Muskelaktivität, jeweils signifikant höher in den jeweiligen Testaufgaben. Es zeigten sich keine systematischen Assoziationen (Korrelation nach Pearson) zwischen fNIRS und EMG.
Schlussfolgerungen. Insgesamt konnten vorherige Studien mit Nachweis niedrigerer präfrontaler Hirnoxygenierung bei entgifteten Patienten mit Alkoholkrankheit gegenüber gesunden Kontrollen bestätigt werden. Die Mehraktivierung beider Gruppen während phonologischer Aufgabe gründet in dem höheren intelektuellen Anspruch der Aufgabe, dies erklärt auch den Gruppenunterschied in speziell dieser Aufgabe. Durch eine vergleichbare Muskelaktivität der beiden Gruppen sowie fehlende Assoziationen zwischen fNIRS und EMG sehen wir keinen Einfluss von Muskelaktivität auf die Hirnaktivitätsmessung durch fNIRS. Auch eine valide Untersuchung von psychiatrisch kranken Probandengruppen wie Patienten mit Alkoholkrankheit ist hierdurch gut möglich. Die Studie befürwortet den künftigen Einsatz und weitere methodische Untersuchungen zur Messung mit fNIRS, einem validen, artefaktunempfindlichen, handlichen und relativ günstigen Messinstrument.
Einleitung: Es konnte gezeigt werden, dass die Applikation von Kompressionsbekleidung zu einem erhöhten Blutfluss bei Patienten mit venöser Insuffizienz führt und das Thromboserisiko bei bettlägerigen und postoperativen Patienten reduziert. Davon ausgehend, dass Kompressionsbekleidung auch bei gesunden und trainierten Athlet/innen zu einer verbesserten Hämdynamik führt, wurde eine Vielzahl an Studien durchgeführt, die nach einer Leistungssteigerung durch das Tragen von Kompressionsbekleidung während sportlicher Belastung gesucht haben. Die Ergebnisse der bisher veröffentlichten Studien widersprechen sich jedoch häufig und lassen kein abschließendes Fazit bezüglich ergogener Effekte von Kompressionsbekleidung auf die Leistung während körperlicher Belastung zu. Auch ist unklar, welche physiologischen und/oder biomechanischen Mechanismen bei gesunden und trainierten Athlet/innen zu einer potentiellen Leistungssteigerung führen könnten.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher: 1) Belastungsarten und –intensitäten zu identifizieren, bei denen das Tragen von Kompressionsbekleidung leistungssteigernde Effekte verspricht, 2) die identifizierten Potentiale anhand empirischer Datenerhebung zu evaluieren und 3) die physiologischen und biomechanischen Mechanismen zu untersuchen, die einer möglichen Leistungssteigerung mit Kompressionsbekleidung bei gesunden und trainierten Athlet/innen zugrunde liegen könnten.
Methodik: Mittels eines Übersichtsartikels und Berechnung von Effektstärken wurden verschiedene Belastungsarten und -intensitäten identifiziert, bei denen das Tragen von Kompressionsbekleidung leistungssteigernde Effekte verspricht (Studie 1). Auch wurden die möglichen Mechanismen zusammengetragen, die einer Leistungssteigerung zugrunde liegen könnten. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden die Untersuchungsprotokolle für die weiteren Studien entwickelt.
In Studie 2 absolvierten hoch-trainierte Eisschnellläufer/innen eine 3000 m Wettkampfsimulation mit und ohne Kompressionsbekleidung in randomisierter Reihenfolge. Physiologische Daten wurden mittels mobiler Spirometrie und Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) erhoben.
Des Weiteren wurden Athletinnen aus Mannschaftssport und Leichtathletik einer intermittierenden Sprintbelastung mit dreißig 30 m Sprints und einer Abgangszeit von einer Minute mit und ohne Kompressionsbekleidung in randomisierter Reihenfolge unterzogen (Studie 3). Neben mobiler Spirometrie und NIRS wurden biomechanische Daten mittels kinematischer Bewegungsanalyse und Elektromyographie erhoben.
Ergebnisse:Studie 1 zeigte ein leistungssteigerndes Potential mit der Applikation von Kompressionsbekleidung bei hoch-intensiver und weniger bei submaximaler Belastungsintensität. Insbesondere hoch-intensive Ausdauer- (> 3 Minuten), Sprint- und Sprungbelastung als auch die Erholungsfähigkeit von Kraft- und Schnellkraft scheinen durch Kompressionsbekleidung verbessert. Die Ergebnisse zeigen auch, dass bisher nur wenige Daten bei weiblichen Sportlern erhoben wurden. Auch evaluierten nur wenige Studien die Effekte von Kompressionsbekleidung bei Athlet/innen auf höchstem Leistungsniveau.
In Studie 2 zeigte die Applikation von Kompressionsbekleidung während der 3000 m Wettkampfsimulation bei hoch-trainierten Eisschnellläufer/innen keinen Effekt auf die Laufleistung. Auch blieben mittels NIRS gemessenes Blutvolumen und Muskeloxygenierung im m. quadrizeps femoris sowie alle weiteren kardio-respiratorischen, metabolischen und subjektiven Parameter unbeeinflusst.
Dagegen war die Laufleistung während eines intermittierenden (30 x 30 m) Sprintprotokolls mit Kompressionsbekleidung signifikant verbessert (Studie 3). Auch in dieser Untersuchung blieben alle gemessenen hämodynamischen, kardio-respiratorischen und metabolischen Parameter unbeeinflusst. Die kinematische Bewegungsanalyse zeigte jedoch, dass Kompressionsbekleidung zu veränderter Lauftechnik führt und die Schrittlänge bei gleichbleibender Schrittfrequenz vergrößert. Auch wurde die Sprintbelastung lokal an der Oberschenkelmuskulatur subjektiv weniger anstrengend empfunden.
Zusammenfassung und Fazit: Die Applikation von Kompressionsbekleidung zeigte keine generelle leistungssteigernde Wirkung während körperlicher Belastung bei gesunden und trainierten Athlet/innen. Abhängig von Belastungsart und –intensität manifestieren sich ergogene Effekte während hoch-intensiver Lauf- insbesondere intermittierender Sprintbelastungen. Im Zusammenhang mit weiteren Untersuchungen scheinen die ergogenen Effekte jedoch nicht auf veränderter Hämodynamik zu basieren. Der blutflusssteigernde Effekt von Kompressionsbekleidung, der in klinischen Studien bei Patienten mit venöser Insuffizienz gezeigt wurde, lässt sich nicht in gleichem Maße bei gesunden und trainierten Athlet/innen nachweisen. Vielmehr scheinen kinematische und subjektive Parameter, wie eine veränderte Lauftechnik und verringertes Belastungsempfinden, die intermittierende Sprintleistung verbessert zu haben.
Bis heute ist nicht bekannt, in welcher Umgebung die schwersten Elemente durch Neutroneneinfangprozesse entstehen. Es gibt zwei mögliche Szenarien, die in der Literatur diskutiert werden: Supernova-Explosionen und Neutronensternverschmelzungen. Beide tragen zur Elementproduktion bei. Welches Szenario aber die dominierende Umgebung ist, bleibt umstritten. Mehrere Fakten sprechen für Supernova-Explosionen als Entstehungsorte: Wenn ein massereicher Stern kollabiert und anschließend explodiert, sind die Temperatur und die Dichte so hoch, dass Neutronen von den bereits bestehenden Elementen eingefangen und angelagert werden können. Obwohl in Simulationen mit kugelsymmetrischen Modellen nur protonen- reiche Auswürfe entstehen, kann es in asymmetrischen Explosionen aufgrund der Rotation und der Magnetfelder vermutlich zu einem neutronenreichen Auswurf kommen. Dieser ist hoch genug, dass der schnelle Neutroneneinfang auftreten kann. In dieser Arbeit habe ich daher die Überreste solcher Explosionen untersucht, um nach Asymmetrien und ihren möglichen Auswirkungen auf die Element-Entstehung und Verteilung zu suchen. Dafür wurden die beiden Supernova-Überreste CTB 109 und RCW 103 ausgewählt. CTB 109 besitzt im Zentrum einen anomale Röntgenpulsar, also einen Neutronenstern mit hohem Magnetfeld und starker Rotation, die durch Asymmetrien hervorgerufen worden sein könnten. Auch RCW 103 hat vermutlich einen solchen Pulsar als zentrale Quelle. Beide Überreste sind noch recht jung und befinden sich in ihrer Sedov-Taylor Phase. Die Distanz zur Erde beträgt für beide Überreste ungefähr 3 kpc, womit sie in der näheren Umgebung der Erde zu finden sind. Die Elemente bis zur Eisengruppe haben ihre bekanntesten Linien im Bereich der Röntgenstrahlung. Deswegen wurden für diese Arbeit archivierte Daten des Satelliten XMM-Newton ausgewählt und die Spektren in definierten Regionen in den bei- den Supernova-Überresten mit den EPIC MOS-Kameras ausgewertet. Die heutigen Röntgensatelliten haben jedoch keine ausreichende Sensitivität, um die schwersten Elemente zu detektieren. In den Spektren der beiden Überreste wurden deshalb vorwiegend die Elemente Silizium und Magnesium gefunden, in CTB 109 auch Neon. Elemente mit höheren Massezahlen konnten leider nicht signifikant aus dem Hintergrund herausgefiltert werden. Deutlich sind die Peaks der drei Elementen sichtbar, aber auch Schwefel ist in den Regionen mit hohen Zählraten zu entdecken. Für bei- de Supernova-Überreste wurde der beste Fit mit dem Modell vpshock gefunden. In diesem Modell wird ein Plasma angenommen, das bei konstanter Temperatur plan-parallel geschockt wird. Um diesen Fit zu erzielen wurden die Parameter für die Elemente Fe, S, Si, Mg, O und Ne variiert. Die restlichen Elemente wurden auf die solare Häufigkeit festgelegt. Bei CTB 109 befinden sich die Temperaturen (kT) in den Regionen mit hohen Zählraten im Bereich zwischen 0.6 und 0.7 keV und liegen damit im selben Bereich, der bereits mit anderen Teleskopen für CTB 109 gefunden wurde. In den Regionen mit niedrigen Zählraten liegen die Temperaturen etwas tiefer mit 0.3-0.4 keV. Im Supernova-Überrest RCW 103 wurde nur eine Region mit hoher Zählrate analysiert und eine Temperatur von 0.57 keV gefunden, während in der Region mit niedriger Zählrate die Temperatur kT = 0.36 ± 0.08 keV beträgt. Beide Werte passen zu den Werten in CTB 109. Die einzelnen Elementlinien wurden zusätzlich mit einer Gauß-Verteilung angepasst und die Flüsse ermittelt. Diese wurden in Intensitätskarten aufgetragen, in denen die unterschiedlichen Verteilungen der Elemente über den Supernova-Überrest zu sehen sind. Während Silizium in einigen wenigen Regionen geklumpt auftritt, ist Magnesium über die Überreste verteilt und hat in einigen Regionen höhere Werte als Silizium. Das lässt den Schluss zu, dass die beiden Elemente auf unterschiedliche Weise aus der Explosion herausgeschleudert wurden. Die Verteilung ist hier durchaus asymmetrisch, es ist jedoch nicht möglich dies auf eine asymmetrische Explosion der Supernova zurückzuführen. Dafür müssen mehr als zwei Supernova-Überreste mit dieser Methode untersucht werden und mit einer noch nicht vorhandenen Theorie zur Verteilung der Elemente in Überresten verglichen werden. Im direkten Vergleich der beiden bisher untersuchten Supernova-Überreste CTB 109 und RCW 103 sieht man, dass die beiden Überreste sich sehr in der Temperatur und der Verteilung der Elemente ähneln. Das lässt auf eine einheitliche Ausbreitung der Elemente innerhalb der Supernova-Überreste schließen. Silizium wird aufgrund der Explosion in fingerartigen Strukturen, die Rayleigh-Taylor-Instabilitäten, nach außen transportiert. Dabei bildet es Klumpen, die mit den weiter außen liegenden Schalen reagieren. Magnesium und Neon hingegen werden hauptsächlich in den Brennphasen vor der Explosion und in den äußeren Schichten des Sterns, der Zwiebelschalenstruktur, produziert. Dadurch ist eine ausgedehnte Verteilung zu er- warten. Diese Verteilungen der drei Elemente ist in dieser Arbeit bestätigt worden. Während Magnesium und Neon über den gesamten Überrest hohe Flüsse aufweisen, ist Silizium sehr lokal im Lobe von CTB 109 und im hellen Süden von RCW 103 zu finden. Mit zukünftigen Röntgenteleskopen, die eine höhere räumliche Auflösung ermöglichen, könnten die beobachteten Zusammenhänge zwischen der asymmetrischen Elementverteilung im Supernovaüberrest und den Mechanismen der Elemententstehung in der Supernova weiter untersucht werden.
Diese Dissertation handelt von der Darstellung, Charakterisierung und Reaktivitätsuntersuchungen von neuartigen Platinalkylidenborylkomplexen und eines heteroleptischen Platiniminoborylkomplexes. Außerdem wurden Reaktivitätsuntersuchungen an einem Platinoxoborylkomplex durchgeführt und die erhaltenen Produkte wurden genau untersucht und charakterisiert.
Der Einsatz von Multicore-Prozessoren in der industriellen Steuerungstechnik birgt sowohl Chancen als auch Risiken. Die vorliegende Dissertation entwickelt und bewertet aus diesem Grund generische Strategien zur Nutzung dieser Prozessorarchitektur unter Berücksichtigung der spezifischen Rahmenbedingungen und Anforderungen dieser Domäne.
Multicore-Prozessoren bieten die Chance zur Konsolidierung derzeit auf dedizierter Hardware ausgeführter heterogener Steuerungssubsysteme unter einer bisher nicht erreichbaren temporalen Isolation. In diesem Kontext definiert die vorliegende Dissertation die spezifischen Anforderungen, die eine integrierte Ausführung in der Domäne der industriellen Automatisierung erfüllen muss. Eine Vorbedingung für ein derartiges Szenario stellt allerdings der Einsatz einer geeigneten Konsolidierungslösung dar. Mit einem virtualisierten und einem hybriden Konsolidierungsansatz werden deshalb zwei repräsentative Lösungen für die Domäne eingebetteter Systeme vorgestellt, die schließlich hinsichtlich der zuvor definierten Kriterien evaluiert werden.
Da die Taktraten von Prozessoren physikalische Grenzen erreicht haben, werden sich in der Steuerungstechnik signifikante Performanzsteigerungen zukünftig nur durch den Einsatz von Multicore-Prozessoren erzielen lassen. Dies hat zur Vorbedingung, dass die Firmware die Parallelität dieser Prozessorarchitektur in geeigneter Weise zu nutzen vermag. Leider entstehen bei der Parallelisierung eines komplexen Systems wie einer Automatisierungs-Firmware im Allgemeinen signifikante Aufwände. Infolgedessen sollten diesbezügliche Entscheidungen nur auf Basis einer objektiven Abwägung potentieller Alternativen getroffen werden. Allerdings macht die Systemkomplexität eine Abschätzung der durch eine spezifische parallele Firmware-Architektur zu erwartenden Performanz zu einer anspruchsvollen Aufgabe. Dies gilt vor allem, da eine Parallelisierung gefordert wird, die für eine Vielzahl von Lastszenarien in Form gesteuerter Maschinen geeignet ist. Aus diesem Grund spezifiziert die vorliegende Dissertation eine anwendungsorientierte Methode zur Unterstützung von Entwurfsentscheidungen, die bei der Migration einer bestehenden Singlecore-Firmware auf eine homogene Multicore-Architektur zu treffen sind. Dies wird erreicht, indem in automatisierter Weise geeignete Firmware-Modelle auf Basis von dynamischem Profiling der Firmware unter mehreren repräsentativen Lastszenarien erstellt werden. Im Anschluss daran werden diese Modelle um das Expertenwissen von Firmware-Entwicklern erweitert, bevor mittels multikriterieller genetischer Algorithmen der Entwurfsraum der Parallelisierungsalternativen exploriert wird. Schließlich kann eine spezifische Lösung der auf diese Weise hergeleiteten Pareto-Front auf Basis ihrer Bewertungsmetriken zur Implementierung durch einen Entwickler ausgewählt werden. Die vorliegende Arbeit schließt mit einer Fallstudie, welche die zuvor beschriebene Methode auf eine numerische Steuerungs-Firmware anwendet und dabei deren Potential für eine umfassende Unterstützung einer Firmware-Parallelisierung aufzeigt.
In der vorliegenden Arbeit wird die Rotated-Cone-UTE-Sequenz (RC-UTE), eine 3D k-Raum-Auslesetechnik mit homogener Verteilung der Abtastdichte, vorgestellt. Diese 3D MR-Messtechnik ermöglicht die für die Detektion von schnell abfallenden Signalen notwendigen kurzen Echozeiten und weist eine höhere SNR-Effizienz als konventionelle radiale Pulssequenzen auf. Die Abtastdichte ist dabei in radialer und azimutaler Richtung angepasst. Simulationen und Messungen in vivo zeigen, dass die radiale Anpassung das T2-Blurring reduziert und die SNR-Effizienz erhöht. Die Drehung der Trajektorie in azimutale Richtung ermöglicht die Reduzierung der Unterabtastung bei gleicher Messzeit bzw. eine Reduzierung der Messzeit ohne Auflösungsverlust.
Die RC-UTE-Sequenz wurde erfolgreich für die Bildgebung des Signals des kortikalen Knochens und der Lunge in vivo angewendet. Im Vergleich mit der grundlegenden UTE-Sequenz wurden die Vorteile von RC-UTE in allen Anwendungsbeispielen aufgezeigt. Die transversalen Relaxationszeit T2* des kortikalen Knochen bei einer Feldstärke von 3.0T und der Lunge bei 1.5T und 3.0T wurde in 3D isotroper Auflösung gemessen. Außerdem wurde die Kombination von RC-UTE-Sequenz mit Methoden der Magnetisierungspräparation zur besseren Kontrasterzeugung gezeigt. Dabei wurden die Doppel-Echo-Methode, die Unterdrückung von Komponenten mit langer Relaxationszeit T2 durch Inversionspulse und der Magnetisierungstransfer-Kontrast angewendet.
Die Verwendung der RC-UTE-Sequenz für die 3D funktionelle Lungenbildgebung wird ebenfalls vorgestellt. Mit dem Ziel der umfassenden Charakterisierung der Lungenfunktion in 3D wurde die simultane Messung T1-gewichteter Bilder und quantitativer T2*-Karten für verschiedene Atemzustände an sechs Probanden durchgeführt. Mit der hier vorgestellten Methode kann die Lungenfunktion in 3D über T1-Wichtung, quantitative T2*-Messung und Rekonstruktion verschiedener Atemzustände durch Darstellung von Ventilation, Sauerstofftransport und Volumenänderung beurteilt werden.
Spiroergometrische Dauerbelastung von Probanden mit Morbus Addison, Diabetes mellitus Typ 1, Polyglandulärem Autoimmunsyndrom Typ 2 (erkrankt sowohl an Mb. Addison als auch an Diabetes mellitus Typ1) und gesunden Kontrollen. Blutzuckerverlauf, hormonelle Gegenregulation und kognitive Leistungsfähigkeit vor und nach Belastung wurden gemessen.
Während einer spiroergometrischen Dauerbelastung von 23 Minuten zeigte sich bei keinem der 10 Probanden mit ausschließlich Morbus Addison eine Neigung zur Hypoglykämie trotz fehlender Einnahme der mittäglichen Glukokortikoiddosis. Die Blutzucker blieben bei sämtlichen Probanden stabil und es zeigte sich sogar ein leichter Anstieg in der der Ergometrie anschließenden Nachbeobachtungsphase, eventuell als Hinweis auf eine mögliche Entwicklung einer Inulin-Resistenz.
Auf die erwartungsgemäße Mindersekretion von Adrenalin zeigte sich eine ame ehesten kompensatorisch leicht höhere Sekretion von Noradrenalin als bei den nebennierengesunden Gruppen. Die übrige Sekretion gegenregulatorischer Hormone entsprach den Vergleichsgruppen.
Die geleistete Arbeit am Fahrradergometer war bei den Probandengruppen mit Morbus Addison und APS 2 nahezu identisch, die Morbus Addison – Probanden traten sogar minimal weniger Ergometerwiderstand über die 15 Minuten Dauerbelastung. Dennoch zeigten die Probanden mit ausschließlich M. Addison einen adäquaten Anstieg der gegenregulatorischen Hormone ohne starke Schwankungen der Plasmaglukose, wohingegen es bei den Probanden mit APS 2, zu einem deutlichen Abfall der Plasmaglukose kam trotz deutlich niedrigerer Insulinkonzentrationen im Vergleich zur Probandengruppe mit ausschließlich Diabetes mellitus Typ 1. Die unzureichende Sekretion von Adrenalin, sowie der geringste Konzentrationsanstieg von Noradrenalin und dieser Untersuchung auch Wachstumshormon aller Probandengruppen verhinderte einen adäquaten Wiederanstieg des Blutzuckers.
Die Probanden mit Nebennierenrindeninsuffizienz verzeichneten teils signifikant schlechtere Ergebnisse bei einem Konzentrations- und einem Kurzzeitgedächtnistest im direkten Anschluss an die Ergometrie im Vergleich mit den anderen Probandengruppen.
Es gab keine relevanten Unterschiede der Testergebnisse in Ruhe. Die nebenniereninsuffizienten Probanden verbesserten sich jedoch signifikant weniger nach der Ergometrie bzw. zeigten nach dem Dauertest teils sogar schlechtere Leistungen. Die Probandengruppen mit Diabetes mellitus Typ 1 und die Kontrollgruppe zeigten eine erwartungsgemäße Verbesserung ihrer Leistung als Reaktion auf die vorherige körperliche Aktivität. Die Unterschiede in der kognitiven Performance sind am ehesten mit der unzureichenden Adrenalinsekretion und einem fehlenden akuten Cortisolanstieg der nebenniereninsuffizienten Probanden zu erklären.
Die Probanden mit Nebennierenrindeninsuffizienz wurden mit signifikant niedrigeren Widerständen am Fahrradergometer belastet als die nebennierengesunden Probanden. Ein möglicher Erklärungsansatz hierfür könnte eine gewisse cortisonbedingte Myopathie sein. Dies verdeutlicht nochmals die Notwendigkeit der Optimierung der Glukokortikoidsubstitutionstherapie. Neue Substitutionsregime sollten möglichst die physiologische circadiane Sekretionsrhythmik besser imitieren und im Optimalfall die Tagesdosis an Hydrocortison reduzieren, um glukokortikoidbedingte Nebenwirkungen wie Myopathie und Insulin-Resistenz zu reduzieren.
Die Probanden mit polyglandulärem Autoimmunsyndrom Typ 2, welche sowohl an Morbus Addison als auch an Diabetes mellitus Typ 1 leiden, müssen im Rahmen von Patientenschulungen besonders auf das Risiko von Hypoglykämien bei vermehrter körperlicher Aktivität hingewiesen werden. Patienten mit Insulinpumpe sollten das Ausschalten währenddessen erwägen und darüber hinaus besondere Aufmerksamkeit auf die Einnahme einer zusätzlichen Kohlenhydrateinheit für den Sport walten lassen. Eine zusätzliche Einnahme des Glukokortikoids ist in diesem Zusammenhang nicht sinnvoll. [31]
Ein vor dem Sport beispielsweise inhalativ appliziertes Epinephrinpräparat wäre eine mögliche Strategie zur Verbesserung des Plasmaglukose-Outcomes nach sportlicher Betätigung auf moderatem bzw. hohem Anstrengungslevel bei Patienten mit Morbus Addison und Diabetes mellitus Typ 1 und sollte Gegenstand weiterführender Studien sein.
Im Neuroblastom ist die Amplifikation des MYCN-Gens, das für den Transkriptionsfaktor N-Myc kodiert, der klinisch bedeutendste Faktor für eine schlechte Prognose. Als Mitglied der onkogenen Myc-Familie induziert N-Myc die Expression von Genen, die in vielen biologischen Prozessen wie Metabolismus, Zellzyklusprogression, Zellwachstum und Apoptose eine wichtige Rolle spielen. Die Deregulation der MYCN-Expression führt zu einem charakteristischen Genexpressionsprofil und einem aggressiven Phenotyp in den Tumorzellen.
In normalen neuronalen Vorläuferzellen wird N-Myc gewöhnlich sehr schnell proteasomal abgebaut. Während der Mitose wird N-Myc an Serin 62 phosphoryliert. Diese Phosphorylierung dient als Erkennungssignal für die Kinase GSK3β, die die Phosphorylierung an Threonin 58 katalysiert. Das Phosphodegron wird von Fbxw7, einer Komponente des E3-Ubiquitinligase-Komplex SCFFbxw7, erkannt. Die anschließende Ubiquitinierung induziert den proteasomalen Abbau des Proteins. Die Reduktion der N-Myc–Proteinlevel ermöglicht den neuronalen Vorläuferzellen den Austritt aus dem Zellzyklus und führt zu einer terminalen Differenzierung.
In einem shRNA Screen konnte AURKA als essentielles Gen für die Proliferation MYCN-amplifizierter Neuroblastomzellen identifiziert werden. Eine Aurora-A–Depletion hatte jedoch keinen Einfluss auf das Wachstum nicht-amplifizierter Zellen.
Während dieser Doktorarbeit konnte gezeigt werden, dass Aurora-A speziell den Fbxw7-vermittelten Abbau verhindert und dadurch N-Myc stabilisiert. Für die Stabilisierung ist zwar die Interaktion der beiden Proteine von entscheidender Bedeutung, überraschenderweise spielt die Kinaseaktivität von Aurora-A jedoch keine Rolle.
Zwei spezifische Aurora-A–Inhibitoren, MLN8054 und MLN8237, sind allerdings in der Lage, nicht nur die Kinaseaktivität zu hemmen, sondern auch die N-Myc-Proteinlevel zu reduzieren. Beide Moleküle induzieren eine Konformationsänderung in der Kinasedomäne von Aurora-A. Diese ungewöhnliche strukturelle Veränderung hat zur Folge, dass der N-Myc/Aurora-A–Komplex dissoziiert und N-Myc mit Hilfe von Fbxw7 proteasomal abgebaut werden kann. In MYCN-amplifizierten Zellen führt diese Reduktion an N-Myc zu einem Zellzyklusarrest in der G1-Phase. Die in vitro Daten konnten in einem transgenen Maus-Modell für das MYCN-amplifizierte Neuroblastom bestätigt werden. Die Behandlung mit MLN8054 und MLN8237 führte in den Tumoren ebenfalls zu einer N-Myc-Reduktion. Darüber hinaus konnte ein prozentualer Anstieg an differenzierten Zellen, die vollständige Tumorregression in der Mehrzahl der Neuroblastome und eine gesteigerte Lebenserwartung beobachtet werden.
Insgesamt zeigen die in vitro und in vivo Daten, dass die spezifischen Aurora-A–Inhibitoren ein hohes therapeutisches Potential gegen das MYCN-amplifizierte Neuroblastom besitzen.
Fragestellung: Die Leberdysfunktion im Rahmen einer systemischen Inflammation stellt einen der wichtigsten Faktoren dar, welcher die Letalität erhöht. Sauerstoffradikale (ROS) sind zytotoxisch und wichtige Mediatoren in der Pathophysiologie der entzündlichen Leberschädigung. Dies war bereits Gegenstand vieler Arbeiten. Kohlenstoffmonoxid (CO), ein Produkt der Katalyse von Häm via Hämoxygenase (HO), wirkt zytoprotektiv gegen entzündliche Prozesse. In der vorliegenden Studie untersuchten wir in der Leber die Wirkungsweise von CO auf das Antioxidans Mangan-Superoxiddismutase (MnSOD) in einem Tiermodell der systemischen Entzündungsreaktion.
Methodik: Nach Einverständnis der Tierschutzkommission wurden männliche Mäuse (C57/BL6) mit Isoflurane narkotisiert und zur Messung des mittleren arteriellen Blutdruck (MAP) instrumentiert. Ein normotensives SIRS wurde mit Hilfe einer beidseitigen Ischämie der Hinterläufe für 60 Minuten und nachfolgender Reperfusion (I/R) für 3 Stunden induziert. Die Hämoxygenaseaktivität wurde mit Haem induziert und mittels Chromium Mesoporphyrin (CrMP) kompetetiv gehemmt. Ein Teil der Tiere inhalierte CO (250 ppm) nach Beginn der Reperfusion oder erhielt Methylenchlorid (MC, i.p.) zur Induktion der endogenen hepatischen CO Produktion. Die Fettsäurenoxidation (Malondialdehyde, MDA) und die Gewebespiegel für Glutathione (GSH) wurden mittels spezifischen Enzymessays bestimmt. ROS-Bildung konnte mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie und dem Farbstoff Dihydrorhodamine (DHR) quantifiziert werden. Das Lebergewebe wurde in sinusoidale und parenchymale Zellfraktionen aufgetrennt. Die Mangan-Superoxiddismutase (MnSOD) Aktivität und Proteinmenge wurde in der sinusoidalen und parenchymalen Zellfraktion mittels Western Blot analysiert. Die Karbonylierung ist eine inaktivierende oxidative Proteinmodifikation. Das Ausmaß der Karbonylierung von MnSOD in den Zellfraktionen wurde mittels Immuno-Blot (OxyBlot; Chemicon) untersucht. Die statistische Testung erfolgte mittels Kruskal-Wallis Test, wobei p<0,05 signifikant war.
Ergebnisse: I/R Tiere zeigten signifikant mehr DHR-Fluoreszenz, mehr MDA-Bildung und weniger GSH als Sham Tiere (p<0.02). I/R+CrMP Behandlung hatte signifikant am meisten oxidativen Stress im Vergleich zu allen Behandlungsgruppen zur Folge. Die Inhalation von CO oder die Injektion von MC nach I/R reduzierte die DHR-Fluoreszenz, MDA-Bildung und normalisierte die GSH Spiegel im Vergleich zu I/R Tieren. I/R+CrMP+CO Behandlung zeigte die gleichen Ergebnisse wie I/R+CO Behandlung. Die parenchymale Zellfraktion der Leber zeigte keine Veränderung der MnSOD. In der sinusoidalen Zellfraktion fand sich keine Veränderung der MnSOD Proteinmenge. Jedoch reduzierte sich die sinusoidale MnSOD Aktivität signifikant nach I/R (p<0.02), erholte sich aber nach I/R+CO Behandlung wieder auf Sham Niveau. Die Karbonylierung von MnSOD nach I/R war signifikant erhöht in der sinusoidalen Zellfraktion. Nach I/R+CO konnte eine Reduktion der Karbonylierung von MnSOD auf das Sham Niveau nachgewiesen werden.
Interpretation: CO reduziert signifikant den hepatischen oxidativen Stress in der systemischen Inflammation. CO induziert die Aktivität der MnSOD in den sinusoidalen, nicht jedoch in den parenchymalen Zellen der Leber. Es konnte in der systemischen Entzündungsreaktion gezeigt werden, dass CO die antioxidative Wirkung von MnSOD durch eine Hemmung der Karbonylierung in den sinusoidalen Zellen der Leber induziert. Diese Ergebnisse zeigen erstmals, über die Karbonylierung von MnSOD, einen indirekten antioxidativen Effekt von CO. Welche weiteren Enzymsysteme von CO auf diese Weise beeinflusst werden, müssen weitere Untersuchungen zeigen.
Zur Charakterisierung der Wechselwirkungen zwischen organischen Dispergiermitteln und nanoskaligen Oberflächen stellen Komplexe aus Kohlenstoffnanoröhren und (Bio-)Polymeren aufgrund der großen Oberfläche der Nanoröhren und der kommerziellen Verfügbarkeit fluoreszenzmarkierter DNA-Oligomere unterschiedlicher Länge sowie intrinsisch fluoreszierender Polymere ein vielversprechendes Modellsystem dar. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden verschiedene Methoden evaluiert, um die Stabilität derartiger Komplexe zu untersuchen und dadurch Rückschlüsse auf das Adsorptionsverhalten der (Bio-)Polymere zu ziehen. Dabei konnte gezeigt werden, dass das publizierte helikale Adsorptionsmodell der DNA auf Kohlenstoffnanoröhren die Resultate der durchgeführten Experimente nur unzureichend beschreiben kann und stattdessen andere Adsorptionskonformationen in Erwägung gezogen werden müssen.
Die Volumentherapie durch Infusionslösungen spielt eine herausragende Rolle im klinischen Alltag von Intensivmedizin, perioperativer Medizin und Notfallmedizin. Für diesen Zweck stehen verschiedene kristalloide und kolloidale Infusionslösungen zur Verfügung. Das in Deutschland am häufigsten eingesetzte Kolloid ist die Hydroxyethylstärke (HES). Dessen Stellenwert ist stark umstritten. Insbesondere die Wirkung von Hydroxyethylstärke auf die für den kritisch Kranken eine zentrale Rolle spielende Niere gilt als zentrales Problem. Die vorliegende Arbeit untersuchte aufbauend auf die in vivo-Versuche von Schick et al. die Auswirkungen klinisch relevanter Dosierungen von Hydroxyethylstärke und anderen Infusionslösungen (Gelatine, Humanalbumin, 0,9% NaCl, Sterofundin® ISO) auf die Viabilität von immortalisierten humanen proximalen Tubulusepithelzellen (HK-2). Im Anschluss wurde die Relevanz des pH - Wertes, der Osmolalität, der Trägerlösung, des Molekülursprungs, der Molekülgröße, der HES - Generation und der Inkubationsdauer auf die von HES ausgelösten Effekte geprüft. Danach wurde gezeigt, ob der beobachtete Effekt reversibel war, ob es sich um ein direkt zytotoxisches Phänomen handelte, ob die HES _ Wirkung durch proinflammatorische Stimuli verstärkt und ob HES selbst eine Inflammation auf mRNA - Ebene induzieren konnte. HES bewirkte keine proinflammatorische Stimulation der Zellen und wird durch die Anwesenheit proinflammatorischer Stimuli in seiner schädigenden Wirkung nicht verstärkt. Die mitochondriale Leistungsfähigkeit als Schlüsselaspekt des kritisch Kranken wurde durch den EZ4U („Viabilität“) bestimmt. Ein Messartefakt konnte nicht identifiziert werden. HES reduziert mit steigender Dosis die Viabilität der HK - 2 Zellen in deutlichem Ausmaß, obwohl die Zellen immortalisiert und nicht vorgeschädigt waren. Diese Reduktion erfolgte durch alle untersuchten HES - Präparate. Dabei war niedermolekulares HES leicht weniger schädlich als hochmolekulares HES. Der HES - Effekt war unmittelbar nach Beginn der Inkubation nachweisbar. Der Viabilitätsreduktion stand eine verzögert einsetzende Zytoxoxizität gegenüber. Der HES - Effekt war auch nach einer „Regenerationsphase“ der Zellen nachweisbar und somit in vitro nur partiell reversibel. Gelatine erwies sich im Vergleich als ebenso bis schlechter verträglich. Gelatine war deutlich zytotoxischer. Humanalbumin zeigte in niedrigen Dosierungen protektive, in hohen Dosierungen ebenfalls negative Einfluss auf Zellviabilität und war in höheren Dosierungen zytotoxisch. Die balancierte Vollelektrolytlösung Sterofundin® ISO war größtenteils inert, in seiner Wirkung auf die mRNA im Vergleich zur 0,9% NaCl Kontrolllösung protektiv. Zusammenfassend konnte eine Übergelegenheit des HES der „3. Generation“ gegenüber anderen HES - Präparaten nicht gefunden werden. Alles deutete darauf hin, dass ausschließlich die applizierte Gesamtmasse von HES ausschlaggebend ist. Synthetische Kolloide sind in vitro nephrotoxisch und beeinträchtigen die mitochondriale Funktionsf ähigkeit deutlich. Diese Beobachtungen entsprechen denen großer klinischer Studien. Die Ursache dieses Phänomens bleibt unklar. Weitere Grundlagenforschung ist notwendig, um den zugrundeliegenden Pathomechanimus aufzuklären.
Der Einfluss von Laktobazillen auf Oberfläche und Eigenschaften von verschiedenen Nahtmaterialien
(2015)
Hintergrund: Nach oralchirurgischen Eingriffen empfiehlt der Operateur allgemein die Vermeidung von Milchprodukten in Hinblick auf eine bessere Heilung im Wundgebiet. Dies stützt sich u.a. auf die Annahme, dass Laktobazillen und ihre Stoffwechselprodukte (z.B. Milchsäure) Nahtmaterial angreifen können. Der Aufbau dieser Studie zielte darauf ab, diesen Sachverhalt in Frage zu stellen und Funktionsverluste bei Milchsäureexposition sowie Besieldungsverhalten der Bakterien zu charakterisieren.
Material und Methoden: Polyamid (PA), Polyester/Polyethylenterephtalat (PET), Polypropylen (PP), Polyvinylidenfluorid (PVDF), Seide, Polyglycolsäure (PGA bzw. PGACL), teilweise mit Polylactid (PLA), Polydioxanon (PDO) und Polytetrafluorethylen (PTFE) kamen zur Anwendung. Die Fäden wurden mit L.acidophilus (LAC) beimpft, inkubiert und anschließen im Tensiometer mit verschiedenen Knotenvarianten getestet. Für die Keimbesiedlung (CFU) wurden die Fäden beimpft, inkubiert und das Keimmaterial anschließend mit Ultraschall- Vortex- Verfahren vom Faden abgelöst und ausgezählt. Dieses Verfahren wurde durch REM- Aufnahmen zusätzlich bewertet.
Ergebnisse: Reißfestigkeiten waren stets im Rahmen der Herstellerangaben bzw. darüber zu verzeichnen. Alle resorbierbaren Fäden hatten höhere Ausgangsreißkräfte als die nichtresorbierbaren Produkte. Die Applikation eines Knotens minderte ausschlaggebend für alle Produkte die maximale Reißfestigkeit eines Materials. Die Knotenhaltbarkeiten konnten sich während der Liegezeit im sauren wässrigen Milieu verändern. Die für klinische Anwendungen besten Ergebnisse verzeichneten PA als nichtresorbierbare, monofiles PDO und polyfiles PGA/PLA + CHX als resorbierbare Vertreter. Eine erhöhte CFU-Zahl auf polyfilen Fäden im Vergleich zu monofilen Fäden wurde bestätigt. Seide (polyfil, nicht resorbierbar) hatte mit Abstand die höchsten CFU, gefolgt von PGACL (polyfil, resorbierbar). PVDF (monofil, nichtresorbierbar) hatte die niedrigsten CFU- Werte. Im Schnitt war die CFU-Zahl von PGA/PLA+CHX (polyfil, resorbierbar) ähnlich hoch wie die von monofilen Produkten.
Diskussion: Die Annahme, dass eine Kontamination mit LAC den Heilungserfolg beeinflussen kann, wurde im Hinblick auf Materialermüdung durch Säureexposition aus Stoffwechselprodukten des Bakteriums entkräftet. Die für klinische Anwendungen besten Ergebnisse verzeichneten PA als nichtresorbierbare, polyfiles PGA/PLA + CHX als resorbierbare Vertreter. Alle getesteten Produkte entsprachen trotz LAC- Einwirkungen den Herstellerangaben und haben somit die materiellen Voraussetzungen einer vorhersagbaren Nahthaltbarkeit erbracht.
Das Ziel dieser Arbeit war die Herstellung von Diamantmaterialien, deren Oberflächen mit Alkinen, Aziden oder Aldehyden modifiziert waren. Diese funktionellen Gruppen sollten die einfache Anbindung verschiedener katalytisch aktiver Systeme mit Hilfe der 1,3-dipolaren Cycloaddition nach Huisgen bzw. Iminbildung ermgöglich.
Da in einer vorangegangenen Arbeit Hinweise darauf gefunden wurde, dass die hochgradig funktionalisierte Oberfläche von Detonationsnanodiamant dazu in der Lage ist, die Aktivität von immobilisierten Katalysatoren zu behindern. Darum wurde in dieser Arbeit verglichen, ob die Verwendung von starren Linkern auf Tolanbasis einen Vorteil gegenüber ihren flexiblen Gegenstücken liefert. Dazu wurde für jede der oben genannten Funktionalisierungsarten je ein Diamantmaterial mit flexibler sowie mindestens eines mit unbiegsamer Verbindungseinheit hergestellt und getestet. Dadurch konnte das Konzept der starren Linker für Enzyme bestätigt werden und es wurde eine signifikant höhere Aktivität erhalten, als wenn flexible Anbindungsbrücken verwendet wurden. Bei Organokatalysatoren und metallorganischen Systemen konnten jedoch keine erfolgreichen Katalysen durchgeführt werden.
Die Venusfliegenfalle, Dionaea muscipula, weckte aufgrund ihrer karnivoren Lebensweise schon sehr früh das Interesse vieler Wissenschaftler. Für karnivore Pflanzen, die auf Nährstoff-armen Böden wachsen, spielen Insekten als Beute und somit als Nährstofflieferant eine entscheidende Rolle. So können die Pflanzen durch die Verdauung der Beute mit wichtigen Makro- und Mikronährstoffen, wie Stickstoff, Phosphat, Kalium oder Natrium versorgt werden. Aus diesem Grund sollte im Rahmen meiner Arbeit ein besonderes Augenmerk auf die molekularen Mechanismen der Kationenaufnahme während der Nährstoffresorption gerichtet werden. Insbesondere die aus dem Insekt stammenden Nährstoffe Kalium und Natrium waren dabei von großem Interesse.
Im Allgemeinen sind Kaliumionen für Pflanzen eine essentielle anorganische Substanz und von großer physiologischer Bedeutung für die Entwicklung, den Metabolismus, die Osmoregulation, das Membranpotential und viele zelluläre Prozesse. Analysen der Kaliumaufnahme an Wurzeln von Modellpflanzen wie Arabidopsis thaliana und Reis zeigten, dass die Aufnahme von K+ ein Zusammenspiel von hoch-affinen K+-Transportern der HAK5-Familie und nieder-affinen Kaliumkanälen (AKT1/AtKC1) erfordert, die in ein komplexes
(De-)Phosphorylierungsnetzwerk eingebunden sind. In der vorliegenden Arbeit war es mir möglich das Netzwerk zur Kaliumaufnahme in den Drüsen der Venusfliegenfalle zu entschlüsseln. Es konnten Orthologe zum Kaliumtransporter HAK5 aus Arabidopsis (DmHAK5) und zum Kaliumkanal AKT1 (DmKT1) identifiziert und im heterologen Expressionssystem der Xenopus laevis Oozyten elektrophysiologisch charakterisiert werden. Dabei zeigte sich, das DmKT1 durch einen Ca2+-Sensor/Kinase-Komplex aus der CBL/CIPK-Familie phosphoryliert und somit aktiviert wird. Phylogenetische Analysen von DmKT1 bestätigten die Eingruppierung dieses Kaliumkanals in die Gruppe der pflanzlichen Shaker-Kaliumkanäle des AKT1-Typs. Die Transporteigenschaften zeigten zudem, dass DmKT1 bei hyperpolarisierenden Membranpotentialen aktiviert wird und einen K+-selektiven Einwärtsstrom vermittelt. In Oozyten konnte eine Kaliumaufnahme bis zu einer externen Konzentration von ≥1 mM beobachtet werden. DmKT1 repräsentiert also einen Kaliumkanal mit einer hohen Transportkapazität, der die nieder-affine Kaliumaufnahme in die Drüsenzellen der Venusfliegenfalle vermitteln kann.
Unterhalb einer externen Kaliumkonzentration von 1 mM würde der anliegende elektrochemische Kaliumgradient einen Kaliumausstrom und somit einen Verlust von Kalium favorisieren. Hoch-affine K+/H+-Symporter können durch die Ausnutzung des Protonengradienten eine Kaliumaufnahme im mikromolaren Bereich gewährleisten. In Wurzelhaaren von Arabidopsis vermittelt der Transporter AtHAK5 die Kaliumaufnahme unter Kaliummangelbedingungen. DmHAK5, ein Ortholog zu AtHAK5, ist in Dionaea Drüsen exprimiert und konnte zum ersten Mal im heterologen Expressionssystem der Xenopus Oozyten im Detail charakterisiert werden. Interessanterweise zeigte sich, dass DmHAK5 wie der K+-Kanal DmKT1 durch denselben CBL/CIPK-Komplex posttranslational reguliert und aktiviert wird. Die Transporteigenschaften von DmHAK5 wiesen auf einen Transporter mit einer breiten Substratspezifität hin, sodass sich DmHAK5 neben Kalium auch für Ammonium permeabel zeigte. Affinitätsuntersuchungen von DmHAK5 zu seinem Substrat Kalium klassifizierten das Protein als einen hoch-affinen Kaliumtransporter, der im Symport mit Protonen die Kaliumaufnahme im mikromolaren Konzentrationsbereich vermitteln kann.
Das Kaliumtransportmodul besteht also aus dem K+-selektiven Kanal DmKT1 und dem
K+/H+-Symporter DmHAK5, die die hoch- und nieder-affine Kaliumaufnahme in den Drüsenzellen während der Beuteverdauung in Dionaea muscipula Fallen ermöglichen. Beide Transportmodule werden Kalzium-abhängig durch die Kinase CIPK23 und den Ca2+-Sensor CBL9 auf posttranslationaler Ebene reguliert.
Zusammenfassend gelang es in dieser Arbeit Einblicke in die Kationenaufnahme während der Nährstoffresorptionsphase der Venusfliegenfalle, Dionaea muscipula, zu gewinnen. Dabei wurde klar, dass Dionaea muscipula im Laufe ihrer Evolution zu einer karnivoren Pflanze, nicht neue Transportmodule zur Nährstoffresorption aus der Beute entwickelte, sondern bekannte aus Wurzeln stammende Transportmodule umfunktionierte. Auf molekularer Ebene konnten die biophysikalischen Charakteristika der K+- und Na+-Transportproteine, sowie ihre Regulation entschlüsselt werden. Diese Erkenntnisse wurden schließlich in den Kontext des Beutefangs der Venusfliegenfalle gebracht und diskutiert.
Regulation Tumornekrosefaktor (TNF) Rezeptor assoziierter Signalwege durch das Adapterprotein TRAF1
(2015)
TWEAK ist ein zu der TNF-Superfamilie (Tumor Necrosis Factor) zugehöriges Zytokin, welches in Form löslicher und membranständiger Moleküle vorkommt. Beide Formen des Liganden können an den Rezeptor (Fn14) binden. Viele verschiedene intrazelluläre Signalwege werden durch den Fn14 aktiviert, beispielweise Erk1/2, JNK, Jun und STAT3, vor allem jedoch das NFkB. Lösliches und membranständiges TWEAK zeigen eine ähnliche Aktivierungseffizienz bezüglich des alternativen NFkB-Signalwegs, wohingegen membranständiges TWEAK weit besser als lösliches TWEAK den klassischen NFkB-Signalweg aktiviert. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst die TWEAK-vermittelte Induzierbarkeit von verschiedenen Zielgenen des NFkB-Systems untersucht. Lösliches TWEAK zeigte einen weit schwächeren aktivierenden Effekt auf den klassischen NFkB-Signalweg als TNF, das ein sehr guter Aktivator des klassischen NFkB-Systems ist (Abb. 5, 6). Nichtsdestotrotz war TWEAK imstande eine stärkere TRAF1-Induktion als TNF herbeizuführen (Abbildung 7, 8). TRAF1 ist ein durch NFkB-System stark reguliertes Gen. Um posttranskriptionelle TRAF1-Modifikationen als Ursache für die unerwartet gute TRAF1-Induktion durch lösliches TWEAK auszuschließen, wurde die TRAF1-Expression nach Proteasom- und Caspasen-Inhibition untersucht (Abbildung 9). Dies ergab keinen Hinweis auf einen Einfluss dieser Prozessen auf der TRAF1-Expression.
Mittels des IKK2-spezifischen Inhibitor TPCA-1 wurde die TWEAK-vermittelte TRAF1-Induktion Zelltyp-abhängig gehemmt, wohingegen die TNF-vermittelte Induktion von TRAF1 in allen Zelllinien vollständig inhibiert wurde (Abbildung 13). Versuche mit dem NEDD8-aktivierenden Enzym (NAE) Inhibitor MLN4924, resultierten in einer totalen Inhibition der TRAF1-Expression in allen TWEAK- und TNF-stimulierten Zellen (Abbildung 14). Diese Befunde sprechen dafür, dass bei der TWEAK-vermittelten TRAF1-Expression beide Zweige des NFkB-Signalwegs Zelltyp-abhängig beteiligt sind.
Die Oligomerisierung der Liganden der TNF-Familie verstärkt oft ihre Aktivität. Oligomerisiertes TWEAK imitiert die biologische Aktivität von membranständigem TWEAK. Lösliches TWEAK wurde mit einem anti-Flag Antikörper oligomerisiert und die TRAF1-Induktion durch den alternativen NFkB-Signalweg wurde analysiert
Oligomerisiertes TWEAK aktivierte Zelltyp-unabhängig den klassischen NFkB-Signalweg stärker als lösliches TWEAK, wohingegen kein Effekt auf die TRAF1-Induktion oder auf die Aktivierung den alternativen NFkB-Signalweg festgestellt wurde (Abbildung 11, 12). TWEAK ist imstande die TRAF2-vermittelte CD40-Induktion des klassischen NFkB-Signalwegs zu hemmen (Abbildung 16, 17). Um den Beitrag von TWEAK-Induziertem TRAF1 zur CD40-Inhibition zu herauszufinden, wurden TRAF1-stabil transfizierte 786O- und U2OS-Zellen hergestellt (Abbildung 19). Die CD40-Induzierte IkBa-Degradation und IL8/6 Produktion war in den TRAF1-Transfektanten als auch in mit löslichem TWEAK vorbehandelte Zellen stark inhibiert (Abbildung 21, 22), wobei die CD40-Expression und CD40/CD40L-Interaktion unverändert blieb (Abbildung 20). Diese Ergebnisse sprechen für einen wichtigen Beitrag des Adaptorprotein TRAF1 in der TWEAK-vermittelte Inhibition der CD40-induzierte Aktivierung des klassischen NFkB-Signalwegs.
Das Ziel dieser Arbeit war es, die Modifizierung von porösem, calciumdefizitärem, nanokristallinem Hydroxylapatit mit verschiedenen Metallionen zu testen. Es wurden α‑TCP‑basierende Zementproben hergestellt, die durch zwei verschiedene Dotierungsmethoden mit bestimmten Metallionen (Cu2+, Co2+, Mn2+, Ni2+, V3+, Zn2+) modifiziert wurden. Die eine Methode bestand in der Zusinterung der entsprechenden Metallionen zum α‑TCP‑Pulver. Bei der anderen Methode waren die Ionen in unterschiedlicher Konzentration (1 mmolar, 100 μmolar, 10 μmolar) in der Binderlösung enthalten. Die hergestellten Zementproben wurden hinsichtlich bestimmter Eigenschaften wie der initialen Abbindezeit und Druckfestigkeit untersucht und zusätzlich rasterelektronenmikroskopischen, röntgen-diffraktometrischen und massenspektrometrischen Analysen unterzogen. Als Referenz diente ein bereits am Menschen erfolgreich als Knochenersatzmaterial eingesetzter nanokristalliner, calciumarmer Hydroxylapatit-Zement. Da Hydroxylapatit nahezu nur durch Osteoklasten mittels einer lokalen pH‑Wert-Absenkung resorbiert werden kann, wurden in‑vitro‑Versuche mit einer immortalisierten Makrophagen-Zelllinie durchgeführt. Über einen 15‑tägigen Versuchszeitraum wurde die Zytokompatibilität mittels bestimmter Zellproliferations- und Zellaktivitätsmessungen überprüft. Zusätzlich wurden die mit Zellen besiedelten Proben unter dem Rasterelektronenmikroskop betrachtet und eine TRAP‑Färbung durchgeführt, um die Differenzierung zu osteoklastenähnlichen Zellen beurteilen zu können.
Bei der Auswertung der Versuche wurde deutlich, dass nicht das Metall alleine maßgeblich für Veränderungen der physikalischen Eigenschaften im Vergleich zum metallfreien Referenzzement war. Auch die Art der Metallionendotierung, ob durch Zugabe mit der Binderlösung oder durch Zusinterung, hatte bei den Metallen unterschiedliche Auswirkungen auf die Zementeigenschaften. Während der Versuche wurden Abbindezeiten von 18 Minuten bis über 60 Minuten gemessen und Druckfestigkeiten zwischen 9,3 MPa und 30,5 MPa festgestellt. Bei der Auswertung der Zellversuchsreihe wurde festgestellt, dass die Zellen auf den mit Metallionen modifizierten Zementplättchen tendenziell eine niedrigere Aktivität bei gleich bleibender Proliferation aufwiesen als auf den metallfreien Referenzproben. Dieses Ergebnis konnte mikroskopisch bestätigt werden.
Veränderungen der Neuroentwicklung und synaptischen Funktion scheinen einen ätiologischen Beitrag an schizophrenen Psychosen zu leisten. SHANK3 ist ein Gerüstprotein der postsynaptischen Dichte (PSD) exzitatorischer Synapsen und spielt bei der glutamatergen Signaltransduktion, der Hirnentwicklung und Neuroplastizität eine funktionelle Rolle. Ferner stellen genetische Mutationen von SHANK3 einen kausalen Faktor für das seltene 22q13.3 Deletionssyndrom (Phelan-McDermid-Syndrome) dar und werden darüber hinaus mit kognitiven Beeinträchtigungen, Autismus Spektrum Störungen (ASD) und schizophrenen Psychosen in Verbindung gebracht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit lag darin, die Rolle von SHANK3 als einen möglichen genetischen Risikofaktor für schizophrene Psychosen zu evaluieren.
Hierfür untersuchten wir sechs die SHANK3-Region umspannenden SNPs innerhalb unserer deutschen Fall-Kontrollstudie (Fälle: n=1172; Kontrollen: n=384) in einem polydiagnostischen Ansatz (ICD-10; Leonhard Klassifikation). Die Fälle erfüllten die Kriterien für Schizophrenie nach ICD-10 und wurden ferner zur besseren Phänotyp Charakterisierung nach der differenzierten prognoseorientierten Klassifikation von Leonhard eingeteilt und separat ausgewertet.
In Überstimmung mit dem Mutationsbefund von SHANK3 bei Schizophrenie kann unsere Studie ebenfalls eine positive Assoziation für zwei der sechs ausgewählten Polymorphismen bestätigen. Der nicht codierende Marker 756638, mit seiner intergenischen Lage am 3'-UTR von SHANK3, erwies sich positiv im Gesamtkollektiv (p=0,005; n=1172) wie auch in allen Gruppen nach Leonhard (systematische Schizophrenien, unsystematische Schizophrenien, zykloide Psychosen) assoziiert. Der signifikanteste Wert dieser Studie ergab sich für die Untergruppe der Hebephrenien (p=0,0004; n=117). Ein weiterer Marker rs6010063, der im Bereich des Introns 20-21 liegt, zeigte bei den zykloiden Psychosen, im Gegensatz zum Gesamtkollektiv, positive Befunde (p=0,005; n=309). Konkordant zu den Ergebnissen der Einzelmarkeranalyse ergab sich bei den zykloiden Psychosen ein Risikohaplotyp rs6010063A-rs756638G (p=0,002). In der LD-Analyse ergab sich lediglich eine Region verstärkter Kopplung zwischen den Markern rs9616915 und rs739365 (D’=0,88).
Zusammenfassend liefern die nominell positiven Assoziationsbefunde der vorliegenden Arbeit weitere Bestätigung dafür, dass der PSD-Komplex in der Ätiologie von Schizophrenie eine wichtige Rolle zu spielen scheint und bilden die Grundlage für weitere intensive Forschungen, insbesondere am Suszeptibilitätslokus SHANK3 bei schizophrenen Psychosen.
Pilze sind in unserer Umwelt allgegenwärtig und besiedeln im Fall von Candida albicans (C. albicans) sogar bei über 50% der Menschen die Schleimhäute, während Sporen von Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) täglich über die Atmung in die Lunge des Menschen gelangen. Dennoch sind Erkrankungen, die durch diese zwei Pilze ausgelöst werden, bei gesunden Menschen selten. Ist jedoch das Immunsystem beeinträchtigt, können diese Pilze zu systemischen und damit lebensbedrohlichen Erkrankungen wie der invasiven Aspergillose und der systemischen Candidiasis führen. Für eine Verbesserung der Behandlung solcher Infektionen ist das genaue Verständnis der Immunabwehrmechanismen entscheidend. Da A. fumigatus über die Lunge in den Körper gelangt, wurden in dieser Arbeit die häufigsten Immunzellen der Lunge, die Makrophagen, und deren Immunantwort auf A. fumigatus untersucht. Parallel hierzu wurden dendritische Zellen (DCs) verwendet, die als Brücke zwischen dem angeborenen und adaptiven Immunsystem wirken. Ein besonderes Augenmerk wurde hierbei auf A. fumigatus induzierte Genexpressionsänderungen und deren Regulationsmechanismen gelegt. Dabei wurden kurze, regulatorische RNAs, die sogenannten miRNAs, untersucht, die eine wichtige Rolle in der post-transkriptionalen Genregulation spielen. Bislang ist nur wenig über die miRNA-abhängigen Genregulationen in DCs, die auf eine Infektion mit A. fumigatus oder C. albicans reagieren, bekannt. Um alle durch A. fumigatus und C. albicans regulierten miRNAs zu identifizieren, wurden DCs mit A. fumigatus und C. albicans ko-kultiviert und anschließend eine Komplettsequenzierung der kurzen RNAs durchgeführt. Die Pilz-spezifische Induktion der miRNA-Regulation wurde zudem mit der miRNA-Regulation durch den bakteriellen Zellwandbestandteil Lipopolysaccharid verglichen. Durch die Stimulation mit Keimschläuchen von A. fumigatus wurden die miRNAs miR-132-3p/5p, miR-155-5p, miR129-2-3p, miR-129-5p, miR-212-3p/5p und miR-9-5p in DCs induziert. Diese wurden ebenfalls durch C. albicans induziert, zudem noch die miRNAs miR-147a und miR-147b. Spezifisch für A. fumigatus war die Regulation der miR-129-2-3p. Neben dem miRNA-Profiling wurde auch das mRNA-Transkriptom über Microarrays analysiert und dadurch 18 potentielle Zielgene der Pilz-induzierten miRNAs identifiziert.
Neben den Elementen der Translationsregulation wurden auch die Transkriptionsfaktoren untersucht. Als einziger unter den 60 regulierten Transkriptionsfaktoren zeigte KLF4 eine veränderte Expressionsrichtung in DCs, die mit Pilzen oder LPS behandelt waren. Während die Stimulation mit LPS die Expression von KLF4 induzierte, wurde es durch die Pilze A. fumigatus und C. albicans reprimiert. In einer Untersuchung der unterschiedlichen A. fumigatus-Rezeptoren, wurde deren Einfluss auf die KLF4-Regulation gezeigt. Während TLR4-Liganden KLF4 induzierten, führten Liganden, die an die Rezeptoren TLR2/TLR1 und Dectin-1 binden, zu einer Reduktion von KLF4. Nach einem erfolgreich etablierten KLF4-knock-down mittels RNA-Interferenz wurden KLF4-Zielgene untersucht. Während kein bzw. nur ein geringer Effekt auf die Genexpression von CCL2, RANTES, CXCL10 und TNF beobachtet wurde, sorgte der KLF4 knock-down für eine hoch signifikante Reduktion der IL6-Genexpression in LPS-stimulierten DCs.
Um die KLF4-Regulation weiter zu untersuchen, wurde zudem eine weitere Zellpopulation des angeborenen Immunsystems, die Makrophagen, verwendet. Auch hier wurde die Immunantwort gegen A. fumigatus analysiert. Zudem wurde die Rolle der Thrombozyten als Immunmediatoren betrachtet. Zuerst wurde ein Zytokinprofil des plättchenreichen Plasmas (PRP), das mit A. fumigatus stimuliert wurde, erstellt. In diesem konnte nur RANTES in hoher Konzentration nachgewiesen werden. Daraufhin wurde der Einfluss von PRP auf die Reifung von DCs, die Phagozytosefähigkeit von Makrophagen und DCs sowie der Einfluss von DCs und Makrophagen auf die metabolische Aktivität von A. fumigatus in An- und Abwesenheit von plättchenreichem Plasma untersucht. Es konnte eine gering verstärkte Reifung der DCs durch PRP gezeigt werden. Isolierte Thrombozyten konnten die Phagozytose von DCs steigern, während Makrophagen durch PRP verstärkt Konidien phagozytierten. In einem genomweiten Transkriptomprofiling wurde die Immunantwort von DCs und Makrophagen verglichen. Zudem wurde untersucht, wie PRP die Immunantwort dieser Immunzellen beeinflusst. Es wurden 2 bzw. 24 Gene identifiziert, die signifikant in A. fumigatus-stimulierten DCs und Makrophagen reguliert waren. Hierbei wurde gezeigt, dass KLF4 durch die Zugabe von PRP herabreguliert wurde. Das zuvor beschriebene Zielgen IL6 wurde durch PRP in A. fumigatus-stimulierten DCs gegenüber stimulierten DCs ohne PRP deutlich reduziert, wodurch sich eine immunmodulatorische Fähigkeit des PRP zeigte.
Die Induktion von IL-6, weiteren Zytokinen und der Reifemarker durch A. fumigatus in DCs wurden zudem in einem Booleschen Modell simuliert. Dieses Modell soll in Zukunft Vorhersagen über experimentelle Ergebnisse und dadurch eine optimale Versuchsvorbereitung ermöglichen.
In dieser Arbeit konnten 69 neue und neuartige Koordinationspolymere sowie Komplexe mit schwefelhaltigen Liganden auf Selten-Erd-Chlorid-Basis synthetisiert und strukturell charak-terisiert werden.
Durch die Umsetzung der Chloride mit dem Liganden Thiazol konnten bei Raumtemperatur, abhängig vom Ionenradius und der eingesetzten Menge Thiazol, sowohl Koordinationspolymere wie 1∞[LnCl3(thz)6]·thz (Ln = La, Ce), dimere Komplexe [Ln2Cl6(thz)8]·3(thz) (Ln = La, Ce, Pr, Nd), [Pr2Cl6(thz)8] sowie monomere Komplexe [LnCl3(thz)4]2·thz (Ln = Sm , Eu , Tb, Ho) erhalten werden. Mittels temperaturabhängiger Pulverdiffraktometrie und in-situ Infra-rotspektroskopie sowie DTA/TG-Messungen konnte exemplarisch an 1∞[LaCl3(thz)6]·thz und [Pr2Cl6(thz)8] gezeigt werden, dass stufenweise thermisch bedingt Thiazolmoleküle aus den Strukturen abgegeben werden bis hin zur Rückbildung des eingesetzten LnCl3. Unter der Vo-raussetzung, dass die flüchtige Komponente Thiazol resorbiert wird, ist daher ein Kreispro-zess denkbar. Ferner konnten zusätzlich wasserhaltige Phasen wie der vierkernige Cluster [Pr4Cl10(OH)2(thz)8(H2O)2] erhalten werden.
Durch die Zugabe eines geeigneten Linkermoleküls in das Reaktionssystem aus trivalenten Lanthanidchloriden und Thiazol konnten unter solvothermalen Bedingungen eine Vielzahl an Koordinationspolymeren und Komplexen erhalten werden. Als Linker oder als end-on Ligan-den eigneten sich sowohl eine Reihe an ditopischer Pyridylliganden 4,4'-Biypridin (bipy), 1,2-Di-(4-pyridyl)ethen (dpe), trans-1-(2-Pyridyl)-2-(4-pyridyl)ethylen (tppe), 1,2-Di-(4-pyridyl)ethan (dpa), sowie die Diazine Pyrazin (pyz) und Pyrimidin (pym) oder auch Azole wie 1,2,4-Triazol (tzH) und Pyrazol (pzH). Mittels Einkristallstrukturanalyse und pulverdiffrakto-metrischer Methoden konnten die dreidimensionalen Gerüstverbindungen 3∞[LnCl3(dpa)2]·thz (Ln = Ce - Sm, Gd - Lu), die Schichtstrukturen 2∞[Ln2Cl6(bipy)3(thz)2]·thz (Ln = La, Ce), 2∞[LnCl3(tzH)2(thz)]·thz (Ln = Pr, Sm - Gd) und die strangartigen Koordinationspolymere 1∞[LnCl3(bipy)(thz)2]·thz (Ln = Pr, Nd), 1∞[LnCl3(bipy)(thz)2]·thz (Ln = Sm, Eu - Er, Yb), 1∞[Ln2Cl6(dpe)2(thz)4]·dpe (Ln = Ce, Nd), 1∞[LnCl3(dpe)(thz)2]· 0.5 (dpe) 0.5 (thz) (Ln = Sm, Gd - Dy, Er, Yb), 1∞[HoCl3(dpe)(thz)2]·thz, 1∞[La2Cl6(dpa)(thz)6], 1∞[Pr2Cl6(pyz) (thz)6], 1∞[Ln2Cl6(tzH)4(thz)2] (Ln = Pr, Sm, Gd) sowie die Komplexe [LnCl3(tppe)2(thz)2] (Ln = Nd, Tb, Ho, Er), [Ln2Cl6(pyz)(thz)6]·2(thz) (Ln = Tb, Er), [Ln2Cl6(pym)2(thz)4] (Ln = Tb , Er), [LnCl3(pzH)3(thz)2] (Ln = Pr, Gd) charakterisiert werden.
Ferner konnten die erhaltenen Verbindungen weitestgehend auf ihre photolumineszenz-spektroskopischen sowie thermischen Eigenschaften hin untersucht werden. Außerdem konn-ten auch durch direkte Schwefelkoordination an die Ln3+-Zentren eindimensionale Koordina-tionspolymere 1∞[PrCl2(amt)(py)3] (amt- = 3-Amino-5-mercapto-1,2,4-triazolat), [HNEt3]1∞[LnCl2(amt)2] (Ln = Ho, Er) und Komplexe [LnCl2(Mbim)(py)3]·py (Ln = Y, Er; Mbim = 2-Mercaptobenzimdiazolat) generiert werden
Das Leben der beiden Autoren Jean Bodin und Michel de Montaigne wurde von den blutigen Auseinandersetzungen der französischen Religionskriege geprägt. Aus diesem Grund besitzt die Religon in ihren Werken eine herausgehobene Stellung. In "Les six livres de la République" von Jean Bodin gründet dieser sein Prinzip der Souveränität auf die Religion. Diese gibt also die Grundregeln des menschlichen Zusammenlebens vor. In seinem Religionsgespräch "Colloqium Heptaplomeres" vertieft Bodin diese Gedanken und entwickelt ein Toleranzkonzept, das die Möglichkeit des Zusammenlebens verschiedener Religionen in einem Staat vorsieht. Die Religion ist bei Jean Bodin also vor allem ein Instrument, um die Gesellschaft zu organisieren. Michel de Montaigne betrachtet in seinen "Essais" die Religion weit kritischer. Für ihn ist sie eine Instanz, die die Menschen trennt anstatt sie zu vereinen. Er warnt vor ihren zerstörerischen Folgen. Gleichwohl entwickelt Montaigne ein Toleranzkonzept, das auf seiner Grundüberzeugung der Gewaltfreiheit beruht. Es zeigt sich, dass beide Autoren die Religion und ihre Nützlichkeit für die Gesellschaft unter verschiedenen Blickwinkeln betrachten.
EINLEITUNG: Die frühzeitige Erregeridentifikation bei Sepsis-Patienten ist essentiell zur Therapieoptimierung und Senkung der Letalität. Molekularbiologische Detektionsmethoden mit direktem Nachweis bakterieller oder fungaler DNA aus Vollblut stellen einen vielversprechenden Ansatz dar, mit kürzerer Zeitdauer bis zum Resultat und potentiell erhöhter Sensitivität. Beim Vergleich dieser PCR-basierten, kulturunabhängigen Verfahren mit der konventionellen Blutkultur muss streng zwischen antibiotisch vorbehandelten und antibiotisch nicht vorbehandelten Patienten unterschieden werden.
METHODIK: Bei Patienten, die sich von Mai 2010 bis Dezember 2011 mit V.a. Sepsis im Zentrum für Innere Medizin einer Universitätsklinik vorstellten, wurden im Rahmen der IMPACT Sepsis Studie zusätzlich zum routinemäßigen Vorgehen 2 x 5 ml EDTA Blut für die VYOO®-PCR entnommen. In der vorliegenden Arbeit wurden die Erregernachweise der PCR mit den Ergebnissen der Blutkultur für alle antibiotisch nicht vorbehandelten Patienten hinsichtlich Detektionsrate, Time to Result und Plausibilität verglichen. Außerdem wurde die antibiotische Therapie dieser Patienten analysiert und potentielle Therapieoptimierungen durch die PCR-Ergebnisse evaluiert.
ERGEBNISSE: 126 der 200 in die IMPACT Sepsis Studie eingeschlossenen Patienten waren nicht antibiotisch vorbehandelt. Ihr Durchschnittsalter betrug 66,0 ± 16,4 (MW ± SD) Jahre, der Anteil männlicher Patienten 60% und der Anteil immunsupprimierter Patienten 33%. Die durchschnittliche Krankenhaus-Liegedauer lag bei 11,9 ± 10,5 (MW ± SD) Tagen, der Anteil der Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock bei 47% und die Letalitätsrate bei 9,7%. Die durchschnittliche Latenzzeit bis zur ersten Antibiotika-Gabe betrug 4,13 ± 6,75 (MW ± SD) h bei einem Median von 2,16 h.
Insgesamt wurden 26 Erreger identifiziert. In 6 Fällen wurde der Erreger von beiden Methoden identifiziert, in 15 nur von der Blutkultur und in 5 nur von der PCR. Die Detektionsraten betrugen 8,7% für die PCR und 16,7% für die Blutkultur (Fisher-Yates-Test; p=0,087; korrigiertes p=1). Die Zeitdauer bis zum Erregerresultat war bei der PCR signifikant kürzer (8,0h bzw. 40,0h; korrigiertes p<0,001). Die PCR versagte vor allem beim Nachweis von Streptokokken, während die Blutkultur mehrere, teilweise gramnegative Problemkeime nicht erfasste. Bei mindestens 4% aller Patienten, 9% der Patienten mit schweren Verlaufsformen und 45% der Patienten mit positivem PCR-Resultat hätte eine Berücksichtigung des PCR-Ergebnisses höchstwahrscheinlich zu einer Therapieoptimierung beigetragen.
SCHLUSSFOLGERUNG: Die beiden untersuchten Verfahren zur Erregerdiagnostik unterschieden sich hinsichtlich der Detektionsrate nicht signifikant, eine diagnostische Überlegenheit der VYOO®-PCR gegenüber der Blutkultur konnte also nicht festgestellt werden. Als komplementäres Verfahren zusätzlich zur Blutkultur bei ausgewählten Patientengruppen eingesetzt, kann durch die PCR eine Verbesserung des therapeutischen Managements von Sepsis-Patienten erzielt werden.
Auswirkungen unterschiedlicher Haltungsbedingungen auf Phänotyp und Genexpression im Mausmodell
(2015)
In zahlreichen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Umweltbedingungen im frühen Lebensalter einerseits die Entwicklung von Resilienz, d.h. Widerstandsfähigkeit gegenüber Stressoren, andererseits aber auch die Entwicklung physischer und psychischer Erkrankungen im weiteren Lebensverlauf beeinflussen können. Dabei wird angenommen, dass sich sowohl dezidiert positive als auch in Maßen aversive Umweltbedingungen mit rezidivierender Stressbelastung günstig auf die Resilienz im späteren Leben auswirken können. Auf neurobiologischer Ebene scheinen dabei das CRH und seine Rezeptoren (CRHR1 und CRHR2), das NPY-System sowie das NPS-System (insbesondere NPS-Rezeptor) eine besondere Rolle zu spielen. Jedoch sind die exakten Zusammenhänge und neurobiologischen Grundlagen weiterhin nur unzureichend aufgeklärt. Dies ist insbesondere insofern bedauernswert, da weiterer Erkenntnisgewinn auf diesem Gebiet möglicherweise Präventionsstrategien und Therapieoptionen für den Menschen begründen könnte. Um die Auswirkung der Umweltbedingungen im frühkindlichen Lebensalter auf die Resilienz im späteren Leben weiter aufzuklären, wurden im Rahmen dieser Arbeit insgesamt 310 Cd1-Mäuse den Haltungsbedingungen "Environmental Enrichment" (EE, Stimulation durch Spielobjekte) und "Maternal separation" (MS, wiederholte Stressbelastung durch Separation der Nachkommen vom Muttertier) sowie Standardhaltungsbedingungen unterworfen. Insgesamt 31 männlichen Tieren wurde im Alter von vier Wochen die Gehirne entnommen und aus diesen jeweils die Regionen Frontalcortex,
Striatum, Nucleus accumbens, Hippocampus, Amygdala, dorsale Nuclei raphes und Hypothalamus herauspräpariert. Aus den gewonnenen Proben wurde RNA extrahiert, hieraus cDNA synthetisiert und abschließend - nach Ausschluss von Kontamination und Integritätsprüfung - die Expressionsraten der untersuchten Gene mittels RT-qPCR quantifiziert. Um auch verhaltensbiologische Konsequenzen der unterschiedlichen Haltungsbedingungen zu erfassen, wurden außerdem 30 weibliche sowie 30 männliche Tiere im weiteren Lebensverlauf verschiedenen Verhaltenstests zugeführt. In den Sucrose-Präferenz-Tests zeigten sich Effekte der Haltungsbedingung auf Sucrose-Konsum und Präferenz mit signifikant geringeren Werten der Haltungsgruppe EE. Bei der Auswertung der Openfield-Tests fanden sich Gruppen-Geschlechter-Interaktionseffekte mit signifikant geringeren Werten (Gesamtstrecke, Strecke und Aufenthaltsdauer im zentralen Bereich, Eintritte in den zentralen Bereich) der weiblichen EE-Tiere. In den Barnes Maze-Tests benötigten die Tiere
der Haltungsgruppe EE an den meisten Testtagen signifikant weniger Zeit, um in die Escape-Box zu "entkommen". Auf neurobiologischer Ebene fanden sich signifikante Unterschiede der CRH-Expressionsraten in Amygdalae und Frontalcortex, der CRHR 1-Expressionsraten in Amygdalae und Hypothalamus sowie der CRHR2-Expressionsraten in Amygdalae und Hippocampus. Demgegenüber konnte kein signifikanter Effekt der Haltungsbedingung auf das NPY-System gefunden werden.
Jedoch ließen sich signifikante Unterschiede der NPSR1-Expressionsraten in Amygdalae, Frontalcortex, dorsalen Nuclei raphes und Hypothalamus feststellen. Es kann also grundsätzlich von Auswirkungen unterschiedlich aversiver Haltungsbedingungen auf die Stress-Resilienz von Versuchstieren ausgegangen werden. Dies ist einerseits für Tierversuche allgemein von grundsätzlicher Bedeutung. Andererseits legen die Resultate eine entsprechende frühkindliche "Programmierung" auch im Menschen nahe.
Das Programmheft zur Tagung zum Thema "Museum und Inklusion" enthält neben den abstracts aller ReferentInnen den Beitrag "Inklusionschancen und -grenzen taktiler Medien in der Kunstvermittlung" (Bastian Schlang und Jan Soldin unter Mitarbeit von Helen-Sophie Mayr und Maxim Reichow), eine "Auswahlbibliographie" (Simone Doll-Gerstendörfer unter Mitarbeit von Veronika Leikauf) sowie Informationen zu den Veranstaltern (Bayerische Museumsakademie, Bezirk Unterfranken, Museum am Dom, Professur für Museologie).
Adipositas ist weltweit ein verbreitetes und fortschreitendes gesundheitliches und ökonomisches Problem. Die therapeutischen Effekte von Diäten und Medikamenten sind insgesamt unbefriedigend und nicht andauernd. Einzig die Ansprechraten der bariatrischen Chirurgie auf die Gewichtsminderung sind langfristig erfolgversprechend. Unter den bariatrischen Methoden gilt der Roux-en-Y-Magenbypass (RYGB) als Goldstandard und wird wegen seines positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses häufig durchgeführt. Zunehmend rückt der Einfluss der RYGB-Operation auf den Knochenstoffwechsel in das Blickfeld der Forschung. In der Literatur konnte gezeigt werden, dass der Knochenmineralsalzgehalt nach RYGB-Operation abnimmt und der Knochenumsatz zunimmt. Langzeitstudien zur Knochengesundheit nach RYGB-Anlage existieren allerdings kaum und eine klinische Relevanz der verminderten BMD für das Frakturrisiko ist unbekannt.
Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung der Langzeitveränderungen der Knochenqualität nach RYGB-Operation in der Ratte im biomechanischen Test und die Korrelation mit erhobenen Daten der Knochendichte. Dazu wurden 18 männliche Wistar-Ratten randomisiert in zwei Gruppen aufgeteilt. Neun der Ratten erhielten eine RYGB-, die anderen neun eine Sham-Operation. 200 Tage im Anschluss an die Operation wurden die Tiere geopfert und Tibiae und Femora für die biomechanische Untersuchung entnommen.
Im Torsionstest schnitten die getesteten RYGB-Knochen bezüglich Stärke und Steifigkeit signifikant schlechter ab als die der Sham-Vergleichsgruppe. Für die in der quantitativen Mikrocomputertomographie gemessene Knochendichte ergab sich das gleiche Ergebnis. Eine positive Korrelation zwischen der BMD und den Torsionsparametern ließ sich allerdings nicht nachweisen.
In dieser tierexperimentellen Studie konnte gezeigt werden, dass die veränderten Stoffwechselbedingungen durch Magenbypass-Anlage im Rattenmodell in einer biomechanisch reduzierten Knochenqualität resultieren und damit das potenzielle Frakturrisiko nach dieser Operation ansteigt.
Circadianes und Stress-System sind zwei physiologische Systeme, die dem Organismus helfen sich an Veränderungen ihrer Umwelt anzupassen. Während letzteres spontane und schnelle Antworten auf akute, unvorhersehbare Umweltreize liefert, sagt das circadiane System täglich wiederkehrende Ereignisse vorher and bereitet den Organismus so vorzeitig auf diese nahende Umweltveränderung vor. Dennoch, trotz dieser unterschiedlichen Reaktionsmechanismen agieren beide Systeme nicht komplett autonom. Studien der vergangen Jahre belegen vielmehr eine Interaktion beider Systeme. So postulieren sie zum einem Unterschiede in der Stressantwort in Abhängigkeit von der Tageszeit zu der der Reiz auftritt und weisen zugleich auf eine Zunahme von gestörten biologischen Tagesrhythmen, wie zum Beispiel Schlafstörungen, in Folge von unkontrollierten oder exzessiven Stress hin. Ebenso liefern kürzlich durchgeführte Studien an Vertebraten und Pilzen Hinweise, dass mit p38, eine Stress-aktivierte Kinase, an der Signalweiterleitung zur inneren Uhr beteiligt ist (Hayashi et al., 2003), sogar durch dieses endogene Zeitmesssystem reguliert wird (Vitalini et al., 2007; Lamb et al., 2011) und deuten damit erstmals eine mögliche Verbindung zwischen Stress-induzierten und regulären rhythmischen Anpassungen des Organismus an Umweltveränderungen an. Molekulare und zelluläre Mechanismen dieser Verknüpfung sind bisher noch nicht bekannt.
Während die Rolle von p38 MAPK bei der Stress- und Immunantwort in Drosophila melanogaster gut charakterisiert ist, wurden Expression und Funktion von p38 in der inneren Uhr hingegen bislang nicht untersucht. Die hier vorliegende Arbeit hatte daher zum Ziel mittels immunhistochemischer, verhaltensphysiologischer und molekularer Methoden eine mögliche Rolle der Stress-aktivierten Kinase im circadianen System der Fliege aufzudecken. Antikörperfärbungen sowie Studien mit Reporterlinien zeigen deutliche Färbesignale in den s-LNv, l-LNv und DN1a und erbringen erstmals einen Nachweis für p38 Expression in den Uhrneuronen der Fliege. Ebenso scheint die Aktivität von p38 MAPK in den DN1a uhrgesteuert zu sein. So liegt p38 vermehrt in seiner aktiven Form in der Dunkelphase vor und zeigt, neben seiner circadian regulierten Aktivierung, zusätzlich auch eine Inaktivierung durch Licht. 15-Minuten-Lichtpulse in der subjektiven Nacht führen zu einer signifikanten Reduktion von aktivierter, phosphorylierter p38 MAPK in den DN1a von Canton S Wildtypfliegen im Vergleich zu Fliegen ohne Lichtpuls-Behandlung. Aufzeichnungen der Lokomotoraktivität offenbaren zusätzlich die Notwendigkeit von p38 MAPK für wildtypisches Timing der Abendaktivität sowie zum Erhalt von 24-Stunden-Verhaltensrhythmen unter konstanten Dauerdunkel-Bedindungen. So zeigen Fliegen mit reduzierten p38 Level in Uhrneuronen einen verzögerten Beginn der Abendaktivität und stark verlängerte Freilaufperioden. In Übereinstimmung mit Effekten auf das Laufverhalten scheint darüber hinaus die Expression einer dominant-negativen Form von p38b in Drosophila’s wichtigsten Uhrneuronen eine verspätete nukleäre Translokation von Period zur Folge zu haben. Westernblots legen zusätzlich einen Einfluss von p38 auf den Phosphorylierungsgrad von Period nahe und liefern damit einen mögliche Erklärung für den verspäteten Kerneintritt des Uhrproteins. Abschließende Stützung der Westernblotergebnisse bringen in vitro Kinasenassays und deuten auf p38 als eine potentielle „Uhrkinase“ hin, welche auch in vivo Period an Serin 661 sowie weiteren potentiellen Phosphorylierungsstellen phosphorylieren könnte.
Zusammengenommen deuten die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit eindeutig auf eine bedeutende Rolle von p38, neben dessen Funkion im Stress-System, auch im circadianen System der Fliege hin und offenbaren damit die Möglichkeit, dass p38 als Schnittstelle zwischen beider Systeme fungiert.
Zusammenfassung
Dies ist die erste Studie, die geprüft hat, ob eine Myelographie und ein MCT die
Behandlungsstrategie bei Patienten mit degenerativen Erkrankungen der
Halswirbelsäule in einem Zeitalter qualitativ hochwertiger MRT-Geräte
verändert. Die in dieser Studie gewonnenen Daten zeigen, dass eine
Myelographie und ein MCT die therapeutische Strategie in einer signifikanten
Anzahl von Patienten mit komplexen degenerativen zervikalen Erkrankungen
verändert, insbesondere in Fällen von mehrsegmentalen Stenosen. Es handelt
sich nicht um eine prospektive Studie, sondern um die Analyse von bereits
vorhandenem Bild- und Datenmaterial. Deshalb folgten die nicht-invasiven
Untersuchungen auch nicht einem standardisierten Protokoll. Dies ist zwar
einerseits eine Schwäche der Studie. Genau diese Heterogenität ließ aber eine
Analyse von Untergruppen zu und zeigte, dass eine Komplettierung der nichtinvasiven
diagnostischen Maßnahmen – native Röntgenuntersuchungen und
native CT – bereits Informationen liefern kann, die ansonsten aus der
Myelographie und dem MCT gezogen werden. Aus den Ergebnissen dieser
Analyse ergibt sich deshalb unter anderem die Schlussfolgerung, dass
zunächst eine Komplettierung der nicht-invasiven Diagnostik erfolgen sollte,
bevor eine Myelographie indiziert wird. Eine prospektive Studie mit einem
standardisierten nicht-invasiven Protokoll, welches eine umfangreichere MRTUntersuchung,
CT und konventionelle Röntgendiagnostik vor der Durchführung
einer Myelographie und eines MCT enthält, könnte mehr Informationen über die
Bedeutung der Myelographie und des MCT im zeitgemäßen diagnostischen
Setup bei degenerativen Erkrankungen der Halswirbelsäule liefern.
In dieser Dissertation werden die Ergebnisse zur Synthese und Polymerisation gespannter Manganoarenophane vorgestellt. Weiterhin wird die Reaktivität von Bis(benzol)titan und die Synthese von ansa-Verbindungen dieses Komplexes, sowie Untersuchungen zu deren Eigenschaften beschrieben. Zum Vergeleich wird auch der Komplex Bis(mesityl)titan untersucht. Die Polymerisation von zinnverbrückten, gespannten Vanadium-Sandwichkomplexen und die Untersuchungen der paramagnetischen Eigenschaften ist ebenso in dieser Dissertationsschrift beschrieben. Zusätzlich wird die Synthese heteroleptischer Sandwichkomplexe des Scandiums und Yttriums dargestellt, sowie deren Ringsubstitution. Die Vorarbeiten zur Synthese heteroleptischer Sandwichkomplexe der Lanthanoide bildet ebenso einen Bestandteil dieser Schrift, wie die Synthese von ansa-Komplexen des Thorocens und Uranocens via flytrap-Methode.
In der nuklearmedizinischen Therapie werden Radiopharmaka meist systemisch verabreicht. Primär werden dafür, wegen der kurzen Reichweite, beta-Strahler eingesetzt. Als Folge davon verteilt sich das Radiopharmakon im Körper, reichert sich in Organen und Zielstrukturen an und bestrahlt somit den Körper intern, im Gegensatz zur externen Bestrahlung bei der Strahlentherapie.
Das Verteilungsmuster der verabreichten Aktivität im Körper wird durch die chemischen und physikalischen Eigenschaften des Radiopharmakons bestimmt. Außerdem sind die Aktivität und die Art der Anreicherung ausschlaggebend für die durch ionisierende Strahlung deponierte Energie im Körper, der Energiedosis.
Gemeinsam haben externe und interne Bestrahlungsverfahren, dass der Patient ionisierender Strahlung ausgesetzt ist, die nicht nur die kranken Zellen zerstört, sondern auch gesunde Zellen schädigen kann. Dies geschieht durch direkte oder indirekte Wechselwirkung der Strahlung mit der DNA, die zur Schädigung der DNA-Struktur führt. Am häufigsten sind dabei Einzelstrangbrüche und Basenschäden. Die Doppelstrangbrüche sind im Vergleich zu Einzelstrangbrüchen und Basenschäden sehr selten aber sehr viel schädlicher für die Zelle, da die Reparatur komplizierter ist. Somit sind diese primär für den Zelltod oder für die Folgen nach fehlerhafter Reparatur verantwortlich.
Eine sehr schnelle Antwort auf strahleninduzierte oder durch andere Stoffe, wie z.B. zytotoxische Substanzen, induzierte Doppelstrangbrüche ist die Phosphorylierung der Histon H2 Variante H2AX, die gamma-H2AX genannt wird. Zusätzlich reichert sich das Protein 53BP1 nach dem Erkennen eines Doppelstrangbruches durch Sensorproteine sofort am Chromatin, das den Doppelstrang umgibt, an. Damit ist 53BP1 ein weiterer Biomarker, der strahleninduzierte Doppelstrangbrüche sehr effektiv nachweisen kann und der auf sehr verlässliche Weise mit gamma-H2AX kolokalisiert. Mittels Immunfluoreszenzfärbung lassen sich gamma-H2AX und 53BP1 als umschriebene „Foci“, im Zellkern mikroskopisch darstellen und zählen. Unter der Annahme, dass ein Focus einem Doppelstrangbruch entspricht, kann die Anzahl der Foci im Zellkern als quantitativer Biomarker für DNA Doppelstrangbrüche und damit für die Strahlenexposition und Strahlenwirkung verwendet werden.
Zudem zeigen Studien der Induktion von gamma-H2AX nach externer Bestrahlung von unterschiedlichen Gewebearten Linearität zwischen der Energiedosis und der Zahl der Foci im Zellkern. Weitere Studien beschäftigen sich mit den Auswirkungen externer Bestrahlung auf Patienten, aber nur wenige mit offenen radioaktiven Substanzen. Ziele dieser Arbeit waren daher:
1. Die Generierung einer bisher noch nicht beschriebenen in-vitro Kalibrierkurve nach interner Bestrahlung von Vollblut mit den in der Therapie eingesetzten beta-Strahlern.
2. Die gleichzeitige Bestimmung der physikalischen Dosis sowie der strahleninduzierten Anzahl der Foci in Lymphozyten, gewonnen aus Blutproben von Patienten nach Radiopeptidtherapie mit Lu-177 und Radioiodtherapie mit I-131.
3. Eine umfassende Beschreibung der Induktion und der Abnahme der Foci in den Lymphozyten aus den Blutproben der Patienten unter Einbeziehung der in-vitro Kalibrierung, um den dosis- und zeitabhängigen Verlauf der Anzahl der strahleninduzierten Foci zu bestimmen.
Für die in-vitro Kalibrierung mit I-131 und Lu-177 wurden bei Probanden Blutproben gewonnen und mit unterschiedlichen Aktivitätskonzentrationen ergänzt. Das Ziel war, eine Energiedosis bis 100mGy zu erhalten. Das Ergebnis war, dass sich die Zahl der strahleninduzierten Foci in Abhängigkeit von der Energiedosis gut durch eine lineare Funktion beschreiben lässt, so wie es auch für die externe Bestrahlung bereits gezeigt wurde.
Die Patientenstudien befassten sich mit dem Zusammenhang zwischen der im Blut deponierten Energiedosis und der Anzahl und dem zeitlichen Verlauf der induzierten Doppelstrangbrüche im peripheren Blut von Patienten unter Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie mit Lu-177 DOTATATE/-TOC und Patienten unter Radioiodtherapie mit I-131 bei Ablationstherapien nach Operation eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms.
Die durchschnittliche Anzahl induzierter DSB-Foci zeigte in den frühen Zeitpunkten einen linearen dosisabhängigen Anstieg. In den ersten Stunden nach Therapie stimmten die in-vitro Kalibrierung und die Zahl der strahleninduzierten Foci sowohl für Lu-177 als auch für I-131 für die Patientendaten gut überein.
Die späteren Zeitpunkte werden durch eine Abnahme der Dosisrate und der Foci-Anzahl, bedingt durch Reparatur der DNA-Schäden, charakterisiert. Überstiegen die Blutdosiswerte in der ersten Stunde jedoch 20mGy (nur nach I-131-Gabe beobachtet), dann war die Induktion eines schnellen Reparaturprozesses festzustellen.
Diese experimentellen Ergebnissen und Modellierungen beschreiben erstmalig die Dosisabhängigkeit und den zeitlichen Verlauf der in-vitro und in-vivo DNA-Schadensantwort nach Inkorporation von beta-emittierenden Radionukliden.
Die hier vorliegende Forschungsarbeit überprüfte eine mögliche Beteiligung des peripheren Nervensystems bei M. Parkinson und den atypischen Parkinson-Syndromen. 31 Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPD-Patienten) und neun Patienten mit einem atypischen Parkinson-Syndrom (APD-Patienten) sowie 35 altersentsprechende Kontrollprobanden wurden zwischen 2011 und 2012 für diese Studie rekrutiert. Neben der Eigenanamnese und der neurologischen Untersuchung erhielten die Patienten eine Suralisneurographie zur Überprüfung der large fibers und eine Quantitative sensorische Testung (QST) zur Detektion einer möglichen Small-fiber-Dysfunktion. Die Vitamin-Bestimmung diente der Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen der Levodopa-Therapie, eventuell daraus resultierenden Vitamin-Mangelzuständen und einer reduzierten intraepidermalen Nervenfaser-Dichte (IENF-Dichte) beim M. Parkinson. Für die histologische Auswertung der IENF-Dichte und der dermalen, myelinisierten Nervenfaserbündel (PGP 9.5- / MBP- Doppelfärbung) sowie für die immunohistochemische Untersuchung der Nervenfasersubtypen (anti-alpha-CGRP- und anti-Substanz P-Antikörper) wurden bei jedem Probanden vier Hautbiopsien von den Extremitäten und dem Körperstamm entnommen.
Sieben IPD-Patienten und ein Proband mit einem atypischen Parkinson-Syndrom wiesen ein vermindertes sensorisches Nervenaktionspotenzial (SNAP) in der Suralisneurographie auf. Dagegen war eine pathologisch reduzierte Nervenleitgeschwindigkeit nur bei einem IPD-Patienten nachweisbar. Auffällig war zudem eine negative Korrelation zwischen der Erkrankungsdauer und dem SNAP (Korrelationskoeffizient -0,367, p<0,03). In der Auswertung der Hautbiopsien konnte eine statistisch signifikante Reduktion der myelinisierten Bündel am Unterschenkel der IPD-Patienten festgestellt werden.
Bei zehn von 30 IPD-Patienten, jedoch bei keinem der Probanden mit einem atypischen Parkinson-Syndrom, konnte eine verminderte IENF-Dichte nachgewiesen werden. In der statistischen Überprüfung wurde außerdem am Unterschenkel ein signifikanter Unterschied zwischen den IPD-Patienten und der Kontrollkohorte sowie eine negative Korrelation zwischen der Krankheitsdauer und der IENF-Dichte (Korrelationskoeffizient -0,320, p<0,05) festgestellt. Die QST konnte dagegen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Kohorten aufzeigen.
Im Kontrast dazu fand sich eine längenunabhängige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei den Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom. Bemerkenswert war zudem eine signifikante Verminderung der Substanz P-positiven intraepidermalen Nervenfasern am Oberschenkel und Rücken bei den APD-Patienten. Eine statistisch signifikante Abweichung der CGRP- und Substanz P-positiven Bündel konnte dagegen nicht festgestellt werden.
In der laborchemischen Untersuchung war ein Zusammenhang zwischen den bestimmten Vitamin-Spiegeln und der kumulativen Levodopa-Dosis sowie zwischen den Vitaminen und der IENF-Dichte lediglich bei dem Vitamin B6 nachweisbar.
Zusammengefasst erscheint eine Beteiligung des peripheren Nervensystems beim idiopathischen Parkinson als wahrscheinlich, wohingegen bei den atypischen Parkinson-Syndromen vor allem von einer zentralen Genese ausgegangen werden kann. Basierend auf den Ergebnissen der Suralisneurographie und der Bestimmung der myelinisierten Bündel erscheint eine krankheitsbedingte Large-fiber-Beeinträchtigung beim M.Parkinson möglich. Die nachgewiesene längenabhängige Small-fiber-Reduktion bei IPD-Patienten wird vermutlich durch eine axonale Transportstörung verursacht. Einen krankheitsbedingten Erklärungsansatz für die längenunabhängige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei IPD-Patienten liefert der Nachweis von neurotoxischem α-Synuclein in den sensiblen Spinatganglien mit einem daraus resultierenden Untergang von sensorischen Nervenfasern. Aufgrund der geringen Anzahl an Parkinson-Patienten mit sensiblen Symptomen und dem fehlenden Nachweis eines statistisch signifikanten Unterschiedes in der QST liegt der Verdacht nahe, dass die ermittelte intraepidermale Nervenfaserreduktion der IPD-Patienten nicht stark genug ausgeprägt ist, um eine signifikante Abweichung der QST-Ergebnisse zu verursachen. Weiterhin konnte kein Zusammenhang zwischen der kumulativen Levodopa-Menge, den Vitaminen B12, Methylmalonsäure sowie Homocystein und dem Auftreten einer Nervenfaserverminderung nachgewiesen werden, was gegen eine iatrogene Beteiligung des peripheren Nervensystems als Nebenwirkung der Levodopa-Therapie spricht. Das idiopathische Parkinson-Syndrom geht mit einer Reduktion der kleinen Nervenfasern einher, welche vermutlich auf die Grunderkrankung selbst zurückzuführen ist. Die Untersuchung der Haut erscheint somit vielversprechend für die Erforschung der Pathogenese und für die Differentialdiagnostik des M. Parkinson.
Zur Wahrung der Genomstabilität entwickelten sich verschiedene Reparaturmechanismen, deren Defekte zu diversen Erkrankungen führen. Der 1927 erstmals beschriebenen Fanconi Anämie (FA) (Fanconi 1927) liegt eine fehlerhafte Reparatur der DNA-Doppelstrang-Quervernetzung zugrunde. Als Ursache wurden Defekte innerhalb des FA/BRCA-Weges lokalisiert, welche zur Chromosomeninstabilität führen. Das Krankheitsbild der autosomal rezessiven oder X-chromosomalen Erkrankung wird meist von kongenitalen Fehlbildungen, progressivem Knochenmarkversagen sowie bereits im jugendlichen Alter erhöhten Tumor-raten und Anämien geprägt. Bisher wurden Defekte in 19 verschiedenen Genen als ursächlich für diese Erkrankung diskutiert. Anhand des betroffenen Gens können nur begrenzt Rückschlüsse auf die Ausprä-gung des Phänotyps geschlossen werden, vielmehr scheinen die Art der Mutation und deren Position im Gen mit der Schwere der Erkrankung zu korrelieren. Im Laufe der Zeit wurden immer mehr Patienten mit mild ausgeprägtem Erkrankungsbild beobachtet. Eine mögliche Erklärung hierfür liefern milde Mutationen, eine weitere das Vorhandensein von Mosaiken blutbildender Zellen. Zu letzterem führt die Reversion einer der beiden Mutationen. Diese Art der „natürlichen Gentherapie“ wurde bei 10-30% der FA-Patienten beobachtet. Um die Entwicklung von Reversionen besser zu verstehen, erfolgte im Rahmen dieser Arbeit die Untersuchung verschiedener Zelllinien von 5 Patienten im Alter von 11 (Pat. 5) bis 33 (Pat. 4) Jahren. Die FA-A-Patienten 1 und 2 wurden bereits von Gross et al. 2002 als Mosaikpatienten beschrieben. Für die weiteren Patienten führten unterschiedliche Aspekte, wie normale Blutwerte, MMC-tolerante lympho-blastoide Zelllinien und gDNA-Analysen des Blutes zum Mosaikverdacht. Nähere Analysen bestätigten für die FA-D2-Patienten (Pat. 4, 5) ebenfalls das Vorliegen einer Reversion in den Blutzellen. Allen Patienten gemein war die Reversion in Form einer Rückmutation (Pat. 1: c.971T>G, Pat. 2: c.856 C>T, Pat. 4: c.3467-2A>G, Pat. 5: c.3707G>A), welche meist in einem oder in der Nähe eines Mutationsmotives vorlag. Zur Einschätzung des Mosaikstatus in den Patientenblutzellen wurden, neben der meist mehrjährigen Be-obachtung der Blutwerte (Thrombo-, Mono-, Granulo-, Lymphozyten, Hämoglobin), gDNA-, Chromoso-menbruch- und Zellzyklusanalysen durchgeführt. Chromosomenbruchanalysen von Metaphasen der T-Lymphozyten der Patienten 4 und 5 zeigten nach MMC-Behandlung die mosaik-typische bimodale Vertei-lung der Chromosomenbruchraten. Die nur moderat erhöhten Bruchraten in Metaphasen des Patienten 1 sprachen für eine starke Reversion. Zur besseren Abschätzung des Mosaikstatus wurden Zellzyklusanaly-sen an Mischungsreihen aus FA- und nicht FA- Blut durchgeführt. Die Detektionsgrenze für FA-Mosaike lag bei einem Anteil von 30% Zellen mit spontanem/MMC-induziertem G2-Phasen-Arrest. In Anlehnung an Mischungskurven wurden für die vier Patienten Reversionen von 0% (Pat. 4) bis 90-95% (Pat. 2) ange-nommen. Die gDNA-Analyse MACS-sortierter T-/B-Lympho-, Mono- und Granulozyten sowie von Fib-roblasten und lymphoblastoiden Zelllinien ermöglichte einen detaillierten Einblick in die Mosaikstatus auf molekularer Ebene. Wir fanden bei allen Patienten einen unterschiedlich stark ausgeprägten Mosaikstatus ihrer Blutzellreihen. Tendenziell scheinen die Reversionsgrade mit der Zell-Lebensdauer korrelieren, hier-bei zeigen kurzlebige Zellen (Mono-, Granulo-, B-Lymphozyten) höhere Reversionsgrade als langlebige T-Lymphozyten. Das Auftreten von gleichen Reversionen in allen Zelllinien lässt eine Reversion in einer gemeinsamen Vorläuferzelle vermuten. Als Besonderheit fanden wir, unseren Erachtens erstmalig, eine komplette Reversion einer Knochenmark-Fibroblastenzelllinie (Pat. 1). Häufig in Kultur stattfindende Re-versionen in lymphoblastoiden Zelllinien beobachteten wir für alle vier Patienten. Die Mosaikentstehung im Patientenblut konnte mit allen Methoden bestätigt werden. Jede Methode wies Vor- und Nachteile auf. Zur Abschätzung der Mosaikstatus empfiehlt sich deshalb eine Kombination der Methoden.
Ein weiteres Projekt beschäftigte sich mit Interaktionen des FANCO (RAD51C) innerhalb der RAD51 Paraloge (RAD51B, -C, -D, XRCC2, XRCC3) und mit RAD51. Die Analysen erfolgten im Mammalian Two- und Three-Hybrid (M2H/M3H) System. Die Untersuchungen bestätigten die meisten der bisher detektierten Interaktionen, welche zur Ausbildung des RAD51C-XRCC3 Komplexes und des, aus den Subkomplexen RAD51B-RAD51C (BC) und RAD51D-XRCC2 (DX2) bestehenden, BCDX2-Komplex führen. Die M3H-Analysen weisen auf eine wichtige Rolle des RAD51B-Proteins bei der Ausprägung dieses Komplexes hin. Es scheint die Ausbildung der RAD51C-RAD51D-Interaktion erst zu ermöglichen und zusätzlich, anders als bisher beobachtet, auch mit XRCC2 zu interagieren. Diese Interaktion wiederum wird durch die Anwesenheit von RAD51D stark gefördert. Unsere M2H-/M3H-Beobachtungen weisen darauf hin, dass die Ausbildung der Subkomplexe für die Entstehung des BDCX2-Komplexes wichtig ist und dieser vermutlich als Ringstruktur vorliegt. Zusätzlich fanden wir Hinweise auf mögliche Wechselwir-kungen zwischen den BCDX2- und den XRCC3-Komplexproteinen. Aufgrund der Beteiligung der Protei-ne an der Doppelstrangläsionsreparatur wurde die Auswirkung von MMC-induzierten DNA-Schäden un-tersucht. Diese führten innerhalb der Subkomplexe zu gegensätzlichen Änderungen der Interaktionsinten-sität. Während die Substanz im DX2-Komplex zum Sinken der Interaktionsstärke führte, erhöhte sich diese im BC-Komplex. Die in der Literatur beschriebene und charakterisierte RAD51C-FANCN-Interation war im M2H-Test nicht darstellbar. Möglicherweise würde diese jedoch durch die Anwesenheit eines drit-ten Proteins gefördert werden. Zusätzlich wurde ein RAD51C-Protein, welches die Patientenmutation R258H enthielt, überprüft. Es zeigte nur in der M3H-Analyse, mit pMRAD51D und nativem RAD51B, nach Behandlung mit MMC eine reduzierte Interaktionsstärke im Vergleich zum Wildtyp. Dies unter-streicht einmal mehr die als hypomorph beschriebene Mutation des Proteins.
Das dritte Projekt, die angestrebte Strukturaufklärung des RAD51C-Proteins erwies sich als schwierig. Eine für eine Kristallisation ausreichende Proteinmenge konnte, weder im E. coli-System noch in Insektenzellen oder in Co-Expression mit seinem Interaktionspartner XRCC3, isoliert und aufgereinigt werden. Elektro-phoretische Mobility Shift Assays des CX3-Proteinkomplexes mit DNA-Strukturen (ssDNA, Open Fork, 3‘-/ 5‘-Überhang-Struktur), zeigten eine Bevorzugung des 3‘-Überhang-DNA-Substrates. Diese Art der Analyse könnte in weiterführenden Analysen zur Abschätzung der Auswirkung von Patientenmutationen herangezogen werden. bb
Zusammenfassung
Im Rahmen einer HIV-Infektion treten bei etwa der Hälfte aller Infizierten im Verlauf der Erkrankung neurokognitive Störungen auf. Zwar ist seit der Einführung der ART die Prävalenz der schweren HIV-Demenz zurückgegangen, aber vor allem mildere Formen sprechen nicht zufriedenstellend auf diese Therapie an und spielen auf Grund der insgesamt verbesserten Lebenserwartung von HIV-Patienten eine immer größere werdende Rolle. Um eine wirksame Therapie gegen HAND entwickeln zu können, sind detaillierte Kenntnisse über die Pathogenese und die Identifizierung von Risikofaktoren notwendig. In der vorliegenden Arbeit sollten daher drei unterschiedliche Faktoren auf ihren Zusammenhang mit HAND überprüft werden: der HIV-Protease Subtyp, die Höhe der Immunaktivierung und der DAT-Polymorphismus.
Hierfür standen Blut- und Plasmaproben von 112 HIV-Patienten und 30 Kontrollpersonen aus Tansania zur Verfügung, bei denen zuvor im Rahmen einer anderen medizinischen Doktorarbeit verschiedene neuropsychologische Tests durchgeführt worden waren. Zur Bestimmung des HIV-Protease Subtyps wurde die Virus-RNA aus dem Patienten-Plasma isoliert, in DNA umgeschrieben, gereinigt und anschließend sequenziert. Die Sequenz wurde mit Hilfe der Stanford University Database in Hinblick auf den HIV-Subtyp analysiert. Die Höhe der Immunaktivierung wurde durch Konzentrationsbestimmung der Immunaktivierungsmarker suPAR und human LBP mittels ELISA erfasst. Die Bestimmung des DAT-Polymorphismus erfolgte durch Isolation der Patienten-DNA aus den Blutproben, nachfolgender PCR und anschließender Agarosegelelektrophorese.
Die Untersuchung dieser drei Faktoren auf ihren Zusammenhang mit der neuropsychologischen Performance ergaben folgende Ergebnisse: 1. Der HIV-Protease Subtyp A und rekombinante Formen, die Subtyp A enthalten, gehen mit signifikant schlechteren Testergebnissen einher als die anderen HIV-Protease Subtypen. 2. Eine höhere Immunaktivierung korreliert ebenfalls mit schlechteren Testergebnissen. 3. Der DAT-Polymorphismus zeigt keine signifikanten Zusammenhänge mit HAND. Des Weiteren geht der HIV-Protease Subtyp C mit einer niedrigeren Immunaktivierung einher als die anderen Subtypen.
Diese Beobachtungen führen zu der Überlegung, dass der HIV-Protease Subtyp A sowie eine hohe periphere Immunaktivierung Risikofaktoren für die Entwicklung von HAND darstellen könnten und eventuell für die Pathogenese von Bedeutung sind. Der DAT-Polymorphismus scheint hierbei hingegen keine Rolle zu spielen. Bei dem Vorliegen des Subtyps A bzw. einer hohen Immunaktivierung sollte demnach über einen früheren Zeitpunkt für den Therapiebeginn mit ART nachgedacht werden, um die Entstehung von HAND zu verzögern oder sogar zu verhindern. Auf Grund der hohen Immunaktivierung als Risikofaktor für neuropsychologische Beeinträchtigungen sollte auch der Einsatz von immunmodulierenden Substanzen diskutiert werden. Die niedrigere Immunaktivierung, die bei einer Infektion mit dem HIV-Protease Subtyp C nachgewiesen werden konnte, könnte ein Hinweis auf eine niedrigere Pathogenität infolge einer Anpassung dieses Subtyps an den Menschen sein.
Da es sich bei all den durchgeführten Untersuchungen um Post-hoc-Analysen handelt, sind dringend weitere Studien zur Überprüfung der gefundenen Zusammenhänge notwendig.
Abstract
In the past, there have been contradictory statements about the acquisition of the Bremer Papyri, particularly in respect of their relationship to the “Deutsches Papyruskartell”. The article reconstructs in detail the history of the Bremen collection and the beginning of the Gießen collection by publishing the relevant documents held by Deutsches Archäologisches Insitut in Cairo and the state and university library Bremen.
Die Dissertation „Ontologiebasiertes Cloud Computing“ im Fachbereich Wirtschaftsinformatik behandelt das Thema Cloud Computing und veranschaulicht die Möglichkeiten der theoretischen und praktischen Nutzung einer Ontologie für das Cloud Computing.
Neben den Private und Public Clouds sowie Hybrid-Lösungen wird vor allem eine ausgefeilte Virtualisierungstechnologie die Zukunft im IT-Bereich mitgestalten. Die Vielfalt und Anzahl der angebotenen Services nimmt besonders auf dem Sektor der Public Clouds weiterhin stark zu, während im Hybrid-Bereich ansprechende Lösungen noch ausstehen. Das Nutzen eines Cloud-Services ist in der Regel einfach und wird mit den fallenden Preisen zunehmend interessanter. Eine Reihe von Punkten, die im Vorfeld genau betrachtet und festgelegt werden müssen, wie Aspekte der IT-Sicherheit, des Datenschutzes und der Kosten, ermöglichen eine wirtschaftliche und rechtssichere Inanspruchnahme eines Cloud-Services. Vor der Nutzung eines Services müssen zudem der Wert, die Nutzungshäufigkeit und die Geheimhaltungsstufe der eigenen Daten bekannt sein, um sicher bestimmen zu können, ob alle Informationen oder nur ein Teil zum Auslagern geeignet sind. Dazu bedarf es einer klaren Festlegung der vertraglichen Rahmenbedingungen und einer Regelung bezüglich des Schadensersatzes bei einem Ausfall. Ein aktives Change Management sollte schon vor der Einführung eines Services Akzeptanz für die sich im IT-Umfeld ändernden Aufgabengebiete schaffen.
Vergleichbare Alternativen zu finden, dies war die Zielvorgabe der durchgeführten, breiten Untersuchung von 15 Serviceanbietern, verbunden mit dem Aufbau einer Ontologie. Auf einem sehr dynamischen Cloud Computing Markt können diese Untersuchungen natürlich nur eine Momentaufnahme abbilden, denn neue Provider etablieren sich, schon länger bestehende verändern und verbessern ihre Angebote. Damit diese Momentaufnahme nicht in einem statischen Endzustand verbleibt, wurde eine Ontologie aufgebaut, die die konsistente Einpflege veränderter Sachverhalte zulässt. Die Idealvorstellung ist es, dass beim Bekanntwerden einer neuen Information diese auch immer in die Ontologie einfließt. Die Anbieteruntersuchung zeigt, dass Cloud-Services heute schon ein hohes Potential haben. Um sich einen Gesamtüberblick über die unterschiedlichen Services und ihre Angebote zu verschaffen, ist eine Ontologie besonders geeignet.
Die aufgebaute Cloud-Ontologie beinhaltet eine Service-Auswahl, die auf die Literatur- und Anbieteruntersuchung aufbaut. Ähnlich einer Suchmaschine hilft sie, sich über bestehende Angebote auf dem Markt zu informieren. Und sie vereinfacht die Selektion, definiert klar bekannte technische Details, erleichtert die Suche z. B. nach benötigten Zusatzdienstleistungen über standardisierte Schnittstellen, versucht Transparenz und Nachvollziehbarkeit bei den Abrechnungsmodellen herzustellen, um eine Vergleichbarkeit überhaupt erst zu ermöglichen. Der größte Vorteil liegt in der Zeitersparnis: Die Recherche nach passenden Cloud-Services wird durch formalisierte und somit vergleichbare Kriterien verkürzt. Bei mehreren passenden Anbietern lässt sich über weitere Abfragen oder Kostenvergleiche der jeweils für den Nutzer beste Anbieter gezielt finden. Ebenso können Services mit signifikanten Ausschlusskriterien frühzeitig aus der Auswahl entfernt werden. Durch das Verbot bestimmter Zuweisungen oder durch die Forderung von Mindestbedingungen innerhalb der Ontologie wird die Einpflege falscher Sachverhalte verhindert und sie erweist sich damit wesentlich unempfindlicher als viele Programme. Die Aufgabenstellung bei der Modellerstellung lag darin, zu einer allgemeinen Aussagekraft der modellierten Abhängigkeiten zu kommen. Außerdem erfüllt die Cloud-Ontologie die vier typischen Anforderungen an eine Ontologie: Sie ist ausschließlich durch die standardisierte Sprache OWL beschrieben, kann durch einen Inferenzalgorithmus (z. B. Pellet) ausgewertet werden, unterscheidet eindeutig zwischen 80 Klassen und 342 Individuals und bildet zahlreiche Informationen über 2657 Verknüpfungen ab. Die Ontologie kann mit geringem Aufwand auch in ein Programm mit einer ansprechenden Oberfläche überführt werden, wie der programmierte Prototyp beweist.
In der Praxis müssen für Unternehmen verstärkt Hilfsmittel angeboten werden oder in den Vordergrund rücken, wie Cloud-Ontologien, die die Auswahl von Services erleichtern, Vergleiche erst ermöglichen, die Suche verkürzen und zum Schluss zu Ergebnissen führen, die den Vorstellungen des künftigen Nutzers entsprechen.
D) Zusammenfassung
Im Rahmen der vorgestellten Doktorarbeit wurde die Reaktivität des Metalloborylenkomplexes [{(η5-C5Me5)Fe(CO)2}(μ-B){Cr(CO)5}] (43) gegenüber weiterer Übergangsmetallfragmente, verschiedener Mono- bzw. Dialkine sowie unterschiedlicher Isonitrile untersucht. Mittels spektroskopischer und struktureller Befunde der dabei synthetisierten Verbindungen konnten bekannte Sachverhalte bestätigt und neue Erkenntnisse über die Metall–Bor-Bindung erhalten werden.
Der Boridokomplex [{(η5-C5Me5)Fe(CO)2}(μ-B){W(CO)5}] (73) konnte auf dem klassischen Weg einer doppelten Salzeliminierungsreaktion des Dichloroborylkomplexes 11 und dem Metallcarbonylat Na2[W(CO)5] in einer Ausbeute von 46% dargestellt werden (Abbildung 96).
Abbildung 96: Synthese des Boridokomplexes 73.
Verbindung 73 weist die für terminale Borylenkomplexe charakteristische, lineare FeBW Einheit sowie ein extrem tieffeldverschobenes 11B{1H}-NMR-Signal auf.
Es gelang ebenfalls, die Metalloborylen-Einheit {(η5-C5Me5)Fe(CO)2(B:)} aus 43 auf ein weiteres Übergangsmetall-Fragment zu übertragen. Dieser intermetallische Transfer bietet neben der klassischen Salzeliminierungsreaktion einen neuen Syntheseweg für Boridokomplexe. Die Umsetzung von 43 mit dem Übergangsmetallkomplex [(η5 C5H5)(H)W(CO)3] resultiert in 52%-iger Ausbeute in der Bildung des Hydrid-verbrückten Boridokomplexes [{(η5-C5Me5)(CO)2Fe}(µ-B)(µ-H){CpW(CO)2}] (74) (Abbildung 97). Röntgenkristallographische Untersuchungen sowie NMR-spektroskopische Daten belegen die verbrückende Position des Hydridoliganden über die W–B-Bindung der linearen FeBW Einheit.
Abbildung 97: Synthese des hydrid-verbrückten Boridokomplexes 74.
Aus den Umsetzungen der Hydrid-verbrückten Boridokomplexe [{(η5-C5Me5)(CO)2Fe} (µ B)(µ-H){CpM(CO)2}] (M = W (74), Mo (75)) mit einem Äquivalent des Metall-basischen Platin-(0)-Komplexes [Pt(PCy3)2] konnten die Trimetallo-Boridokomplexe 76 und 77 in Ausbeuten von 27% und 33% isoliert und vollständig charakterisiert werden (Abbildung 98). Sie weisen die für Metall-basenstabilisierten Boridokomplexe typische T-förmige Struktur mit einem verbrückenden Hydridoliganden zwischen der M–Pt-Bindung sowie einer verbrückenden Carbonylgruppe zwischen der Fe–Pt-Bindung auf. Des Weiteren zeigte sich, dass in beiden Verbindungen die M–B-Bindungsabstände vergleichbar mit denen anderer Boridokomplexe sind, die Pt–B-Bindungsabstände jedoch gegenüber Platin-Borylkomplexen deutlich verlängert sind. Dieser Befund wurde bereits für andere Metall-Basen-Addukte beschrieben.
Mit einem weiteren Metallbasen-Fragment gelang es die noch freie Koordinationsstelle am Bor-Zentrum zu besetzen. Hierzu wurden die Verbindungen 76 und 77 mit einem zweiten Äquivalent des niedervalenten Metallkomplexes [Pt(PCy3)2] umgesetzt (Abbildung 98). Folglich konnten die tetranuklearen Komplexe 78 und 79 in Ausbeuten von 44% und 30% isoliert werden. Die 1H-NMR-Kopplungsschemata des Hydridoliganden bestätigen seine verbrückende Position zwischen dem Metall (Wolfram, Molybdän) und Platin. Obwohl die Festkörperstruktur von 79 zwei unterschiedliche {Pt(PCy3)}-Fragmente aufweist, zeigt das 31P{1H}-NMR-Spektrum in Lösung nur ein Signal. Somit liegt bei Raumtemperatur in Lösung eine Fluktuation der verbrückenden Carbonylgruppe sowie des Hydridoliganden vor. Entgegen den Erwartungen nimmt Verbindung 79 eine stark gekippte Anordnung ein und nicht, wie die meisten bekannten Tetrametallo-Boridokomplexe eine quadratisch-planare Koordination (Anti-van`t Hoff-Le Bel-Verbindungen).
Abbildung 98: Reaktivität des hydrid-verbrückten Boridokomplexes 74 gegenüber [Pt(PCy3)2].
Des Weiteren gelang es die Metalloborylen-Einheit {(η5-C5Me5)Fe(CO)2(B:)} aus 43 auf einige unterschiedlich substituierte Alkine zu übertragen und die Verbindungsklasse der bislang erst zwei bekannten Eisen-substituierten Borirene auf die Verbindungen 81-86 zu erweitern, welche in Ausbeuten von 24-61% isoliert werden konnten (Abbildung 99).
Abbildung 99: Synthese der Ferroborirene 81-86.
Das charakteristische Strukturmerkmal dieser Verbindungsklasse stellt der dreigliedrige Boracyclus dar, dessen Verkürzung der BC bzw. Verlängerung der C–C-Bindungen gegenüber B–C-Einfach- bzw. C=C Doppelbindungen auf eine Delokalisierung der π Elektronen über ein bindendes Molekülorbital bestehend aus den p-Orbitalen der Ring-Atome hindeuten.
Durch den thermisch induzierten Borylentransfer und drastische Reaktionsbedingungen gelang es erstmals, ein Ferro(bis)boriren (87) vollständig zu charakterisieren. Die Umsetzung von 43 mit verschiedenen Dialkinen führte zur Bildung der Ferro(bis)borirene 87 89 (Abbildung 100).
Abbildung 100: Synthese der Ferro(bis)borirene 87-89.
Aufgrund der Verkürzung der C–C-Einfachbindung zwischen den beiden Dreiringen (1.411(3) Å) kann in dem Ferro(bis)boriren 87 von einer Delokalisation der π Elektronen über beide Boracyclen hinweg ausgegangen werden.
Zahlreiche Versuche zur Spaltung der Fe–B-Bindung des Ferroborirens 63 mit H2, Br2 oder HCl, um Zugang zu Borirene mit veränderten Eigenschaften zu erhalten, waren nicht erfolgreich.
Auch einige Quarternisierungsversuche des Ferroborirens 63 mit den weniger basischen Pyridinderivaten (3,5-Lutidin, 4 Picolin, 4-(Dimethylamino)-pyridin) waren nicht erfolgreich. Die Reaktionskontrolle mittels 11B{1H} NMR-Spektroskopie zeigte immer nur das Eduktsignal bei δ = 63.4 ppm. Sowohl nach dem Erhitzen für mehrere Stunden auf 80 °C sowie durch Abkühlen der Reaktionslösung war keine Reaktion zu erkennen. Die Umsetzung von 63 mit einem cyclischen Alkylaminocarben lieferte ebenfalls keine Reaktion.
Weitere Untersuchungen zur Reaktivität von 63 ergaben, dass es durch die Umsetzung von 63 mit zwei Äquivalenten eines N-heterocyclischen Carbens zu einer heterolytischen FeB Bindungsspaltung unter Bildung der Boroniumionen 90-92 kommt (Abbildung 101). Auf diese Weise konnte das erste Borironium-Salz eines Borirens erhalten werden.
Abbildung 101: Synthese der Boroniumionen 90-92.
Durch die Quarternisierung des Boratoms ist in den Borironiumionen eine Delokalisierung der zwei π Elektronen über ein bindendes Molekülorbital bestehend aus den p-Orbitalen der Ring-Atome nicht mehr möglich, dies spiegelt sich in der Verlängerung der BC- sowie Verkürzung der C–C-Bindungen im Vergleich zur Ausgangsverbindung wieder.
Ein weiteres Projekt dieser Arbeit umfasste Untersuchungen zur Reaktivität von Manganborylkomplexen gegenüber Isonitrilen. Es zeigte sich, dass durch Umsetzung des Mangan(dibromboryl)komplexes (94) mit Cyclohexyl- bzw. tert-Butylisonirtil die Lewis Säure-Base-Addukte 95 und 96 gebildet werden.
Abbildung 102: Synthese der Lewis-Säure-Base-Addukte 95und 96.
Im Gegensatz hierzu kommt es bei der Umsetzung des Phosphan-substituierten Manganborylkomplexes 98 mit Cyclohexyl- bzw. tert-Butylisonirtil zu keiner Adduktbildung, sondern zu einer Insertion zweier Isonitrile in die MnB Bindung unter Bildung eines carbenartigen Mangankomplexes und einem viergliedrigen Ring bestehend aus dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom eines Isonitrils, dem Kohlenstoffatom des zweiten Isonitrils sowie dem Boratom der {BCl2}-Gruppe. Des Weiteren wurden zwei Carbonylgruppen durch Isonitrile ausgetauscht (Abbildung 103).
Abbildung 103: Synthese der Isonitrilinsertionskomplexe 99 und 100.
Das letzte Projekt dieser Arbeit umfasste die Untersuchung der Reaktivität von 43 gegenüber Isonitrilen.
Während die Umsetzung des Boridokomplexes 43 mit tert-Butyl- bzw. Mesitylisonitril keine selektive Reaktion lieferte, führte die Umsetzung von 43 mit drei Äquivalenten Cyclohexylisonitril zu einer Insertion der Isonitrile in beide MB-Bindungen und somit zur Bildung der [2.3] Spiro-Verbindung 103. Da der Metalloborylenkomplex 43 formal eine Eisenboryl- und eine Chromborylen-Funktionalität aufweist, werden dementsprechend in dieser Reaktion zwei unterschiedliche Reaktivitäten in einem Molekül vereinigt. Diese sind zum einen vergleichbar zu der des Eisen(dichlorboryl)komplexes 11 und zum anderen zu der des Chrom(aminoborylen)komplexes 17.
Abbildung 104: Synthese der [2,3]-Spiroverbindung 103.
Bei der Umsetzung von 43 mit Supermesitylisonitril konnte anhand geeigneter Kristalle für die Röntgenstrukturanalyse das Chrom-Spaltungsprodukt [(OC)4(Mes*NC)2Cr] (109) erhalten werden. Dieser Befund sowie quantenchemische Rechnungen sprechen für die Bildung von 115 (Abbildung 105).
Abbildung 105: Umsetzung von 43 mit Mes*NC.
In den Untersuchungen zu der Isonitril-insertierten [2.3] Spiro-Verbindung 103 konnte zum einen die Reversibilität der Isonitrilinsertion in die FeB-Bindung durch Umsetzung mit der starken Lewis-Säure Tris(pentafluorphenyl)boran unter der Bildung des Lewis-Säure-Base-Addukts (C5F5)3B−CNtBu vermutet werden.
Weitere Reaktivitätsuntersuchungen zu 103 zeigen, dass durch die HCl-Addition an die NB Bindung des dreigliedrigen Rings der Eisencarbenkomplex 118 gebildet wird (Abbildung 106). Dieser Befund deutet darauf hin, dass es sich bei der B–N-Bindung in 103 eher um eine dative N→B-Wechselwirkung handelt und diese somit leichter gespalten werden kann als die B–C-Einfachbindung des dreigliedrigen Rings.
Abbildung 106: Synthese der Verbindung 118.
B-Zellen spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis. Seit dem Jahr 2006 ist der Anti-CD20-Antikörper Rituximab, welcher eine passagere B-Zell-Depletion induziert, zur Therapie der Rheumatoiden Arthritis zugelassen. In dieser Arbeit wurde das variable Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoire der CD19+CD27+ B-Gedächtniszellen bei einer Patientin mit aktiver Rheumatoider Arthritis vor und nach B-Zell-Depletion durch Rituximab verglichen. Hierzu wurden nach der Einzelzellsortierung von mononuklären Zellen des peripheren Blutes die Rearrangements des Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoires amplifiziert, sequenziert und analysiert. Die gefundenen Daten sprechen für die Neubildung eines diversen, polyklonalen und hochmutierten Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoires. Somit ist davon auszugehen, dass nach der CD20+ B-Zell-Depletion ein funktionsfähiges Repertoire entsteht, welches keine Restriktion für die Infektabwehr aufweist.
Bei vorliegendem Dokument handelt es sich um ein im Auftrag des Ministeriums für Schule in Nordrhein-Westfalen erstelltes Gutachten das die Schülerschaft im Förderschwerpunkt Geistige Entwicklung in den Blick nimmt.
Die Notwendigkeit eines solchen Gutachtens ergibt sich aus gesellschafts- und bildungspolitisch veränderten Ausgangsbedingungen einer beruflichen Bildung und Vorbereitung auf Arbeit und Beruf für junge Menschen mit Geistiger Behinderung. Während diese früher in einer Förderschule mit dem Schwerpunkt Geistige Entwicklung auf das Leben nach der Schule vorbereitet wurden und dann in der Regel in eine Werkstatt für behinderte Menschen (WfbM) wechselten, sind heute auch andere Optionen möglich. Nach dem Besuch einer Förderschule oder alternativ einer integrativen bzw. inklusiven Beschulung an einer allgemeinen Schule werden zunehmend und immer mehr Schüler zum Beispiel über das Konzept der „Unterstützten Beschäftigung“ und mit Unterstützung von Integrationsfachdiensten auf eine Tätigkeit auf dem allgemeinen Arbeitsmarkt außerhalb der WfbM vorbereitet. Einem Teil dieser so unterstützten Schüler gelingt so die Teilhabe am Arbeitsleben in einem sozialversicherungspflichtigen Beschäftigungsverhältnis.
Darüber hinaus wird die Notwendigkeit erkannt, im Rahmen berufsvorbereitender Bildungsmaßnahmen und behindertenspezifischer Ausbildungsregelungen auch diese Schüler grundlegend beruflich zu bilden und zu qualifizieren, so dass eine Beschäftigung auf dem allgemeinen Arbeitsmarkt zumindest zeitweise möglich wird.
Kohärenz- und Magnetfeldmessungen an Polariton-Kondensaten unterschiedlicher räumlicher Dimensionen
(2015)
Die Bose-Einstein-Kondensation (BEK) und die damit verbundenen Effekte wie Superfluidität und Supraleitung sind faszinierende Resultate der Quantennatur von Bosonen. Nachdem die Bose-Einstein-Kondensation für Atom-Systeme nur bei Temperaturen nahe dem absoluten Nullpunkt realisierbar ist, was einen enormen technologischen Aufwand benötigt, wurden Bosonen mit wesentlich kleineren Massen zur Untersuchung der BEK gesucht. Hierfür bieten sich Quasiteilchen in Festkörpern wie Magnonen oder Exzitonen an, da deren effektive Massen sehr klein sind und die Kondensationstemperatur dementsprechend höher ist als für ein atomares System. Ein weiteres Quasiteilchen ist das Exziton-Polariton als Resultat der starken Licht-Materie-Wechselwirkung in Halbleitermikrokavitäten, welches sowohl Materie- als auch Photoneigenschaften hat und dessen Masse theoretisch eine BEK bis Raumtemperatur erlaubt. Ein weiterer Vorteil dieses System ist die einfache Erzeugung des Bose-Einstein-Kondensats in diesen Systemen durch elektrisches oder optisches Injizieren von Exzitonen in die Halbleiter-Quantenfilme der Struktur. Außerdem kann die Impulsraumverteilung dieser Quasiteilchen leicht durch einfache experimentelle Methoden mittels eines Fourierraumspektroskopie-Aufbaus bestimmt werden. Durch die winkelabhängige Messung der Emission kann direkt auf die Impulsverteilung der Exziton-Polaritonen in der Quantenfilmebene zurückgerechnet werden, die zur Identifikation der BEK hilfreich ist. Deshalb wird das Exziton-Polariton als ein Modellsystem für die Untersuchung von Bose-Einstein-Kondensation in Festkörpern und den damit in Relation stehenden Effekten angesehen. In dieser Arbeit wird die Grundzustandskondensation von Exziton-Polaritonen in Halbleitermikrokavitäten verschiedener Dimensionen realisiert und deren Emissionseigenschaften untersucht. Dabei wird vor allem die Wechselwirkung des Polariton-Kondensats mit der der unkondensierten Polaritonen bzw. der Quantenfilm-Exzitonen im externen Magnetfeld verglichen und ein Nachweis zum Erhalt der starken Kopplung über die Polariton-Kondensationsschwelle hinaus entwickelt. Außerdem werden die Kohärenzeigenschaften von null- und eindimensionalen Polariton-Kondensaten durch Bestimmung der Korrelationsfunktion erster beziehungsweise zweiter Ordnung analysiert. Als Materialsystem werden hierbei die III/V-Halbleiter gewählt und die Quantenfilme bestehen bei allen Messungen aus GaAs, die von einer AlAs Kavität umgeben sind.
Eindimensionale Polariton-Kondensation - räumliche Kohärenz der Polariton-Drähte
Im ersten experimentellen Teil dieser Arbeit (Kapitel 1) wird die Kondensation der Polaritonen in eindimensionalen Drähten unter nicht-resonanter optischer Anregung untersucht. Dabei werden verschiedene Drahtlängen und -breiten verwendet, um den Einfluss des zusätzlichen Einschlusses auf die Polariton-Dispersion bestimmen zu können. Ziel dieser Arbeit ist es, ein eindimensionales Bose-Einstein-Kondensat mit einer konstanten räumlichen Kohärenz nach dem zentralen Abfall der g^(1)(r)-Funktion für große Abstände r in diesen Drähten zu realisieren (sogenannte langreichweitige Ordnung im System, ODLRO (Abkürzung aus dem Englischen off-diagonal long-range order).
Durch Analyse der Fernfeldemissionseigenschaften können mehrere Polariton-Äste, der eindimensionale Charakter und die Polariton-Kondensation in 1D-Systemen nachgewiesen werden. Daraufhin wird die räumliche Kohärenzfunktion g^(1)(r) mithilfe eines hochpräzisen Michelson-Interferometer, das im Rahmen dieser Arbeit aufgebaut wurde, bestimmt. Die g^(1)(r)-Funktion nimmt hierbei über große Abstände im Vergleich zur thermischen De-Broglie-Wellenlänge einen konstanten Plateauwert an, der abhängig von der Anregungsleistung ist. Unterhalb der Polariton-Kondensationsschwelle (Schwellleistung P_S) ist kein Plateau sichtbar und die räumliche Kohärenz ist nur im zentralen Bereich von unter |r| < 1 µm vorhanden. Mit ansteigender Anregungsleistung nimmt das zentrale Maximum in der Weite zu und es bildet sich das Plateau der g^(1)(r)-Funktion aus, das nur außerhalb des Drahtes auf Null abfällt. Bei P=1,6P_S ist das Plateau maximal und beträgt circa 0,15. Außerdem kann nachgewiesen werden, dass mit steigender Temperatur die Plateauhöhe abnimmt und schließlich bei T=25K nicht mehr gemessen werden kann. Hierbei ist dann nur noch das zentrale Maximum der Kohärenzfunktion g^(1)(r) sichtbar. Weiterhin werden die Ergebnisse mit einer modernen mikroskopischen Theorie, die auf einem stochastischen Mastergleichungssystem basiert, verglichen, wodurch die experimentellen Daten reproduziert werden können. Im letzten Teil des Kapitels wird noch die Kohärenzfunktion g^(1)(r) im 1D-Fall mit der eines planaren Polariton-Kondensats verglichen (2D).
Nulldimensionale Polariton-Kondensation - Kondensation und Magnetfeldwechselwirkung in einer Hybridkavität
Im zweiten Teil der Arbeit wird die Polariton-Kondensation in einer neuartigen Hybridkavität untersucht. Der Aufbau des unteren Spiegels und der Kavität inklusive der 12 verwendeten Quantenfilme ist analog zu den gewöhnlichen Mikrokavitäten auf Halbleiterbasis. Der obere Spiegel jedoch besteht aus einer Kombination von einem DBR (Abkürzung aus dem Englischen distributed Bragg reflector) und einem Brechungsindexkontrast-Gitter mit einem Luft-Halbleiterübergang (größt möglichster Brechungsindexkontrast). Durch die quadratische Strukturgröße des Gitters (Seitenlänge 5µm) sind die Polaritonen zusätzlich zur Wachstumsrichtung noch in der Quantenfilmebene eingesperrt, so dass sie als nulldimensional angesehen werden können (Einschluss auf der ungefähren Größe der thermischen De-Broglie-Wellenlänge). Um den Erhalt der starken Kopplung über die Kondensationsschwelle hinaus nachweisen zu können, wird ein Magnetfeld in Wachstumsrichtung angelegt und die diamagnetische Verschiebung des Quantenfilms mit der des 0D-Polariton-Kondensats verglichen. Hierdurch kann das Polariton-Kondensat von dem konventionellen Photonlasing in solchen Strukturen unterschieden werden. Weiterhin wird als letztes Unterscheidungsmerkmal zwischen Photonlasing und Polariton-Kondensation eine Messung der Autokorrelationsfunktion zweiter Ordnung g^(2)(t) durchgeführt. Dabei kann ein Wiederanstieg des g^(2)(t = 0)-Werts mit ansteigender Anregungsleistung nachgewiesen werden, nachdem an der Kondensationsschwelle der g^(2)(t = 0)-Wert auf 1 abgefallen ist, was auf eine zeitliche Kohärenzzunahme im System hinweist. Oberhalb der Polariton-Kondensationsschwelle P_S steigt der g^(2)(t = 0)-Wert wieder aufgrund zunehmender Dekohärenzprozesse, verursacht durch die im System ansteigende Polariton-Polariton-Wechselwirkung, auf Werte größer als 1 an. Für einen gewöhnlichen Photon-Laser (VCSEL, Abkürzung aus dem Englischen vertical-cavity surface-emitting laser) im monomodigen Betrieb kann mit steigender Anregungsleistung kein Wiederanstieg des g^(2)(t = 0)-Werts gemessen werden. Somit stellt dies ein weiteres Unterscheidungsmerkmal zwischen Polariton-Kondensation und Photonlasing dar.
Zweidimensionale Polariton-Kondensation - Wechselwirkung mit externem Magnetfeld
Im letzten experimentellen Kapitel dieser Arbeit wird die Magnetfeldwechselwirkung der drei möglichen Regime der Mikrokavitätsemission einer planaren Struktur (zweidimensional) untersucht. Dazu werden zuerst durch eine Leistungsserie bei einer Verstimmung des Photons und des Quantenfilm-Exzitons von d =-6,5meV das lineare, polaritonische Regime, das Polariton-Kondensat und bei weiterer Erhöhung der Anregungsleistung das Photonlasing identifiziert. Diese drei unterschiedlichen Regime werden daraufhin im Magnetfeld von B=0T-5T auf ihre Zeeman-Aufspaltung und ihre diamagnetische Verschiebung untersucht und die Ergebnisse der Magnetfeldwechselwirkung werden anschließend miteinander verglichen. Im linearen Regime kann die Abhängigkeit der Zeeman-Aufspaltung und der diamagnetischen Verschiebung vom exzitonischen Anteils des Polaritons bestätigt werden. Oberhalb der Polariton-Kondensationsschwelle wird eine größere diamagnetische Verschiebung gemessen als für die gleiche Verstimmung im linearen Regime. Dieses Verhalten wird durch Abschirmungseffekte der Coulomb-Anziehung von Elektronen und Löchern erklärt, was in einer Erhöhung des Bohrradius der Exzitonen resultiert. Auch die Zeeman-Aufspaltung oberhalb der Polariton-Kondensationsschwelle zeigt ein vom unkondensierten Polariton abweichendes Verhalten, es kommt sogar zu einer Vorzeichenumkehr der Aufspaltung im Magnetfeld. Aufgrund der langen Spin-Relaxationszeiten von 300ps wird eine Theorie basierend auf der im thermischen Gleichgewichtsfall entwickelt, die nur ein partielles anstatt eines vollständigen thermischen Gleichgewicht annimmt. So befinden sich die einzelnen Spin-Komponenten im Gleichgewicht, während zwischen den beiden Spin-Komponenten kein Gleichgewicht vorhanden ist. Dadurch kann die Vorzeichenumkehr als ein Zusammenspiel einer dichteabhängigen Blauverschiebung jeder einzelner Spin-Komponente und der Orientierung der Spins im Magnetfeld angesehen werden. Für das Photonlasing kann keine Magnetfeldwechselwirkung festgestellt werden, wodurch verdeutlicht wird, dass die Messung der Zeeman-Aufspaltung beziehungsweise der diamagnetischen Verschiebung im Magnetfeld als ein eindeutiges Werkzeug zur Unterscheidung zwischen Polariton-Kondensation und Photonlasing verwendet werden kann.
Synthese siliciumhaltiger Wirkstoffe und Synthese-Bausteine des 4-Silapiperidin-Typs:
Im Rahmen der systematischen Untersuchungen unseres Arbeitskreises zur C/Si-Bioisosterie wurde für bereits bekannte σ-Rezeptor-Antagonisten eine neue verbesserte Syntheseroute entwickelt, wobei die Endprodukte jeweils in einer sechsstufigen Synthese dargestellt und als entsprechende Hydrochloride isoliert wurden.
Ein weiteres Teilprojekt der vorliegenden Arbeit betraf die Entwicklung einer Syntheseroute zur Darstellung von Sila-L-741,626, dem Sila-Analogon des selektiven D2-Dopamin-Rezeptorantagonisten L-741,626.
In einem weiteren Teilprojekt der vorliegenden Arbeit wurde ein neuer, säurefreier Weg zu 4 Silapiperidin-Bausteinen mit NH-Funktion entwickelt, der eine Staudinger-Reaktion als ringschließenden Syntheseschritt beinhaltet. Am Beispiel einer Modellverbindung, die in zwei alternativen jeweils fünfstufigen Synthesen ausgehend von Dichlordiphenylsilan dargestellt und als Hydrochlorid isoliert wurde, konnte die neue Syntheseroute erfolgreich ausgearbeitet werden. Die anhand der Modellverbindung erfolgreich getestete Syntheseroute konnte im Folgenden auf ein Zielmolekül angewendet werden, das anstatt einer inerten Phenyl-Gruppe die säurelabilere 4-Methoxyphenyl- (MOP-) Gruppe trägt.
Synthese siliciumhaltiger Wirkstoffe und Synthese-Bausteine des 4-Silacyclohexan-1-on- und (4-Silacyclohexan-1-yl)amin-Typs:
Im Zusammenhang mit unseren systematischen Untersuchungen zur C/Si-Bioisosterie wurde Sila-pramiverin dargestellt. Dies gelang in einer vierstufigen Synthese, ausgehend von Dichlordiphenylsilan. Im Zuge dieser Synthese fand Brown’s DCME-Prozess Anwendung, um in einer Eintopf-Reaktion das entsprechende 4-Silacyclohexan-1-on und daraus durch anschließende reduktive Aminierung mit Isopropylamin Sila-pramiverin erstmals darzustellen.
Analog zur Synthese von Sila-pramiverin konnten ebenfalls Synthese-Bausteine des 4 Silacyclohexan-1-on-Typs sowie des (4-Silacyclohexan-1-yl)amin-Typs unter Verwendung der 4 Methoxyphenyl- (MOP ), 2,6-Dimethoxyphenyl- (DMOP-) bzw. 2,4,6-Trimethoxyphenyl- (TMOP-) Schutzgruppe dargestellt werden.
In einer Machbarkeitsstudie wurde zudem unter selektiver Abspaltung der 4 Methoxyphenyl- (MOP ), 2,6-Dimethoxyphenyl- (DMOP-) bzw. 2,4,6-Trimethoxyphenyl- (TMOP-) Schutzgruppe der phenylierten 4 Silacyclohexan-1-one mittels Chlorwasserstoff das entsprechende Chlorsilan dargestellt.
Synthese siliciumhaltiger Synthese-Bausteine des 4-Silatetrahydropyran-Typs:
Eine fast gänzlich unerforschte Klasse siliciumhaltiger Heterocyclen stellen 4 Silatetrahydropyrane dar. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte zunächst anhand einer Modellstudie das 4,4-Diphenyl-4-silatetrahydropyran dargestellt werden. Die für die Modellverbindung ausgearbeitete Syntheseroute konnte schließlich auf die Synthese der 4 Methoxyphenyl- (MOP-) und 2,6-Dimethoxyphenyl- (DMOP-) substituierten 4 Silatetra¬hydropyrane übertragen werden. Diese konnten jeweils in einer vierstufigen Synthese dargestellt werden. Lediglich die Synthese der 2,4,6-Trimethoxyphenyl- (TMOP-) substituierten 4 Silatetra¬hyropyrane gelang aufgrund der Instabilität der mesylierten Zwischenstufen nicht.
Untersuchungen zur Autophagieinduktion in Leishmania major-infizierten Knochenmarksmakrophagen
(2015)
Die von der WHO zu den 17 wichtigsten NTDs gezählte Leishmaniose wird durch intrazelluläre Parasiten der Gattung Leishmania hervorgerufen. Der Lebenszyklus der Parasiten besteht aus zwei Phasen. Die länglichen und beweglichen Promastigoten kennzeichnen die Phase in der Sandmücke – der Vektor der Leishmaniose. Hingegen ist die Phase im Säugerwirt durch runde unbewegliche Amastigoten charakterisiert. Aufgrund des Mangels an potenten antileishmanialen Therapien wurde in der vorliegenden Arbeit die Interaktion zwischen L. m. Parasiten und der Hauptwirtszelle, der Makrophage, v. a. in Hinblick auf autophage Prozesse in den infizierten Makrophagen näher untersucht, um demgemäß neue Erkenntnisse zu gewinnen, welche bei der Herstellung zukünftiger anti-leishmanialer Medikamente helfen könnten.
Bei der Autophagie handelt es sich um einen katabolen Prozess, wodurch Zellen bei Nahrungsmangel oder zellulärem Stress ihre Homöostase erhalten können. Durch diesen Prozess können überflüssige oder beschädigte Organellen recycelt werden, um die Funktionen der Zelle aufrechtzuerhalten. Daneben übernimmt Autophagie auch eine essenzielle Rolle bei der Abwehr von ins Zytosol eindringenden Pathogenen.
Mittels des neu etablierten totalen Autophagiescore konnte festgestellt werden, dass Autophagie in L. m.-infizierten BMDM induziert wird. Die intrazellulären Amastigoten werden durch Autophagie in den BMDM verdaut. Die erhöhte autophage Aktivität konnte zudem durch Western-Blot-Analysen der autophagierelevanten Proteine ATG5, LC3B und UB bestätigt werden. Die molekulargenetischen Untersuchungen von L. m.-infizier-ten BMDM mithilfe von Affymetrix Microarrays führten zu einem Netzwerk aus autophagierelevanten und infektionsspezifischen Genen, welches als LISA bezeichnet worden ist. Hier hat sich ebenfalls eine starke Verknüpfung von autophagierelevanten Genen und den Genen der Glykolyse, einem zweiten katabolen Prozess, gezeigt. Zudem konnten zwei weitere autophagierelevante und infektionsspezifische Gene außerhalb von LISA identifiziert werden, nämlich Bnip3 und Ctse, welche im Anschluss genauer untersucht worden sind. Bei beiden Genen konnte auf Proteinebene gezeigt werden, dass sie in L. m.-infizierten BMDM signifikant erhöht sind. Durch siRNA-Analysen konnte überdies beobachtet werden, dass beide für die erfolgreiche Elimination der Amastigoten essenziell sind.
Somit konnte mit den Proteinen BNIP3 und CTSE zwei potenzielle neue Ansatzpunkte für mögliche zukünftige antileishmaniale Therapien gefunden werden. Auch die in LISA enthaltenen Gene stellen prinzipiell vielversprechende Ziele für künftige Medikamente gegen Leishmaniose dar. Durch all diese Untersuchungen kommt man dem Ziel einer neuen, gezielten und nebenwirkungsärmeren Behandlung der Leishmaniose einen Schritt näher.
1. Zusammenfassung
Während der Embryogenese und nach Verletzungen von Nerven regulieren neurotrophe Faktoren Signalwege für Apoptose, Differenzierung, Wachstum und Regeneration von Neuronen. In vivo Experimente an neugeborenen Nagern haben gezeigt, dass der Verlust von Motoneuronen nach peripherer Nervenläsion durch die Behandlung mit GDNF, BDNF, und CNTF reduziert werden kann In der pmn-Mausmutante, einem Modell für die Amyotrophe Lateralsklerose, führt die Gabe von CNTF, nicht aber von GDNF zu einem verzögerten Krankheitsbeginn und einem verlangsamten Fortschreiten der Motoneuronendegeneration. Auslöser der Motoneuronendegeneration in der pmn-Maus ist eine Mutation im Tubulin spezifischen Chaperon E (Tbce) Gen, das für eines von fünf Tubulin spezifischen Chaperonen (TBCA-TBCE) kodiert und an der Bildung von -Tubulinheterodimeren beteiligt ist. Diese Arbeit sollte dazu beitragen, die CNTF-induzierten Signalwege zu entschlüsseln, die sich lindernd auf den progredienten Verlauf der Motoneuronendegeneration in der pmn-Maus auswirken.
Primäre pmn mutierte Motoneurone zeigen ein reduziertes Axonwachstum und eine erhöhte Anzahl axonaler Schwellungen mit einer anomalen Häufung von Mitochondrien - ein frühes Erkennungsmerkmal bei ALS-Patienten. Die Applikation von CNTF nicht aber von BDNF oder GDNF, kann in vitro die beobachteten Wachstumsdefekte und das bidirektionale axonale Transportdefizit in pmn mutierten Motoneurone verhindern.
Aus älteren Untersuchungen war bekannt, dass CNTF über den dreiteiligen transmembranen Rezeptorkomplex, bestehend aus CNTFR, LIFR und gp130, Januskinasen aktiviert, die STAT3 an Tyrosin 705 phosphorylieren (pSTAT3Y705). Ich konnte beobachten, dass axonales fluoreszenzmarkiertes pSTAT3Y705 nach CNTF-Gabe nicht retrograd in den Nukleus transportiert wird. Stattdessen führt die CNTF-induzierte Phosphorylierung von STAT3 an Tyrosin 705 zu einer transkriptionsunabhängigen lokalen Reaktion im Axon. Diese pSTAT3Y705 abhängige Reaktion ist notwendig und ausreichend, um das reduzierte Axonwachstum pmn mutierter Motoneurone zu beheben. Wie die Kombination einer CNTF Behandlung mit dem shRNA vermittelten knock-down von Stathmin in pmn mutierten Motoneuronen zeigt, zielt die CNTF-STAT3 Signalkaskade auf die Stabilisierung axonaler Mikrotubuli ab und wirkt sich positiv auf die anterograde und retrograde Mobilität von axonalen Mitochondrien aus.
Interessanter Weise konnte ich außerdem feststellen, dass eine akute Gabe von CNTF das mitochondriale Membranpotential in Axonen primärer pmn mutierter und wildtypischer
Motoneurone erhöht und einen Anstieg von ATP auslöst. Meine Beobachtungen legen nahe, dass CNTF unerwarteter Weise auch eine transiente Phosphorylierung an STAT3 Serin 727 (pSTAT3S727) auslöst, die zur anschließenden Translokation von pSTAT3S727 in Mitochondrien führt. Diese Ergebnisse zeigen, dass STAT3 mehrere lokale Ziele im Axon besitzt, nämlich axonale Mikrotubuli und Mitochondrien.
Der Natrium-D-Glukose Kotransporter 1 (SGLT1) spielt eine wichtige Rolle bei der Aufnahme von Glukose aus dem Darmlumen in die Enterozyten des Darms. Anhand von Untersuchungen an Xenopus laevis-Oozyten konnte in unserem Labor das Protein RS1 als posttranslationales Regulatorprotein für SGLT1 und diverse andere Transporter ermittelt werden. Es wurde eine regulatorische Domäne aus RS1 mit vielen potentiellen Phosphorylierungsstellen isoliert (RS1-Reg) und gezeigt dass RS1-Reg die Abschnürung von Transporter enthaltenen Vesikeln vom Transgolgi-Netzwerk hemmt. Neben SGLT1 reguliert RS1 auch die konzentrierenden Nukleosidtransporter (CNTs) am TGN. Die Regulation der Transporter ist vom Phosphorylierungszustand von RS1-Reg abhängig. So wurde durch Versuche an Oozyten von Xenopus laevis und Injektion von RS1-Reg Mutanten gezeigt, dass die Phosphorylierung von RS1-Reg an einigen Stellen zu einer Inhibition von SGLT1 führte, während der Nukleosidtransporter CNT1 durch die dephosphorylierte Mutante herunterreguliert wurden. Neben der phosphorylierungsabhängigen Regulation konnte für SGLT1 auch gezeigt werden, dass die Herunterregulation nur unter Niedrigzucker-Bedingungen erfolgte, nicht jedoch bei hohen Glukosekonzentrationen. Für die CNTs war eine derartige Zuckerabhängigkeit nicht zu beobachten.
Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob die Ergebnisse aus den Oozytenmessungen auch in vivo in einem Säugetier gezeigt werden können. Hierzu wurden Mutanten der regulatorischen Domäne (RS1-Reg) des Maus-Proteins, welche den phosphorylierten Zustand simulierten (RS1-Reg (S19E)), oder die Phosphorylierung verhinderten (RS1-Reg (S19A)) eingesetzt. Diese wurden an ein Nanohydrogel gekoppelt, um eine Aufnahme in die Enterozyten im Darm zu gewährleisten. Es wurde in der RS1KO-Mausohne funktionelles RS1 gezeigt, dass auch im in vivo-System eine Herunterregulation von SGLT1 durch mRS1-Reg (S19E), nicht jedoch durch mRS1-Reg (S19A) erfolgte, während die CNTs nur durch mRS1-Reg (S19A) inhibiert wurden. Des Weiteren führte mRS1-Reg (S19A) in der Wildtypmaus bei niedrigen Zuckerkonzentrationen zu einer Stimulation von SGLT1, was für eine Kompetition mit dem endogenen RS1-Proteins spricht. Es konnte indirekt der Beweis erbracht werden, dass über Nanohydrogele längere Proteine in die Zelle gebracht werden können und dort funktionell freigesetzt werden.
Auswirkungen palliativmedizinischer Interventionen auf den Lebenssinn, gemessen mit dem SMiLE
(2015)
Seit dem Ende des 19.Jahrhunderts hat sich die Lebenserwartung, hauptsächlich in der westlichen Welt, rasant verbessert (Weiland et al 2006). Moderne Behandlungstechniken und neu entwickelte Wirkstoffe haben es ermöglicht, die Überlebensdauer unheilbar Kranker, die ihren Leiden früher rasch erlegen wären, deutlich zu erhöhen (Stolberg 2011) .Allerdings leiden Palliativpatienten nach wie vor sehr oft unter der starken psychologischen Belastung ihrer Situation (Seeger 2011), darum soll, wo die Lebensquantität nicht weiter beinflussbar ist, wenigstens die Lebensqualität optimiert werden (Wasner 2002). Dieser Fokus auf Lebensqualität ist auch in der WHO-Definition von Palliativmedizin, hier in der Übersetzung der deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin, zu finden:
„Palliativmedizin/Palliative Care ist ein Ansatz zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und ihren Familien, die mit Problemen konfrontiert sind, welche mit einer lebensbedrohlichen Erkrankung einhergehen. Dies geschieht durch Vorbeugen und Lindern von Leiden durch frühzeitige Erkennung, sorgfältige Einschätzung und Behandlung von Schmerzen sowie anderen Problemen körperlicher, psychosozialer und spiritueller Art.“
Im Unterschied zu den anderen medizinischen Disziplinen liegt der Fokus der Palliativmedizin nicht auf Heilung oder Lebenszeitverlängerung, weshalb bei der Beurteilung des Patientennutzens palliativmedizinischer Interventionen der Behandlungserfolg aus Patientensicht anstatt mittels klassischer klinischer Parameter evaluiert werden muss. Hierfür hat sich in entsprechenden Studien die Erhebung patientenbezogener Endpunkte (PRO = Patient Reported Outcomes) etabliert, welche den individuellen Gesundheitszustand eines Patienten aus dessen Sicht erfassen. Da der Begriff „Gesundheitszustand“ hier als gesamtumfassender Terminus zu verstehen ist, und neben dem physischen Wohl auch psychische und soziale Komponenten beinhaltet, wird als Endpunkt in palliativmedizinischen Untersuchungen häufig Lebensqualität gewählt (Stiel et al. 2012).
Zur Untersuchung von Lebensqualität bei Palliativpatienten wurden folge dem schon eine breite Anzahl an Studien durchgeführt. Hierbei ist die physische Komponente, respektive die Linderung körperlicher Symptome, durch das Verwenden von Symptomchecklisten vergleichsweise einfach zu erfassen. Der Einfluss psychosozialer und spiritueller Bereiche der Lebensqualität muss durch kompliziertere, individuelle Konstrukte wie den Lebenssinn erfasst werden. Verschiedene Studien mit Krebspatienten konnten bereits zeigen, dass Lebenssinn trotz ungünstiger gesundheitlicher Umstände stark ausgeprägt sein kann (Fegg et al. 2008a). Lebenssinn kann aber auch eine starke Ressource für die Fertigkeit kritische Lebenssituationen zu bewältigen darstellen. So kann ein sinnerfülltes Leben bei Tumorpatienten Depressionen und sogar dem Wunsch nach einem beschleunigten Tod präventiv entgegenwirken (Chochinov 2002, Chochinov et al. 2005c). Umgekehrt konnten Morita und Kollegen (2004) zeigen, dass ein subjektiv geringes Maß an Sinn positiv mit dem Wunsch nach aktiver Sterbehilfe korreliert.
Das Konstrukt Lebenssinn erhielt also in den letzten Jahren in der Forschung immer mehr Aufmerksamkeit, bis jetzt beschränkt sich die Sinnforschung im palliativen Bereich jedoch auf Befragungen zu einem Zeitpunkt. Von Interesse ist jedoch auch die dynamische Entwicklung der Sinnerfahrung im letzen Lebensabschnitt. Der Fokus dieser Studie liegt aus diesem Grunde auf den Veränderungen des Lebenssinns von Palliativpatienten im Verlauf des stationären Aufenthaltes auf einer Palliativstation. Dies wurde hier mit Hilfe des validierten Fragebogens SMiLE untersucht.
Im Rahmen der Arbeit wurde eine Methode für die Quantifizierung von freiem 17β-Estradiol, Estron sowie der hydroxylierten und methylierten Metabolite im Brustgewebe entwickelt. Aufgrund der geringen Probengehalte erforderte dies eine gezielte Isolierung der Analyte aus der Probenmatrix sowie eine effektive Aufreinigung und Aufkonzentrierung, so dass eine Extraktion mit anschließender Festphasenextraktion durchgeführt wurde. Zudem wurde eine empfindliche Mess-Methode etabliert, welche auf Grundlage einer multi-reaction-monitoring-Methode, mittels Gaschromatographie und gekoppelten Triple-Quadrupol-Massenspektrometer, entwickelt wurde. Die Anwendbarkeit der Aufarbeitungs- und Mess-Methode wurde überprüft, indem diese auf 30 Realproben übertragen wurde. Dabei sind die ermittelten Gehalte mit den publizierten Daten der Gewebekonzentrationen von 17β-Estradiol, Estron und deren Metaboliten verglichen und Korrelationen mit ausgewählten Brustkrebs-begünstigenden Risikofaktoren betrachtet worden.
Um ein quantitatives Metabolitenprofil von 17β-Estradiol, Estron und deren Metaboliten im Gewebe zu erstellen, wurden mit Hilfe einer multi-reaction-monitoring-Methode für alle Metabolite ein spezifischer Quanti- und Qualifier-Übergang etabliert. Durch die Optimierung der Ionisierungs- und Kollisionsenergien sowie der Initial-, Transferline- und Ionenquell-Temperatur beziehungsweise der dwell-time wurden Methoden- und Geräte-bedingte Empfindlichkeitsverluste so weit wie möglich reduziert, so dass maximale Signalintensitäten aller Quantifier-Übergänge gewährleistet waren.
Zur gezielten Isolation sowie Aufreinigung und Anreicherung der Analyten,...
...so dass trotz der geringen Anzahl analysierter Gewebe-spenden der Einfluss des Body-Mass-Index und die Einnahme oraler Kontrazeptiva auf die Gehalte von 17β-Estradiol in der prämenopausalen Frau deutlich wurden.
Die entwickelte Mess-Methode ermöglicht den routinemäßigen Einsatz für die Quantifizierung von freiem 17β-Estradiol, Estron und deren Methyl-Catecholen in humanem Brustgewebe. Beim Vergleich der berechneten Nachweisgrenzen von Catechol-Estrogenen mit Literaturangaben wurde herausgestellt, dass empfindlichere flüssigchromatographische Methoden als Methode der Wahl bei deren Analytik heranzuziehen sind. Die Übertragung der in Standardlösungen durchgeführten Versuche zur enzymatischen Hydrolyse von Glucuronid-und Sulfat-Konjugaten auf Gewebematrix stellt für weiterführende Arbeiten den entscheidenden Ansatzpunkt dar, um ein quantitatives Metabolitenprofil von freiem und gebundenem 17β-Estradiol, Estron und den Metaboliten in Brustgewebe erstellen zu können.
Stomata sind mikroskopisch kleine Poren in der Blattoberfläche der Landpflanzen, über die das Blattgewebe mit CO2 versorgt wird. Als Schutz vor Austrocknung oder einer Infektion durch Pathogene entwickelte sich ein Mechanismus, um die Porenweite durch Bewegung der sie umgebenden Schließzellen an die Bedürfnisse der Pflanze anzupassen. Ein eng geknüpftes Signalnetzwerk kontrolliert diese Bewegungen und ist in der Lage, externe wie interne Stimuli zu verarbeiten. Der Schließvorgang wird osmotisch durch den Turgorverlust in den Schließzellen angetrieben, der durch den Efflux von Ionen wie K+ ausgelöst wird. In dieser Arbeit wurde die Regulation durch Phosphorylierung des wichtigsten K+-Effluxkanals für den Stomaschluss, GORK, untersucht. Folgende Erkenntnisse wurden durch elektrophysiologische Untersuchungen mit der DEVC-Methode gewonnen: GORK wird durch OST1 auf Ca2+- unabhängige und durch CBL1/9-CIPK5 und CBL1-CIPK23 auf Ca2+-abhängige Weise phosphoryliert und damit aktiviert. CBL1 muss CIPK5 an der Plasmamembran verankern und Ca2+ binden. CIPK5 benötigt ATP und eine Konformationsänderung, um GORK zu phosphorylieren. Im Rahmen dieser Arbeit wurde auch zum ersten Mal gezeigt, dass die PP2CPhosphatase ABI2 direkt mit einem Kanal interagiert und dessen Aktivität hemmt. ABI2 interagiert auch mit den Kinasen OST1, CIPK5 und CIPK23, sodass die Kontrolle der Kanalaktivität auf multiple Weise stattfinden kann. OST1 und ABI2 verbinden die GORKRegulation mit dem ABA-Signalweg. Schließzellen von gork1-2, cbl1/cbl9 und cipk5-2 sind insensitiv auf MeJA, nicht aber auf ABA. Dies stellt eine direkte Verbindung zwischen dem Jasmonatsignalweg und der Ca2+-Signalgebung dar. Im Rahmen dieser Arbeit konnten weitere Hinweise für das komplexe Zusammenspiel der Phytohormone ABA, JA und des Pseudomonas- Effektors Coronatin gefunden werden. Hier konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass Schließzellen je nach Inkubationszeit unterschiedlich auf MeJA und das Phytotoxin Coronatin reagieren. ABA und Coronatin verhalten sich dabei antagonistisch zueinander, wobei der Effekt der Stimuli auf die Stomaweite von der zeitlichen Abfolge der Perzeption abhängt. Der Jasmonat-Signalweg in Schließzellen löst eine geringe ABA-Synthese sowie den Proteinabbau durch das Ubiquitin/26S-Proteasom-System aus und benötigt ABA-Rezeptoren (PYR/PYLs), um einen Stomaschluss einzuleiten. Durch diese Arbeit konnte somit die JA-gesteuerte Regulation des Kaliumefflux-Kanals GORK entschlüsselt sowie einige Unterschiede zwischen den ABA, JA und Coronatin-vermittelten Schließzellbewegungen aufgedeckt werden.
Diese Forschungsarbeit beschreibt alle Aspekte der Entwicklung eines neuartigen, autonomen Quadrokopters, genannt AQopterI8, zur Innenraumerkundung. Dank seiner einzigartigen modularen Komposition von Soft- und Hardware ist der AQopterI8 in der Lage auch unter widrigen Umweltbedingungen autonom zu agieren und unterschiedliche Anforderungen zu erfüllen. Die Arbeit behandelt sowohl theoretische Fragestellungen unter dem Schwerpunkt der einfachen Realisierbarkeit als auch Aspekte der praktischen Umsetzung, womit sie Themen aus den Gebieten Signalverarbeitung, Regelungstechnik, Elektrotechnik, Modellbau, Robotik und Informatik behandelt. Kernaspekt der Arbeit sind Lösungen zur Autonomie, Hinderniserkennung und Kollisionsvermeidung.
Das System verwendet IMUs (Inertial Measurement Unit, inertiale Messeinheit) zur Orientierungsbestimmung und Lageregelung und kann unterschiedliche Sensormodelle automatisch detektieren. Ultraschall-, Infrarot- und Luftdrucksensoren in Kombination mit der IMU werden zur Höhenbestimmung und Höhenregelung eingesetzt. Darüber hinaus werden bildgebende Sensoren (Videokamera, PMD), ein Laser-Scanner sowie Ultraschall- und Infrarotsensoren zur Hindernis-erkennung und Kollisionsvermeidung (Abstandsregelung) verwendet. Mit Hilfe optischer Sensoren kann der Quadrokopter basierend auf Prinzipien der Bildverarbeitung Objekte erkennen sowie seine Position im Raum bestimmen. Die genannten Subsysteme im Zusammenspiel erlauben es dem AQopterI8 ein Objekt in einem unbekannten Raum autonom, d.h. völlig ohne jedes externe Hilfsmittel, zu suchen und dessen Position auf einer Karte anzugeben. Das System kann Kollisionen mit Wänden vermeiden und Personen autonom ausweichen. Dabei verwendet der AQopterI8 Hardware, die deutlich günstiger und Dank der Redundanz gleichzeitig erheblich verlässlicher ist als vergleichbare Mono-Sensor-Systeme (z.B. Kamera- oder Laser-Scanner-basierte Systeme).
Neben dem Zweck als Forschungsarbeit (Dissertation) dient die vorliegende Arbeit auch als Dokumentation des Gesamtprojektes AQopterI8, dessen Ziel die Erforschung und Entwicklung neuartiger autonomer Quadrokopter zur Innenraumerkundung ist. Darüber hinaus wird das System zum Zweck der Lehre und Forschung an der Universität Würzburg, der Fachhochschule Brandenburg sowie der Fachhochschule Würzburg-Schweinfurt eingesetzt. Darunter fallen Laborübungen und 31 vom Autor dieser Arbeit betreute studentische Bachelor- und Masterarbeiten.
Das Projekt wurde ausgezeichnet vom Universitätsbund und der IHK Würzburg-Mainfranken mit dem Universitätsförderpreis der Mainfränkischen Wirtschaft und wird gefördert unter den Bezeichnungen „Lebensretter mit Propellern“ und „Rettungshelfer mit Propellern“. Außerdem wurde die Arbeit für den Gips-Schüle-Preis nominiert. Absicht dieser Projekte ist die Entwicklung einer Rettungsdrohne. In den Medien Zeitung, Fernsehen und Radio wurde über den AQopterI8 schon mehrfach berichtet.
Die Evaluierung zeigt, dass das System in der Lage ist, voll autonom in Innenräumen zu fliegen, Kollisionen mit Objekten zu vermeiden (Abstandsregelung), eine Suche durchzuführen, Objekte zu erkennen, zu lokalisieren und zu zählen. Da nur wenige Forschungsarbeiten diesen Grad an Autonomie erreichen, gleichzeitig aber keine Arbeit die gestellten Anforderungen vergleichbar erfüllt, erweitert die Arbeit den Stand der Forschung.
Forum Geobotanicum ist eine elektronische Plattform, deren Zielsetzung darin besteht, neue Erkenntnisse der geobotanischen Forschung in der Europäischen Union mit Schwerpunkt Mitteleuropa umfassend zu verbreiten. Das Journal befasst sich mit allen Fragen von Verbreitung, Ökologie, Morphologie und Taxonomie von Gefäßpflanzen und soll das gesamte Spektrum der Geobotanik von molekularbiologischen Aspekten bis zu Umwelt- und Naturschutzfragen abdecken. Der Hauptfokus liegt auf der Publikation von Originaluntersuchungen und Übersichtsartikeln sowie Behandlung aktueller Fragen des Naturschutzes. Die Zielgruppen sind Personen mit Allgemeinkenntnissen in der Botanik und Floristik sowie Spezialisten auf den Gebieten der Geobotanik und Pflanzensystematik.
Das Journal soll keine Zeitschrift in Druckform ersetzen, sondern eine Ergänzung zu den traditionellen Publikationsorganen bilden. Der Vorteil der Zeitschrift liegt in ihrer Flexibilität und raschen Publikationszeit nach Begutachtung der eingereichten Manuskripte und den Möglichkeiten, in größerem Umfang Fotografien und andere Abbildungen zu veröffentlichen. Der Vorteil einer elektronischen Zeitschrift besteht weiterhin darin, dass die Veröffentlichungen weltweit jedermann sofort zugänglich sind. Viele durchaus wichtige Untersuchungen aus dem Bereich der Geobotanik erscheinen in lokalen Publikationsorganen, wie Jahrbüchern und Heimatkalendern, oder auch im Eigenverlag. Da solche Veröffentlichungen bibliographisch kaum erfasst werden, können sie auch nicht in adäquater Weise wahrgenommen werden. Forum Geobotanicum soll ermöglichen, dass auch solche Publikationen in einer Literaturrubrik bekannt gemacht werden und ggf. nach Klärung von Copyright-Fragen als Supplemente der Zeitschrift ins Netz gestellt werden. Forum Geobotanicum nutzt die Vorteile des Internets, indem es abrufbare Hilfen, wie ein Verzeichnis von Adressen, Pflanzenlisten etc. zur Verfügung stellt. Insgesamt soll die Kommunikation zwischen Geobotanikern in Mitteleuropa erleichtert und eine Kommunikationsplattform etabliert werden, die die Aktivitäten auf dem gesamten Wissenschaftsgebiet stimuliert.
Das Journal ist uneigennützig und für Autoren und Benutzer kostenfrei. Für die Kostendeckung sind Sponsoren erwünscht, denen eine begrenzte Möglichkeit zur Darstellung eingeräumt werden kann. In der Anfangsphase wird das Journal von einem kleinen Herausgebergremiumbetrieben.
Sollte sich Forum Geobotanicum erfolgreich weiter entwickeln, ist an eine Erweiterung des Herausgebergremiums auf Experten aus allen Nationen des mitteleuropäischen Raums gedacht. Um eine langfristige Verfügbarkeit der Publikationen zu gewährleisten, wird jeder Jahrgang von Forum Geobotanicum ausgedruckt, gebunden und mit digitalem Datenträger versehen an ausgewählte Universitätsbibliotheken, Landes- und Staatsbibliotheken Deutschlands und wichtiger Städte Mitteleuropas zur Archivierung und Ausleihe versandt.
Anhand eines modifizierten Eriksen Flanker Task untersuchten wir die Ausprägung der ERPs (ERN, Fb-ERN und Pe) in Abhängigkeit der Fehlerart, Stimulusinterferenz und Fehlererwartung. Desweitern wurde die Auswirkung der Katechol-O-Methyltransferase (COMT) und ihre Auswirkung auf die ERPs untersucht. Außerdem erfolgte eine explorative Untersuchung des Einflusses emotionaler Aspekte auf die ERPs. Unsere Ergebnisse sollten mit den zentralen Fehlerverarbeitungstheorien die auf diesem Gebiet existieren verglichen werden. Anhand unserer Ergebnisse konnten viele Übereinstimmungen zur Theorie des Verstärkungslernens aufgezeigt werden, wonach Dopamin bei ehlerverarbeitungsprozessen und Modulation der ERN eine entscheidende Rolle spielt. Wir fanden eine deutliche Modulation der ERN in Abhängigkeit der COMT-Genotypen. Außerdem konnten wir nachweisen, dass motivationale und affektive Faktoren die ERN beeinflussen.
Koordinationspolymere auf der Basis von Terpyridin und Dipyridyltriazin: Synthese und Anwendung
(2015)
Der erste Teil der Arbeit untersucht den Einsatzes von 4,6-Di-(pyrid-2´-yl)-1,3,5-triazin als Baustein für Metallo-supramolekulare Polyelektrolyte. Die dafür nötigen ditopen Liganden werden mittels Stille Kreuzkupplungen dargestellt. Die Absorptions- und Fluoreszenzeigenschaften können durch den Einbau von Oligothiophenen eingestellt werden.
Im zweiten Teil der Arbeit werden die elektrorheologischen Eigenschaften von Metallo-supramolekularen Polyelektrolyten untersucht. Zu diesem Zweck werden die Koordinationspolymere in das Schichtsilikat Montmorillonit interkaliert. Die Interkalation wird mittels verschiedener analytischer Methoden wie Pulverdiffraktometrie, Thermoanalyse oder Infrarotspektroskopie untersucht. Die entstehenden Nanokomposite zeigen einen elektrorheologischen Effekt bei einer geringen Stromdichte.
Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden die Dynamiken von strahlungslosen Deaktivierungsprozessen von vier verschiedenen Molekülen im elektronisch angeregten Zustand untersucht. Ein fundiertes Verständnis der intramolekularen Energieumverteilung in isolierten pi-konjugierten Systemen ist neben dem Modellcharakter auch für Anwendungen in der organischen Elektronik von Interesse. Die Untersuchungen dienen zudem als optimaler Maßstab für theoretische Simulationen, die auf eine Nachbildung der molekularen Dynamik ausgerichtet sind.
Die Inbetriebnahme des Pikosekunden-Lasersystems stellt in der Arbeitsgruppe ein großes Potential für die Untersuchung der Dynamik von isolierten pi-konjugierten Molekülen zur Verfügung. Erste Experimente konnten an unterschiedlichen Heterocyclen mit interessantem zeitlichen Verhalten erfolgreich durchgeführt werden und lieferten bereits wichtige Erkenntnisse über die strahlungslose Deaktivierung auf der ps-Zeitskala. Selbst für große Moleküle mit geringem Dampfdruck, die nur mit hohem experimentellen Aufwand im isolierten Zustand charakterisierbar sind, konnten Relaxationszeiten der angeregten Zustände ermittelt werden.
Der Fokus der einzelnen Studien lag in der Erforschung der isolierten Moleküle, welche durch Anwendung der Molekularstrahl-Technik mit zeitaufgelöster REMPI-Spektroskopie anhand des ps-Systems untersucht werden sollten. Zur Kontrolle der experimentellen Ergebnisse wurden zudem Vergleichsmessungen der transienten Absorptionsspektroskopie (TA) in der Flüssigphase herangezogen, wodurch eine fundierte Interpretation der Dynamik möglich wurde. Zu den wichtigen Zielen gehörten jedoch die Vergleiche der experimentellen Ergebnisse von isolierten Molekülen mit Berechnungen der Zustandsenergien sowie Simulationen der Moleküldynamik aus dem Theorie-Arbeitskreis von Prof. Mitric. Auf diese Weise konnten wichtige Erkenntnisse über die Dynamik der Deaktivierungsprozesse gewonnen werden.
Die Kombination der Gasphasen-Experimente mit TA-Messungen in der Flüssigphase hat sich als besonders nützlich erwiesen, um bei mehrstufigen Deaktivierungsprozessen einen erweiterten Einblick in die Dynamik der Moleküle zu erhalten.
- So konnte bei Fluorenon in Cyclohexan und Acetonitril durch Vergleich der Anregungen des S3- und S1-Zustands eine zusätzliche Zeitkonstante von 8-16 ps beobachtet werden, welche die innere Umwandlung zum S1-Zustand dokumentiert und die Ergebnisse der Gasphasen-Messungen bestätigt.
- Durch Verwendung von Lösungsmitteln unterschiedlicher Polarität und der damit verbundenen Verschiebung der elektronischen Zustände von Fluorenon konnte zudem der zweite Deaktivierungsprozess eindeutig einem ISC-Prozess mit Zeitkonstanten von 120-154 ps zugeordnet werden. In der Gasphase wurde dieser Prozess lediglich als langlebiger Offset wahrgenommen.
- Unterschiedliche Anregungsenergien zeigten bei TA-Messungen von NDCA eine nahezu identische Moleküldynamik mit ca. 200 ps, während für isoliertes NDCA ein starker Abfall der Lebensdauer mit zunehmender Schwingungsenergie beobachtet wurde. In der Gasphase wird somit von einer Deaktivierung über eine Energiebarriere ausgegangen, während in Lösung eine zu schnelle Abkühlung durch Schwingungsrelaxation diesen Prozess verhindert.
- Bei NTCDA konnten in den TA-Messungen nach Anregung des S1-Zustands eine Relaxation in die Triplett-Umgebung innerhalb von wenigen Pikosekunden beobachtet werden, was im Einklang mit der sehr schnellen Deaktivierung in der Gasphase betrachtet werden kann.
Eine ausführliche Vergleichsstudie von isolierten Molekülen mit computergestützten
Rechnungen und Simulationen wurde für die Moleküle NDCA und Me-NI durchgeführt. Dabei wurde explizit auf den Einfluss von Spin-Bahn-Kopplungen und konischen Durchschneidungen eingegangen, welche zu konkurrierenden Deaktivierungsprozessen des S1-Zustands führen können.
- Durch Simulationen der Surface-Hopping-Dynamik wurde deutlich, dass bei NDCA und Me-NI im ersten angeregten Zustand eine konische Durchschneidung (CI) zwischen dem S1- und S0-Zustand erreicht werden kann.
- Während die Dynamik von NDCA bei höherer Schwingungsanregung stark durch die CI dominiert wird, spielt die direkte Relaxation in den elektronischen Grundzustand bei Me-NI offenbar keine Rolle.
- In Abwesenheit der CI zeigen NDCA und Me-NI in einer mit Spin-Bahn-Kopplung erweiterten Simulation der Populationsdynamik einen signifikanten Populationstransfer in die Triplett-Umgebung (T1-T4). Eine innere Umwandlung in den Grundzustand konnte jedoch nur bei Erreichen der CI beobachtet werden.
Eine weitere Verbesserung der ps-Experimente kann durch Aufbau eines Photoelektronen-Spektrometers erreicht werden, da durch diese Technik eine präzisere Aussage darüber getroffen werden kann, aus welchem elektronischen Zustand die Moleküle ionisiert wurden. Eine Unterscheidung von ISC- und IC-Prozessen könnte somit gewährleistet werden.
Aufbauend auf dem Konzept der C/Si-Bioisosterie beschreibt die vorliegende Arbeit die Synthese und biologische Charakterisierung siliciumorganischer Wirkstoffe sowie Beiträge zur Synthese von siliciumorganischen Synthese-Bausteinen unter Verwendung der Silicium-Schutzgruppen MOP (4-Methoxyphenyl), DMOP (2,6-Dimethoxyphenyl) und TMOP (2,4,6-Trimethoxyphenyl). Die entsprechenden Zielverbindungen sowie alle isolierten Zwischenstufen wurden durch NMR-Spektroskopie in Lösung (1H, 13C, 29Si) und Elementaranalyse (C, H, N) bzw. HRMS-Analytik (ESI) charakterisiert. Zusätzlich konnte in einigen Fällen eine strukturelle Charakterisierung durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse realisiert werden.
Velocity-Map-Imaging Studien an reaktiven Intermediaten: Fulvenallen, C3H2 Isomere und Alkylradikale
(2015)
In der vorliegenden Dissertation wurde die Photodissoziationsdynamik einer Reihe reaktiver Intermediate mittels Velocity-Map-Imaging Spektroskopie untersucht. Diese sind vor allem im Kontext von Verbrennungsprozessen sowie der Chemie im interstellaren Raum von Interesse. Die wichtigsten Erkenntnisse dieser Arbeit sollen nun kurz zusammengefasst werden.
Fulvenallen stellt einen wichtigen Verzweigungspunkt in der Verbrennung von Toluol dar. Die Photodissoziationsdynamik von Fulvenallen, welches pyrolytisch aus Phthalid generiert wurde, konnte im Wellenlängenbereich von 245 - 255 nm aufgeklärt werden. Dabei ist die ermittelte Dissoziationsrate (kH ≈ 107 s-1) in guter Übereinstimmung mit der mittels RRKM vorhergesagten Rate. In VMI-Experimenten zeigten die, durch Photodissoziation abstrahierten, Wasserstoffatome eine isotrope Winkelverteilung, wobei diese einen Anteil an der Überschussenergie von <fT>= 0:09 in Form von kinetischer Energie besaßen. Die Photodissoziation von Fulvenallen erfolgt statistisch ohne nennenswerte Rückbarriere. Sowohl Winkel- als auch Energieverteilung sprechen für den folgenden Dissoziationsmechanismus: Fulvenallen wird durch ein Photon in den D1A1 Zustand angeregt, aus dem es durch interne Konversion schnell in den elektronischen Grundzustand relaxiert, aus dem es anschließend in einem statistischen Prozess dissoziiert.
Spezies der Zusammensetzung C3H2 wurden im interstellaren Raum und in Flammenexperimenten beobachtet. In dieser Arbeit wurden zwei Isomere, Propargylen und Cyclopropenyliden, untersucht.
Die Photodissoziation von Propargylen wurde bei einer Anregungswellenlänge von 250 nm untersucht. In den VMI-Experimenten wurden Wasserstoffatome mit einem Erwartungswert der kinetischen Energie von <ET>= 0.53 eV beobachtet, was einem Anteil an der Überschussenergie von <fT>= 0.48 entspricht. Diese von Propargylen abstrahierten H-Atome waren trotz der hohen Translationsenergie mit einem Anisotropieparameter von = -0.05 nur leicht anisotrop verteilt. Durch den Vergleich mit quanten-klassischen Dynamik Simulationen ließ sich folgendes Bild der Dissoziation gewinnen: Propargylen wird mit 250 nm in den sechsten angeregten Triplett-Zustand T6 angeregt. Die anschließende Dissoziation ist direkt und erfolgt in ca. 200 fs aus T4 - T6. Der geringe Anisotropiegrad wurde durch einen Dissoziationsprozess erklärt, bei dem µT und die gebrochene C-H Bindung annähernd im magischen Winkel zueinander angeordnet sind.
Die Photodissoziation von Cyclopropenyliden wurde bei einer Anregungswellenlänge von 271 nm untersucht. Dabei wurden die Experimente an zwei unterschiedlichen Radikalvorläufern, 3-Chlorcyclopropen und einem Quadricyclanderivat, durchgeführt. Diese führten im Wesentlichen zu denselben Ergebnissen. Die VMI-Experimente zeigen, dass in der Photodissoziation von Cyclopropenyliden die Hälfte der Überschussenergie in die Translation der Wasserstoffatome fließt (<fT>= 0:50). Aus der Winkelverteilung der abstrahierten Wasserstoffatome ergab sich eine isotrope Verteilung ( = 0). Der Vergleich mit quantendynamischen Simulationen erlaubt folgende Aussagen über den Dissoziationsmechanismus: Cyclopropenyliden wird mit einem Photon mit 271 nm in den zweiten angeregten Singulett-Zustand angeregt. Durch zwei konische Durchschneidungen relaxiert es in den elektronischen Grundzustand. Dabei kann die zyklische Struktur aufgebrochen und ein lineares Isomer gebildet werden. Die Berechnungen sagen ein Verhältnis cyklischer zu offenkettiger Struktur (Bruch der C=C Doppelbindung) von ca. 75 : 20 voraus. Die Dissoziation erfolgt annähernd ideal statistisch aus dem elektronischen Grundzustand. Für beide Isomere ergab sich eine sehr gute Übereinstimmung zwischen Theorie und Experiment.
Alkylradikale spielen ebenfalls eine wichtige Rolle in der interstellaren und der Verbrennungschemie und können als prototypische offenschalige Systeme angesehen werden. In der vorliegenden Arbeit wurde die Photodissoziationsdynamik des i-Propyl- und des t-Butylradikals untersucht und die Ergebnisse mit früheren VMI-Studien am Ethylradikal verglichen. Die Translationsenergieverteilung der in der Photodissoziation erzeugten H-Atome ist für alle drei Radikale bimodal. Dabei sind die Wasserstoffatome, welche ihr Maximum in der Translationsenergieverteilung bei niedrigen kinetischen Energien erreichen, isotrop verteilt. Die H-Atome mit hoher kinetischer Energie sind anisotrop verteilt. Aus dem Vergleich mit älteren Arbeiten wurde ein möglicher Dissoziationsmechanismus für die Alkylradikale erarbeitet. Dieser basiert auf Rydberg-Valenz-Wechselwirkungen und kann beide beobachteten Wasserstoffatomkanäle erklären. Außerdem kann damit ein möglicher C-C Bindungsbruch und die Bildung eines Methylradikals erklärt werden, welche für t-Butyl in der Literatur bereits beobachtet wurde. Für eine solide theoretische Basis sind jedoch weitere umfassende quantenchemische und quantendynamische Studien erforderlich.
Methyliodid zählt, was die Photodissoziation anbelangt, zu den am besten untersuchten
Molekülen. Die in dieser Arbeit durchgeführten VMI-Experimente bezüglich der Photodissoziation von Methyliodid dienten in erster Linie als Kalibrierexperimente der Apparatur für schwerere Massen als Wasserstoff. Dabei zeigten die Experimente eine qualitativ gute Übereinstimmung mit früheren Studien, wodurch die Kalibrierparameter ermittelt werden konnten. Außerdem wurde die große Absorption bei 266 nm genutzt um die neue Photolysequelle in Betrieb zu nehmen. Damit ist es zukünftig möglich, pyrolytisch nicht zugängliche Radikale, wie z.B. Radikale, deren ungepaartes Elektron an einem Sauerstoffatom lokalisiert ist, zu erzeugen. Des Weiteren wurden pyrolytisch und photolytisch erzeugte freie Radikale miteinander verglichen. Dabei zeigte sich, dass die Photolyse Radikale mit geringerer interner Energie generiert, wobei die Pyrolyse eine deutlich höhere Konversionseffizienz besitzt. Aufgenommene Images bei unterschiedlichen Pyrolyseleistungen erlaubten die Abschätzung der effektiven Temperatur des Molekularstrahls. Diese Erkenntnis ist besonders im Hinblick auf die Diskussion zukünftiger Pyrolyseexperimente interessant.
Untersuchung der Rolle von Rhodopsin 7 und Cryptochrom im Sehprozess von Drosophila melanogaster
(2015)
Ausgangspunkt für die Detektion von Licht ist im gesamten Tierreich die Absorption von Photonen durch photorezeptive Proteine, die sogenannten Opsine und in geringerem Ausmaß die Typ 1 Cryptochrome. Die Taufliege Drosophila melanogaster besitzt sechs eingehend charakterisierte, auch als Rhodopsine bezeichnete Opsine (Rh1-Rh6) und ein Cryptochrom (CRY). Neben den Ocellen und den Hofbauer-Buchner Äuglein werden die Rhodopsine in erster Linie in den Photorezeptorzellen der Komplexaugen, den Hauptorganen der Lichtperzeption exprimiert, wo sie der Vermittlung der visuellen Wahrnehmung dienen. Basierend auf Sequenzvergleichen wurde im Jahr 2000 ein neues Protein namens Rh7 zur Gruppe der Drosophila Opsine hinzugefügt. Bis heute fehlt allerdings jeglicher experimentelle Beleg für die photorezeptive Funktion dieses Proteins.
Im Gegensatz dazu wird Cryptochrom in erster Linie in einigen Uhrneuronen des Drosophila Gehirns exprimiert, wo es diesen Neuronen die Fähigkeit zur Lichtdetektion verleiht und das Photoentrainment der inneren Uhr lenkt. Neueren Untersuchungen zu folge spielt CRY allerdings auch bei der visuellen Wahrnehmung der Augen eine Rolle.
Die vorliegende Arbeit zielte nun darauf ab die potentielle Funktion von Rh7 als neuen Photorezeptor in Drosophila sowie die Rolle von CRY bei der visuellen Lichtperzeption zu untersuchen.
Die Aufnahmen der Elektroretinogramme (ERGs) von transgenen Fliegen, die Rh7 anstelle von oder zusammen mit dem dominanten Photorezeptor Rh1 in den Komplexaugen exprimieren, zeigen, dass Rh7 die Phototransduktionskaskade bei Belichtung mit Weißlicht nicht aktivieren kann. Die Abwesenheit von Rh7 sorgt allerdings trotzdem für eine Beeinträchtigung der lichtinduzierten Antwort der Rezeptorzellen im Komplexauge. So zeigen die Intensitäts-Response Kurven der ERG Rezeptorpotentialamplitude von rh7 Knockout-Fliegen unter Weißlicht niedriger und mittlerer Intensität nach einer anfänglichen Dunkeladaptation von 15min eine insgesamt, im Vergleich zur Kontrolle erhöhte Rezeptorpotentialamplitude. Der Verlauf dieser Kurven deutet außerdem darauf hin, dass die Zunahme der Rezeptorpotentialamplitude mit steigender Lichtintensität größer wird. Zudem
zeigt das Aktionsspektrum für die Rezeptorpotentialamplitude der rh7 Knockout-Fliegen, dass diese Empfindlichkeitszunahme im gesamten Bereich von 370-648nm auftritt. Diese Beeinträchtigung scheint jedoch zu fehlen, wenn die Fliegen vor Experimentbeginn nur 1min dunkeladaptiert wurden, oder wenn intensives Blaulicht zur Belichtung verwendet wird. Des weiteren ist auch das 4s nach Ende des Lichtpulses im ERG gemessene Nachpotential bei fehlendem Rh7 reduziert.
Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Rh7, wenn auch nicht als Photorezeptor, bei Belichtung mit Weißlicht niedriger und mittlerer Intensität die Lichtantwort in den Rezeptorzellen des Komplexauges in Abhängigkeit von Intensität und Adaptationszustand beeinflusst und dass dieser Einfluss scheinbar nicht durch Licht eines eng begrenzten Wellenlängenbereichs induziert wird. Des weiteren legt die Untersuchung des ERG Nachpotentials nahe, dass Rh7 möglicherweise für eine normale Beendigung der Lichtantwort benötigt wird. Die allgemeine Funktion von Rh7 als Photorezeptor in Drosophila sowie die Eigenschaften der endogenen Funktion von Rh7 werden diskutiert.
Unabhängig davon wird in der vorliegenden Arbeit auch gezeigt, dass Fliegen ohne CRY zwar nach 15-minütiger, nicht jedoch nach 1-minütiger Dunkeladaptation bei Belichtung mit Weißlicht niedriger Intensität eine insgesamt geringere ERG Rezeptorpotentialamplitude aufweisen. Dies könnte auf eine Beeinträchtigung der Dunkeladaptationsprozesse bei Abwesenheit von CRY hindeuten.
No abstract available.
Natürliche Killer T-Zellen stellen ein verbindendes Element zwischen angeborener und adaptiver Immunität dar und sind durch die Expression von T- und NK-Zell-Markern, sowie eines invarianten T-Zell-Rezeptors charakterisiert. Damit erkennen sie Lipide, welche vorwiegend durch dendritische Zellen mittels des MHC-I-ähnlichen Moleküls CD1d präsentiert werden. Die protektive Rolle von iNKT-Zellen bei Autoimmun- und malignen Erkrankungen ist nachgewiesen, ebenso ihre wichtige Aufgabe bei der Abwehr bakterieller, viraler und parasitärer Pathogene. Inwiefern iNKT-Zellen mit Pilzen und im speziellen Aspergillus fumigatus (A. f.) interagieren ist jedoch unzureichend beschrieben.
iNKT-Zellen gesunder Spender wurden ex vivo selektiv kultiviert und mit A. f. Konidien und Keimschläuchen kokultiviert. Microarray-Analyse, bzw. Multiplex-ELISA fanden Anwendung, um eine durch A. f. induzierte differentielle Genexpression bzw. Zytokinsekretion bei iNKT-Zellen zu detektieren. Zusätzlich wurde mittels Durchflusszytometrie gemessen, ob A. f. die Produktion des TH1-Zytokins IFN-γ beeinflusst. Schließlich wurde der fungizide Effekt von iNKT-Zellen auf A. f. via XTT-Assay quantifiziert.
iNKT-Zellen zeigten einen ausgeprägten fungiziden Effekt auf A. f. Keimschläuche, welcher mit einem hohen Anteil IFN-γ+ iNKT-Zellen vergesellschaftet war. Hingegen zeigte sich kein Stimulus-spezifisches Zytokinsekretionsmuster. Besonders Keimschläuche induzierten eine differentielle Genexpression bei iNKT-Zellen. Diese war gekennzeichnet durch eine Hochregulierung von Genen des anaeroben Glukosemetabolismus. Als Zeichen einer möglicherweise lokalen Hypoxie waren VEGFA hoch-, bzw. CCL15 in ihrer Transkription herunterreguliert. Vor dem Hintergrund einer unbefriedigend hohen Mortalität der durch A. f. verursachten invasiven Aspergillose können diese ersten Ergebnisse der Interaktion des Schimmelpilzes mit iNKT-Zellen Grundlage für weitere Untersuchungen sein, um deren Wechselwirkung besser zu verstehen und möglicherweise zur Verbesserung der Therapie der Aspergillose beizutragen.
Die Selbstorganisation von amphiphilen Molekülen zählt zu den am intensivsten bearbeiteten Forschungsgebieten der Supramolekularen Chemie. Die faszinierenden supramolekularen Architekturen der Natur zeigen eindrucksvoll, wie neuartige Funktionen durch das Zusammenspiel wohl-definierter Molekülensembles in einer wässrigen Umgebung entstehen. Es ist bekannt, dass der hydrophobe Effekt dabei eine entscheidende Rolle in der Selbstorganisation spielt und somit die Funktion eines Systems wesentlich bestimmt. Obwohl die Komplexität der bekannten Beispiele aus der Natur unerreicht ist, wurden in den letzten Jahren unzählige künstliche supramolekulare Architekturen basierend auf amphiphilen Molekülen erschaffen, mit vielfältigen Anwendungsmöglichkeiten an der Schnittstelle von Chemie, Biologie und Physik.
Darunter eröffnen insbesondere amphiphile π-konjugierte Systeme einen einfachen Zugang zu vielfältigen Strukturen, da im wässrigen Medium starke π-π-Wechselwirkungen als strukturbildendes Element ausgenutzt werden können. Vor allem wegen vielversprechender Anwendungsmöglichkeiten spiegelt sich die Selbstorganisation solcher Systeme in einem hohen Forschungsinteresse wider. Dennoch ist das Wirken des hydrophoben Effekts in der Selbstassemblierung amphiphiler π-konjugierter Moleküle weitgehend unverstanden.
Die vorliegende Arbeit befasste sich daher mit der Frage, welche physikochemischen Grundprinzipien die Bildung von supramolekularen Polymeren basierend auf amphiphilen π-konjugierten Molekülen in Wasser steuern und wie der hydrophobe Effekt die Funktionalität solcher Strukturen beeinflusst. Bolaamphiphile Perylenbisimide (PBIs) und Naphthalinbisimide (NBIs) erwiesen sich dabei für das Moleküldesign als besonders geeignet, weil sie vergleichsweise einfach dargestellt werden können, ihre hohe Symmetrie weniger komplexe Assoziationsprozesse begründet und die Untersuchung ihrer Selbstassemblierung im wässrigen Medium weiterhin einen Vergleich erlaubt, wie sich der hydrophobe Effekt bezüglich unterschiedlich großen π-Systemen auswirkt.
Es konnte gezeigt werden, dass OEG-basierte Rylenbisimide unter bestimmten strukturgeometrischen Voraussetzungen eine entropiegetriebene Aggregation aufweisen, wenn die Freisetzung von Wassermolekülen aus einer wohl-definierten Hydrathülle ausreicht, um den Enthalpiegewinn aus den im wässrigen Medium verstärkten Dispersionswechselwirkungen zwischen den π-Flächen zu übertreffen. Im vorliegenden Fall wurde dies durch das Pinsel-Strukturmotiv der symmetrisch angebrachten Imidsubstituenten erreicht, für die sich damit einhergehend eine gänzlich andere Temperaturabhängigkeit beobachten ließ und somit eine gänzlich andere Funktionalität, als man sie aus organischen Lösungsmitteln kennt. Wasser als Lösungsmittel führt also nicht nur zu einer signifikanten Bindungsverstärkung, sondern öffnet Zugang zu supramolekularen Systemen mit neuartigen Funktionen. Die entropiegetriebene Freisetzung von Wassermolekülen konnte daher im Rahmen dieser Arbeit ausgenutzt werden, um gleichzeitig die intrinsische Ordnung im π-Stapel von PBIs zu erhöhen, was anhand eines temperatursensorischen Hydrogels anschaulich demonstriert wurde.
Darüber hinaus stellte sich heraus, dass Wasser ein geeignetes Lösungsmittel zur Darstellung supramolekularer Kompositmaterialien ist. Wie anhand sich instantan bildender Co-Aggregate gezeigt wurde, ist die entropiegetriebene Assemblierung der entscheidende Faktor zur Darstellung von komplexeren supramolekularen Strukturen, die überdies einen Schritt hin zu den hochkomplexen multimolekularen Anordnungen der Natur darstellen.
Einführung
Intraorale Weichteilinfektionen (OSTI) sind ein häufiges Problem in der Zahnmedizin und Kieferchirurgie. Diese Abszesse sind meist dentalen Ursprungs(OIDC), einige wiederum treten als postoperative Infektionen (POI) nach einer Zahnextraktion (OITR) oder Wurzelspitzenresektion (Oirr) auf. Das Hauptziel dieser Studie war es OIDC mit POI zu vergleichen. Ein weiteres Ziel war es, die unterschiedlichen antibiotischen Behandlungen bei OSTI unterschiedlicher Ätiologien gegeneinander abzuwägen. Die Auswirkungen der dritten Molaren auf OSTI wurde ebenfalls untersucht, und auch die Rate von POI nach Entfernung der dritten Molaren wurden angegeben.
Material und Methode
Die Patientendaten wurden durch die Analyse der Aufzeichnungen und Akten erhoben. Die Ergebnisse wurden statistisch ausgewertet mit SPSS (SPSS Version 21.0, SPSS, IBM, Chicago, IL, USA). Einschlusskriterium war die ambulante Behandlung eines Patienten mit dem Krankheitsbild einer intraoralen Infektion. Die Ausschlusskriterien waren ein frühes Stadium der Infiltration ohne Abszessbildung und die Notwendigkeit einer stationären Behandlung.
Ergebnisse
Apikale Parodontitiden, vor allem im Bereich der Molaren waren die häufigste Ursache für OIDC. In der OITR Gruppe war Zahnentfernung die häufigste Ursache (p = 0,016). Bemerkenswerterweise führte die Entfernung von unteren Weisheitszähnen zu einer erheblichen Anzahl von Fällen in der OITR Gruppe (p = 0,022).
Schlussfolgerungen
In unserer Studie konnten wir keine Unterschiede zwischen der bakteriellen Flora bei Patienten mit OIDC und POI erörtern. Aufgrund der aktuellen Resistenzraten, ziehen wir die Schlussfolgerung, dass Amoxicillin kombiniert mit Clavulansäure das Antibiotikum der Wahl für intraorale Infektionen, unabhängig von deren Ätiologie, zu sein scheint.
Glucocorticoide werden in der Herzschrittmachertherapie eingesetzt, um einen Anstieg der Reizschwelle nach der Implantation des Schrittmachers zu verringern und dauerhaft auf niedrigerem Niveau zu halten, als dies ohne Glucocorticoid-Behandlung der Fall wäre. Die Applikation der zu diesem Zweck eingesetzten Glucocorticoide Dexamethasonacetat (DXA) und Dexamethasonphosphat, in seltenen Fällen auch Beclomethasondipropionat (BDP), erfolgt dabei in der Regel mittels einem an der Elektrodenspitze angebrachten Matrixsystem, das für eine langsame lokale Freisetzung der Arzneistoffe an der Grenzfläche zwischen kathodischem Elektrodenkontakt und Herzgewebe sorgen soll. Diese Anwendungsform ist speziell, da trotz einer systemischen Freisetzung der Substanzen eine lokale Wirkung erzielt werden soll, welche die Funktion des Schrittmachers als Medizinprodukt unterstützen soll – aus pharmakokinetischer Sicht ein wichtiger Unterschied zu den üblichen topischen Glucocorticoid Anwendungen. Unter physiologischen Bedingungen wurde diese Applikationsform hinsichtlich der Arzneistofffreisetzung und anschließender Umverteilung mit Bindung der Glucocorticoide an das kardiale Gewebe bislang ebenso wenig untersucht, wie verschiedene Glucocorticoide in dieser Anwendung hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik verglichen wurden. In der vorliegenden Arbeit wurden deshalb die pharmakokinetischen Vorgänge der drei Glucocorticoide DXA, BDP und des potentiell einsetzbaren Glucocorticoids GCX (dessen Identität aus patentgründen derzeit nicht offengelegt werden kann) untersucht. Die Freisetzungssysteme enthielten, je nach Glucocorticoid, Arzneistoffdosen im Bereich von etwa 150 bis 260 µg. In einem in-vitro Freisetzungsmodell in Methanol wurde zunächst bestätigt, dass sich die Freisetzungskinetik der untersuchten Matrizes gemäß den Modellvorstellung zu einem dünnwandigen monolithischen Freisetzungssystem nach dem Quadratwurzelgesetz beschreiben ließ. DXA wurde mit einer Freisetzungsrate von 55,6 ± 1,9 µg/h1/2 in 24 Stunden annähernd vollständig freigesetzt, während die Rate für BDP bei 21,8 ± 0,7 µg/h1/2 lag und nur für eine Freisetzung von etwa zwei Dritteln des Gesamtgehalts der Freisetzungsmatrix sorgte. GCX wurde gar mit nur 4,2 ± <0,1 µg/h1/2 freigesetzt. Die ermittelten Freisetzungsraten (DXA > BDP >>> GCX) waren überraschenderweise nicht konsistent mit den logP-Werten der Substanzen. Dies wies darauf hin, dass nicht alleine die unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften der Substanzen zu den differierenden Freisetzungsprofile führten, sondern wohl auch die Formulierung der Silikonmatrix einen starken Einfluss ausübte – eine wichtige Erkenntnis für die Weiterentwicklung derartiger Glucocorticoid haltiger Matrixfreisetzungssysteme. Vor allem während der bis zu 4 wöchigen Phase unmittelbar nach der Elektrodenimplantation ist die Matrix dem Blutstrom ausgesetzt, bevor sich als Reaktion des Organismus auf den implantierten Fremdkörper eine fibröse Hülle um die Elektrodenspitze bildet. Zur Annäherung an die physiologischen Freisetzungsverhältnisse in dieser initialen Phase, in nach dem Quadratwurzelgesetz die mengenmäßig stärkste Glucocorticoid-Freisetzung erfolgen sollte, wurden deshalb erstmals Freisetzungsversuche in Humanplasma über 28 Tage durchgeführt. Mit einer Freisetzungsrate von 2,26 ± 0,08 µg/h1/2 wurde hier eine unerwartet starke Freisetzung von BDP beobachtet, wohingegen diese für DXA und GCX mit Raten von 0,39 ± 0,03 µg/h1/2 und 0,42 ± 0,01 µg/h1/2 deutlich langsamer ausfiel und sich kaum voneinander unterschied. Die Reihenfolge der Freisetzungsgeschwindigkeiten (BDP >>> GCX = DXA) unterschied sich somit unter physiologischen Bedingungen gänzlich von den in-vitro Bedingungen. Womöglich kamen im wässrigen Freisetzungsmedium Humanplasma dabei die Formulierungseinflüsse verstärkt zum Tragen, die sich bereits unter den in-vitro Bedingungen andeutenden. Ein zusätzlicher Einfluss mochte von der Bildung des 9,11 Epoxy Belcomethasons als Abbauprodukt des BDP ausgegangen sein, welches unter den physiologisch angenäherten Bedingungen in hohem Ausmaß entstand. Dies führte zu einer Stabilitätsuntersuchung von Beclomethason in Humanplasma und verschiedenen Puffersystemen, bei welcher sich ein stabilitätsmindernder Einfluss von Carbonat-Puffersystemen herausstellte. Im Zuge der Freisetzungsversuche in Humanplasma wurde zudem erstmals die Entstehung von 17 Oxo Dexamethason als Abbauprodukt von DXA beobachtet und durch Nachsynthese bestätigt. Für die Phase der Herzschrittmachertherapie, in der an der Grenzfläche zwischen Elektrode und Herzgewebe eine lokale und akute Entzündung infolge der Implantation der Schrittmacherelektrode auftritt und üblicherweise ein starker Anstieg der Reizschwelle zu beobachten ist, lieferten die Versuche in Humanplasma somit erstmals Daten zur Freisetzung verschiedener Glucocorticoide unter Einbezug angenäherter physiologischer Verhältnisse. Für die korrekte Durchführung der Freisetzungsversuche ist das Vorliegen von Sink Bedingungen essentiell. Da die praktische Löslichkeit von Glucocorticoiden in Humanplasma bislang nicht bekannt war, wurde die Aufnahmekapazität des Humanplasmas (Kombination aus Löslichkeit und Plasmaproteinbindung) für DXA, GCX und BDP untersucht. Sink Bedingungen konnten für alle Substanzen sichergestellt werden, wobei gegenüber der reinen Wasserlöslichkeit eine deutlich höhere Aufnahmekapazität gezeigt werden konnte und den hohen Einfluss der Proteinbindung hervorhob. Um die insgesamt herrschenden physiologischen Verhältnisse noch besser zu beschreiben und dabei die Umverteilung der Arzneistoffe nach Freisetzung aus dem Implantat an das Zielgewebe zu untersuchen, wurde ein neuartiges ex-vivo Modell entwickelt. Dies erlaubte eine Simulation der Arzneistofffreisetzung aus dem Implantat in Gegenwart eines Gewebekompartiments und berücksichtigte eine flussartige Konvektion des Mediums. Mit diesem Modell wurden Verhältnisse der AUCs der Glucocorticoide zwischen Gewebe und Humanplasma ermittelt, die mit Werten von 3,4 für DXA, 3,8 für BDP und 2,5 für GCX auf eine ausgeprägte Umverteilung aus dem Humanplasma in das Gewebe hinwiesen. Insgesamt schien damit aufgrund der raschen Freisetzung und Diffusion in das Gewebe eine Verwendung von BDP zur Bekämpfung einer lokalen akuten Entzündung unmittelbar nach der Implantation aus pharmakokinetischer Sicht vorteilhaft. Mit Blick auf einen jahrelangen Effekt konnte jedoch auch die langsame Freisetzung von DXA und GCX mit deren sehr stabilen Wirkformen als vorteilhaft diskutiert werden. Die Versuche können letztlich bei der Auswahl eines möglichst idealen Glucocorticoids für die Herzschrittmachertherapie behilflich sein und bieten erstmals ein weitestgehend physiologisches Untersuchungsmodell für diese Applikationsform. Inwiefern sich die unterschiedliche Pharmakokinetik der drei Glucocorticoide auch in pharmakodynamischer Sicht auswirken könnte, sollte schließlich im Zellkulturmodell untersucht werden. Zuvor wurde jedoch in-vitro getestet, ob sich der elektrische Schrittmacherimpuls selbst als Entzündungsreiz bemerkbar machen und damit einen Hinweis auf eine dadurch hervorgerufene dauerhafte Entzündung des Herzgewebes geben würde. Dazu wurde eigens ein Modell entworfen, das die Applikation des elektrischen Stimulus in einem Zellkulturansatz zuließ. Die Messung der Entzündungsmarker IL-6, IL-8, MMP-9 und MCP-1 ließ keine entzündliche Reizung der Zellen durch einen Schrittmacherimpuls in Höhe von 1 V und 0,5 ms Dauer erkennen. Anschließend wurde untersucht, ob sich die selbst ermittelten pharmakokinetischen Unterschiede der drei Glucocorticoide in der akuten Entzündungsphase nach Elektrodenimplantation in-vitro in unterscheidbaren biologischen Aktivitäten auswirken würden. Signifikante Unterschiede in der Inhibition der Sekretion der Entzündungsmarker IL-6 und MMP 9 konnten allerdings trotz der unterschiedlichen freigesetzten Dosen an DXA, GCX und BDP nicht beobachtet werden. Somit erwies sich keine der drei Substanzen, trotz unterschiedlicher pharmakokinetischer Voraussetzungen und Affinitäten zum Glucocorticoid-Rezeptor, als überlegen. In einem ersten Ausblick ließ dies für die klinische Anwendung von GCX und BDP – zumindest in der initialen Phase nach Elektrodenimplantation – einen zu DXA vergleichbaren Einfluss auf die Reizschwelle vermuten. Neben einer antiinflammatorischen Wirkung wird auch eine Minderung des Reizschwellenanstieges durch eine bei Glucocorticoid Exposition nur dünn ausgeprägte fibröse Kapsel an der Elektrodenspitze diskutiert. Als Beitrag zur Untersuchung der in der klinischen Praxis beobachteten Wirkung des DXA wurde daher abschließend geprüft, ob die freigesetzten Glucocorticoid Dosen zu einer Proliferationshemmung von Endothelzellen und Fibroblasten führen konnten. Ein vermindertes Wachstum der Zelllinien EA.hy926 und IMR-90 unter den freigesetzten Glucocorticoid Dosen konnte jedoch nicht beobachtet werden. Künftige Untersuchungen des Einflusses der Glucocorticoide auf die Synthese einzelner Bindegewebsbestandteile wie Kollagen könnten hierzu womöglich weitere Erkenntnisse liefern. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals erfolgreich die Pharmakokinetik dreier Glucocorticoide im Kontext der Herzschrittmachertherapie unter physiologischen Verhältnissen beschrieben und ein neuartiges ex-vivo Modell entwickelt, das zukünftig ein hilfreiches Werkzeug zur Untersuchung der Pharmakokinetik von kardiovaskulären Implantaten sein kann. Darauf aufbauend wurde zudem erstmalig die Pharmakodynamik dieser Glucocorticoide in der Herzschrittmachertherapie verglichen und begonnen, den Glucocorticoid Effekt in der Herzschrittmachertherapie näher zu beleuchten.
Die vorliegende Dissertation leistet einen Beitrag zur spektroskopischen Messmethodik nanoskaliger Strukturen. Im Mittelpunkt der Arbeit steht die Entwicklung und Erprobung eines spektrofluorimetrischen Aufbaus, mit dessen Hilfe ein aus Kohlenstoffnanoröhren und DNA-Oligomeren bestehendes supramolekulares Modellsystem einer optischen Untersuchung zugänglich gemacht wird. Die Vielseitigkeit der Messeinheit aus Mikroskop und Spektrometer wird an einer weiteren Substanzklasse untermauert. So wird das Emissionsverhalten von in Siliziumcarbidkristallen induzierten Defektzentren einer räumlich, spektral und zeitlich aufgelösten Charakterisierung unterzogen.
Die zentrale Komponente des Spektrofluorimetrieaufbaus stellt eine Superkontinuumlichtquelle dar. In Verbindung mit einem elektronisch geregelten Filtermodul zur Wellenlängenselektion erlaubt sie die Durchführung von Photolumineszenz-Anregungsexperimenten. Im Gegensatz zu kommerziell erhältlichen Systemen, die überwiegend auf eine spektroskopische Charakterisierung gelöster oder kolloidal stabilisierter Substanzen abzielen, erlaubt der hier realisierte Aufbau auch die PL- mikroskopische Untersuchung kondensierter Proben, was durch die Epi-Bauweise auch opake Substrate einschließt. Der Einsatz von InGaAs-Sensoren weitet das Detektionsfenster auf den Nahinfrarotbereich aus, sowohl hinsichtlich des Kamera- als auch des Spektroskopiekanals.
Anhand verschiedenartiger Kohlenstoffnanorohrproben, die entweder in flüssiger Phase dispergiert oder in festem Zustand als Film abgeschieden vorliegen, wird die Leistungsfähigkeit des PLE-Experiments unter Beweis gestellt. Neben der Zuordnung der Chiralitäten in polydispersen SWNT-Suspensionen wird dies auch durch die Untersuchung von Energietransferprozessen und die Studie von Umgebungseinflüssen demonstriert.
Die Charakterisierung des DNA-SWNT-Modellsystems in mikrofluidischer Umgebung macht von der fluoreszenzmikroskopischen Detektionseinheit Gebrauch. Während die intrinsische Photolumineszenz der Nanoröhren sicherstellen soll, dass Letztere in ausreichender Anzahl auf den mikrostrukturierten Substraten vorhanden sind, wird die extrinsische Photolumineszenz der funktionalisierten Oligonukleotide als spektroskopisches Maß für die DNA-Konzentration herangezogen. Das hierbei beobachtete Agglomerationsverhalten der farbstoffmarkierten Oligomere geht mit einer lokal erhöhten Fluoreszenzintensität einher und erlaubt damit die quantitative Auswertung der auf PL-Einzelbildern basierenden Zeitserien. Zugleich wird damit eine Abschätzung der DNA-Belegung auf den Nanoröhren möglich. Im Falle der aus 16 alternierenden Guanin-Thymin-Einheiten bestehenden Basensequenz lösen sich nach Initiieren des Desorptionsvorgangs ein Großteil der Oligomere von der Nanorohroberfläche ab. Lediglich ein Fünftel bleibt in adsorbierter Form zurück, was sich jedoch für die Hybridstabilität als ausreichend erweist. Die Freisetzung weiterer Oligomere bleibt bei der Versuchstemperatur von 20 °C trotz der hohen Verdünnung aus, da aufgrund des größeren Interadsorbatabstands und der damit verbundenen Abnahme repulsiver Wechselwirkungen die Aktivierungsbarriere für ihre Desorption steigt. Die Stabilität der DNA-SWNT-Konjugate liegt demnach in ihrer kinetischen Inertheit begründet, die sie vor einer Reaggregation bewahrt.
Die Studie der in Siliziumcarbid induzierten Fehlstellendefekte kann als Beleg für die breite Anwendbarkeit des spektrofluorimetrischen Aufbaus gelten. PL-Mikroskopaufnahmen zeigen hierbei, dass die Anzahl der Defektzentren mit der Bestrahlungsintensität kontrolliert werden kann – von einer kontinuierlichen Verteilung bei hohen Strahlungsintensitäten über heterogene Defektansammlungen bis hin zu Einzeldefektstellen bei niedrigen Strahlungsdosen. Letztere resultieren in beugungsbegrenzten Signaturen und erlauben damit eine Charakterisierung des abbildenden Systems sowie des Anregungsfokus. Anhand der PLE-Analyse lässt sich das Absorptionsmaximum abschätzen. Aussagen zur zeitlichen Entwicklung des Emissionsverhaltens werden durch TCSPC-Messungen erhalten. Die abschließende Untersuchung des Photonenflusses mit Hilfe von Korrelationsexperimenten nach Hanbury Brown-Twiss zeigt bei Raumtemperatur kein Auftreten von Photonantibunching.
Mit dem EEG 2014 wurde der in den Grundzügen bereits seit 25 Jahren bestehende Fördermechanismus für die Stromerzeugung aus erneuerbaren Energien teilweise überarbeitet. So wurden unter anderem die Pflicht der Anlagenbetreiber zur direkten Vermarktung ihres Stroms und die teilweise Heranziehung der Eigenversorger zur Zahlung der EEG-Umlage in dem neuen Gesetz festgeschrieben. Bereits die Vorgängerversionen des EEG 2014 waren aber vielfältiger verfassungsrechtlicher Kritik ausgesetzt. Gerade mit Blick auf die Neuerungen des Gesetzes untersucht diese Arbeit daher die EEG-Umlage und die Befreiung stromkostenintensiver Unternehmen von der Zahlung derselben am Maßstab der grundgesetzlichen Finanzverfassung und Grundrechte.
Hintergrund: In den letzten Jahren werden in der virologischen Routinediagnostik herkömmliche Methoden, wie der Immunfluoreszenztest (IFT), zunehmend durch neue molekulare Detektionsmethoden ersetzt. Auf der Suche nach einem für das Kinderklinik-Kollektiv geeigneten alternativen Screeningtest war im Vorfeld das Resplex Panel im Vergleich zum aktuellen Standard (IFT) getestet worden. Die Ergebnisse für ADV und RSV waren dabei deutlich diskrepant.
Studiendesign: Zur weiteren Abklärung der diskrepanten Ergebnisse zwischen IFT und Resplex wurden respiratorische Proben aus dem Zeitraum Mai 2004 bis Februar 2008 von Patienten aus Würzburger Kinderkliniken verwendet. Dies umfasste 71 Proben, die im IFT positiv für Adenovirus-Antigen vorgetestet waren, und 68 Proben, die im IFT positiv für RSV-Antigen vorgetestet waren. Für alle Proben lagen Resplex-Ergebnisse vor. Mittels Sequenzierung aus Restmaterial wurden Adenovirus-Typen und RSV-Subtypen bestimmt. IFT-, Resplex- und Typisierungs-Ergebnisse wurden verglichen. Zusätzlich erfolgte eine epidemiologische Auswertung.
Ergebnisse: Das Resplex Panel zeigt sich im vorliegenden pädiatrischen Kollektiv zur Detektion von ADV und RSV aufgrund unterschiedlicher Ursachen als ungeeignet: Für ADV ist sein auf zwei Spezies (ADV B und E) beschränktes Spektrum unzureichend, wodurch es die im Kollektiv häufige ADV C-Spezies (43%) nicht erfasst. Für RSV bedürfen die Primer bzw. Sonden einer Überarbeitung, da das Resplex Panel, verglichen mit dem IFT, wesentlich weniger Proben (41%) als RSV-positiv erkennt.
Bezüglich der Prävalenz der Typen wurde eine für ADV typische Verteilung in Kinderkollektiven (54% ADV 3, 26% ADV 2, 12% ADV 1) nachgewiesen. Betroffen waren vor allem Kinder im Alter von sechs Monaten bis fünf Jahren. Kinder mit ADV C-Infektionen waren signifikant jünger als Kinder mit ADV B-Infektionen. Für RSV zeigte sich in der respiratorischen Saison 2006/2007 und in den Wintermonaten 1 – 2/2008 eine Dominanz von RSV Subtyp B. Betroffen waren vor allem Kinder im ersten Lebensjahr.
Resumé: Die vorliegende Studie bestätigt die unzureichende Detektion von ADV und RSV durch das Resplex Panel, wobei bezüglich ADV ein unzureichendes Spektrum, für RSV unzureichend optimierte Primer und Sonden vermutlich ursächlich sind. Die epidemiologischen Daten stehen mit denen aus anderen Studien an ähnlichen Kollektiven in Einklang.
Natrium ist mit verschiedenen physiologischen Prozessen verbunden und spielt insbesondere in der Blutdruckregulation sowie in der Entstehung eines essentiellen Hypertonus eine bedeutende Rolle. Die täglich konsumierte Natriummenge der Gegenwart übersteigt den physiologisch notwendigen Natriumbedarf sowie den von den Fachgesellschaften empfohlenen Referenzwerten bedeutend. Exzessiver Natriumkonsum bei gleichzeitigem Vorliegen eines Bluthochdrucks erhöht das kardiovaskuläre Risiko beträchtlich. Eine Konsumbeschränkung in Verbindung mit adäquatem Blutdruckmanagment wird von zahlreichen Fachgesellschaften empfohlen. Zum Zeitpunkt der Untersuchung ist weitestgehend ungeklärt, ob Bluthochdruck im Alter sowie ein exzessiver Natriumkonsum mit oder ohne begleitendem Hypertonus die kognitive Funktionsfähigkeit beeinträchtigt.
Anhand der Daten der Women’s Health Initiative Memory Study, konnte vorliegende Arbeit einen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem Vorliegen eines Bluthochdrucks und dem Auftreten milder kognitiver Beeinträchtigung bei postmenopausalen Frauen ≥ 60 Jahre zeigen. Gleichzeitig weist vorliegende Untersuchung auf einen möglichen Zusammenhang zwischen erhöhtem Natriumkonsum und spätere kognitive Funktionsfähigkeit bei hypertensiven Frauen hin. Während eine natriumarme Ernährung das Risiko für kognitiven Abbau bei hypertensiven Individuen nicht erhöhte, wurde eine Assoziation zwischen natriumreicher Ernährung und einem gesteigerten Risiko für kognitive Verschlechterung beobachtet. Allerdings waren diese Ergebnisse nicht signifikant und bedürfen weiterer Überprüfung. Auswirkungen einer natriumreichen Ernährung auf die kognitive Funktionsfähigkeit bei normotensiven Frauen wurden nicht gefunden.
Die Resultate dieser Untersuchung unterstreichen den über die kardiovaskuläre Prävention hinaus reichenden Stellenwert einer adäquaten Blutdruckregulation im Allgemeinen sowie einer Natriumrestriktion bei hypertensiven Individuen im Besonderen zum Erhalt kognitiver Funktionsfähigkeit.
Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag auf der spektroelektrochemischen Untersuchung von halbleitenden SWNTs. Hierbei wurden erstmalig Absorptions- und Photolumineszenzspektren ein und derselben SWNT-Probe simultan unter elektrochemischer Potentialkontrolle aufgenommen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Messmethode einen entscheidenden Einfluss auf die erhaltene Bandlücke besitzt und der in der Literatur geprägte Begriff der Elektrochemischen Bandlücke aufgrund einer fehlenden allgemeingültigen Definition problembehaftet ist. So ergeben Photolumineszenzmessungen im Vergleich zu Raman- oder Absorptionsmessungen die kleinste Bandlücke. Dies wurde auf die diffusionskontrollierte Löschung der Exzitonen an Ladungszentren zurückgeführt. Weiterhin wurden die optischen Spektren von SWNTs unter Ladungseinfluss analysiert und die zugrundeliegenden Änderungen der elektronischen Eigenschaften diskutiert.
Neben SWNTs wurden die Übergangsmetalldichalkogenide MoS2 und WS2 spektroelektrochemisch untersucht. Auffallend im Vergleich zu den Messungen an SWNTs war der breite Potentialbereich, über den die Abnahme der exzitonischen Signale zu beobachten war. Dies kann auf die unterschiedliche elektronische Struktur von TMDs und SWNTs und den geringen Anteil von Einzellagen in den TMD-Proben zurückgeführt werden. Weiterhin konnte in den Absorptionsspektren unter Ladungseinfluss ein Signal beobachtet werden, welches auf die Entstehung von Trionen hindeutet.
In einem weiteren Teilprojekt wurde eine elektrochemische Zelle zur Untersuchung von metallischen SWNT-Filmen als Elektrode für die Wasserstoffproduktion entwickelt und getestet. Hierbei gelang es die von Das et al. publizierte Aktivierung von SWNTs mit Schwefelsäure erfolgreich nachzuvollziehen und einen katalytischen Effekt der SWNTs auf die Wasserstoffentwicklung zu beobachten.
Die Tatsache, dass sich DGKH-GAT in einer vorausgehenden Studie als ein krankheitsübergreifender Risiko-Haplotyp für verschiedene Stimmungserkrankungen herausstellte, legte für uns den Schluss nahe, dass dieser Einfluss auf psychiatrische Symptome haben könnte, die typischerweise mit Stimmungsschwankungen einhergehen. In Anlehnung an das Endophänotypenkonzept vermuteten wir, dass wir über die Symptomebene möglicherweise Parameter definieren könnten, die enger mit DGKH-GAT assoziiert sind als die bipolar-affektive Erkrankung selbst.
Ziel dieser Doktorarbeit war es daher, den Einfluss von DGKH-GAT auf klinische Symptome in einer bipolaren Stichprobe darzustellen, wobei wir insbesondere eine Assoziation mit der Dimension „Erregung“, in welcher typische manische Symptome zusammengefasst sind, und der Dimension „Depression“, die typische depressive Symptome umfasst, vermuteten. Zur Erfassung der psychiatrischen Symptome verwendeten wir den OPCRIT (McGuffin et al., 1991; Farmer et al., 1992), eine Checkliste von 90 Items, die Psychopathologie und sozio-demographische Hintergrundinformation erfasst. Um die so erhobenen Daten statistisch sinnvoll auswerten zu können, war eine Zusammenfassung der Items in Dimensionen notwendig. In der Vergangenheit waren zahlreiche Faktorenmodelle für den OPCRIT berechnet worden. Wir entschlossen uns, das 9-Faktorenmodell von Maciukiewicz et al. (2012) zu übernehmen. Als Dimensionen wurden somit „Depression“, „atypische Depression“, „Desorganisation“, „soziales Funktionsniveau“, „Erregung“, „Positiv“, „Psychotisch“, „Substanzgebrauch“ und „Negativ“ definiert.
In dieser Arbeit wurde nun für 186 bipolare Patienten die klinische Symptomatik über die gesamte Lebenszeit mittels OPCRIT erfasst. Das Sample setzte sich aus 106 GAT-Trägern und 80 Nicht-Trägern zusammen.
Eine signifikante Assoziation mit dem Vorhandensein von DGKH-GAT konnte lediglich für die Dimension „Substanzgebrauch“ ermittelt werden. Da jedoch zwischen Frauen und Männern ein signifikanter Unterschied für diese Dimension bestand und die Merkmale Geschlecht und Vorhandensein von DGKH-GAT statistisch voneinander abhängig waren (t (108) = 3,7; p = 0,000), wurden die Geschlechter nochmals getrennt voneinander berechnet. Hierbei stellte sich heraus, dass bei den Frauen keine Assoziation von DGKH-GAT mit einer OPCRIT-Dimension mehr nachgewiesen werden, wohingegen die signifikante Assoziation zwischen DGKH-GAT und „Substanzgebrauch“ bei den männlichen Probanden weiterhin bestand (t (56,4) = -3,56; p = 0.01). DGKH-GAT zeigte entgegen unserer Erwartung keine Assoziation mit den Stimmungsdimensionen „Depression“ und „Erregung“. Diese Arbeit legt also nahe, dass DGKH-GAT keinen Einfluss auf die Ausprägung von Stimmungssymptomen hat.
Möglicherweise lässt sich dieses Ergebnis dadurch erklären, dass, wenn man von einem polygenen Vererbungsmuster mit kleinen Effektstärkten eines einzelnen Haplotyps wie DGKH-GAT auf die klinische Ausprägung von psychiatrischen Symptomen ausgeht, unsere Samplegröße von 186 Patienten für den untersuchten genetischen Zusammenhang zu gering war. Damit wären weitere Untersuchungen mit größeren Kollektiven notwendig, um den Einfluss von DGKH-GAT sicher beurteilen zu können. Es erscheint auch denkbar, dass klinische Symptomkomplexe grundsätzlich nicht geeignet sind, um die Auswirkungen einer genetischen Risikovariante zuverlässig abzubilden, da sie zeitlich nicht stabil sind und durch viele Umweltfaktoren beeinflusst werden können. Bisher ist die exakte Rolle, die das von DGKH kodierte Enzym in der Pathophysiologie der bipolar-affektiven Erkrankung spielt, noch nicht vollständig aufgeklärt worden. Da DGKH am lithiumregulierten Signalweg beteiligt ist, könnte man spekulieren, dass es auf einer ähnlichen Ebene wirkt wie Lithium. Das Medikament übt keinen großen Einfluss auf den Phänotyp aus, sondern verhindert das „Kippen“ in eine Krankheitsphase. Möglicherweise wirkt der Risiko-Haplotyp DGKH-GAT entgegengesetzt, indem er die Erkrankung „anstößt“, wohingegen der Verlauf und die Ausprägung der klinischen Symptomatik durch andere Faktoren beeinflusst wird.
Die ADHS und die Parkinson-Krankheit gehen beide mit Veränderungen des dopaminergen Systems einher. Methylphenidat (MPH) ist ein zentralwirkendes Psychostimulans, das den Dopamin-Wiederaufnahme-Transporter reversibel hemmt. Obwohl MPH seit über 50 Jahren in der symptomatischen Therapie der ADHS angewandt wird, ist die Datenlage zu den Langzeiteffekten und Risiken dieses Medikaments relativ dünn. Basierend auf den Ergebnissen von Versuchen an Ratten wurde die Theorie aufgestellt, dass MPH die Ausreifung des zentralen dopaminergen Systems beeinflusst und dadurch ein Risikofaktor für die Entwicklung eines Parkinson-Syndroms sein könnte.
Ziel dieser Pilotstudie war zum einen zu untersuchen, ob bei Patienten mit Parkinson ADHS-ähnliche Symptome in der Kindheit auftraten und zum anderen zu ermitteln, ob Parkinson-Patienten in ihrer Kindheit Psychostimulanzien eingenommen haben.
Als Instrumentarium dienten die deutsche Kurzform der Wenda Utah Rating Scale (WURS-k) sowie der ‘Fragebogen zu Kindheit und Entwicklung U40‘.
Insgesamt füllten 88 Parkinson-Patienten die Fragebögen vollständig aus. Die Daten dieser Patienten sowie einer ebenso großen, randomisierten Kontrollgruppe wurden in die Auswertung einbezogen.
Im Fragebogen WURS-k fanden sich in der Gruppe der Parkinson-Patienten signifikant höhere Summenscores im Vergleich zur Kontrollgruppe. Zusätzlich zeigten sich bei den Parkinson-Patienten höhere Scores bezüglich der Faktoren „Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivität“ sowie „ängstlich-depressive Symptomatik“, nicht aber bei den Faktoren „Impulsivität“, „Protestverhalten“ und „Störung der sozialen Adaptation“. Auch die Auswertung des Fragebogens U40 ergab signifikant höhere Punktwerte bezüglich der Items „Aufmerksamkeitsdefizit“ und „Hyperaktivität“ bei den Parkinson-Patienten.
Dennoch kann aus diesen Ergebnissen nicht geschlossen werden, dass die in unserer Studie untersuchten Parkinson-Patienten in ihrer Kindheit an einer ADHS litten, da die durchschnittlichen Summenscores der WURS-k deutlich unter dem festgelegten Cut-Off-Wert von größer oder gleich 30 lagen. Es ist aber möglich, dass einzelne ADHS-ähnliche Symptome den motorischen Symptomen einer Parkinson-Erkrankung vorausgehen können. Letztlich fanden wir keinen Anhalt dafür, dass die Parkinson-Patienten in ihrer Kindheit Psychostimulanzien wie MPH eingenommen hatten.
No abstract available.
Herstellung dotierter Nanodiamantpartikel und ihre Funktionalisierung mit schwefelhaltigen Gruppen
(2015)
In dieser Dissertation werden Methoden zur Darstellung von Stickstoff- und Bor-dotierten Nanodiamantpartikeln durch Vermahlung von makroskopischem HPHT- und CVD-Diamant mit unterschiedlichen Mühlen und Mahlverfahren beschrieben. Untersucht wird dabei der Zusammenhang von erzielten Teilchengrößen nach dem Mahlen und den Kristallitgrößen der Ausgangsdiamanten sowie der angewandten Mahlmethode. Durch Anwendung verschiedener oxidativer Methoden wird während des Mahlens entstehender sp2-Kohlenstoff entfernt. Ebenfalls wird deren Einfluss auf das Fluoreszenzverhalten NV-haltiger Nanodiamantpartikel analysiert.
Des Weiteren werden Syntheserouten zur kontrolliert ablaufender Oberflächenflächenfunktionalisierung von Nanodiamant mit schwefelhaltigen Gruppen wie Thiolen, Trithiocarbonaten und Disulfiden gezeigt, welche eine selektive Anbindung der Diamantpartikel an Goldstrukturen ermöglicht. Diese Verfahren werden an Detonationsdiamant sowie fluoreszierendem HPHT- und CVD-Diamantpartikeln angewandt. Gegebenfalls kann nach erfolgreicher Anbindung fluoreszierender Nanodiamantpartikel an Goldnanostrukturen unter Ausnutzung von Plasmonenresonanz die einzigartigen Spineigenschaften der NV-Zentren mit Hinblick auf einen möglichen Einsatz Stickstoff-dotierter Diamantnanopartikel in der Quanteninformationsverarbeitung untersucht werden.
Der Tübinger Historiker Anselm Doering-Manteuffel hat in den Vierteljahrsheften für Zeitgeschichte vor kurzem sein Konzept der Zeitbögen vorgestellt. Er bietet damit ein politische Zäsuren übergreifendes, an handlungssteuernden Ideen orientiertes Deutungsmuster an, um die deutsche Geschichte im 20. Jahrhundert zu verorten. Peter Hoeres nimmt das Konzept der Zeitbögen kritisch unter die Lupe, hinterfragt seine normativen Implikationen, wägt analytisches Potenzial und inhaltlich- methodische Blindstellen gegeneinander ab und zeigt Perspektiven für alternative Interpretationen auf.
Die zahnmedizinische Behandlung von Erkrankungen der Zähne oder im Bereich der Mundhöhle erfolgt bei Weitem nicht immer aus optischen Gründen. Diese Erkrankungen werden auch mit ernsthaften Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Studien haben gezeigt, dass einige Erkrankungen im Mund- und Zahnbereich zu Herz- und Lungenkrankheiten oder Diabetes führen können. Oftmals erstreckt sich die Pathologie oder Symptomatik von Mund- und Zahnerkrankungen über einen weiten Bereich. In der zahnmedizinischen Klinik kommen daher viele verschiedene diagnostische Apparate zum Einsatz. Allerdings zählt die Magnetresonanztomographie, die sich in anderen Bereichen bereits zum wichtigsten bildgebenden Diagnosetool entwickelt hat, dort noch nicht zu den Standardverfahren. Dabei liegen ihre Vorteile auf der Hand: sie ist bekannt für sehr gute Bildkontraste vor allem zwischen verschiedenen Weichgewebsarten und kommt ohne gefährliche ionisierende Strahlung aus. Wahrscheinlich ist ersteres der Grund, warum die MRT in der Zahnmedizin noch nicht sonderlich vertreten ist, kommt es dort oft auf die kontrastreiche Darstellung von Hartgeweben an. Neueste Entwicklungen und Studien belegen jedoch die vielseitigen Vorteile der MRT auch in diesem Bereich. Ziel dieser Arbeit von der applikativen Seite betrachtet, war es, das enorme Potential der MRT in den vielseitigen Bereichen der Zahnmedizin weiterhin aufzuzeigen. Viele dieser Anwendungen stellen jedoch sehr hohe Anforderungen an die Systeme. Meist sind die darzustellenden Strukturen sehr klein und erfordern eine hohe Auflösung. Während man beim Röntgenverfahren beispielsweise die Energie des Strahles (Dosis) steigern kann, bedeutet dies in der MRT (ohne das Gerät zu wechseln) eine Verlängerung der Messzeit. Gerade im Bereich des Kopfes kommt es oft zu ungewollten Bewegungen, die das Ergebnis und die Reproduzierbarkeit der gewonnenen diagnostischen Informationen verschlechtern oder gänzlich unbrauchbar machen. Die grösste Herausforderung dabei ist die dreidimensionale Abformung von Zahnoberflächen in der Prothetik. Dieses Verfahren kann eine aufwändige und unangenehme manuelle Abformung der Zähne und die Herstellung eines Zwischengipsmodells ersetzen und ein direktes dreidimensionales Modell der Zahnoberflächen produzieren. Durch die moderne CAD-/CAM-Technik kann daraus vom Zahntechniker direkt eine Zahnrestauration erstellt werden. Daher war ein wichtiger Bestandteil des Projekts dentale MRT die Entwicklung einer Methode zur Erkennung und gleichzeitiger Korrektur von Bewegungen.
Verschiedenste Anforderungen waren an die Methode gestellt. Zum einen muss die Methode bereits Bewegungen im Bereich von ~100 µm erkennen, um die Anforderungen an die finale Bildauflösung zu unterschreiten. Bei der dentalen Abformung wird eine 1-Kanal-Empfängerspule verwendet und je nach Messung kann der Patient dabei auf dem Bauch oder Rücken liegen. Weiterhin muss die Bewegungserkennung ohne zusätzliche externe Geräte wie Kameras, deren Sicht z.B. durch den Patienten verdeckt ist, durchführbar sein.
Die vorliegende Arbeit deckt also zwei größere Themenblöcke ab. Zum einen wurden in der Arbeit neue Applikationen entwickelt oder weiterentwickelt, um verschiedenen Bereichen der Zahnmedizin den Zugang zu MRTUntersuchungen zu eröffnen. Kapitel 4 beschreibt die Möglichkeit, die Bewegung des Kiefergelenks dynamisch zu erfassen. Es stellte sich in der Arbeit heraus, dass sowohl die Bewegung von Weichgewebeanteilen darstellbar waren, als auch der intraartikuläre Abstand im Kiefergelenk unter Kaubelastung in Echtzeit vermessen werden konnte. Dabei wurde die Bildgebungssequenz und der zugehörige Rekonstruktionsalgorithmus so entwickelt, dass die Daten flexibel und ohne Vorwissen akquiriert und aufbereitet werden können. Hierbei konnten verschiedenen Pathologien anhand der dynamischen Bilder sichtbar gemacht werden und die dynamische MRT konnte Erkrankungen erkennen, die mit anderen Mitteln nicht sichtbar waren. Die vielen diagnostischen Möglichkeiten, die dadurch entstehen sind bisher noch nicht untersucht und sollten durch großangelegte Studien untersucht und belegt werden.
Kapitel 5 beschreibt die Ergebnisse einer großangelegten Studie im Bereich der dentomaxillären Bildgebung . Die diagnostischen Möglichkeiten der MRT für die kieferorthopädische Anwendung liegen klar auf der Hand. Die typischen Patienten in der Kieferorthopädie sind Kinder und Jugendliche. Die Abwesenheit von gewebsschädigender Strahlung ist hier ein besonderer Vorteil der MRT. Eine Messung dauert zudem nach diversen Weiterentwicklungen der Methode nur noch 2 (bzw. 4) Minuten. Die Auflösung in den gerenderten Bildern beträgt 0.25x0.25x0.5 mm. Mit der Methode konnte unter anderem die Geminisierung einer Zahnwurzel und der Abstand des Zahnmarks zur Zahnoberfläche (Zahnschmelz) dargestellt und vermessen werden.
Kapitel 6 stellt Neuentwicklungen im Bereich der dentalen Abformung von Zahnoberflächen dar. Hier wurde eine neue Methode entwickelt um den Patientenkomfort bei der Messung zu steigern und so Bewegungen im Vorhinein zu unterbinden. Bei der alten Methode liegt der Patient auf dem Bauch und ein großer Teil der Mundhöhle ist mit Kontrastmittel befüllt. Durch die Verwendung einer präparierten Tiefziehschiene kann das Kontrastmittel nun lokal appliziert
werden und eine Messung in Rückenlage das Patienten ist somit problemlos möglich. Die damit verbundene Reproduzierbarkeit der Abformungsergebnisse wäre durch eine großangelegte Studie zu zeigen. Die Hauptaufgabe der vorliegenden Dissertation war es, eine Methode zur Bewegungskorrektur zu entwickeln, die es ohne eine große Anzahl an Zusatzgeräten ermöglicht, die Bewegung eines Subjekts während der Messung zu erfassen und dementsprechend zu korrigieren. Diese neue Methode, gestützt auf einer Messung eines MRT-aktiven Markers der am Subjekt angebracht wird, beruht außer der Verwendung des Markers nur auf MRT-Hardware. Die Methode wird in Kapitel 8 vorgestellt. Da es sich bei der Methode um eine Neuentwicklung handelt, war es in erster Linie wichtig, die Einflüsse der verschiedenen Parameter, die sich auf die Positionierungsgenauigkeit auswirken, abzuschätzen und letzten Endes festzulegen. Dies wurde in mehreren Vorstudien, Experimenten und Computersimulationen abgehandelt. In der Arbeit konnte durch Validierungsexperimente gezeigt werden dass sich mit dem bildbasierten Navigator Bewegungen im Genauigkeitsbereich von ~50 µm (Translation) und ~0.13◦(Rotation) detektieren lassen. Mit den Positionsinformationen lassen sich MRT-Daten retrospektiv korrigieren oder idealerweise das Bildgebungsvolumen in Echtzeit anpassen um Inkonsistenzen in den Daten im Vorhinein vorzubeugen. Durch Bewegung beeinträchtigte in-vivo Daten konnten so mit der Methode korrigiert werden und anhand eines geeigneten Phantoms konnte die Verbesserung der Erkennung von Kanten, wie sie beispielsweise bei der dentalen Abformung angewandt wird, gezeigt werden. Die kontinuierlichen Entwicklungen in den Bereichen Hard-, Software und Algorithmik ermöglichen weitere hochauflösende Anwendungen. In Kapitel 9 sind die Ergebnisse einer Studie gezeigt, die sich mit der Analyse der Handbewegungen während einer Messung beschäftigt. Für eine hochauflösenden Darstellung der Handanatomie bei 7 T ist eine Unterbindung der Handbewegung sehr wichtig. Um ein geeignetes Design für eine Empfängerspule zu entwerfen, die Bewegungen der Hand unterbindet, wurde eine qualitative Bewegungsanalyse der Hand in mehreren verschiedenen Positionen durchgeführt. Durch Vergleich der Ergebnisse konnte so auf geeignete Designs zurückgeschlossen werden.
No abstract available.
Prof. em. Dr. Theodor Berchem (*1935) promovierte 1963 in Paris und habilitierte sich 1966 an der Universität Erlangen-Nürnberg. Von 1967 bis 2003 war er Inhaber des Lehrstuhls für Romanische Sprachwissenschaft an der Universität Würzburg. Daneben bekleidete er eine große Anzahl weiterer Ämter: Er war Präsident der Universität Würzburg (1975-2003), Präsident des DAAD (1988-2007), Vorsitzender der Bayerischen Rektorenkonferenz (1978-1982) sowie Vizepräsident (1979-1983) und Präsident (1983-1987) der Westdeutschen Rektorenkonferenz. Zu seinen Forschungsschwerpunkten gehören Dialektologie, Phonetik/Phonologie, Morphosyntax, Stilistik und Wortgeschichte.
Die vorgestellte Arbeit analysiert an 29 Patienten die Integrität des Endothelzellverbandes der V. saphena magna in Abhängigkeit von drei unterschiedlichen, etablierten Entnahmetechniken im Rahmen einer Herz-Bypass-Operation. Darüber hinaus wird die Frequenz von Sekundärkomplikationen erfasst.
Ein chirurgisch induzierter Endothelzellschaden beeinträchtigt die Offenheitsrate von Bypassgefäßen.
Die minimal-invasive Operationsmethode soll neben einer schonenden Gefäßgewinnung eine reduzierte Frequenz von Wundheilungsstörungen bei einem kosmetisch verbesserten Ergebnis sowie verminderte postoperative Schmerzen nach der Venenentnahme ermöglichen. Diese Vorteile dürfen nicht zu Ungunsten der Bypassqualität bzw. eines verschlechterten Langzeitergebnis erzielt werden.
Mittels lichtmikroskopischer Untersuchung von Venenproben konnten wir nachweisen, dass die minimal-invasive Entnahmetechnik mit dem SaphLITE-System zu keiner vermehrten Endothelschädigung gegenüber einer konventionellen Operationsmethode mit physiologischer Perfusion führt. Ursächlich hierfür erachten wir ein schonendes Vorgehen durch Verwedung von SaphLITE.
Unsere Daten decken sich in hervorragender Weise mit Ergebnissen vorausgegangener Studien. Eine marginal verlängerte Entnahmezeit wirkt sich in der Gruppe mit der minimalinvasiven Technik nicht auf den gesamten Operationsablauf aus.
Eine längere Lagerung der V. saphena magna in heparinisiertem Patientenblut bei Raumtemperatur nach Standardentnahme führt hingengen im Vergleich mit der zu einem nachweislich stärkeren Endothelschaden. Diese Praktik mit einer frühen Entnahme sollte demzufolge vermieden werden.
In allen Gruppen kam es zu keinen Wundheilungsstörungen am Bein, die einer chirurgischen Intervention bedurften.
Zusammengefasst bietet das SaphLITE System eine sichere Lösung zur minimal invasiven Venengewinnung zur coronaren Bypassversorgung an. Bei geringfügig verlängerten Prozedurzeiten konnte das System etwas überdurchschnittliche Protektionsergebnisse erzielen. Die Studie konnte keine SaphLITE-bedingten Komplikationen nachweisen.
Das humane Genom besteht zu ungefähr 8 % aus humanen endogenen Retroviren (HERVs),
jedoch sind viele aufgrund von Mutationen oder Deletionen nicht mehr funktionell. Trotzdem
wurden funktionelle HERV-Proteine gefunden, welche offene Leserahmen (ORFs) besitzen
und für funktionelle Hüll-Glykoproteine wie z.B. Syncytin-1, Syncytin-2 und HML-2
kodieren. Diese HERV-Hüllproteine beinhalten eine suppressive Domäne (SU) und
induzieren möglicherweise eine Immunsuppression diverser Immunzellen während einer
gesunden Schwangerschaft.
In dieser Arbeit wurden spezifisch die modulatorischen Eigenschaften verschiedener HERVHüllproteine
(Syncytin-1, -2 und HML-2) auf Immunzellen untersucht.
Wir konnten zeigen, dass die HERV-Bindungsrezeptoren ASCT-1, -2 und MFSD2A auf der
Oberfläche von T-Zellen und DCs exprimiert werden. Für funktionelle Experimente wurden
HERV-Hüllproteine transgen in CHO-Zellen exprimiert, die als Effektorzellen in Ko-Kultur-
Systemen verwendet wurden. Es konnte keine Hemmung der PMA/Ionomycin-stimulierten
T-Zell-Proliferation durch die Effektorzellen gefunden werden. Darüber hinaus
beeinträchtigten die Effektorzellen nicht die Expression von Reifungsmarkern auf DCs nach
LPS-Aktivierung, induzierten jedoch die Produktion der pro-inflammatorischen Zytokine IL-
12 und TNF-α. Dagegen inhibierten die konstitutiv HERV-Hüllprotein-exprimierenden
Chorionkarzinom-Zelllinien BeWo und JEG die PMA/Ionomycin-stimulierte T-Zell-
Proliferation sehr effektiv. Die Chorionkarzinom-Zelllinien hatten ebenfalls keinen Einfluss
auf die phänotypische LPS-DC-Reifung, modulierten aber die LPS-DC-Zytokin-Antwort sehr
effektiv zu einem suppressiven Profil durch eine Inhibition der pro-inflammatorischen
Zytokine IL-12 und TNF-α sowie einen Anstieg von anti-inflammatorischem IL-10. BeWound
JEG-Zellen, aber auch HERV-Hüllprotein-exprimierende Effektorzellen verändern die
durch LPS-DC-stimulierte allogene T-Zell-Proliferation. Dies war mit einer verringerten
Bildung von DC/T-Zell-Konjugaten sowie mit einer Hemmung der IFN-γ-Sekretion und der
Ca2+-Mobilisation dieser T-Zellen assoziiert. Des Weiteren wurden eine reduzierte p-Tyrosin-
Akkumulation und kein Ausschluss des F-Aktin-Signals in der immunologischen Synapse,
der Kontaktstelle dieser DC/T-Zell-Konjugate, gefunden.
Zusammenfassend lassen diese Ergebnisse vermuten, dass HERV-Hüllproteine die T-Zell-
Proliferation nicht direkt beeinflussen, sich aber modulierend auf DCs auswirken und dadurch
mit deren allogene T-Zell-Proliferation interferieren.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden sehr einfache, flüssigchromatographische Methoden zur Qualitätsanalytik gebräuchlicher Antimalaria-Medikamente (Amodiaquin, Mefloquin, Proguanil sowie die Kombination Artemether/Lumefantrin) entwickelt, die nur wenige, günstig erhältliche Chemikalien (Phosphatpuffer, Methanol) sowie gewöhnliche, kommerzielle RP-18-Säulen benötigen. Sie sind insbesondere zur Anwendung in Laboratorien in Entwicklungsländern geeignet und erfordern keine komplexen HPLC-Instrumente wie beispielsweise Gradientenpumpen oder Säulenthermostate. Der Verzicht auf Ionenpaarreagenzien ermöglicht es, dass eine stationäre Phase für mehr als nur einen einzigen Einsatzzweck verwendet werden kann und dass langwierige Äquilibrier- bzw. Spülschritte nicht notwendig sind. Alle Methoden arbeiten im isokratischen Elutionsmodus und durch die Verwendung kurzer Säulen (125 mm) konnten die jeweiligen Analysenzeiten zusätzlich verringert werden. Hierdurch ist zudem eine Reduzierung des Fließmittelverbrauches möglich.
Während der Methodenentwicklung wurden charakteristische, aus dem Herstellungsweg des jeweiligen Arzneistoffes stammende potentielle Verunreinigungen berücksichtigt. Ihre Bestimmung erlaubt eine Aussage über die Herkunft eines Wirkstoffes bzw. eines Arzneimittels, da das Verunreinigungsmuster einer Substanz oftmals die Zuordnung zu einem bestimmten Herstellungs- bzw. Reinigungsprozess ermöglicht.
Alle Methoden wurden hinsichtlich der Linearität innerhalb des Arbeitsbereiches sowie der Wiederholpräzision charakterisiert. Es wurde eine gute Reproduzierbarkeit gefunden. Die Nachweis- und Bestimmungsgrenzen der untersuchten Verunreinigungen lagen bei einem Level von je 0.1 %. Durch gezielte Variation wurde der Einfluss wechselnder Trenntemperaturen sowie schwankender pH-Werte der jeweiligen mobilen Phase und die hieraus resultierenden Effekte untersucht. Hierbei zeigte sich, dass die Methoden sehr robust gegenüber diesen Einflussgrößen sind und somit für die Anwendung mit einfach ausgestatteten HPLC-Systemen sowie besonders für den Einsatz in tropische Gebieten mit wechselnden klimatischen Bedingungen gut geeignet sind.
Flüssigchromatographische Methoden spielen heute in der pharmazeutischen Analytik vor allem zur Bestimmung der Reinheit eines Arzneistoffes eine herausragende Rolle und sind in nahezu jeder Monographie der wichtigsten Arzneibücher (z. B. im Ph. Eur.) zu finden. Einfach durch-führbare Untersuchungsmethoden, wie beispielsweise die im GPHF-Minilab® angewandte Dünnschichtchromatographie, erfordern im Vergleich zur HPLC weniger komplexe und teure Instrumente und können selbst in entlegenen Gebieten ohne Laboratorium durchführt werden. Sie verfügen allerdings über eine nur sehr geringe Genauigkeit und Reproduzierbarkeit, da sowohl die praktische Durchführung als auch die anschließende Auswertung rein manuell bzw. visuell erfolgt und somit in hohem Maße einer Beeinflussung durch den jeweiligen Analytiker unterworfen ist. Die entwickelten HPLC-Methoden wurden mit dünnschichtchromatographischen Verfahren verglichen, hierbei besonders unter dem Aspekt der visuellen und der instrumentellen Auswertung der Chromatogramme zur Bestimmung des Gehaltes einer unbekannten Probe. Hierbei konnte aufgezeigt werden, dass die Dünnschichtchromatographie der Flüssigchromatographie eindeutig unterlegen ist, insbesondere wenn die Auswertung nicht mittels eines entsprechenden Scanners sondern rein visuell erfolgt: Nur in den wenigsten Fällen ist es möglich, eine annähernd präzise Aussage über den Gehalt zu treffen und zudem ist die Bestimmung der Verwandten Substanzen nur sehr bedingt möglich. Durch den Einsatz von Auftragegeräten bzw. Plattenscannern kann die Genauigkeit zwar signifikant erhöht werden, allerdings sind solche Instrumente im Verhältnis wesentlich teurer als einfache, modulare HPLC-Systeme und zählen heute in den wenigsten Laboratorien zum Standardinventar.
Vereinfachte chromatographische Methoden können ein wichtiges Hilfsmittel für Kontrolllaboratorien in Entwicklungsländern sein, wenn komplexe, etablierte Protokolle nur eingeschränkt angewendet werden können. Durch die Kombination aus dünnschichtchromatographischer Basisanalytik und einer flächendeckenden Untersuchung mittels HPLC lässt sich die Arzneimittelqualität sehr gut überprüfen, die regulatorischen Organe eines Landes entsprechend zu entlasten und die Versorgung der Bevölkerung mit qualitativ einwandfreien Medikamenten zu gewährleisten.
Ein weiterer Teil der Arbeit befasst sich mit der Stabilitätsanalytik individuell hergestellter, Noradrenalin-haltiger Injektionslösungen. Solche Rezepturen werden oftmals in Krankenhausapotheken im Rahmen der Defektur auf Vorrat durch Verdünnen der entsprechenden kommerzieller Fertigarzneimittel mit isotonischer Kochsalzlösung zubereitet, um z. B. für Notfallsituationen am Wochenende die Rezepturen vorrätig zu haben. Durch die Untersuchungen wurde geprüft, inwieweit der übliche Verdünnungsgrad von 0.1 % einen Einfluss auf die Stabilität des Noradrenalins hat und welche Lagerungsbedingungen für die Zubereitungen empfohlen werden können. Nach der Lagerung unter verschiedenen Bedingungen (gekühlt, bei Raumtemperatur sowie jeweils mit bzw. ohne Lichtschutz) konnte gezeigt werden, dass die Gehalte an Noradrenalin bei keiner der untersuchten Lagerungsbedingungen unter einen Wert von 99.0 % fielen. Individuell hergestellte Noradrenalin-Injektionslösungen können somit bis zu sieben Tage im Voraus hergestellt und für die Anwendung am Patienten bereit gehalten werden. Die Lösungen sollten dennoch gekühlt und unter Lichtschutz aufbewahrt werden, um den Abbau des Arzneistoffes und eine mikrobielle Kontamination zu minimieren.
Die Dissertation untersucht den Einfluss der inhaltlichen Konzepte und der Formensprache Nietzsches auf die spanische Literatur. Die Arbeit analysiert, inwiefern Theoreme wie der Übermensch, die ewige Wiederkunft des Gleichen, Nietzsches Ästhetik und seine Religi-onskritik in den Texten der generaciones del 98, 14 und 27 gegenwärtig sind. Die Untersuchung bildet verschiedene Gattungen ab und stützt sich auf Texte der Lyrik (u.a. „A Nietzsche“, „En Flor 50“), Prosa (u.a. Los trabajos del infatigable creador Pío Cid, La filosofía del hombre que trabaja y que juega), Dramatik (u.a. El señor del Pigmalión) und auf Essays (u.a. Papeles póstumos, La rebelión de las masas), deren verbindendes Element die Präsenz der Philosophie Nietzsches ist. Die Dissertation versucht Nietzsches Einfluss nachzuvollziehen, indem sie (1) in einem darstellenden Teil die philosophischen und gesellschaftlichen Bedingungen erörtert, unter denen der Philosoph in Spanien rezipiert wird, (2) die für die Textarbeit relevanten philosophischen Konstrukte Nietzsches darstellt und (3) in einem textkritischen Teil konkret das literarische Material auf die zuvor skizzierten Theorien Nietzsches hin untersucht.
Chronische Schmerzen sind ein weit verbreitetes, anspruchsvoll zu behandelndes Krankheitsbild. Hier setzten interdisziplinäre Therapieverfahren an, deren Effektivität in zahlreichen Studien nachgewiesen werden konnte. Die Behandlung in der Schmerzta-gesklinik der Universitätsklinik Würzburg erfolgt nach einem multimodalen Behand-lungskonzept, das auf dem bio-psycho-sozialen Modell der Schmerzentstehung basiert. Dieses beschreibt die Schmerzverarbeitung als komplexes Geschehen, das auf mehreren Ebenen stattfindet. Mit diesem Wissen über die Mehrdimensionalität chronischer Schmerzen soll auch diese Arbeit die Qualität der Behandlung in der Schmerztageskli-nik auf unterschiedlichen Ebenen untersuchen. Berücksichtigt werden die physische Komponente, psychische Komponente, Komponente Lebensqualität und Zufriedenheit mit der Behandlung. Zudem wird der Einfluss der Therapie auf die Arbeitsfähigkeit der Patienten betrachtet und es wird überprüft, ob sich Prädiktoren für den Behandlungser-folg formulieren lassen. Zur Erfolgskontrolle dienten zahlreiche Elemente aus dem Fra-gebogen „Evaluation des Therapieerfolgs“. Die Messzeitpunkte lagen jeweils zu Beginn der Behandlung (t1) und am Ende der Behandlung (t3).
In der vorliegenden retrospektiven Auswertung wurden die Daten von 619 Patienten analysiert, die im Zeitraum Januar 2007 bis Dezember 2011 in der Schmerztagesklinik Würzburg behandelt wurden (68,9% Frauen, mittleres Alter 54,8 Jahre, 73,1% Chroni-fizierungsgrad III). Insgesamt konnte gezeigt werden, dass sich in allen vier Komponen-ten (körperliche Verfassung, Psyche, Lebensqualität und Zufriedenheit mit der Behand-lung) signifikante Verbesserungen für die Patienten ergaben.
Hinsichtlich der Arbeitsfähigkeit konnten keine signifikanten Verbesserungen durch die Behandlung erreicht werden. Mittels Regressionsanalysen konnten verschiedene Vari-ablen aus den Bereichen Soziodemographie und Chronifizierungsgrad als mögliche Prädiktoren für den Behandlungserfolg gefunden werden.
Staphylococcus aureus (S. aureus) ist einer der häufigsten Erreger schwerer endovaskulärer Infektionen, die häufig mit einer Dissemination des Erregers in andere Organe und lebensbedrohlichen Komplikationen wie Endokarditis, Osteomyelitis oder Abszessen assoziiert sind. Entscheidender Schritt in der Pathogenese endovaskulärer Infektionen ist die Schädigung und Überwindung der Endothelbarriere. Für deren Integrität ist die Intaktheit von Zell-Zell-Verbindungen elementar, diese werden unter anderem durch Src-Kinasen reguliert. Es ist bekannt, dass S. aureus Fibronektin-Bindeproteine (FnBPs) maßgeblich für die Adhärenz und Invasion des Erregers in Endothelzellen sind. Die Invasion erfolgt über eine indirekte Bindung an α5β1-Integrine, invasive Eigenschaften finden sich in nahezu allen klinischen Isolaten. In verschiedenen Tiermodellen konnte außerdem ein Zusammenhang zwischen der Expression von FnBPs und der Dissemination von S. aureus in andere Organe gezeigt werden. Bislang ist jedoch nicht untersucht, welche Auswirkung die S. aureus-Infektion auf die Endothelbarriere hat und welche Mechanismen für die Translokation des Erregers verantwortlich sind.
In dieser Arbeit wurde analysiert, ob die Infektion mit S. aureus- und S. carnosus-Stämmen in vitro zu einer Schädigung der endothelialen Integrität von EA.hy926-Zellen führt. Hierzu wurden Änderungen der transendothelialen Impedanz und der Endothelpermeabeabilität nach Infektion im xCELLigence- bzw. Transwell-System erfasst. Zytotoxische Effekte wurden durch Kristallviolettfärbungen, immunfluoreszenz-mikroskopische Untersuchungen der Mitochondrien und Nuklei sowie die Erfassung der hypodiploiden Zellkerne mittels Durchflusszytometrie quantifiziert. Zur Entschlüsselung des molekularen Mechanismus wurden Veränderungen der Adherens und Tight Junction-Proteine ZO-1 und VE-Cadherin in der Immunfluoreszenz untersucht. Die Rolle von Src-Kinasen wurde durch pharmakologische Inhibition analysiert.
Es konnte gezeigt werden, dass FnBP-exprimierende S. aureus-Stämme eine Abnahme der transendothelialen Impedanz verursachen und dass es 4 und 24 Stunden nach Infektion zu einer signifikanten Zunahme der Endothelpermeabilität kommt. Zytotoxische Effekte auf die Endothelzellen durch die Infektion traten nach 24 Stunden auf, jedoch nicht nach 4 Stunden. VE-Cadherin und ZO-1 zeigten 4 Stunden nach Infektion eine FnBP-abhängige Konformationsänderung und Reduktion der Signalintensität. Außerdem konnte demonstriert werden, dass die Inhibition von Src-Kinasen den Anstieg der Endothelpermeabilität signifikant reduziert.
In dieser Arbeit wurde zum ersten Mal belegt, dass S. aureus FnBPs eine Erhöhung der Endothelpermeabilität bewirken. Während hierfür zu späten Zeitpunkten Apoptose verantwortlich ist, muss nach 4 Stunden ein anderer Mechanismus ursächlich sein. Da es zu einer Abschwächung der ZO-1- und VE-Cadherin-Signalintensität in der Immunfluoreszenz kam, ist anzunehmen, dass Adherens und Tight Junctions durch die Infektion geschädigt werden. Es ist bekannt, dass Src-Kinasen durch die Infektion mit S. aureus aktiviert werden. Außerdem sind sie elementar für die Regulation der Endothelpermeabilität und vermitteln diesen Effekt unter anderem über eine Phosphorylierung von Adherens und Tight Junction-Proteinen. Eine Src-vermittelte Phosphorylierung von Zell-Zell-Verbindungsproteinen wäre daher eine mögliche Erklärung für die beobachteten Veränderungen von ZO-1 und VE-Cadherin. Dieser Mechanismus könnte Wegbereiter für die parazelluläre Passage über die Endothelbarriere sein. Darüber hinaus könnte die erhöhte Endothelpermeabilität den Zugang zur Extrazellulärematrix und zum größten Pool an Fibronektin und Integrinen ermöglichen und so die Invasion und Transzytose begünstigen. Die hier gewonnenen Ergebnisse tragen dazu bei, die komplexe Interaktion zwischen S. aureus und dem Endothel und somit wichtige Schritte in der Pathogenese endovaskulärer Infektionen besser zu verstehen und neue Zielstrukturen für therapeutische Interventionen zu identifizieren.
Eine wichtige Grundlage für die quantitative Analyse von Erzähltexten, etwa eine Netzwerkanalyse der Figurenkonstellation, ist die automatische Erkennung von Referenzen auf Figuren in Erzähltexten, ein Sonderfall des generischen NLP-Problems der Named Entity Recognition. Bestehende, auf Zeitungstexten trainierte Modelle sind für literarische Texte nur eingeschränkt brauchbar, da die Einbeziehung von Appellativen in die Named Entity-Definition und deren häufige Verwendung in Romantexten zu einem schlechten Ergebnis führt. Dieses Paper stellt eine anhand eines manuell annotierten Korpus auf deutschsprachige Romane des 19. Jahrhunderts angepasste NER-Komponente vor.
Die Grundfrequenz (F0) galt in der bisherigen klinisch orientierten Untersuchung von Säuglingsvokalisationen (Schreiforschung) als besonders sensible Größe zum Nachweis neurophysiologischer Dysfunktionen bei der Phonation. Sie wurde in Verbindung mit diversen endokrinen und metabolischen Störungen, verschiedenen Syndromen wie auch bei Sauerstoffmangelzuständen und ZNS-Schäden des Neugeborenen als verändert beschrieben.
In der vorliegenden Dissertationsschrift wurden vorsprachliche Laute der ersten 90 Lebenstage von 46 Säuglingen mit orofazialen Spalten analysiert. Das Ziel der Arbeit bestand darin, zu prüfen ob sich diese Säuglinge von gesunden Gleichaltrigen in ihren Lauteigenschaften unterscheiden. Zur Berücksichtigung relevanter Einflussfaktoren auf die mittlere Grundfrequenz und deren Variabilitätsbereich wurden die Probanden in folgende Untergruppen eingeteilt: (1) Säuglinge mit nicht-syndromaler Spaltbildung, (2) Frühgeborene, (3) Small-for-gestational-age-Säuglinge, (4) Säuglinge mit nicht-spontanem Geburtsmodus, (5) Säuglinge mit perinatalen Risikofaktoren sowie (6) Säuglinge mit syndromaler Spaltbildung.
Die hier durchgeführte Analyse der mittleren Grundfrequenz der frühen vorsprachlichen Vokalisationen lieferte neben einer hohen, altersunabhängigen Stabilität keinen Unterschied zwischen gesunden Neugeborenen und Säuglingen mit orofazialen Spalten (Ausnahme: Frühgeborene und Säuglinge mit perinatalen Risikofaktoren) über den gesamten Untersuchungszeitraum. Auch die errechneten Werte der Einzellautlänge der Spontanlaute stimmten mit Ergebnissen bei unauffälligen Säuglingen in Studien anderer Autoren überein.
In der vorliegenden Arbeit wurden erstmalig spezifische Grundfrequenz-Perzentilkurven für Säuglinge mit orofazialen Spalten erstellt. Diese sollen eine einheitliche Klassifizierung anhand der mittleren F0 ermöglichen sowie eventuelle Risikokinder für Entwicklungsstörungen bereits in den ersten Lebenswochen identifizieren helfen.
Dabei konnte eine entwicklungsspezifische Variabilitätsverteilung der mittleren Grundfrequenz in drei charakteristischen Zeitintervallen ermittelt werden, die durch Adaptationsvorgänge in den ersten zehn Tagen, durch vorrübergehende Stabilisierung neurophysiologischer Mechanismen von der zweiten bis hin zur siebten Woche und das Einsetzen von Regressionsphasen ab der achten bis hin zur dreizehnten Woche geprägt sind.