Refine
Is part of the Bibliography
- yes (312)
Year of publication
- 2010 (312) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (312) (remove)
Language
- German (312) (remove)
Keywords
- NMR-Tomographie (8)
- Apoptosis (6)
- Signaltransduktion (6)
- Brustkrebs (5)
- Diabetes mellitus (5)
- Glaukom (5)
- Sprachentwicklung (5)
- Transforming Growth Factor beta (5)
- Arbeitsgedächtnis (4)
- DNS-Reparatur (4)
- Deutschland (4)
- Escherichia coli (4)
- Genmutation (4)
- Halbleiterlaser (4)
- Herzinfarkt (4)
- Lebensqualität (4)
- Rezidiv (4)
- Schizophrenie (4)
- Therapie (4)
- Trabekulektomie (4)
- apoptosis (4)
- trabeculectomy (4)
- ADHD (3)
- ARDS (3)
- Ackerschmalwand (3)
- Aspergillus fumigatus (3)
- Asymmetrische Synthese (3)
- Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom (3)
- Autoimmunität (3)
- Calcium (3)
- Comet Assay (3)
- Cytokine (3)
- Depression (3)
- Dickdarmkrebs (3)
- Eierstockkrebs (3)
- Endothel (3)
- Genexpression (3)
- Genregulation (3)
- Guanylatcyclase (3)
- Immunoassay (3)
- Immunreaktion (3)
- Immunsuppression (3)
- Knochen-Morphogenese-Proteine (3)
- Kollagen (3)
- Kolorektales Karzinom (3)
- Lippen-Kiefer-Gaumenspalte (3)
- NMR-Bildgebung (3)
- Nicotin (3)
- Optoelektronik (3)
- Oxidativer Stress (3)
- Plasmozytom (3)
- Polymerase-Kettenreaktion (3)
- Proliferation (3)
- Risikofaktor (3)
- Schmalwand <Arabidopsis> (3)
- Silicium (3)
- Taufliege (3)
- Tumor (3)
- bipolar disorder (3)
- glaucoma (3)
- innate immunity (3)
- multiple myeloma (3)
- quality of life (3)
- schizophrenia (3)
- semiconductor laser (3)
- silicon (3)
- working memory (3)
- 3D (2)
- Acetylcystein (2)
- Adulte Stammzelle (2)
- Ag(111) (2)
- Aktionspotenzial (2)
- Alkoholabhängigkeit (2)
- Aminosäuren (2)
- Andrea (Komponist) (2)
- Angeborene Immunität (2)
- Anthocyane (2)
- Antigen (2)
- Antikörper (2)
- Apoptose (2)
- Arabidopsis (2)
- Arginin (2)
- Array (2)
- Arteriosklerose (2)
- Association study (2)
- Aufmerksamkeitskontrolle (2)
- Augendruck (2)
- Bakterielle Infektion (2)
- Bernasconi (2)
- Bruchpilot (2)
- CRE (2)
- Camerloher (2)
- Catecholmethyltransferase <Catechol-0-Methyltransferase> (2)
- Cephalometry (2)
- Chemokine (2)
- Colonkrebs (2)
- Cytotoxizität (2)
- DHEA (2)
- DHEAS (2)
- DNA-Reparaturgene (2)
- Dehydroepiandrosteron (2)
- Dendritische Zelle (2)
- Deutsch (2)
- Differenzierung (2)
- Drei-Fünf-Halbleiter (2)
- Drosophila melanogaster (2)
- Einsilbiges Wort (2)
- Elektroencephalogramm (2)
- Embryonalentwicklung (2)
- Fernerkundung (2)
- Fluktuation (2)
- Freiburger Sprachverständnistest (2)
- Frühgeborene (2)
- Galliumarsenid (2)
- Gehirn (2)
- Gesundheitsförderung (2)
- Glioblastom (2)
- HIV (2)
- HPLC (2)
- Handchirurgie (2)
- Hepatitis C (2)
- Herz (2)
- Herzmuskel (2)
- Hofkomponist (2)
- Hypertonie (2)
- Immunglobuline (2)
- Instabilität (2)
- Intraokularer Druck (2)
- Joseph Willibald (2)
- Kephalometrie (2)
- Knorpelzelle (2)
- Komplikation (2)
- Komposit <Zahnmedizin> (2)
- Konfokale Mikroskopie (2)
- Kontrastmittel (2)
- Korpus <Linguistik> (2)
- Krebs <Medizin> (2)
- Kurfürst (2)
- Landshuter Gesangbuch (2)
- Ligand (2)
- Lymphozyt (2)
- MCP-1 (2)
- MRI (2)
- Masernvirus (2)
- Massenspektrometrie (2)
- Maus (2)
- Mausmodell (2)
- Maximilian <Bayern> (2)
- Metabolisches Syndrom (2)
- Metallocene (2)
- Michl (2)
- Molekularstrahlepitaxie (2)
- Mozart (2)
- Muskeldystrophie (2)
- Mutagenität (2)
- Mutation (2)
- Mycophenolatmofetil (2)
- Münchner Hof (2)
- NIRS (2)
- Nervenzelle (2)
- Neugeborenes (2)
- Neumarkt <Oberpfalz> (2)
- Neurogenese (2)
- Nicotine (2)
- Niereninsuffizienz (2)
- Normalwert (2)
- Nuklearmedizin (2)
- Oberfläche (2)
- Operation (2)
- Osteoporose (2)
- Osteosynthese (2)
- Protein p8 (2)
- Proteinkinasen (2)
- Präfrontaler Cortex (2)
- Ribavirin (2)
- Risiko (2)
- SLC12A6 (2)
- Schilddrüse (2)
- Schlaganfall (2)
- Schließzelle (2)
- Schultergelenk (2)
- Sepsis (2)
- Serin (2)
- Sickerkissen (2)
- Sildenafil (2)
- Speicheldrüse (2)
- Spumaviren (2)
- Stammzelle (2)
- Statine (2)
- Stickstoffmonoxid (2)
- Stickstoffoxidsynthase (2)
- Tages-Nacht-Vergleich (2)
- Thrombozyt (2)
- Tiermodell (2)
- Tissue Engineering (2)
- Tumorimmunologie (2)
- Vaccinia-Virus (2)
- Weyarn / Stift (2)
- Wnt-Proteine (2)
- Wolfgang Amadeus (2)
- Wundheilung (2)
- Zelldifferenzierung (2)
- Zellkultur (2)
- attentional control (2)
- autoimmunity (2)
- breast cancer (2)
- calcium (2)
- cleft lip and palate (2)
- colorectal carcinoma (2)
- coronary artery disease (2)
- dendritic cell (2)
- depression (2)
- eNOS (2)
- endothelial cells (2)
- fNIRS (2)
- inflammation (2)
- interferon (2)
- intraocular pressure (2)
- kidney (2)
- magnetic resonance imaging (2)
- nocturnal (2)
- orofacial clefts (2)
- oxLDL (2)
- oxidative addition (2)
- oxidative stress (2)
- potassium chloride co-transporter 3 (2)
- protein p8 (2)
- recurrence (2)
- rehabilitation (2)
- therapeutic drug monitoring (2)
- therapy (2)
- transition metal (2)
- tumor immunology (2)
- Übergangsmetallkomplexe (2)
- Überleben (2)
- 13C-isotopologue profiling (1)
- 16S-rRNA (1)
- 2 Photon Photoemission (1)
- 31P-MRS (1)
- 3D ultrasound (1)
- 3D-Ultraschall (1)
- 4-Chinolonamid (1)
- 4-quinolone (1)
- 4D-Studie (1)
- 9-Oxabispidine (1)
- 9-oxabispidines (1)
- ACC (1)
- ACVB (1)
- ADP (1)
- ADST (1)
- AGG (1)
- AKT-Signalweg (1)
- ALL-BFM-2000-Protokoll (1)
- ALP (1)
- AMACR (1)
- AORI-Klassifikation (1)
- AP1 (1)
- APACHE <Klassifikation> (1)
- APECED (1)
- ATRT (1)
- Abscisinsäure (1)
- Absolutquantifizierung (1)
- Absorptionsspektroskopie (1)
- Abstinenz (1)
- Abwehrreaktion (1)
- Actin (1)
- Adaptorproteine (1)
- Adeno (1)
- Adenosinrezeptor (1)
- Adenylatcyclase (1)
- Aderhautmelanom (1)
- Aderhautsarkom (1)
- Adhäsivsystem (1)
- Adiponectin (1)
- Adrenalin (1)
- Adrenocortical Cancer (1)
- Adrenocortical Carcinoma (1)
- Adsorption (1)
- Adults (1)
- Affenimmundefizienzvirus (1)
- Agent <Künstliche Intelligenz> (1)
- Agent-based Simulation (1)
- Agenten-basierte Simulation (1)
- Aggrekan (1)
- Aktionsforschung (1)
- Aktive Zone (1)
- Aktivierung (1)
- Akustikustumor (1)
- Akute lymphatische Leukämie (1)
- Albanian (1)
- Albanisch (1)
- Aldosteron (1)
- Alkoholabhängikeit (1)
- Alkoholismus (1)
- Allergie (1)
- Allgemeine Entzündungsreaktion (1)
- Alpha-Methylacyl-CoA-Racemase (1)
- Altern (1)
- Alternans (1)
- Alternatives Spleißen (1)
- Aluminiumarsenid (1)
- Amino acids (1)
- Aminoethanolderivate (1)
- Amyloidose (1)
- Analyse (1)
- Anandamid (1)
- Angiogenese (1)
- Anionenkanäle (1)
- Anionentranslokator (1)
- Anosognosie (1)
- Anpassung (1)
- Anschlussheilbehandlung (1)
- Antigenerkennung (1)
- Anästhesie (1)
- Aorta (1)
- Apoptoseinduktion (1)
- Apoptosesensibilisierung (1)
- Arbeitsg (1)
- Arbeitsrecht (1)
- Arteria carotis interna (1)
- Arteria cerebri media (1)
- Arteriosclerosis (1)
- Arthroplastik (1)
- Arthrose (1)
- Arzneimittelnebenwirkung (1)
- Arzneimittel�berwachung (1)
- AsP (1)
- Asomatognosie (1)
- Assembly (1)
- Assoziationsstudie (1)
- Assoziationsstudien (1)
- Assoziatives Gedächtnis (1)
- Astrocytoma (1)
- Astrophysik (1)
- Astrozytom (1)
- Atherosklerose (1)
- Atmung (1)
- Atomic Force Microscopy (1)
- Atorvastatin (1)
- Atorvastatins (1)
- Atriales natriuretisches Hormon (1)
- Atypische Antipsychotika (1)
- Atypische Pneumonie (1)
- Au(111) (1)
- Audiovisuelle Medien (1)
- Aufklärungsgespräch (1)
- Aufmerksamkeit (1)
- Ausbruch (1)
- Ausfrieren (1)
- Austauschtheorie (1)
- Authentizität (1)
- Autoaggressionskrankheit (1)
- Autoantikörper (1)
- Autologe Chondrozytentransplantation (1)
- Autologous Chondrocyte Transplantation (1)
- Autonomer Agent (1)
- Axon (1)
- B-Zell-Lymphom (1)
- B-Zelle (1)
- B. petrii-Isolate (1)
- B. petrii-Varianten (1)
- B3LYP Clusternäherung (1)
- BLUF (1)
- BMD (1)
- BMP (1)
- BMP Rezeptoren (1)
- BMP receptos (1)
- BMPs (1)
- BRET (1)
- BRONJ (1)
- Bacterial Fitness (1)
- Bank (1)
- Barthel Index (1)
- Basel II (1)
- Bedeckungsgrade (1)
- Befristetes Arbeitsverhältnis (1)
- Befristung (1)
- Benzylradikal (1)
- Berechnung (1)
- Beta-Rezeptor (1)
- Bewertungsmodell (1)
- Bildfusion (1)
- Biofilm (1)
- Biogas (1)
- Biogasnutzung (1)
- Bioisosterie (1)
- Biokatalyse (1)
- Biokompatibilität (1)
- Biomarker (1)
- Biomechanik (1)
- Biosynthese (1)
- Bisphosphonat (1)
- Bispidinderivate (1)
- Blockade (1)
- Blutdruck (1)
- Blutgefäß (1)
- Blutspiegel (1)
- Blutstammzelle (1)
- Bodyplethysmographie (1)
- Bologna-Prozess (1)
- Bombenkalorimetrie (1)
- Bor (1)
- Bordetella (1)
- Bordetella bronchiseptica (1)
- Bordetella petrii (1)
- Borylgruppe (1)
- Breastcancer (1)
- Bronchialschleimhaut (1)
- Bruschit (1)
- Budding (1)
- BvgAS system (1)
- BvgAS-System (1)
- C-Peptid (1)
- C3 (1)
- CA-IX (1)
- CABG (1)
- CBCT (1)
- CCITT noise (1)
- CCITT-Störgeräusch (1)
- CCM3 (1)
- CCN Protein Familie (1)
- CCN protein familiy (1)
- CCR7 (1)
- CD-Spektroskopie (1)
- CD16 (1)
- CD1d (1)
- CD32 (1)
- CD8 T cell (1)
- CD8 T-Zellen (1)
- CGH (1)
- CHAQ (1)
- CINE (1)
- COGITAT-Box (1)
- COMT (1)
- CRP (1)
- CXCR1 (1)
- CXCR2 (1)
- CXCR4 (1)
- CYR61 (1)
- Ca2+-Signal (1)
- Ca2+-signal (1)
- CaCo-2 cell (1)
- CaM-Kinase II (1)
- Calcitonin (1)
- Calibration (1)
- Camptothecin (1)
- Cancer (1)
- Candida albicans (1)
- Carbon dioxide capture and storage (1)
- Carbon modelling (1)
- Carotisstenose (1)
- CaseTrain (1)
- Catechol-O-methyltransferasis (1)
- Cathelicidine (1)
- Cell culture (1)
- Charakteristika von Kindern (1)
- Chemische Synthese (1)
- Chemokin (1)
- Chemokinrezeptor (1)
- Chemoresistenz (1)
- China (1)
- Chinolinderivate (1)
- Chromatographie (1)
- Chromosom 9 (1)
- Chromosomenaberration (1)
- Chromosomenkondensation (1)
- Chronische Herzinsuffizienz (1)
- Clavicula (1)
- Clopidogrel (1)
- Clustermodell (1)
- Cochlear-Implantat (1)
- Colitis ulcerosa (1)
- Colon-Targeting (1)
- Colorectal Cancer (1)
- Comparison of Analgesia (1)
- Competitive Growth (1)
- Complement (1)
- Computersimulation (1)
- Congo (1)
- Corporate Governance (1)
- Corticotropin-Releasing-Factor (1)
- Credit Risk (1)
- Crohn-Krankheit (1)
- Cu(111) (1)
- CuPc (1)
- Cues (1)
- Cyclo-AMP (1)
- Cyclo-GMP (1)
- Cyclo-GMP-Derivate (1)
- Cyclonucleotide (1)
- Cyclophane (1)
- Cyrillic 2.13 (1)
- Cystic Fibrosos (1)
- Cystinknotenprotein (1)
- Cytostatikum (1)
- DAN modulator proteins (1)
- DAN-Modulatorproteine (1)
- DCM (1)
- DCR1 (1)
- DLPFC (1)
- DMD (1)
- DNA damage response (1)
- DNA double strand breaks (1)
- DNA repair gene (1)
- DNA repair genes (1)
- DNS-Doppelstrangbruch (1)
- DNS-Schädigung (1)
- DRD2-Rezeptor-Gen (1)
- Darmvorbereitung (1)
- Dauerstrichbetrieb (1)
- Deckungskapital (1)
- Deckungsrückstellung (1)
- Decorine (1)
- Defekt (1)
- Degradation (1)
- Dekompressionskraniektomie (1)
- Demenz (1)
- Derivatisierung (1)
- Derivatization (1)
- Desfluran (1)
- DeuCze corpus (1)
- DeuCze-Korpus (1)
- Deutschland / Allgemeines Gleichbehandlungsgesetz (1)
- Deutschland / Stammzellgesetz (1)
- Deutschlandbild (1)
- Development (1)
- Diagnostic validity (1)
- Dialyse (1)
- Dichtefunktionalformalismus (1)
- Differentialdiagnose (1)
- Differentiation (1)
- Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (1)
- Diffusion (1)
- Diffusions-MRT (1)
- Diindenoperylen (1)
- Dilute Nitrides (1)
- Dimethylarginin <N (1)
- Disilanderivate (1)
- Diskothek (1)
- Diskriminierungsverbot (1)
- Dissertation (1)
- Divorce (1)
- Dogger (1)
- Dopamine Transporter (1)
- Dopaminerge Nervenzelle (1)
- Dopaminrezeptor (1)
- Dopaminstoffwechsel (1)
- Dopamintransporter (1)
- Doppelbindung (1)
- Doppelkronen (1)
- Double crown (1)
- Dreistoffgemisch (1)
- Dritter Zyklus (1)
- Drosophila (1)
- Drotrecogin alpha (1)
- Druckmedien (1)
- Drug Monitoring (1)
- Duchenne (1)
- Duchenne-Syndrom (1)
- Duftstoff (1)
- Dysgnathie (1)
- Dystrophin Gene (1)
- Dystrophin-Gen (1)
- Dünndarm (1)
- Dünnschichtsolarzelle (1)
- E-learning (1)
- EAAT (1)
- EAE (1)
- ECLA (1)
- EEG (1)
- EGFR (1)
- EHEC (1)
- ELBWI (1)
- EPO (1)
- ERI (1)
- ERN (1)
- ESCRT (1)
- ESCRT-System (1)
- ETB-Rezeptor (1)
- ETB-receptor (1)
- East Germany (1)
- Echtzeit (1)
- Edelmetall (1)
- Edibatidine (1)
- Efeu (1)
- Efficiency (1)
- Ehescheidung (1)
- Ehestabilität (1)
- Eigenheimrentenmodell (1)
- Eigenheimzulage (1)
- Einsilbersprachverständnistest (1)
- Elastizitätsmodul (1)
- Elektrische Entladung (1)
- Elektronengas (1)
- Elektronenspektroskopie (1)
- Elektronenstrahllithografie (1)
- Elevated Plus Maze (1)
- Elmex (1)
- Embedded Clustermodell (1)
- Embryonale Stammzelle (1)
- Empfehlungen (1)
- Emulsion (1)
- Encephalomyelitis (1)
- Endocannabinoide (1)
- Endogenes Ekzem (1)
- Endotheldysfunktion (1)
- Endothelin (1)
- Endothelzelle (1)
- Endothelzellen (1)
- Energiereiches Teilchen (1)
- Englandbild (1)
- Entgiftung (1)
- Entwicklung (1)
- Entwicklungsoptimierung (1)
- Entzug (1)
- Entzündung (1)
- Enzym (1)
- Enzyme (1)
- Ependymom (1)
- Epibatidin (1)
- Epikard (1)
- Erbkrankheit (1)
- Ereignisdatenanalyse (1)
- Ereigniskorreliertes Potenzial (1)
- Ergospirometrie (1)
- Eriksen-Flanker-Test (1)
- Erkrankungswahrscheinlcihkeit (1)
- Ernährung (1)
- Ernährungs- und Bewegungstherapie (1)
- Erwachsenenalter (1)
- Erwachsener (1)
- Erythropoietin (1)
- Escherichia coli strains (1)
- Escherichia coli-Stämme (1)
- Estrogen receptor (1)
- Euglena gracilis (1)
- European law on fair trading practices (1)
- Europäische Union / Richtlinie über unlautere Geschäftspraktiken (1)
- Evaluation (1)
- Evaluation model (1)
- Everolimus (1)
- Excelsior Cyrillic (1)
- Excimer-Laser (1)
- Exostose (1)
- Expositionsbehandlung (1)
- Extrakorporale Dialyse (1)
- Exzitotoxizität (1)
- Ezetimib (1)
- FESS (1)
- FGF (1)
- FIFA World Cup 2006 (1)
- FRET (1)
- FRS (1)
- FSME (1)
- FURA (1)
- Fabry-Pérot-Resonator (1)
- Face (1)
- Fachhochschul-Master (1)
- Fachhochschulabschluss (1)
- Facialisl�hmung (1)
- Faktoren (1)
- Familial breast cancer (1)
- Familiensoziologie (1)
- Familienökonomie (1)
- Familiärer Brustkrebs (1)
- Fast Track (1)
- Fehlermonitoring (ERN) (1)
- Fehlstellung (1)
- Feldeffekttransistor (1)
- Fernröntgenseitenbild (1)
- Ferrocen (1)
- Ferrocenderivate (1)
- Fettsucht (1)
- Fibrin gel Alginat (1)
- Fibroblast (1)
- Fibroblastenwachstumsfaktor (1)
- Field Effect Transistor (1)
- Fitness (1)
- Fließregulierung (1)
- Fließverhalten (1)
- Fluor-19 (1)
- Fluorchinolone (1)
- Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (1)
- Fluormarker (1)
- Flupentixol (1)
- Flüstern (1)
- Foraminiferen (1)
- Fossile Foraminiferen (1)
- Freeze drying (1)
- Freiburg monosyllabic words test (1)
- Frequency (1)
- Fresnel-Zonenplatte (1)
- Frontzahnklebebrücke (1)
- Frühgeborenes (1)
- Functional-NMR Tumor Oxygenation Perfusion Simulation (1)
- Fundoplicatio (1)
- Funktionelle NMR-Tomographie (1)
- Futterentzug (1)
- G-Protein gekoppelte Rezeptoren (1)
- GADD45 beta (1)
- GAP (1)
- GDF-15 (1)
- GEF (1)
- GP IIb/IIIa Rezeptor-Antagonist (1)
- GP IIb/IIIa inhibitor (1)
- GSK3 (1)
- GaAs (1)
- Gadolinium (1)
- Gag protein (1)
- Gag-Proteine (1)
- Galactosidase <beta-> (1)
- Ganzheitliche Gesundheitserziehung (1)
- Ganzkörper-Computertomographie (1)
- Gasadsorption (1)
- Gastroösophagealer Reflux (1)
- Geb�rmutterschleimhautkrebs (1)
- Gedächtnis (1)
- Gefriertrocknung (1)
- Gelatinasen (1)
- Gelenkknorpel (1)
- Genanalyse (1)
- Genetik (1)
- Genotoxicity (1)
- Genotoxizität (1)
- Genotyp (1)
- Genotypverteilung (1)
- Gentransfer (1)
- German (1)
- Germanium (1)
- Germany (1)
- Geschichte 1850-1950 (1)
- Geschichte der Lepra (1)
- Geschlechterpräferenz (1)
- Gesicht (1)
- Gesundheitserziehung (1)
- Glatte Muskulatur (1)
- Glatter Krallenfrosch (1)
- Glioblastoma (1)
- Gliom (1)
- Glioma (1)
- Glutamat (1)
- Gläubigerverzug (1)
- Großhirnrinde (1)
- Grundschule (1)
- Guanosintriphosphatasen (1)
- Guanylatzklase-A (1)
- Guanylyl cyclase A (1)
- Guillain-Barre-Syndrom (1)
- Guillain-Barre-syndrom (1)
- Gyrasehemmer (1)
- H2Pc (1)
- HAT (1)
- HCM (1)
- HDGF (1)
- HFOV (1)
- HIF-1 (1)
- HIV therapy (1)
- HIV-Infektion (1)
- HNPCC (1)
- HPLC-CD coupling (1)
- HPLC-CD-Kopplung (1)
- HPLC-MS (1)
- HPLC-NMR coupling (1)
- HPLC-NMR-Kopplung (1)
- HREELS (1)
- HSM (1)
- Halbleiterschicht (1)
- Halbmetall (1)
- Halbsandwich-Verbindungen (1)
- Harninkontinenz (1)
- Harninkontinenz der Frau (1)
- Has2 (1)
- Hashimoto-Thyreoiditis (1)
- Heidelbeere (1)
- Helicobacter (1)
- Helicobacter pylori (1)
- Helicobacter-pylori-Infektion (1)
- Hepatitis B (1)
- Hepatitis-C-Virus (1)
- Hepatoma Derived Growth Factor (1)
- Herkunftsnachweis (1)
- Hernie (1)
- Herz-MRT (1)
- Herzbypassoperation (1)
- Herzchirurgie (1)
- Herzerweiterung (1)
- Herzfrequenz (1)
- Herzhypertrophie (1)
- Herzinsuffizienz (1)
- Herzmuskelkrankheit (1)
- Herzmuskelzelle (1)
- Herzstoffwechsel (1)
- Heterophile Antikörper (1)
- Hierarchische Simulation (1)
- High Performance Liquid Chromatography (1)
- Higher Education (Fachhochschul-Master) (1)
- Hippocampus (1)
- Hirndruck (1)
- Hirnkreislauf (1)
- Hirnnervenausfall (1)
- Hirntumor (1)
- Hirnödem (1)
- Histological correlation (1)
- History of leprosy (1)
- Hochleistungslaser (1)
- Hornhauttransplantation (1)
- Huhn (1)
- Human antibodies (1)
- Humanstoffwechsel (1)
- Humorale Immunität (1)
- Hyaluronsäure (1)
- Hydrathülle (1)
- Hydrogel (1)
- Hydroxyethylmethacrylate (1)
- Hydroxylapatit (1)
- Hydroxysteroid-Sulfotransferase (1)
- Hyperandrogenämie (1)
- Hypertrophische Herzmuskelkrankheit (1)
- Hypofrontalität (1)
- Hypophyse (1)
- Hypophysenhormon (1)
- Hypoxia (1)
- Hypoxie (1)
- Höckerdeformation (1)
- Hörstörung (1)
- Hühnerembryo (1)
- H�modynamik (1)
- IFNAR (1)
- II-VI Halbleiter (1)
- ILA (1)
- IRMS (1)
- IS100 (1)
- Iberische Halbinsel (1)
- Iminoborane (1)
- Iminoborylkomplex (1)
- Immobilienanlage (1)
- Immulite (1)
- Immunhistochemie (1)
- Immunität <Medizin> (1)
- Immunmodulation (1)
- Immunmodulator (1)
- Immunosuppression (1)
- Immunrekonstitution (1)
- Immunstimulation (1)
- Immunsystem (1)
- Immuntoleranz (1)
- Implantatoberflächen (1)
- Implementation (1)
- Imprinting (1)
- InP (1)
- Indiumarsenid (1)
- Indiumphosphid (1)
- Infarkt (1)
- Infektion (1)
- Informationsverarbeitung (1)
- Inhaltsanalyse (1)
- Inhibition (1)
- Insulin (1)
- Insulin-like Growth Factor I (1)
- Insulinstoffwechsel (1)
- Interferon (1)
- Interferon <alpha-> (1)
- Interferonrezeptor (1)
- Interkonversion (1)
- Interleukin 8 (1)
- Internal Rating (1)
- Internes Rating (1)
- Intrazellulärraum (1)
- Ionenchromatographie (1)
- Ionentauscher (1)
- Ionexchange (1)
- Isotopenhäufigkeit (1)
- Isotopenmassenspektroskopie (1)
- Isotpe ratio mass spectrometry (1)
- JIA (1)
- Jasmonate (1)
- Jasmonates (1)
- Juvenile Knochenzyste (1)
- Juvenile chronische Arthritis (1)
- KAR (1)
- KCC3 (1)
- KHK (1)
- KINDL (1)
- KIR (1)
- KMU (1)
- Kaduna (1)
- Kaiserschnitt (1)
- Kalium-Chlorid-Cotransporter 3 (1)
- Kaltgepresstes Öl (1)
- Kammerflimmern (1)
- Kammerwinkel (1)
- Kapitalkosten (1)
- Kappa-Kette (1)
- Kardiogenese (1)
- Kardiomyopathie (1)
- Kardiovaskuläres System (1)
- Karpaltunnelsyndrom (1)
- Katastrophe (1)
- Keimzellmosaik (1)
- Kernhülle (1)
- Kernhüllenbildung (1)
- Kernpore (1)
- Kernporenkomplex (1)
- Kernproteine (1)
- Kernspinrelaxation (1)
- Kidney transplantation (1)
- Kinasen (1)
- Kinder (1)
- Kindschaftsverhältnisse (1)
- Klasse-V-Kavität (1)
- Klassenzimmer (1)
- Klassische Konditionierung (1)
- Klein- und Mittelbetrieb (1)
- Klimaschutz (1)
- Klimawandel (1)
- Klimaänderung (1)
- Klonalität (1)
- Kniegelenkprothese (1)
- Knochendefekt (1)
- Knochendefekte kritischer Größe (1)
- Knochenersatzmaterial (1)
- Knochenhomöostase (1)
- Knochenmarkzelle (1)
- Knochennekrose (1)
- Knochenregeneration (1)
- Knochentumor (1)
- Knochenzement (1)
- Knockout (1)
- Knockout <Molekulargenetik> (1)
- Knorpelstoffwechsel (1)
- Kognitive Linguistik (1)
- Kohlenstoffmodellierung (1)
- Kohlenstoffstoffwechsel (1)
- Kollagen Typ II (1)
- Kollagenhomöostase (1)
- Kolonkarzinom (1)
- Kombinationstherapie (1)
- Komparative genomische Hybridisierung (1)
- Komplement (1)
- Komplement <Immunologie> (1)
- Komplikationen (1)
- Komposit (1)
- Konditionierung (1)
- Kongo <Demokratische Republik> (1)
- Konjugiertes System (1)
- Konservierende Zahnmedizin (1)
- Kontinenz (1)
- Kontinuitätsdefekt (1)
- Kontrastive Linguistik (1)
- Koordinativ ungesättigte Verbindung (1)
- Koordinativ ungesättigte Verbindungen (1)
- Koronarangiographie (1)
- Koronare Herzkrankheit (1)
- Korpustext (1)
- Korrekturosteotomie (1)
- Kortikogenese (1)
- Kortisoninstillation (1)
- Kraftmikroskopie (1)
- Kraniometrie (1)
- Kraniopharyngeom (1)
- Krankenhausatlas (1)
- Krebstherapie (1)
- Kreditrisiko (1)
- Kristalloberfläche (1)
- Kunstkopf (1)
- Kutikula (1)
- Körperselbstgefühl (1)
- Kündigungsschutzklage (1)
- Künstliche Lunge (1)
- L-Arginin Paradox (1)
- LDL (1)
- LL37 (1)
- LRP5/6 (1)
- Labormikroskopie (1)
- Lactose (1)
- Ladungslokalisierung (1)
- Lamivudin (1)
- Landbedeckung (1)
- Landbedeckungsveränderungen (1)
- Landschaftsentwicklung (1)
- Langzeit-Follow-up (1)
- Langzeitentwicklung (1)
- Lasererzeugtes Plasma (1)
- Lasing (1)
- Lautheit (1)
- Lautwahrnehmung (1)
- Lebensstilintervention (1)
- Lebensversicherung (1)
- Leberzirrhose (1)
- Left Ventricular Hypertrophy (1)
- Leishmania (1)
- Leistenhernie (1)
- Lenalidomid (1)
- Lepra (1)
- Leprabekämpfung (1)
- Leptin (1)
- Leukozyt (1)
- Lewis adduct (1)
- Lewisaddukt (1)
- Linksherzhypertrophie (1)
- Lipide (1)
- Lipids (1)
- Lipidstoffwechsel (1)
- Lipoxyg (1)
- Lipoxygenase (1)
- Listeria monocytogenes (1)
- Literatur (1)
- Lithographie <Halbleitertechnologie> (1)
- Logit-Modell (1)
- Lungenentzündung (1)
- Lymphadenitis (1)
- Lymphoceles (1)
- Lymphocyte (1)
- Lymphozelen (1)
- Lyophilisate zum Einnehmen (1)
- Lärmtrauma (1)
- MALT-Lymphom (1)
- MALT-lymphoma (1)
- MALT1 (1)
- MAO-Hemme (1)
- MAP-Kinase (1)
- MAP-kinase (1)
- MDA-MB-231 breast cancer cells (1)
- MDA-MB-231-Brustkrebszellen (1)
- MICA (1)
- MLH1 (1)
- MR (1)
- MR-Spektroskopie (1)
- MR-imaging (1)
- MRI lesion study (1)
- MRSA (1)
- MRT (1)
- MRT-Läsionsstudie (1)
- MSCT (1)
- MSSA (1)
- MUMU questionnaire (1)
- MUMU-Fragebogen (1)
- Magenkarzinom (1)
- Magenkrebs (1)
- Magnesiumammoniumphosphat-Zement (1)
- Magnetische Kernresonanz (1)
- Magnetowiderstand (1)
- Magnetresonanztomografie (1)
- Mais (1)
- Maisstärke (1)
- Major Vault Protein (1)
- Malaria (1)
- Maligne Hyperthermie (1)
- Mamma (1)
- Mangan (1)
- Mangel (1)
- Mangelgeborenes (1)
- Massenanfall (1)
- Mastitis (1)
- Matched pairs (1)
- Matrix-Protein (1)
- Matrixproteine (1)
- Maximum-Likelihood-Schätzung (1)
- Measles Virus release (1)
- Mecamylamin (1)
- Mecamylamine (1)
- Medizinerausbildung (1)
- Medizinische Rehabilitation (1)
- Medulläres Schilddrüsenkarzinom (1)
- Meerschweinchen (1)
- Mehrdimensionale NMR-Spektroskopie (1)
- Mehrebenensimulation (1)
- Mehrzeilendetektorcomputertomographie (1)
- Melanom (1)
- Memantin (1)
- Membranen (1)
- Memristor (1)
- Meningococci (1)
- Meningokokken (1)
- Mentale Retardierung (1)
- Mesenchymal progenitor cells (1)
- Mesenchymzelle (1)
- Metallocenophane (1)
- Metapher (1)
- Metathese (1)
- Methylphenidat (1)
- Metoprolol (1)
- Meves compression plate (1)
- Meves-Kompressionsplatte (1)
- Microarray (1)
- Microcalcification in the breast (1)
- Microradiography (1)
- Microresonator (1)
- Midazolam (1)
- Middle cerebral artery infarction (1)
- Migration (1)
- Mikrochirurgie (1)
- Mikrokalzifikationen (1)
- Mikrokavität (1)
- Mikrokernbildung (1)
- Mikroradiographie (1)
- Mikrosatellitenanalyse (1)
- Mikrosystemtechnik (1)
- Mikrozephalie (1)
- Mimetika (1)
- Mimics (1)
- Mineralokortikoidrezeptor (1)
- Missbildung (1)
- Misserfolg (1)
- Mitochondriale Toxizität (1)
- Mixed Logit (1)
- Miz1 (1)
- Molekularbiologie (1)
- Molekulare Bildgebung (1)
- Molekulare Biophysik (1)
- Molybdän (1)
- Monocytes (1)
- Monoklonaler Antikrper (1)
- Monoklonaler Antikörper (1)
- Monozyten (1)
- Motilität (1)
- Motoneuron (1)
- Motorische Endplatte (1)
- Mu.S.I.C-Test (1)
- Mu.S.I.C. test (1)
- Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe (1)
- Mukoviszidose (1)
- Multi-Agent-Simulation (1)
- Multiagentensimulation (1)
- Multidimensionale Skalierung (1)
- Multiple Sklerose (1)
- Multiples Myelom (1)
- Muscular Dystrophy (1)
- Musikwahrnehmung (1)
- Muskeldystrophie Becker (1)
- Muskeldystrophie Duchenne (1)
- Mutationrate (1)
- Mutationswahrscheinlichkeit (1)
- Muttermilch (1)
- Myc (1)
- Mycophenolate mofetil (1)
- Mycoplasma (1)
- Mycoplasma pneumonia (1)
- Mycoplasma pneumoniae (1)
- Myofibroblastentransdifferenzierung (1)
- Myokardprotektion (1)
- Myosin (1)
- Myosin-Schwerkette (1)
- Mäuse (1)
- N-> (1)
- N-Acyl-Ethanolaminphosphate (1)
- N-Back-Test (1)
- NDRG1 (1)
- NF-kB-Inhibition (1)
- NF-kB-inhibition (1)
- NF-kappaB (1)
- NFkappaB (1)
- NGO (1)
- NIR-Spektroskopie (1)
- NIXSW (1)
- NK cells (1)
- NKT Zellen (1)
- NKT cells (1)
- NLS-Sequenz (1)
- NO (1)
- NO/cGMP pathway (1)
- NO/cGMP-Signalkaskade (1)
- NOS1AP (1)
- NRTI-Sparing (1)
- NTA Lipide (1)
- NTA lipids (1)
- Nabelschnur (1)
- Nachsorge (1)
- Nanostrukturiertes Material (1)
- Narbe (1)
- Nasal mucosa (1)
- Nasennebenhöhle (1)
- Nasenschleimhaut (1)
- Natürliche Killerzelle (1)
- Nearinfrared spectroscopy (1)
- Nebenniere (1)
- Nebennierenrinde (1)
- Nebennierenrindenkrebs (1)
- Nebennierentumor (1)
- Nebenwirkung (1)
- Neisseria meningitidis (1)
- Nephroblastom (1)
- Nephroblastoma (1)
- Nephrotoxizität (1)
- Nervus facialis (1)
- Nervus vestibulocochlearis (1)
- Nettoprimärproduktion (1)
- Netz (1)
- Neugeborenenschrei (1)
- Neurochirurgie (1)
- Neurofibromatose (1)
- Neurootologie (1)
- Neurotransmitter (1)
- Neurotrophine (1)
- Neutrophile Granulozyten (1)
- Nichtproteinogene Aminosäuren (1)
- Nichtstaatliche Organisation (1)
- Nichtstrukturproteine (1)
- Niederdimensionales Elektronengas (1)
- Niere (1)
- Nierentransplantation (1)
- Nierenversagen (1)
- Nigeria (1)
- Nipah virus (1)
- Nipha-Virus (1)
- Nitratatmung (1)
- Nitric oxide (1)
- Nitric oxide synthase (1)
- Nitride (1)
- Non-Hodgkin-Lymphome (1)
- Noradrenalin (1)
- Nuclear envelope assembly (1)
- Nuclear pore complex (1)
- Nucleosidanaloga (1)
- Nucleotidanaloga (1)
- Nucleotide (1)
- Nucleus accumbens (1)
- Nuklearfaktor Kappa B (1)
- Numerisches Modell (1)
- O-Acetylierung (1)
- OatC (1)
- Oberflächenphysik (1)
- Oberfächenstrukturen (1)
- Occludin (1)
- Olivenöl (1)
- Omarthrose (1)
- Open-Lung-Beatmung (1)
- Open-lung-ventilation (1)
- Operationsrisiko (1)
- Operationstechnik (1)
- Operationsverfahren (1)
- Opossum Kidney Zellen (1)
- Opossum kidney cells (1)
- Optimization (1)
- Optische Fernerkundung (1)
- Optische Kohärenztomographie (1)
- Orale Applikation (1)
- Organic Semiconductors (1)
- Organische Synthese (1)
- Organischer Halbleiter (1)
- Organversagen (1)
- Orofaziale Spaltträger (1)
- Oscillation of QT interval (1)
- Osmolarität (1)
- Ostdeutschland (1)
- Osteochondrom (1)
- Oszillationen der QT-Zeit (1)
- Otoneurologie (1)
- Ovarialkarzinom (1)
- Ovariancancer (1)
- Oxoboran (1)
- Oxoborylkomplex (1)
- Oxygenierung (1)
- Oxylipine (1)
- Oxylipins (1)
- P-38 (1)
- PAC (1)
- PCC-Syndrom (1)
- PCI (1)
- PEEP (1)
- PET (1)
- PFC (1)
- PNET (1)
- POLKADOTS (1)
- PTCA (1)
- PTH (1)
- PVM (1)
- Paarpotentiale (1)
- Paracetamol (1)
- Paraffin (1)
- Parallelkorpus (1)
- Parameter (1)
- Parameterkalibrierung (1)
- Parathormon (1)
- Parecoxib (1)
- Particle-in-Cell Code (1)
- Partikelreifung (1)
- Pathogeninteraktion (1)
- Pathogenitätsinsel (1)
- Pathogens (1)
- Patientenzufriedenheit (1)
- Pe (1)
- Pentagastrin (1)
- Perfusion (1)
- Peristaltik (1)
- Permeation (1)
- Peroxisom (1)
- Phased (1)
- Phosphodiesterasehemmer (1)
- Phosphor-31-NMR-Spektroskopie (1)
- Phosphormetaboliten (1)
- Phosphorylierung (1)
- Photoelektronenspektroskopie (1)
- Photoionisation (1)
- Photoreceptor (1)
- Photorezeptor (1)
- Phraseologie (1)
- Phraseology (1)
- Phthalocyanin (1)
- Phthalocyanine (1)
- Phylogenetik (1)
- Physiologische Chemie (1)
- Physiotherapie (1)
- Physiotherapy (1)
- Plasma (1)
- Plasmaaufheizung (1)
- Plasmamembran (1)
- Plasmaschwingung (1)
- Plasmaspiegel (1)
- Plasmodium falciparum (1)
- Platets (1)
- Platin (1)
- Plattenepithelcarcinom (1)
- Plattenosteosynthese (1)
- Plusstrangsynthese (1)
- Plättchenaktivierung (1)
- Plättchenhemmung (1)
- Polyketid-Synthasen (1)
- Polymorphism (1)
- Polymorphismus (1)
- Polyposis nasi (1)
- Polypurintrakt (1)
- Polytrauma (1)
- Positronenemissionstomographie (1)
- Praxiskonzept für die Grundschule (1)
- Premature Infants (1)
- Prevot-Nagelung (1)
- Primary Microcephaly (1)
- Primärkultur (1)
- Primärtherapie (1)
- Privatstrafe (1)
- Privatversicherungsrecht (1)
- Proepikard (1)
- Prognose Nebennierenrindenkarzinom (1)
- Prognostic Factors ACC (1)
- Pronosefaktoren Nebennierentumor (1)
- Prostata-DNA-Datenbank (1)
- Prostatakarzinom (1)
- Prostatakrebs (1)
- Prostatektomie (1)
- Proteasom (1)
- Protein C (1)
- Protein Lipidierungen (1)
- Protein-Tyrosin-Kinasen (1)
- Proteinbindung (1)
- Proteinexpressionsmuster (1)
- Proteinkinase A (1)
- Proteinkinase C (1)
- Proteinmodifikationen (1)
- Proteinsekretion (1)
- Proteinurie (1)
- Proteoglykane (1)
- Proteom analysis (1)
- Proteomanalyse (1)
- Prothesenreparatur (1)
- Prototyp-Foamyviren (1)
- Provinz Málaga (1)
- Proximaler Tubulus (1)
- Prozessbeschäftigung (1)
- Prämix (1)
- Präparation (1)
- Pr�konditionierung (1)
- Pseudarthrose (1)
- Pseudomonas (1)
- Pseudomonas syringae (1)
- Pseudomonas syringae tomato (1)
- Pulver (1)
- Punitive damages (1)
- Puppenhandillusion (1)
- Purinozeptor (1)
- Putamen (1)
- QE (1)
- QT intervall dispersion (1)
- QT-Zeit (1)
- QT-Zeit Verlängerung (1)
- Quality of life (1)
- Quantendraht (1)
- Quantenkaskadenlaser (1)
- Quantenpunktlaser (1)
- Quantifizierung (1)
- Quetiapin (1)
- RANTES (1)
- RNA Interferenz (1)
- RNA interference (1)
- RNS-Spleißen (1)
- RS-Virus (1)
- RSK2 (1)
- RSV (1)
- RT-PCR (1)
- Racemase (1)
- Rachitis (1)
- Rad50 (1)
- Radius (1)
- Radius fractures (1)
- Random Chemistry (1)
- Randspalt (1)
- Rating (1)
- Rationale Normkurve (1)
- Rattenmodell (1)
- Rauschbandvokoder (1)
- Rauschen (1)
- Rechenprogramme (1)
- Reduktion der Mortalität (1)
- Referenzbereiche (1)
- Referenzwert (1)
- Regenerative Medizin (1)
- Regulatorische T-Zellen (1)
- Rehabilitation (1)
- Rekonstruktion (1)
- Rekonvaleszenz (1)
- Remineralisation (1)
- Remodeling (1)
- Restaurative Zahnmedizin (1)
- Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (1)
- Retinoesaeure (1)
- Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (1)
- Reversed Phase-HPLC (1)
- Revision (1)
- Rezeptor (1)
- Rezeptor-Liganden-Interaktion (1)
- Rezeptor-vermittelte Protein Endozytose (1)
- Rezeptorblocker (1)
- Rezeptormobilität (1)
- Rheumatismus (1)
- Rheumatoide Arthritis (1)
- Rho GTPasen (1)
- Rho GTPases (1)
- Ribonucleoproteine (1)
- Ribosom (1)
- Ribosomale RNS (1)
- Rimonabant (1)
- Ringspannung (1)
- Rose (1)
- Rosiglitazon (1)
- Röngenbeugung (1)
- Röntgen-Photoelektronenspektroskopie (1)
- Röntgenmikroskop (1)
- Röntgenstrukturanalyse (1)
- Rückkaufswert (1)
- S-Typ Anionenkanal (1)
- S-typ anionchannel (1)
- SDMA (1)
- SGA (1)
- SHARP-Screening (1)
- SIV (1)
- SMA (1)
- SNP (1)
- SPA-LEED (1)
- SRPK (1)
- SRPK79D (1)
- STM (1)
- SULT2A1 (1)
- SV2C ADHD (1)
- SV2C ADHS (1)
- Salmonella (1)
- Salmonella enterica (1)
- Salmonella typhimurium (1)
- Salmonellose (1)
- Salz (1)
- Salzhydratschmelze (1)
- Sandwich-Verbindungen (1)
- Saphir (1)
- Sarkomer (1)
- Satztest (1)
- Sauerstoffbegasung (1)
- Savanne (1)
- Scapula (1)
- Scheidungsforschung (1)
- Schellack (1)
- Schichttechnik (1)
- Schilddrüsenkrebs (1)
- Schleimhaut (1)
- Schließzellen (1)
- Schockraumalgorithmus (1)
- Schockraummanagement (1)
- Schrei (1)
- Schreinanalyse (1)
- Schreiverhalten (1)
- Schriftform (1)
- Schriftformerfordernis (1)
- Schule (1)
- Schulklasse (1)
- Schulterendoprothetik (1)
- Schwanmessmethode (1)
- Schwere Kette (1)
- Schwesterchromatidaustausch (1)
- Schüttgut (1)
- Segregation (1)
- Sekundenherztod (1)
- Sekundärprävention (1)
- Selegilin (1)
- Selektion (1)
- Selenmangel (1)
- Selenoproteine (1)
- Senescence (1)
- Seneszenz (1)
- Septischer Schock (1)
- Serin-Arginin Proteinkinase (1)
- Serin/Arginin Proteinkinase (1)
- Serinproteinasen (1)
- Serogroup C (1)
- Serogruppe C (1)
- Serotonin (1)
- Serotonin-Transporter (1)
- Serotonine transporter (1)
- Serotonintransporter (1)
- Shigella (1)
- Shigella flexneri (1)
- Shikimatsynthese (1)
- Shikimisäure (1)
- Si=Si-Doppelbindung (1)
- Signaling complex (1)
- Signalkette (1)
- Signalkomplex (1)
- Silaanaloga (1)
- Silber (1)
- Siliciumdioxid (1)
- Simulation (1)
- Skalierung (1)
- Skapula (1)
- Small RNA (1)
- Soft tissue analysis (1)
- Soft tissue sarcoma (1)
- Solarzelle (1)
- Solid Phase Extraction (1)
- Spaltöffnung (1)
- Spartein (1)
- Specification Analysis (1)
- Speichenbruch (1)
- Spendertransplantat (1)
- Spezifikation (1)
- Spezifikationsanalyse (1)
- Sphingolipide (1)
- Sphingolipids (1)
- Sphingolipidstoffwechsel (1)
- Spintronik (1)
- Spiral-CT (1)
- Spiroergometrie (1)
- Spiroergometry (1)
- Spleißen (1)
- Sprachaudiometrie (1)
- Sprachentwicklungsstörung (1)
- Spracherwerb (1)
- Sprachkorpus (1)
- Sprachtest (1)
- Sprachverstehen (1)
- Sprachverständlichkeit (1)
- Sprachverständnistest (1)
- Spulen (1)
- Spumaviruses (1)
- Squalen (1)
- Stabilität (1)
- Stahlätzverfahren (1)
- Staphylococcus (1)
- Starke Kopplung (1)
- Steadystate (1)
- Steadystate <Physiologie> (1)
- Stein-Leventhal-Syndrom (1)
- Stent (1)
- Stereofotogrammetrie (1)
- Stereophotogrammetry (1)
- Stereotyp (1)
- Steroidhormon (1)
- Steuerrecht (1)
- Stickstoffmonoxid-Synthase (1)
- Stimulation (1)
- Stimulationstest (1)
- Stoffwechsel (1)
- Stomata (1)
- Strafschadensersatz (1)
- Stress (1)
- Stressinkontinenz (1)
- Stroma (1)
- Struktur-Aktivitäts-B (1)
- Struvit (1)
- Störgeräusch (1)
- Sucht (1)
- Suchtreize (1)
- Suchtreizreaktivität (1)
- Superisolierung (1)
- Survivin (1)
- Sympathische Algodystrophie (1)
- Synapse (1)
- Säugling (1)
- Südafrika (1)
- Süßstoffe (1)
- T-Helferzellen (1)
- T-Lymphozyt (1)
- T-Lymphozyten-Rezeptor (1)
- T-Zell-Lymphom (1)
- T-Zellen (1)
- T-cells (1)
- T3SS (1)
- TAF15 (1)
- TG-Antikörper (1)
- TNF (1)
- TNF-alpha (1)
- TOR (1)
- TPO-Antikörper (1)
- TRAIL (1)
- TSH (1)
- TVT (1)
- TVT-O (1)
- TWEAK (1)
- Tabak (1)
- Tabakrauch (1)
- Table-top (1)
- Taiwan (1)
- Teilchenbeschleunigung (1)
- Teilchenbewegung (1)
- Teilthemaentwicklung (1)
- Telekommunikation (1)
- Teleskop (1)
- Terpene (1)
- Text (1)
- Textaufbereitung (1)
- The L-arginine Paradox (1)
- Thema (1)
- Therapeutisches Drug Monitoring (1)
- Therapeutisches Drug monitoring (1)
- Therapieabbruch (1)
- Therapieerfolg (1)
- Therapieplan (1)
- Thin Films (1)
- Thiol:Disulfid-Redox-Metabolismus (1)
- Thiole (1)
- Third Cycle (1)
- Thrombin (1)
- Thymus (1)
- Thyreoglobulin (1)
- Thyreoglobulinbestimmung (1)
- Thyreotropin (1)
- Thyroxin (1)
- TiOPc (1)
- Tibia (1)
- Tieftemperatur (1)
- Tieftemperaturverhalten (1)
- Tight junction (1)
- Tirofiban (1)
- Tobacco smoke (1)
- Toll-like-Rezeptoren (1)
- Tooth Mousse (1)
- Total Knee Arthroplasty (1)
- Trabekelmaschenwerk (1)
- Tracheotomie (1)
- Transfektion (1)
- Transforming Growth Factor (1)
- Transforming Growth Factor beta 1 (1)
- Transforming Growth Factor beta 2 (1)
- Transkranielle magnetische Stimulation (1)
- Transkription (1)
- Transkription <Genetik> (1)
- Transkriptionsfaktor (1)
- Transmission <Physik> (1)
- Transmissionsmikroskopie (1)
- Transplantat (1)
- Transplantation (1)
- Transposon (1)
- Transverse Aortenkonstriktion (1)
- Trepanation (1)
- Tricalciumphosphat (1)
- Triethylenglycoldimethacrylat (1)
- TrkB (1)
- Troponin (1)
- Trypanosomen (1)
- Trypanosomiase (1)
- Trypanosomiasis (1)
- Tschechisch (1)
- Tumor escape mechanism (1)
- Tumor-Nekrose-Faktor (1)
- Tumor-Nekrose-Faktor <alpha> (1)
- Tumorinduktion (1)
- Tumormarker (1)
- Tympanoplastik (1)
- Tympanoplasty (1)
- Typanosoma (1)
- UPS (1)
- Ubiquitinierung (1)
- Ultraschalldiagnostik (1)
- Umkehrphasen-HPLC (1)
- Umlagerung (1)
- Umsetzung (1)
- Umwandlungsvorgänge (1)
- Umweltbewertung (1)
- Umweltschutz (1)
- Unlauterer Wettbewerb (1)
- Unterkiefer (1)
- Unternehmensführung (1)
- Unternehmensplanung (1)
- Urteilsabgabe (1)
- Urteilsmethode (1)
- VEGF (1)
- VLBWI (1)
- VOJTA-Stimulation (1)
- Vaccinium myrtillus <Homöopathie> (1)
- Valenzgemischte Verbindungen (1)
- Vault (1)
- Vegetation (1)
- Vegetatives Nervensystem (1)
- Venusfliegenfalle (1)
- Verkapselung (1)
- Verletzte (1)
- Vermehrung (1)
- Verteilung (1)
- Vestibularis-Funktion (1)
- Vielfalt (1)
- Virulenzfaktoren (1)
- Virusanzucht (1)
- Vitamin B6 (1)
- Vitamin D (1)
- Vocoder (1)
- Vojta-Methode (1)
- Volta-Gebiet (1)
- Volumenmanagement (1)
- Volumentomographie (1)
- Vorsprachliche Entwicklung (1)
- WHF (1)
- WHO (1)
- WTX (1)
- Wachstum (1)
- Wachstumsverhalten (1)
- Waldorfpädagogik (1)
- Wasserfenster (1)
- Weiche Röntgenstrahlung (1)
- Weichteilanalyse (1)
- Weichteilsarkom (1)
- Weichteilsarkome der Extremität (1)
- Weichteilsarkome des Retroperitoneums (1)
- Weitwinkelglaukom (1)
- Wellenplan (1)
- Weltgesundheitsorganisation (1)
- West Germany (1)
- Westdeutschland (1)
- Westindien (1)
- Wharton´s jelly (1)
- Wilms Tumor (1)
- Wilms tumor (1)
- Wirkstoff-Rezeptor-Bindung (1)
- Wirkungsgrad (1)
- Wnt (1)
- Wohnung (1)
- Wohnungszwangsräumung (1)
- Wolfram (1)
- Working memory (1)
- Wortflüssigkeitstest (1)
- Wound Healing (1)
- Wue-1 (1)
- Wärmeisolierstoff (1)
- Wärmeleitfähigkeit (1)
- Würzburg / Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin (1)
- Würzburger Hörfeld (1)
- XCT 2000 (1)
- XCT 3000 (1)
- Xenopus laevis (1)
- Yersinia enterocolitica (1)
- Zahnextraktion (1)
- Zahnmedizin (1)
- Zahnpasta (1)
- Zellskelett (1)
- Zelltod (1)
- Zellzyklus (1)
- Zellzyklusalteration (1)
- Zentralnervensystem (1)
- Ziliarkörpermelanom (1)
- Zillmerisation (1)
- Zillmerung (1)
- Zinn (1)
- Zinnverbindungen (1)
- Zirkoniumdioxid (1)
- Zirkulardichroismus (1)
- Zometa (1)
- Zugspannung (1)
- Zumutbare Beschäftigung (1)
- Zwangsisolierung (1)
- Zwangsvollstreckung (1)
- Zwei-Photonen-Photoelektronenspektroskopie (1)
- Zwei-Sechs-Halbleiter (1)
- Zwerchfellbruch (1)
- Zwischenschicht (1)
- Zwischenverdienst (1)
- Zytostatikatherapie (1)
- absolute Skalierung (1)
- absolute scaling (1)
- abstinence (1)
- acoustic neuroma (1)
- acoustic trauma (1)
- action monitoring (1)
- activated protein C (1)
- active zone (1)
- acute lung injury (1)
- acute respiratory distress syndrome (1)
- adenosine receptor (1)
- adiponectin (1)
- admission capacity (1)
- adrenal insufficiency (1)
- adsorption (1)
- adult neurogenesis (1)
- adulte Neurogenese (1)
- adulthood (1)
- aggrecan (1)
- albuminuria (1)
- alcohol addiction (1)
- alcohol dependance (1)
- aldosterone (1)
- algodystrophy (1)
- alkaline phosphatase (1)
- alternative splicing (1)
- amacr (1)
- amino acids (1)
- analysis (1)
- anandamide (1)
- anaplastic large T-cell-lymphoma (1)
- anaplastisch-großzellige T-Zell-Lymphome (1)
- androgenetic (1)
- androgenetisch (1)
- angeborene Immunabwehr (1)
- angeborenes Immunsystem (1)
- angiogenesis (1)
- anion channel (1)
- anodisation (1)
- anodisierung (1)
- ansa complexes (1)
- ansa-Komplexe (1)
- anthocyanin (1)
- anthocyanins (1)
- antibacterial (1)
- antibakteriell (1)
- antibodies (1)
- antidiscrimination (1)
- antigen-specific (1)
- antimikrobial peptides (1)
- antimikrobielle Peptide (1)
- apoE-Knockout Maus (1)
- apoE-knockout mouse (1)
- aqueous pathways (1)
- arabidopsis (1)
- array (1)
- arteriosclerosis (1)
- arthroplasty (1)
- arthrosis (1)
- artificial sweeteners (1)
- asomatognosia (1)
- aspergillus fumigatus (1)
- association study (1)
- asymmetric synthesis (1)
- asymmetrische Synthese (1)
- atopische Deramtitis (1)
- atrial natriuretic peptide (1)
- atypical antipsychotic (1)
- atypical teratoid/rhabdoid tumor (1)
- atypischer teratoid/rhabdoider Tumor (1)
- auricle (1)
- authenticity (1)
- autoimmunregulator (1)
- autologe Stammzelltransplantation (1)
- automatisierte Messung (1)
- av-ECLA (1)
- b-cells (1)
- becker muscular dystrophy (1)
- benzyl radical (1)
- beta-Zellproliferation (1)
- betriebliche Gesundheitsförderung (1)
- biased agonism (1)
- bimodal contrast agent (1)
- bimodale Kontrastmittel (1)
- binding (1)
- biocatalysis (1)
- biocompatibility (1)
- biofilm (1)
- biogas (1)
- biomarker (1)
- biomechanics (1)
- bipolar affective disorder (1)
- bipolar-affektive Erkrankung (1)
- bipolare Erkrankung (1)
- bipolare Störung (1)
- black-blood (1)
- bleb classification (1)
- body ownership (1)
- bomb calorimetry (1)
- bone (1)
- bone cyst (1)
- bone defect (1)
- bone homeostasis (1)
- bone substitution material (1)
- bone tumor (1)
- bony reconstruction (1)
- brushite (1)
- budding (1)
- bulk powders (1)
- c-Jun N-terminal kinase (1)
- c-Jun N-terminale Kinase (1)
- c-section (1)
- cAMP (1)
- cGMP (1)
- calciotonin (1)
- calcium-deficiency (1)
- calculation (1)
- cancer therapy (1)
- cardiac breathing (1)
- cardiac spectroscopy (1)
- cardiac troponin T (1)
- cardiogenesis (1)
- cardiomyocytes (1)
- cardiomyopathy (1)
- cardioprotection (1)
- cardiopulmonary exercise capacity (1)
- cardiovascular risk factors (1)
- cardiovascular system (1)
- cathelicidin LL37 (1)
- cell cycle alteration (1)
- cell death (1)
- cerebral tissue oxygenation (1)
- characteristics of children (1)
- chemical etching (1)
- chemokine (1)
- chemokinereceptor (1)
- chemokines (1)
- chemoresistence (1)
- chick embryo (1)
- children (1)
- chiral ligands (1)
- chirale Liganden (1)
- choroidal melanoma (1)
- chromosome 9 (1)
- chromosome condensation (1)
- chronisch entzündliche Darmerkrankungen (1)
- ciliary body melanoma (1)
- cip (1)
- class V cavity (1)
- classical conditioning (1)
- classroom (1)
- clavicular nonunion (1)
- climate change (1)
- climate protection (1)
- clonality (1)
- cochlear implant (1)
- cognitive linguistics (1)
- coil (1)
- collagen homeostasis (1)
- collagen type II (1)
- colon-targeting (1)
- colorectal cancer (1)
- company health care programme (1)
- comparative genomic hybridization (1)
- complement system (1)
- complications (1)
- composite (1)
- congenital (1)
- congestive heart failure (1)
- conjugated systems (1)
- content analysis (1)
- continence (1)
- continued employment (1)
- contrast agent (1)
- convalescence (1)
- coronary angiography (1)
- coronary artery bypass grafting (1)
- coronary stent (1)
- corporations (1)
- corpus linguistics (1)
- corpus text (1)
- corrective osteotomy (1)
- corticogenesis (1)
- corticotropin-releasing-factor gut motility guinea pig (1)
- cortisol (1)
- cranial nerve palsy (1)
- craniopharyngioma (1)
- critical size bone defects (1)
- critical-illness-polyneuropathie (1)
- cry behaviour (1)
- cryo deposition (1)
- cryogenic temperature (1)
- ct-scan (1)
- cusp deflection (1)
- cyr61 (1)
- cystin knot protein (1)
- cytokine expression (1)
- cytostatic drugs (1)
- cytotoxicity (1)
- dasatinib (1)
- deafness (1)
- death receptor signalling (1)
- decompressive hemicraniectomy (1)
- default of acceptance (1)
- dekompressive Hemikraniektomie (1)
- dentifrice (1)
- denture repair (1)
- desflurane (1)
- detoxification (1)
- development of speech (1)
- diabetes (1)
- diabetic patients (1)
- diagnostische Sicherheit (1)
- dialysis (1)
- diboration (1)
- differentiation (1)
- diffusion tensor imaging (1)
- dipolare Addition (1)
- discotheque (1)
- distribution (1)
- divorce risk (1)
- donorgraft (1)
- dopamine D2 receptor gene (1)
- double bonds (1)
- dreidimensionaler Ultraschall (1)
- dried bilberries (1)
- drug-release (1)
- drug-relesase (1)
- duchenne muscular dystrophy (1)
- ePTFE (1)
- elective PCI (1)
- electron beam lithography (1)
- elektive perkutane Koronarintervention (1)
- embryonic stem cell (1)
- emergency surgery (1)
- emulsion (1)
- encapsulated islets alginate (1)
- encapsulation (1)
- endothelial dysfunction (1)
- enteroinvasive (1)
- environment (1)
- ependyoma (1)
- error-positivity (Pe) (1)
- error-related negativity (ERN) (1)
- erythropoietin resistance (1)
- ethanolaminphosphate (1)
- evaluation (1)
- everolimus (1)
- eviction (1)
- excitotoxicity (1)
- executive functions (1)
- exekutive Funktion (1)
- exposure treatment (1)
- extraintestinal pathogener E. coli (1)
- extremely low birth weight (1)
- ezetimibe (1)
- fT3 (1)
- fT4 (1)
- facial nerv (1)
- failure (1)
- family economics (1)
- fast track (1)
- fatty acid methyl ester (1)
- ferrocenophanes (1)
- festsitzend-herausnehmbarer Zahnersatz (1)
- fibrin gel in vitro (1)
- filtering blebs (1)
- fixed-removable prothodontics (1)
- flow regulation (1)
- fluctiation (1)
- fluctuation (1)
- fluid therapy (1)
- fluorine marker (1)
- fluoroquinolones (1)
- food deprivation (1)
- fractional cover (1)
- frührehabilitation (1)
- full ceramic adhesivebridges (1)
- functional near-infrared spectroscopy (1)
- functional neuroimaging (1)
- functional selectivity (1)
- fundoplication (1)
- funktionelle Nah-Infrarot Spektroskopie (1)
- gadolinium (1)
- gas adsorption (1)
- gastric carcinoma (1)
- gastroesophageal reflux disease (1)
- gelatinases (1)
- gemischtvalente Verbindung (1)
- genetic (1)
- genotoxicity (1)
- genotype (1)
- germ-line mosaicism (1)
- germanium (1)
- germinal mosaicism (1)
- gesetzliche Anforderungen (1)
- getrocknete Heidelbeeren (1)
- glidant (1)
- glioblastoma cell lines (1)
- glutamate (1)
- greek (1)
- griechisch (1)
- guard cell (1)
- guided bone regeneration (1)
- half metal (1)
- hashimoto thyroiditis (1)
- head and neck cancer (1)
- head and torso simulator (1)
- hearrate (1)
- heart failure (1)
- heart surgery (1)
- helicobacter (1)
- helicobacter pylori (1)
- hepatitis c (1)
- hernia (1)
- heterophile antibodies (1)
- hiatal hernia (1)
- high-energy-phosphate metabolism (1)
- hintere Schulterluxation (1)
- hippocampus (1)
- histologic (1)
- histologisch (1)
- histologische Korrelation (1)
- histologische Subtypisierung (1)
- histometric (1)
- histometrisch (1)
- holistic health education (1)
- hospital atlas (1)
- human milk (1)
- human monoclonal antibody LM-1 (1)
- human monoclonal antibody PAM-1 (1)
- humane Antikörper (1)
- humaner monoklonaler Antikörper LM-1 (1)
- humaner monoklonaler Antikörper PAM-1 (1)
- hydration (1)
- hydroxyapatite (1)
- hyperandrogenemia (1)
- hyperbarer Sauerstoff (1)
- hyperbaric oxygen (1)
- hypofrontality (1)
- iNOS (1)
- image fusion (1)
- image of Britain (1)
- image of Germany (1)
- iminoboryl complex (1)
- immune modulation (1)
- immune modulator (1)
- immune reconstitution (1)
- immunoassay (1)
- immunohistochemisty (1)
- implant surfaces (1)
- implementation of the Waldorf education in Taiwan (1)
- imprinting (1)
- induction of apoptosis (1)
- infant (1)
- infant cry (1)
- infarction (1)
- infection (1)
- infektion (1)
- inflamatory bowel disease (1)
- informed consent (1)
- inguinal hernia (1)
- innalte immunity (1)
- inpatient medical rehabilitation (1)
- insulin-dependent (1)
- insulinpflichtig (1)
- interconversion (1)
- intercultural schooling concept (1)
- interleukine 8 (1)
- interstitial fibrosis (1)
- interstitielle Fibrose (1)
- intrazellulärer Stress (1)
- ion-chromatography (1)
- isolates of B. petrii (1)
- jaw (1)
- juvenile idiopathic arthritis (1)
- kalzium-defizient (1)
- kardiopulmonale Leistungsfähigkeit (1)
- kardiovaskuläre Risikofaktoren (1)
- klassische Konditionierung (1)
- klinisches Outcome (1)
- knee society score (1)
- knockout (1)
- knockout mice (1)
- knockout-Mäuse (1)
- kognitive decline (1)
- körperbehinderte Kinder (1)
- labour law (1)
- land cover (1)
- land cover change (1)
- language developement (1)
- language development (1)
- lasing (1)
- lateral radiograph (1)
- lenalidomide (1)
- leptin (1)
- leukemia (1)
- leukocyte (1)
- lifestyle modification (1)
- linguistic development (1)
- literature (1)
- liver cirrhosis (1)
- localisation (1)
- locking plates (1)
- long-term follow-up (1)
- loudness (1)
- lung protective ventilation (1)
- lungenprotektive Beatmung (1)
- mCRP (1)
- magnesiumammoniumphosphate (1)
- magnetoresistive effect (1)
- magnetoresistiver Effekt (1)
- maize (1)
- malaria (1)
- malignant hyperthermia (1)
- malignant middle cerebrial artery infarction (1)
- maligner Mediainfarkt (1)
- malocclusion (1)
- malunion (1)
- manganese (1)
- manisch-depressive Störung (1)
- manuelle Messung (1)
- marginal adaptation (1)
- marrow (1)
- mass casualty incident (1)
- mass spectrometry (1)
- measurement of serum thyroglobulin (1)
- mechanical bowel preparation (1)
- medical education (1)
- medullary thyroid carcinoma (1)
- melody (1)
- membranes (1)
- memristive Funktionen (1)
- memristive functions (1)
- mesenchymal stem cell (1)
- mesenchymal stem cells (1)
- metabolic syndrom (1)
- metabolic syndrome (1)
- metabolism (1)
- metacarpal fractures (1)
- metallocenophanes (1)
- metapher (1)
- metathesis (1)
- methylphenidate (1)
- metoprolol (1)
- miR-21 (1)
- mice (1)
- microRNA-21 (1)
- microarray (1)
- microcavity (1)
- microdialysis (1)
- microinjection (1)
- micronuclei formation (1)
- microresonator (1)
- microsurgery (1)
- migration (1)
- mikrobielle Diversität (1)
- mikrochirurgische Resektion (1)
- mikroverkapselte Inseln in vitro (1)
- mineralocorticoid receptor (1)
- mitochondrial toxicity (1)
- mitogenic signal transduction (1)
- mixed-valence compound (1)
- modulus of elasticity (1)
- molecular beam epitaxy (1)
- molecular cloning (1)
- molecular epidemiology (1)
- molekulare Epidemiologie (1)
- molybdenum (1)
- monaural spectral cues (1)
- monaural speech perception (1)
- monaurales Sprachverstehen (1)
- monosyllabic words (1)
- monosyllabic words recognition test (1)
- monosyllables (1)
- mortality reduction (1)
- mousemodell (1)
- mri (1)
- mrs (1)
- mucosa-associated lymphatic tissue (1)
- multiple sclerosis (1)
- multiple trauma (1)
- multiples Myelom (1)
- music perception (1)
- mutation (1)
- mycophenolic acid (1)
- mycoplasma pneumoniae (1)
- myocardial (1)
- myocardial infarction (1)
- myosin (1)
- myosin heavy chain (1)
- n-Acetylcysteine (1)
- nAch-Rezeptor (1)
- nAch-receptor (1)
- nCRP (1)
- nanotube (1)
- nasal epithelia (1)
- natural IgG antibody (1)
- natürlicher IgG-Antikörper (1)
- negative selection (1)
- neonatal (1)
- nephrotoxicity (1)
- net primary productivity (1)
- neurofibromatosis (1)
- neurologische Defizite (1)
- neurotrophins (1)
- neutropenia (1)
- neutropenie (1)
- neutrophile Granulozyten (1)
- neutrophils (1)
- newborn (1)
- newborn cry (1)
- newbornes (1)
- nichtinsulinpflichtig (1)
- nichtlinearer Magnetotransport (1)
- nicotine (1)
- noise (1)
- noise band vocoder (1)
- nonlinear magnetotransport (1)
- normotensiv (1)
- normotensive (1)
- nuclear localisation sequence (1)
- nuclear medicine (1)
- nukleäre Lokalisationssequenz (1)
- nutrition (1)
- oberflächenmodifikation (1)
- odorant (1)
- olive oil (1)
- operation risk (1)
- operative Versorgung (1)
- optical coherence tomography (1)
- opto electronics (1)
- optoelectronics (1)
- oral lyophilisate (1)
- orofaziale Spalten (1)
- osteochondroma (1)
- osteoporosis (1)
- osteosynthesis (1)
- outbreak (1)
- outcome (1)
- ovarian cancer (1)
- overall survival (1)
- oxidative Addition (1)
- oxidativer Stress (1)
- oxoboryl complex (1)
- p15Ink4b (1)
- p38-MAPK (1)
- pH-Wert (1)
- pQCT (1)
- pair potentials (1)
- pancreatic beta cell (1)
- pankreatische beta-Zelle (1)
- parallel corpus (1)
- parathyroid hormone (1)
- particle maturation (1)
- partnerships (1)
- pathogenicity islands (1)
- patient satisfaction (1)
- pentagastrin (1)
- perineal (1)
- peripheral T-cell lymphoma (1)
- periphere T-Zell-Lymphome (1)
- perkutane transluminale koronare Angioplastie (1)
- permeability (1)
- phased (1)
- phosphodiesterase inhibitor (1)
- phosphorylation sites (1)
- photoaktiviert (1)
- photonic crystal (1)
- photonische Kristalle (1)
- phthalocyanine (1)
- physically disabled children (1)
- placement technique (1)
- plant cuticle (1)
- platelets (1)
- plus strand synthesis (1)
- polycystic ovary syndrome (1)
- polyketide synthases (1)
- positive pressure respiration (1)
- positron emission tomography (1)
- post error slowing (1)
- post-rehabilitation support (1)
- posterior instability (1)
- posterior lamellar keratoplasty (1)
- posteriore lamelläre Keratoplastik (1)
- postoperative Komplikationen (1)
- practical concept for elementary school (1)
- pre- speech development (1)
- preconditioning (1)
- prefrontal (1)
- prefrontal activity (1)
- prefrontal cortex (1)
- prefrontal oxygenation (1)
- premix (1)
- premotor cortex (1)
- preterm infants (1)
- primary cell culture (1)
- primary systemic amyloidosis (1)
- primitive neuroectodermal tumor (1)
- primitiver neuroektodermaler Tumor (1)
- primär systemische Amyloidose (1)
- print media (1)
- processing of corpus texts (1)
- proepicardium (1)
- progression of part-theme (1)
- proliferation of beta-cells (1)
- proliferationsassoziierte Signaltransduktion (1)
- prostate cancer (1)
- prostate carcinoma (1)
- prostate gland DNA – database (1)
- prostate gland cancer (1)
- prostatectomy (1)
- protection against dismissal (1)
- protein (1)
- protein expression (1)
- protein lipidations (1)
- protein modifications (1)
- proteoglycan (1)
- prototyp foamyviruses (1)
- präfrontal (1)
- präfrontale Oxygenierung (1)
- prämotorischer Cortex (1)
- pränatal (1)
- pterionaler Zugang (1)
- punitive damages (1)
- purine-rich region (1)
- quantum dot laser (1)
- quantumcascade laser (1)
- racemase (1)
- radius (1)
- random chemistry (1)
- rapid gene induction (1)
- rate of recurrence (1)
- reactivity (1)
- real estate (1)
- real-time (1)
- receptor (1)
- receptor mobility (1)
- receptor-ligand-interaction (1)
- receptor-mediated-endocytosis (1)
- recommendations (1)
- recurrence rate (1)
- reference value (1)
- reference values (1)
- refractory or relapsed (1)
- refraktär und rezidiviert (1)
- regulatory T cells (1)
- relative Skalierung (1)
- relative scaling (1)
- remineralization (1)
- remodelling (1)
- remote sensing (1)
- renal failure (1)
- retardeted virus (1)
- retargeted measles virus (1)
- retinoic acid (1)
- retroperitoneal sarcoma (1)
- retropubic (1)
- retrospective (1)
- retrospektiv (1)
- reverse Transkription (1)
- reverse transcription (1)
- rheumatism (1)
- rheumatoid arthritis (1)
- rickets (1)
- rimonabant (1)
- risk (1)
- riskfactors (1)
- rubber hand illusion (1)
- sagittal (1)
- salivary gland (1)
- salt-dependend (1)
- salthydratic melt (1)
- salzinduziert (1)
- sarcoma of the extremity (1)
- scaling (1)
- schizophrenic patients (1)
- selection (1)
- selenium deficiency (1)
- selenoprotein (1)
- semiconductor (1)
- senescence (1)
- sensorineural (1)
- sentence test (1)
- sepsis (1)
- septic shock (1)
- serine-arginine protein kinase (1)
- serine/arginine protein kinase (1)
- serotonin transporter (1)
- serum responsive element (1)
- severe sepsis (1)
- shellac (1)
- shikimate pathway (1)
- shoulder (1)
- shoulder joint (1)
- shrinkage (1)
- side effects (1)
- sifA (1)
- signal transduction (1)
- sila-analogue (1)
- siliciumorganische Verbindungen (1)
- silver (1)
- sister chromatid exchange (1)
- sleeping sickness (1)
- soft tissue (1)
- soft x-ray (1)
- spectral reduction (1)
- speech audiometry (1)
- speech reception threshold (1)
- speech recognition (1)
- speech recognition test (1)
- speech test (1)
- speech understanding (1)
- spektrale Reduktion (1)
- spezifisch (1)
- splicing (1)
- squalene (1)
- stability (1)
- stability of the marriage (1)
- starvation (1)
- statins (1)
- steam (1)
- stem cell based therapies (1)
- stem cell transplantation (1)
- stereotype (1)
- stimulated echo (1)
- stimuliertes Echo (1)
- stomata (1)
- strong coupling (1)
- struvite (1)
- subcellular localisation (1)
- subsidies (1)
- subzelluläre Lokalisation (1)
- sudden cardiac death (1)
- sugar-conditioned behaviour (1)
- superinsulation (1)
- supratentorial (1)
- supratentoriell (1)
- surface modification (1)
- surface science (1)
- survival rate (1)
- susceptibility (1)
- tail cuff method (1)
- taxes (1)
- text (1)
- text theme (1)
- thermal conductivity (1)
- three-dimensional ultrasound (1)
- thyroglobulin (1)
- thyroid (1)
- thyroid gland (1)
- tibia (1)
- time gain (1)
- time varying elastance (1)
- time-resolved spectroscopy (1)
- tin (1)
- tissue engineering (1)
- titanium nanotube (1)
- tolerance (1)
- trabecular meshwork (1)
- tracheotomy (1)
- transcription (1)
- transdifferentiation (1)
- transgen (1)
- transgenic (1)
- transmission microscopy (1)
- transplantation (1)
- transposon (1)
- trauma care (1)
- treatment (1)
- triethylenglycoldimethacrylate (1)
- trkB (1)
- tungsten (1)
- ubiquitination (1)
- ultrasound (1)
- umbilical cord (1)
- unfair competition (1)
- unspezifische Lymphadenitis (1)
- uveal melanoma (1)
- variants of B. petrii (1)
- vascular smooth muscle cells (1)
- vaskuläre glatte Muskelzellen (1)
- ventricular fibrillation (1)
- verbal fluency (1)
- verdünnte Nitride (1)
- vestibular schwannoma (1)
- vitamin B6 synthesis (1)
- vitamin D (1)
- volkeramische Adhäsivbrücke (1)
- vorsprachliche Entwicklung (1)
- water window (1)
- whispered (1)
- whole-body-msct (1)
- withdrawal (1)
- workplace health promotion (1)
- x-ray diffraction (1)
- zeitaufgelöste Spektroskopie (1)
- zirconia (1)
- zo-1 (1)
- zone plate (1)
- zuckerkonditioniertes Verhalten (1)
- zytotoxisch (1)
- Ärztliche Aufklärung (1)
- Öl (1)
- Ölsäure (1)
- Östrogene (1)
- Östrogenrezeptor (1)
- Übergangsmetall (1)
- Überlebensrate (1)
- ß-Galaktosidase (1)
- ß-galactosidase (1)
- äußeres Ohr (1)
- δγ Lymphozyten (1)
- δγ T cells (1)
Institute
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (24)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (19)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (18)
- Physikalisches Institut (16)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (15)
- Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen (14)
- Institut für Virologie und Immunbiologie (13)
- Kinderklinik und Poliklinik (11)
- Lehrstuhl für Orthopädie (11)
- Klinik und Polikliniken für Zahn-, Mund- und Kieferkrankheiten (10)
Identifizierung und Strukturaufklärung von Anthocyanen und ihrer Metabolite erfolgten mit Hilfe der mittels Hochleistungsflüssigchromatographie-Diodenarray-Detektion-Elektro-spray-Tan¬dem¬massen¬spektrometrie (HPLC-DAD-ESI-MS/MS). Quantitative Analysen wurden via HPLC-DAD durchgeführt. Die hierzu erforderlichen Referenzverbindungen wurden mittels präparativer HPLC aus Heidelbeeren isoliert (Reinheit zwischen 85,8% und 99,4%). Der Gehalt an Anthocyanen in den untersuchten Heidelbeerfrüchten lag bei 6 g/kg. Bezüglich der mengen¬mäßigen Verteilung dominierten Delphinidin- und Cyanidin¬glykoside vor den Glykosiden von Malvidin, Petunidin und Peonidin. Als konjugierte Zucker¬reste kamen vor allem Glukose und Galaktose vor, der Gehalt an Arabinosiden war weit geringer. Bei oraler Aufnahme erfolgt ein erster Kontakt der Anthocyane mit Speichel. Daher wurde dessen Wirkung auf die Heidelbeeranthocyane in ex vivo-Studien über einen (unphysio-logisch langen) Zeitraum von bis zu 30 Minuten untersucht. Dabei konnte wurde ins-besondere der Einfluß des pH-Wertes auf die Stabilität der Anthocyane aufgezeigt werden. Zur Simulation des Verhaltens von Anthocyanen im Magen wurden die einzelnen Heidelbeeranthocyane mit künstlichem Magensaft (pH 1,81) über vier Stunden inkubiert. Hier erwiesen sich alle untersuchten Verbindungen als stabil. Die anschließend von uns mit simuliertem Duodenalsekret (pH 7,2) über einen Zeitraum von 24 Stunden durchgeführten Studien zeigten, dass die Anthocyane unterschiedlich starken Modifizierungen unterlagen. Unter den schwach alkalischen Bedingungen wurden vor allem die Glykoside des Delphinidins schnell abgebaut, aber auch die übrigen Anthocyane erwiesen sich unter diesen Bedingungen als nicht stabil; nach 24 h war kein Anthocyan mehr nachweisbar. Um die Metabolisierungsvorgänge der Anthocyane im Dünn- und Dickdarm zu untersuchen, wurden ex vivo-Inkubationen jeweils mit frischem Ileo- bzw. Kolo¬stoma-beutel¬inhalt durchgeführt. Während die Abbaugeschwindigkeit in der ilealen Flüssigkeit vor allem von der pH-Stabilität des Aglykons abhänig war, konnten im Dickdarm einzig die Arabinoside nach einer Stunde noch alle in geringen Konzentrationen identifiziert werden. Die meisten Glukoside und Galaktoside waren zu diesem Zeitpunkt schon vollständig abgebaut. Da im Darm von einer hydrolytischen Spaltung der Anthocyane in Anthocyanidin und Zucker ausgegangen wird, wurde die Metabolisierung von Anthocyanidinen unter physio-logischen pH-Bedingungen untersucht. Neben der jeweiligen Spaltung in das Benzoe¬säure-derivat des B-Ringes sowie Phloroglucinessigsäure traten verschiedene Poly¬merisierungs¬-produkte auf, deren Strukturen nicht aufgeklärt werden konnten. In einer weiteren Versuchsreihe wurde die renale Ausscheidung von Anthocyanen bei Ileostomieprobanden nach oraler Applikation von 300 g Heidelbeeren über einen Zeitraum von acht Stunden untersucht. Es zeigte sich, dass ein Stoma des terminalen Ileums keinen Einfluss auf die Absorption und Metabolisierung der Anthocyane hatte. Die Bilanzierung der Anthocyane im Urin erfolgte als Äquvalente von Malvidin-3-O-glukosid, da nicht alle Anthocyanmetabolite zur Verfügung standen. Der Zeitpunkt der maximalen renalen Anthocyanausscheidung sowie die Menge der ausgeschiedenen Anthocyane waren starken interindividuellen Schwankungen unterworfen. Das Aus¬sscheidungs¬maximum (tmax) lag zwischen 0,5 und zwei Stunden. Bei der ausge¬schiedenen Menge wurden Werte zwischen 0,007% und 0.019% der auf¬ge¬nommenen Anthocyane ermittelt. Aufgrund der literaturbekannten Unterschiede zwischen den in Serum und Urin gefunden Anthocyanmengen ist davon auszugehen, dass es nach Anthocyanverzehr zu Inter-aktionen mit Proteinen in Blut oder Geweben kommt. Mittels Blutfraktionierung wurde das humane Serumalbumin (HSA) als wichtigster Bindungspartner der Anthocyane im Blut identifiziert. Anhand spektroskopischer Methoden war es möglich, die Bindungs¬parameter zu berechnen. Als Bindungsort wurde der hydrophile Eingang der lipophilen Warfarin-Bindungstasche in der Subdomäne IIA des HSA-Moleküls mittels "molecular modelling" identifiziert. Nasschemische Untersuchungen ergaben, dass die Bindung der Anthocyane an HSA diese vor ihrem pH-abhängigen Abbau schützt. Eine signifikante Herab¬setzung der chemischen Abbaugeschwindig¬keit konnte auch für bovines Serumalbumin beobachtet werden. Diese Erkenntnis ließ sich auf andere, mit dem HSA-Molekül nicht strukurverwandte lebensmittelrelevante Albumine übertragen. So zeigten Anthocyane große Stabilität in Milch und Eiklar, wobei die Stabilisierung auf eine Wechselwirkung mit den Proteinen Laktalbumin und Ovalbumin zurückgeführt werden konnte. Die in dieser Arbeit erlangten Erkenntnisse hinsichtlich Absorption, Metabolisierung und systemischer Verfügbarkeit im menschlichen Organismus leisten einen Beitrag zum besseren Verständnis der Wirkungen von Anthocyanen. Die neuen Erkenntnisse der Protein¬bindung sind vor allem für die Bewertung der Verfügbarkeit der Anthocyane in humanem Gewebe relevant.
Der Atypische teratoid/rhabdoide Tumor (ATRT) und der primitive neuroektodermale Tumor (PNET) sind hochmaligne Tumorentitäten (WHO-Grad IV) des zentralen Nervensystems, die überwiegend im Kleinkindalter auftreten. Beide zeigen eine sehr heterogene morphologische Struktur und sind bisher nur mittels Histopathologie und Immunhistochemie voneinander zu differenzieren. Bisherige Untersuchungen ließen noch keine neuroradiologische Unterscheidbarkeit zwischen beiden Tumorentitäten erkennen. Die vorliegende Arbeit befasst sich anhand eines diesbezüglich einmalig großen Patientenkollektives (23 ATRT, 36 PNET) mit den spezifisichen morphologischen Kriterien des supratentoriellen (st) ATRT und PNET in der Magnetresonanztomographie (MRT). Die Patienten rekrutierten sich aus der multizentrischen Hirntumorstudie HIT 2000 (Teil des Kompetenznetzes der Hirntumorstudien der „Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie“). Retrospektiv wurden MRT-Bilder aus einem Zeitraum von 5 Jahren ausgewertet. Untersucht wurden T1- und T2-Wichtung, nativ und unter Kontrastmittelapplikation. Zur Abgrenzung beider Entitäten voneinander wurden verschiedene Kriterien herausgearbeitet. Dazu zählten zunächst die Darstellung in der nativen T1-Wichtung, die Schärfe der Tumorbegrenzung, das zeitgleiche Vorliegen von Zysten, Ödemen und Blutungen sowie die Ausprägung des Kontrastmittel-Enhancements. Als zentrales Ergebnis der Arbeit konnte ein markantes strukturelles Muster des Kontrastmittel-Enhancements herausgearbeitet werden, welches sich als charakteristisch für den stATRT erwies, während es nur bei einem sehr geringen Prozentsatz der stPNETs anzutreffen war. Hierbei handelt es sich um ein girlandenförmiges Band, welches den Tumor randständig um eine zentrale Nekrose herum auskleidet. Dieses als „ATRT-typisch“ bezeichnete Muster wiesen zehn der stATRTs (43,5%) und drei der stPNETs (8,3%) auf. Darüber hinaus konnte man bei fünf stATRTs (21,7%) Areale mit wie in der Girlande anzutreffenden vesikulären Strukturen aber ohne begleitende zentrale Tumornekrose beobachten. Nur ein stPNET (2,8%) wies ebenfalls vesikuläre Anteile ohne zentrale Nekrose auf. Es konnten somit charakteristische Muster identifiziert werden, welche auffällig häufig in Kontrastmittel-verstärkten T1-gewichteten MRT-Bildern des stATRT in Erscheinung treten, während sie bei stPNETs nur ausgesprochen selten vorzufinden sind.
In der vorliegenden Arbeit werden die Foraminiferenfaunen von 125 Proben, die aus drei Profilen des marinen Mitteljura (Bajocium bis Unteroxfordium) von Kachchh, West-Indien stammen, analysiert: Das Badi Nala-Jhura Village-Profil (ca. 550 m Mächtigkeit) und das Kamaguna-Profil (ca. 365 m Mächtigkeit) wurden am Jhura Hill (23°26’8’’ N; 69°37’00’’ E) ca. 17 km NW von Bhuj aufgenommen, während das dritte Profil durch den Jumara Dome (ca. 365 m Mächtigkeit) (23°40’40’’ N; 69°04’00’’ E) ca. 50 km NW des Jhura Hill liegt. Die Proben wurden lithologisch sowie nach ihren Foraminiferen-Vergesellschaftungen ausgewertet, welche wichtige Daten zur Palökologie lieferten. Die Profile umfassen die mitteljurassische Sedimentabfolge, die der Jhurio-, Patcham- und Chari-Formation des Jhura Dome und Jumara Dome angehört. Die Schichtenfolge des Bajocium und Bathonium besteht aus Karbonaten und gemischt karbonatisch-siliziklastischen Sedimenten der Jhurio- und Patcham-Formation, während im Callovium die Chari-Formation siliziklastisch dominiert ist. Die sedimentäre Abfolge des Kachchh-Beckens zeigt an der Bathonium-Callovium-Grenze signifikante Veränderungen in der Lithologie, im faunistischen Inhalt und in der Faunendiversität. Die lithologischen Veränderungen von einer Karbonat-dominierten Abfolge im mittleren und oberen Bathonium zu siliziklastischen Sedimenten im Callovium gehen mit einer Abnahme der zuvor hohen Diversität einher. Der Grund für den Faunenumschwung liegt vermutlich in einer deutlichen Änderung der Umweltbedingungen von sauerstoffreich im unteren zu sauerstoffarm im oberen Profilabschnitt, was sich in einem Wechsel von einer Kalkschaler- zu einer Sandschaler-dominierten Foraminiferenfauna dokumentiert. Eine weitere Ursache für den Fazies- und Faunenumschwung liegt in einer deutlichen KlimaÄnderung, indem heiße, aride Bedingungen im Bathonium von kühleren, feuchteren Verhältnissen zu Beginn des Callovium abgelöst wurden. Taxonomisch konnten insgesamt 111 Foraminiferentaxa identifiziert werden, die 43 Gattungen angehören. Insgesamt wurden 24 Sandschaler- und 85 benthische Kalkschaler-Taxa sowie 2 Arten planktischer Foraminiferen (Globuligerina) in den untersuchten Profilen bestimmt. Die benthischen Formen dominieren somit bei weitem an Diversität und Häufigkeit, da die planktischen Protoglobigerinen im mittleren Jura global noch keine große Rolle spielten. Aufgrund der spärlich vorhandenen Literatur wurde jedes Taxon inklusive Synonymieliste beschrieben, durch rasterelektronen-mikroskopische Aufnahmen (REM) dokumentiert und auf 9 Tafeln illustriert. In der Foraminiferen-Gesamtfauna dominieren Vertreter der Familie Nodosariidae mit den Gattungen Lenticulina, Astacolus, Citharina, Lingulina, Marginulinopsis, Nodosaria und Vaginulina. Mit der zweitgrößten Häufigkeit folgen die Familien Epistominidae, Textulariidae und Spirillinidae mit den Gattungen Epistomina, Spirillina sowie Reophax, Ammobaculites und Textularia. Die Arten Reophax sterkii, Triplasia althoffi, Verneuilinoides subvitreus, Nubeculinella bigoti, Dentalina filiformis, Saracenaria oxfordiana, Lingulina longiscata, Citharina flabellata, Palmula deslongchampsi, Vaginulina proxima, Ammodiscus asper, Ammodiscus siliceus, Triplasia bartensteini, Spirillina orbicula, Ophthalmidium carinatum, Tubinella inornata, Nodosaria fusiformis, Pyramidulina rara und Ramulina ascissa wurden erstmals in Gesteinen des Kachchh-Beckens nachgewiesen. Die dominierenden Taxa in den untersuchten Sedimenten sind epifaunale Formen, die einen hohen Sauerstoffgehalt im Bodenwasser benötigen. Infaunale, im Sediment lebende Arten treten dagegen etwas seltener auf. Diese lebten bevorzugt in sub- bis dysoxischen Milieus mit geringen Gehalten an gelöstem Sauerstoff im Bodenwasser und konnten auch Sauerstoffminima tolerieren. Aus der benthischen Foraminiferenfauna können folgende Rückschlüsse gezogen werden: • Die wichtigsten Parameter für die Verbreitung der Foraminiferen sind Substrat, Energieniveau und Sauerstoffgehalt. • Die höchste Diversität weisen die epifaunalen Vergesellschaftungen auf. • Mit zunehmender Sedimenttiefe nehmen Häufigkeit und Diversität ab. • Die Diversität der Kalkschaler ist höher als die der Sandschaler. • Minimale Diversitäten liegen in Stressmilieus mit geringen Sauerstoffgehalten vor. • Die hohen Werte des Evenness-Index weisen auf eine annähernd gleichmäßige Verteilung der benthischen Foraminiferen in den Profilen hin. • Epifaunale Arten werden von den physikochemischen Eigenschaften des Bodenwassers gesteuert. Sie sind auf partikuläres organisches Material und hohe Sauerstoffgehalte des Bodenwassers angewiesen. In der vorliegenden Arbeit wurden Probencluster gebildet, um Faunenassoziationen zu erfassen und danach die Umwelt- und Ablagerungsbedingungen zu rekonstruieren. Aus drei Profilen wurden 125 Proben für eine quantitative palökologische Analyse der Foraminiferen ausgewählt. Die W-mode Clusteranalyse zeigt eine große Ähnlichkeit zwischen den Proben, die sich in zwei Hauptcluster mit insgesamt sechs Subclustern gruppieren lassen. Die dadurch gebildeten Probengruppen stellen verschiedene Foraminiferenassoziationen dar, die sich beschreiben und weitgehend interpretieren lassen. • Assoziation A zeichnet sich durch hohe Anteile der Gattung Epistomina mosquensis aus. Diese Assoziation repräsentiert vollmarine Ablagerungsbedingungen mit normalmariner Salinität und guter Durchlüftung des Bodenwassers. • Assoziation B wird durchweg von Reophax metensis dominiert. Die Assoziation charakterisiert einen niedrig-energischen und teilweise sauerstoffarmen Sedimentationsraum. • Assoziation C wird stark von Dorothia prekummi dominiert und kennzeichnet vollmarine Bedingungen. • Assoziation D ist von Lenticulina subalata beherrscht und charakterisiert gutdurchlüftete Flachwasserbereiche. • Assoziation E wird von Spirillina polygyrata dominiert. Sie ist typisch für einen flachen Subtidalbereich unterhalb der Wellenbasis mit vollmarinen Bedingungen, normal mariner Salinität und gut durchlüftetem Bodenwasser. • Assoziation F zeichnet sich durch hohe Gehalte an Lenticulina quenstedti aus. Die Assoziation charakterisiert Bereiche, die überwiegend unterhalb der Schönwetter-Wellenbasis liegen und ein niedriges bis mittleres Sauerstoff-Niveau aufweisen. Aus einem Vergleich zwischen den Gehäusegrößen und der Häufigkeit von Lenticulina subalata und Epistomina mosquensis in den karbonatischen und siliziklastischen Sedimenten ergab sich, dass die Gehäuse von L. subalata und E. mosquensis in den Karbonaten größer sind als in den Siliziklastika. Die mitteljurassischen Ablagerungsräume des Kachchh-Beckens werden anhand der lithologischen und faunistischen Parameter rekonstruiert. Ferner werden die Foraminiferen-Vergesellschaftungen mit den von FÜRSICH et al. (2004) beschriebenen Makrofauna-Assoziationen verglichen. Aus diesen Untersuchungen ergaben sich folgende Schlussfolgerungen: • Die Ablagerungen im Jhura-Profil sind in flacherem Wasser sedimentiert worden als im Kamaguna-Profil und Jumara-Profil. • Die Mikro- und Makrofauna in diesen Profilen führt zu mehr oder weniger identischen palökologischen Schlussfolgerungen.
Die vorliegende Arbeit zeigt eine Möglichkeit auf, die bisher meist erfolglose Chemotherapie des malignen Melanoms zu verbessern: Durch Inhibition des Transkriptionsfaktors NF-kB, der für die Regulation vieler tumorrelevanter Gene verantwortlich ist, konnten die Tumorzellen gegenüber der Wirkung von Zytostatika sensibilisiert werden. Zunächst wurden acht verschiedene Melanomzellen in Bezug auf ihre NF-kB-Aktivität und der Expression NF-kB-regulierter Proteine vergleichen. Es konnte gezeigt werden, dass die Mehrzahl der Melanomzellen über konstitutive Aktivität von NF-κB verfügt. Dabei bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Expression NF-kB-regulierter Proteine und der Aktivität dieses Transkriptionsfaktors im Kern, was komplexe Regulationsmechanismen bei der Transkription und Translation vermuten lässt. Anhand einer ausgewählten Melanomzelllinie konnte gezeigt werden, dass zwei verschiedene NF-kB-Inhibitoren, der Proteasom-Inhibitor Bortezomib und der neue IKK-Inhibitor KINK-1 die Aktivität von NF-kB deutlich hemmen. Beim Vergleich beider NF-kB-Inhibitoren ließen sich unerwartet verschiedene molekulare Wirkungsmechanismen nachweisen: Während Bortezomib konzentrationsabhängig eine sehr starke Induktion von NOXA, eine Induktion von p53 sowie eine Abnahme von Cyclin D1 bewirkte, zeigte KINK-1 seine Effekte vor allem in der Reduktion von Chemokinen wie IL-8 und MCP-1. Passend zur Veränderung der Expression zellzyklus-relevanter Proteine hatte Bortezomib einen stärkeren Effekt auf den Zellzyklus als KINK-1. Beide Inhibitoren wurden mit verschiedenen Zytostatika kombiniert und konnten einerseits die Apoptoseinduktion durch Zytostatika verstärken und andererseits die durch Zytostatika reduzierte Invasion weiter reduzieren. Allerdings zeigte sich bei der Untersuchung tumorrelevanter Chemokine, dass KINK-1 im Gegensatz zu Bortezomib synergistische Effekte mit Camptothecin und Doxorubicin aufweist. Trotz molekularer Unterschiede bewirkten beide NF-kB-Inhibitoren vergleichbare funktionelle Effekte auf zellulärer Ebene. Dies galt auch für ein präklinisches in-vivo-Modell, in dem die experimentelle Lungenmetastasierung von B16F10-Melanomzellen in Mäusen ermittelt wurde: Hier wurden die Mäuse mit Camptothecin, KINK-1 und Bortezomib allein im Vergleich zu den jeweiligen Kombinationen aus Zytostatikum und NF-kB-Inhibitor behandelt. Beide Kombinationen zeigten eine signifikante Reduktion des Lungengewichts im Vergleich zu Camptothecin allein. Diese Arbeit konnte also den Nutzen aus NF-kB-Inhibition in Kombination mit Zytostatika für die hier verwendeten Substanzen bekräftigen und dabei einige molekulare Unterschiede aufdecken.
Um sich vor dem Austrocknen zu schützen, haben Pflanzen eine Transpirationsbarriere entwickelt, die als Membran alle primären, oberirdischen Pflanzenteile überzieht. Diese so genannte Kutikula besteht hauptsächlich aus den lipophilen Komponenten Kutin und Wachs und reduziert so effektiv den Verlust von Wasser und wasserlöslichen Nährstoffen aus dem Blattinneren. Trotzdem ist sie nicht vollständig undurchlässig, und so können Wasser und gelöste Substanzen wie organische und anorganische Nährstoffe, Pestizide oder Umweltchemikalien die Kutikula in beiden Richtungen permeieren. Dabei ist offensichtlich, dass die zu Grunde liegenden Transportmechanismen den Ernährungszustand der Pflanzen, die Effizienz von Pestiziden und die Wirkung von Umweltchemikalien beeinflussen. Ein genaues Verständnis der Transportprozesse auf denen die kutikuläre Permeation basiert, kann helfen die Wirkweise von blattapplizierten Dünge- und Pflanzenschutzmitteln zu optimieren, indem gezielt Wirk- oder Zusatzstoffe modelliert werden können, welche die Aufnahme steigern. In der vorliegenden Arbeit sollte deshalb der Einfluss physiko-chemischer Eigenschaften von hydrophilen Verbindungen auf die kutikuläre Permeation untersucht werden. Nicht zuletzt wegen ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit den blattapplizierten Herbiziden Glufosinat und Glyphosat wurden Aminosäuren als Modellsubstenzen ausgewählt. Die verwendeten Aminosäuren sind gut wasserlöslich, wobei alle Oktanol/Wasser Verteilungskoeffizienten kleiner als 1 sind. Zusätzlich liegen alle Aminosäuren in gelöster Form als Ionen vor, was zu einer Hydratisierung der Moleküle führt. Es wird spekuliert, dass hydratisierte Moleküle keinen Zugang zur lipophilen Phase der Kutikula haben. Welche Rolle die Hydrathülle bei der Permeation tatsächlich spielt, ist allerdings noch unklar. Viele Aktivwirkstoffe liegen nur unter ganz bestimmten Bedingungen in geladener Form vor, während die Richtung der kontinuierlichen Nettoladung der Aminosäuren durch den pH Wert modifiziert wird. Damit kann der Einfluss verschiedener Ladungszustände auf die kutikuläre Permeation unter Verwendung eines einheitlichen Sets von Modellsubstanzen untersucht werden. Unter natürlichen Bedingungen sind Aminosäuren unter anderem auf Blattoberflächen zu finden, wo sie blattassoziierten Mikroorganismen eine profitable Nahrungsquelle bieten. Ob äußere Faktoren für die Deposition dieser Recourcen verantwortlich sind, oder ob der Ursprung innerhalb des Blattgewebes liegt, wird kontrovers diskutiert. Die Sorption von Aminosäuren in isolierte Kutikularmembranen ist sehr gering, und korreliert - anders als bei lipophilen Substanzen - nicht mit dem Oktanol/Wasser Verteilungskoeffizienten. Das zeigt, dass der Verteilung von lipophilen und hydrophilen Substanzen innerhalb der Kutikula verschiedene Mechanismen zu Grunde liegen. Unter einer gegebenen Bedingung werden die kutikulären Leitwerte der Aminosäuren negativ vom Molvolumen beeinflusst. Zudem übersteigt die Länge des Permeationswegs die eigentliche Dicke der Membran um ein Vielfaches. Diese Zusammenhänge kennzeichnen eine gehinderte Diffusion innerhalb einer engporigen und weit verzweigten Umgebung. Eine Änderung des pH Wertes wirkt sich in unterschiedlicher Form auf die Leitwerte von Wasser und Aminosäuren aus. Mit steigendem pH Wert erhöht sich die Wasserpermeabilität isolierter Kutikularmembranen, was durch eine zunehmende, messbare Wassersorption in die Kutikula erklärt werden kann. Eine pH abhängige Dissoziation funktioneller Gruppen bewirkt eine Schwellung des polaren Weges, weshalb auch für die anionischen Aminosäuren bei pH 11 die höchsten Leitwerte gemessen wurden. Die zwitterionischen Aminosäuren bei pH 6 wiesen hingegen die geringsten Leitwerte auf, was im Widerspruch zu der Beobachtung steht, dass bei pH 1 die geringste Wassersorption in die Kutikula stattfindet. Eine Erklärung hierfür liefern die Hydrathüllen, die bei den zwitterionischen Aminosäuren am stärksten und bei den anionischen Species am geringsten ausgeprägt sind. Eine negative Korrelation aller gemessenen Aminosäureleitwerte mit den entsprechenden hydratisierten Molvolumen zeigt eindeutig, dass die Hydrathülle eine wichtige Größe für die Permeation durch die Kutikula darstellt. Dabei nimmt der Leitwert einer hydrophilen Substanz mit definiertem Molvolumen mit kleiner werdender Hydrathülle zu. Intakte Blätter wurden in flüssiges Wasser als Rezeptorlösung getaucht, um steady-state Bedingungen aufrecht zu erhalten. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Permeabilitäten von intakten Kutikularmembranen, die anhand der natürlichen Aminosäurekonzentration innerhalb der Blätter bestimmt wurden, in derselben Größenordnung liegen, wie die für isolierte Membranen gemessenen. Außerdem konnte ein Vergleich der Flussraten auf der Ober- und Unterseite der Blätter zeigen, dass die stomatären Poren nicht direkt in den Leachingprozess involviert sind.
Vergleichende Genexpressions-Analyse unterschiedlicher Populationen mesenchymaler Stammzellen
(2010)
Neben den omnipotenten embryonalen Stammzellen existieren im menschlichen Körper adulte mesenchymale Stammzellen (MSZ). Diese Zellen sind in mesenchymalen Geweben über den gesamten Organismus verteilt und sorgen für die Entwicklung und Erneuerung von mesenchymalen Geweben wie Knochen, Knorpel und Bändern. Daher gelten die MSZ im Gegensatz zu den omnipotenten embryonalen Stammzellen als multipotent. Diese verschiedenen MSZ stellen keine homogene Population dar, zeigen aber sowohl in vivo und auch in vitro ein ähnliches Differenzierungsverhalten. In der vorliegenden Arbeit wurde nun eine aus den Knochentrabekeln selbst isolierte MSZ-Population, so genannte bhMSZ, mit MSZ aus dem Knochenmark, mhMSZ genannt, mittels Array-Analyse miteinander verglichen. Die technische Evaluation des Array respektive der zugehörigen SAM-Analyse (significance analysis of microarrays) mittels konventioneller oder Real-Time PCR diente dazu, die Verlässlichkeit der Aussage der Hybridisierungsverfahren zu überprüfen. Dies wurde mit einem Set an ausgewählten Genen durchgeführt, die signifikant differentiell exprimiert waren, und die im Rahmen der Stammzellbiologie relevant erschienen. Die Analyse zeigte, dass die Übereinstimmung der Aussage im Array in über 80 % mit den Ergebnissen der RT-PCR kongruent war. Auf Grund starker interindividueller Schwankungen zeigte sich aber auch, dass die Anzahl der Spender 5 nicht unterschreiten sollte. Im Rahmen der Untersuchungen ergab sich, dass offenbar bei MSZ der Passage 0 eine Kontamination der MSZ mit Plasmazellen vorliegt. Weitere Versuche zeigten, dass erst das Passagieren der MSZ kontaminierende Plasmazellen weitgehend aus der Zellkultur entfernte. Aus diesem Grund wurde in einer weiteren Array Analyse das Transkriptom von MSZ aus Knochentrabekeln mit MSZ aus dem Knochenmark in Passage 1 verglichen. Es zeigten sich in einer stringenten SAM-Analyse keine Unterschiede im Transkriptom. Für klinische Anwendungen scheinen die bhMSZ daher auf Grund der aufwendigeren Isolierung und des dennoch eher geringen Zellgewinns nicht im gleichen Maß für klinische Anwendungen geeignet wie mhMSZ.
Bei N-Acyl-Ethanolaminphosphaten handelt es sich um eine bislang wenig untersuchte Klasse polarer Substanzen, deren Erforschung aufgrund ihrer strukturellen Analogie zu apolaren, physiologisch wirksamen N-Acyl-Ethanolaminen von Interesse ist. Zu bear-beiten waren analytische Fragestellungen, die auch synthetische Aufgaben beinhalteten, wie Methodenentwicklung und Versuche zur Erfassung von N-Acyl-Ethanolamin-phosphaten in ausgewählten Lebensmitteln sowie strukturelle Studien zur „Bioaktivität“ der Verbindungen. Erstes Ziel der vorliegenden Arbeit war es demzufolge, eine geeig-nete Methode für deren qualitative und quantitative Analytik zu entwickeln. Gleichzei-tig wurden ausgewählte N-Acyl-Ethanolaminphosphate synthetisiert. Aufgrund des literaturbekannten Vorkommens von N-Acyl-Ethanolaminen in Wein wurden für die Lebensmitteluntersuchungen fermentierte Produkte, d.h. drei verschie-dene Sake (Japanischer Reiswein) und ein fermentierter Rotkohl verwendet. Parallel zu diesen Untersuchungen erfolgten auch Studien zur Stabilität der N-Acyl-Ethanolamin-phosphate. Versuchsreihen zur Überprüfung potentieller „Bioaktivität“ umfassten Studien mit al-kalischer Phosphatase, PhospholipaseA2, Lipoxygenase, Xanthinoxidase, β-N-Acetyl-hexosaminidase und dem Cannabinoidrezeptor-1.
Der Kalium-Chloridkanal KCC3 ist für die elektroneutrale Bewegung von Ionen durch die Zellmembran zuständig. Weiterhin zeigte sich, dass dieser Kanal, dessen Isoform KCC3a hauptsächlich im ZNS exprimiert ist, in der Regulation der Zellproliferation eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Mutationen im Bereich des KCC3-Gens führen zur Entwicklung des sogenannten Andermann-Syndroms, einer progressiven sensomotorischen Neuropathie, die assoziiert ist mit einer Agenesie des Corpus callosum und psychotischen Episoden. Das Gen ist lokalisiert auf Chromosom 15q14, einer Region von der angenommen wird, dass sie eine Suszeptibilitätsregion für schizophrene Psychosen und bipolare Erkrankungen darstellt. Im Rahmen von Mutationsanalysen des KCC3-Gens konnten zwei seltenen G-Varianten im Bereich des Promotors und der 5-UTR, sowie eine seltene Thymidininsertion in Intron 4 des Gens detektiert werden. Untersucht wurden hierbei zwei an katatoner Schizophrenie (periodischer Katatonie) erkrankte Individuen eines als Familie 11 bezeichneten Stammbaums und drei gesunde Individuen. Mit Hilfe dieser Assoziationsstudie soll nun geklärt werden, ob diese Polymorphismen in der Pathogenese schizophrener Psychosen und/oder bipolarer Erkrankungen involviert sind. Die zwei seltenen G-Varianten und die Thymidininsertion in Intron 4 des KCC3- Gens fanden sich bei allen an periodischer Katatonie erkrankten Mitglieder der beschriebenen Familie 11, die gemeinsame Markerallele zwischen den Markern D15S144 and D15S132 aufweist. Die drei seltenen Polymorphismen wiesen ein Kopplungsungleichgewicht auf. Es zeigte sich, dass der Haplotyp bestehend aus allen drei Varianten, den zwei seltenen G-Varianten und der Thymidininsertion, und der Haplotyp bestehend aus 2 Varianten mit bipolaren Erkrankungen assoziiert ist, für den Fall, dass die seltene G-Variante im Bereich des Promotors beinhaltet ist. Im Rahmen der Einzelmarkeranalyse zeigte sich eine Assoziation der G-Variante im Bereich des Promotors mit bipolaren Erkrankungen. Hinsichtlich der schizophrenen Psychosen zeichnete sich bei nicht-signifikanten Ergebnissen ein Trend in Richtung Assoziation zwischen den untersuchten Varianten des KCC3-Gens und der Patientengruppe, die aus Patienten mit bipolaren und schizophrenen Erkrankungen bestand, ab. Zusammenfassend kann schließlich behauptet werden, dass SLC12A6 ein mögliches Risiko-Gen darstellt, welches die Entwicklung bipolarer Erkrankungen begünstigt. Die Rolle des SLC12A6-Gens für die Entwicklung einer schizophrenen Psychose scheint hingegen nicht eindeutig geklärt zu sein. Es ist jedoch durchaus denkbar, dass das SLC12A6-Gen möglicherweise in der Pathogenese schizophrener Psychosen, insbesondere der katatonen Schizophrenie involviert ist.
p8 ist ein erstmals im Zusammenhang mit akuter Pankreatitis beschriebenes Protein, das im exokrinen und endokrinen Pankreas mit vermehrtem Zellwachstum assoziiert ist. Bei der Analyse seiner Primärstruktur wurde ein speziesübergreifend hoch konservierter Abschnitt, eine sogenannte NLS, ausgemacht, der HMG-Y/I-Proteinen ähnelt. Da HMG-Proteine oft als Transkriptionsfaktoren wirken, wurde die Hypothese formuliert, auch p8 sei ein HMG-Y/I-Protein und wirke als Transkriptionsfaktor im Nukleus. Um die Bedeutung der rp8-NLS näher zu charakterisieren, wurde in INS-1 beta-Zellen ein rp8(NLS-)-EGFP Fusionsprotein ektopisch exprimiert, um dessen subzelluläre Lokalisation zu untersuchen. Es zeigte sich, ähnlich wie bei Kontrollzellen mit ektoper Expression von EGFP allein, eine gleichmäßige Verteilung von rp8(NLS-)-EGFP zwischen Zytoplasma und Nukleus. Da rp8(NLS-) trotz fehlender NLS dennoch in den Kern translozieren kann, scheint die NLS für diesen Vorgang nicht essentiell zu sein. Diese Annahme wird gestützt durch die Beobachtung, dass einzeln exprimiertes rp8(NLS-) seine Proliferation induzierende Wirkung nicht verliert. In Zellzählungsexperimenten zeigte sich, dass ein rp8- bzw. p8(NLS-)-EGFP Fusionsprotein keinen proliferationsfördernden Einfluss in INS-1 und hMSC-TERT Zellen hat. Bei ektoper Expression von rp8 bzw. rp8(NLS-) und hrGFP als Einzelproteine konnte jedoch eine zwischen beiden rp8-Varianten ähnliche und insgesamt signifikante Stimulation der Zellvermehrung beobachtet werden. Dies belegt, dass die Fusion von rp8 an EGFP dessen biologische Funktion inhibiert, während die Deletion der NLS keinen Einfluß darauf hat. Da der proliferative Stimulus von p8 in menschlichen hMSC-TERT Zellen unabhängig von der Herkunft von p8 aus Ratte oder Mensch ist, scheint p8 bei Säugern hoch konserviert zu sein und speziesübergreifend zu wirken. Aus der hier vorgestellten Arbeit geht hervor, dass der molekulare Mechanismus, über den p8 glukoseabhängig proliferationsinduzierend in INS-1 beta-Zellen wirkt, nicht über die NLS vermittelt wird. Weitere Untersuchungen der Wirkungsweise von p8 auf molekularer Ebene könnten in Zukunft einen Ansatz zur in vitro-Generierung ausreichender Mengen an beta-Zellen zur Zelltherapie des Diabetes mellitus bilden.
Hintergrund: Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis sind im Laufe ihrer Erkrankung nicht selten von funktionellen Beeinträchtigungen frontaler Hirnregionen betroffen, die unter dem Begriff der Hypofrontalität subsummiert werden. Eine Struktur, die in diesem Zusammenhang eine entscheidende Rolle spielt, ist der für Handlungssteuerung und –überwachung bedeutsame anteriore cinguläre Cortex (ACC). Den beiden Klassen antipsychotisch wirksamer Medikamente – Typika und Atypika – werden unterschiedliche Effekte auf die Frontalhirnfunktion nachgesagt. Atypische Antipsychotika sollen einen günstigeren Einfluss auf die Entwicklung frontaler Defizite haben. Außerdem wird den atypischen Antipsychotika ein größeres Potenzial bei der Behandlung negativer Symptome und der Verbesserung der subjektiv empfundenen Lebensqualität nachgesagt. Trotz starker Hinweise ist die Befundlage noch rar, Befunde über den Zusammenhang zwischen Wirkprofil und Medikamentenspiegel kaum vorhanden. Ziel: Primäres Studienziel war die Untersuchung der ACC-Aktivität als Marker der Frontalhirnfunktion in einer Gruppe schizophrener Patienten unter der Behandlung mit dem atypischen Antipsychotikum Quetiapin im Vergleich zu dem typischen Antipsychotikum Flupentixol. Als neurophysiologische Marker der ACC-Aktivität wurden die Error-related negativity (ERN) und die Error Positivity (Pe) untersucht, fehlerassoziierte ereigniskorrelierte Potenziale, die im Anterioren Cingulum generiert werden. Des Weiteren wurde die Frontalhirnfunktion mittels dreier neuropsychologischer Tests (VFT, TMT, Stroop-Test) untersucht. Neben der Frontalhirnfunktion wurde auch die klinische Entwicklung der Patienten anhand psychopathologischer Skalen quantifiziert und die von den Patienten subjektiv empfundene Lebensqualität evaluiert. Schließlich wurde noch angestrebt, weitere Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Medikamentenblutspiegel und Wirkprofil der beiden Substanzen zu gewinnen. Methoden: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 20 Patienten neurophysiologisch, neuropsychologisch und psychopathologisch untersucht. Der Untersuchungszeitraum erstreckte sich über 30 Tage. Die neurophysiologischen und neuropsychologischen Untersuchungen wurden insgesamt zweimal (t1 und t4) - zu Beginn und zum Ende der Behandlung – durchgeführt. Die klinische Beurteilung der Patienten erfolgte jeweils im Abstand von zehn Tagen an insgesamt vier Terminen (t1, t2, t3, t4). Die Zuteilung der Patienten zu den beiden Medikationsgruppen (Quetiapin: n=11; Flupentixol: n=9) erfolgte randomisiert, die Durchführung einfachblind, sodass nur der behandelnde Arzt und der Patient, nicht jedoch der Untersucher über die verwendete Medikation informiert waren. Im Rahmen der neurophysiologischen Untersuchungen führten die Patienten einen Erkisen-Flanker-Test durch, wobei anhand der begangenen Fehler die ERN und die Pe untersucht wurden. Ergebnisse: Beide Patientengruppen zeigten im Laufe des Behandlungszeitraums eine signifikante Verbesserung der Positiv-, Negativ-, und Globalsymptomatik. Dabei zeigte sich in keiner der Subskalen ein Vorteil für eines der beiden Medikamente. Allerdings wurde eine stärkere zeitpunktunabhängige Ausprägung der Negativ- und Globalsymptomatik bei den Flupentixolpatienten sichtbar. Bei der Betrachtung der Lebensqualität zeigte sich sowohl für den Gesamtquotienten als auch für das Einzelitem Zufriedenheit mit der seelischen Gesundheit ein Vorteil für Quetiapin. Die Medikamentenblutspiegel waren in beiden Gruppen nur an einem von drei Untersuchungstagen mit der verabreichten Dosis korreliert, Korrelationen mit der Symptomstärke waren außer für die Extrapyramidalmotorik nicht zu finden. Neuropsychologisch war ein vorteilhafter Effekt von Quetiapin nur im TMT andeutungsweise zu finden. Neurophysiologisch waren Effekte der ERN ebenfalls nur andeutungsweise in Form eines statistischen Trends zu finden: der Amplitudenanstieg war in der Quetiapingruppe ausgeprägter als in der Flupentixolgruppe. Deutlich unterschieden sich die beiden Gruppen hingegen im Anstieg der Pe-Amplitude, der in der Quetiapingruppe signifikant ausgepägter zu finden war. Schlussfolgerung: Quetiapin und Flupentixol scheinen in Bezug auf die Linderung der Negativsymptomatik nicht unterschiedlich potent zu sein. Unterschiede in Bezug auf die Entwicklung der subjektiven Lebensqualität ließen sich jedoch bestätigen. Der Pe-Amplitudenanstieg in der Quetiapingruppe lässt sich mit einer Verbesserung der Handlungsüberwachung in Form einer unspezifischen Steigerung des Handlungsbewusstseins in Einklang bringen und gibt einen Hinweis auf eine verbesserte ACC- und damit Frontalhirnaktivität.
Foamyviren enthalten vier zentrale purinreiche Sequenzen, die Elemente A bis D. Bekannt sind solche auch bei anderen Retroviren, u.a. bei HIV, wo der cPPT (central polypurine tract) für eine effektive Replikation benötigt wird und eine Kopie des 3´PPT darstellt. Bei FV ist nur das Element D sequenzidentisch zum 3´PPT, welcher sich bei allen Retroviren findet und von welchem die Plusstrang-Synthese bei der Bildung der cDNA intiiert wird. Vermutet wurde daher für das Element D, das es einen zweiten Initiationsort für die Plusstrang-Synthese darstellt und analog zum cPPT bei HIV die Replikation zu beschleunigen vermag. Um die Funktion der purinreichen Sequenzen zu verstehen, führten wir Mutationen in die Elemente A bis D ein und untersuchten sie im infektiösen Volllängenklon sowie im Vektorkontext; zusätzlich analysierten wir die viralen Proteine in infizierten Zellen und Viruspartikeln.
Zusammenfassend konnte durch diese Arbeit gezeigt werden, dass es unter dem Einfluss von oxLDL unabhängig von der intrazellulären Aufnahme und der Aktivierung der NAD(P)H-Oxidase sowohl in glatten Muskelzellen als auch in Endothelzellen zur Bildung von oxidativem Stress kommt. Einzelne Untergruppen der dabei generierten ROS konnten nicht nachgewiesen werden. Zudem konnte die extrazelluläre Bildung von O2•- durch oxLDL gezeigt werden. In auf dieser Arbeit basierenden nachfolgenden Arbeiten konnte nachgewiesen werden, dass die oxLDL-immanenten oxidativen Reaktionsketten bzw. Emissionsketten von reaktiven Radikalen nicht alleinig über die Aufnahme des Partikels an die Zellen weitergegeben werden müssen, sondern dass der physische Kontakt von zellulären Lipidmembranen mit den oxLDL-Lipiden ausreicht.
Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses und der präfrontalen Hirnaktivität (Hypofrontalität) sind Anwärter für Endophänotypen für bipolare Störungen. Diese Studie untersuchte zum ersten Mal manisch-depressive Patienten (n=14) mit einer Arbeitsgedächtnisaufgabe, die verschiedene Prozesse (Speicherung und Abgleich) und verschiedene Komponenten (objektbezogenes und visuell-räumliches) beinhaltete. Mit Hilfe der funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie wurde die neuronale Aktivität über dem präfrontalen Kortex erfasst. Bei der Kontrollgruppe, die der Patientengruppe vergleichbar war, zeigten Veränderungen von oxygeniertem und deoxygeniertem Hämoglobin eine Zunahme der Aktivität im ventero-lateralen, im dorso-lateralen und superioren präfrontalen Kortex in der objektbezogenen und visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgabe im Vergleich zur Kontrollaufgabe. Obwohl sich die kognitive Leistung (Anzahl der korrekten Antworten und Reaktionszeit) zwischen den beiden Gruppen nicht unterschied, zeigte die Patientengruppe eine verminderte Gehirnaktivität während der Speicherphase der Arbeitsgedächtnisaufgaben. Die fNIRS kann als valides, leicht zu handhabendes, billiges und schnelles Mittel verwendet werden um (verminderte) präfrontale kortikale Aktivität zu messen.
Die Afrikanische Schlafkrankheit ist eine tropische Infektionskrankheit und gehört zu den vernachlässigten Krankheiten. Am stärksten von Schlafkrankheit betroffen ist die Demokratische Republik Kongo. Anfang des 20. Jahrhunderts war ihre Bekämpfung von großem Interesse für die Kolonialmächte und eine wirkungsvolle Bekämpfung konnte erreicht werden. Nach der Unabhängigkeit der afrikanischen Staaten kam es jedoch erneut zu Ausbrüchen. Diese Arbeit analysiert die historische Entwicklung und den aktuellen Stand der Bekämpfung und Kontrolle der Schlafkrankheit in der DR Kongo und untersucht Charakteristiken und Aufgabenbereiche aktueller nationaler und internationaler Organisationen anhand von veröffentlichter Literatur, Site Visits und Experteninterviews vor Ort.
Einleitung: Ultraschall wird seit mehr als 50 Jahren in der Medizin eingesetzt und ist mittlerweile ein unverzichtbares diagnostisches Verfahren, es erlaubt eine nicht-invasive Darstellung der Morphologie und Funktion von Organen in Echtzeit. In der Kleintierbildgebung dominieren bisher zur morphologischen Bildgebung Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT). Daher wurde in der vorliegenden Arbeit die Idee entwickelt, die morphologischen Informationen des 3D-Ultraschalls (3D-US) für Untersuchungen an Kleintieren zu verwenden, außerdem sollten Methoden zur multimodalen Bildgebung und Bildfusion von 3D-US und Kleintier-Positronenemissionstomographie (PET) entwickelt werden. Der Vorteil des Ultraschalls gegenüber dem Kleintier-CT liegt in der fehlenden Strahlenbelastung und der guten Verfügbarkeit, was besonders für Verlaufsstudien von Interesse ist. Methoden und Ergebnisse: Zur Bildoptimierung wurde ein Fadenphantom entwickelt, welches aufgrund der feinen Strukturen die qualitative als auch quantitative Bestimmung der Auflösung ermöglicht. Die Vorarbeiten am Fadenphantom konnten exzellent die Probleme des 3D-Ultraschalls mit der achsenabhängigen Auflösung zeigen und ermöglichten eine schnelle Beurteilung der Bildqualität. Hier bestehen Einsatzmöglichkeiten in der Bewertung verschiedener Ultraschallgeräte bezüglich der Tauglichkeit für 3D-Datenaquisition. Zur reproduzierbaren Lagerung von Mäusen wurde eine Schallkopfführung ein sowohl für 3D-US als auch Kleintier-PET kompatibler Tierhalter entwickelt. Die Maus lag zur Untersuchung im angewärmten Wasserbad auf dem Tierhalter fixiert, mit Inhalationsanästhesie und Sauerstoff über eine Atemmaske versorgt. Der Zeitaufwand für eine 3D-US-Untersuchung betrug für die Akquisition etwa eine Minute. Die generierten Ultraschalldatensätze waren von guter Qualität, Strukturen wie Leber, Nieren, Blase, Wirbelsäule und Lunge konnten selbst bei kleinen Mäusen von unter 20 Gramm Körpergewicht gut dargestellt werden. Zur Validierung des 3D-Ultraschalls wurde das Volumen verschiedener Organe und Tumore bestimmt und mit dem Goldstandard verglichen. Um die Koregistrierung mit der Kleintier-PET zu ermöglichen, wurden auf dem Tierhalter drei „fiducial markers“ angebracht, die Position und Orientierung eindeutig definieren. Die Kleintier-PET-Untersuchungen wurden nach standardisierten Protokollen durchgeführt. Die anschließende Bildfusion erfolgte mittels der frei verfügbaren Software "Amide". Diskussion: Mit dem in dieser Arbeit beschriebenen Verfahren ist eine standardisierte Gewinnung von 3D-US-Datensätzen an Kleintieren möglich; zusätzlich konnte die Machbarkeit der Bildfusion mit PET-Datensätzen gezeigt werden. Der Einsatz des 3D-Ultraschalls in longitudinalen Studien, zum Beispiel zur Beurteilung der Tumorprogression, ist vorstellbar. Die Zuverlässigkeit der volumetrischen Berechnungen ist für größere Organvolumina gut, bei kleineren Volumina besteht noch Optimierungsbedarf. Weitere Verbesserungen könnten durch den Einsatz von speziellen Schallköpfen und höheren Schallfrequenzen erzielt werden.
In dieser Arbeit wurde die Synthese und Charakterisierung von Systemen mit mehreren phenylen- oder vinylen-konjugierten Si=Si- bzw. C=Si-Doppelbindungen angestrebt. An diesen Verbindungen wurde die Art der Wechselwirkung sowie der Grad der Konjugation zwischen siliciumhaltigen Doppelbindungen und aromatischen Verknüpfungseinheiten untersucht. Auf diese Weise wurde die Grundlage für die Darstellung von Polymeren auf Basis dieser Bauelemente bereitet, um die aktuellen Entwicklungen von P=C- und P=P- Doppelbindungssystemen hin zu schwereren Analoga von Polyphenylenvinylen Copolymeren nachvollziehen zu können.
CPT-Derivate wie Topotecan sind zunehmend Bestandteil gegenwärtiger Studien geworden, da eine synergistische Verstärkung der Zytotoxizität der ionisierenden Strahlung durch diese belegt werden konnte. Bei dem Chemotherapeutikum CPT handelt es sich um ein pflanzliches Alkaloid aus der chinesischen Pflanze Camptotheca acuminata. Es wirkt S-Phase-spezifisch und sein Wirkmechanismus beruht auf Hemmung von TopoI, ein Enzym, das für die DNA-Replikation, -Transkription und -Reparatur eine entscheidende Rolle spielt [Morris et al., 1996; Hsiang et al., 1989; Farray et al., 2006]. Der Nachweis einer radiosensibilisierenden Wirkung von CPT stand im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit. Untersucht wurde dabei das Ansprechen der fünf Glioblastomzelllinien U87-MG, U373-MG, SNB19, GHE und GaMG auf CPT und ionisierende Strahlung. Im Wesentlichen wurde ein signifikanter radiosensibilisierender Effekt des CPTs in den Zelllinien U87 und SNB19 gezeigt. Weiterhin erkannte man, dass das anti-apoptotische Protein Survivin nach kombinierter CPT-IR-Behandlung beim Vergleich der Survivin-Konzentrationen der fünf Glioblastomzelllinien in den Zelllinien U87 und SNB19 die niedrigsten Werte aufzeigte, was mit den Ergebnissen des Koloniebildungstests und der Zellauszählung korreliert. Dies kann ebenfalls als Indiz für einen radiosensibilisierenden Effekt von CPT in den beiden Zelllinien U87 und SNB19 gewertet werden. Des Weiteren wurden, parallel in unserer Arbeitsgruppe, nach CPT-Behandlung mindestens zwei Subpopulationen in jeder der fünf getesteten Glioblastomzelllinien ermittelt, die sich bezüglich ihres DNA-Schadens merklich voneinander unterschieden [Djuzenova et al., 2008]. Zusätzlich wurde gezeigt, dass die Menge der DNA-Schäden nach kombinierter CPT-IR-Behandlung höher war als in den einzelnen Behandlungsmodalitäten. Die Untersuchung der Kinetik der DNA-Reparatur mittels Rad50-Foci ließ einen radiosensibilisierenden Effekt von CPT in den Zelllinien SNB19 und U87 erkennen. Diese wiesen im Vergleich zu den Zelllinien U373, GHE und GaMG eine verlangsamte Reparaturhalbwertszeit unter kombinierter CPT-IR-Behandlung auf. Der Vergleich der Expression von TopoI in Western Blot und Durchflusszytometrie [s. Doktorarbeit von Mitdoktorandin T. Güttler] zeigte die höchsten Hintergrundwerte für dieses Enzym in den Zelllinien U87 und SNB19. Die erhöhte Expression von TopoI in U87 und SNB19 korrelierte mit den verlängerten Reparaturhalbwertszeiten für diese Zelllinien, mit der Reduktion der Überlebensraten im Koloniebildungstest bzw. der Abnahme des Zellwachstums in der, parallel in unserer Arbeitsgruppe durchgeführten, Zellauszählung, sowie mit der niedrigeren Survivin-Konzentration im Survivin-ELISA. Eine Resistenz gegenüber CPT könnte folglich durch eine schnellere Reparaturhalbwertszeit aber auch durch eine reduzierte Expression von TopoI in den Zelllinien U373, GHE und GaMG begründet sein. Daher ist vorstellbar, dass durch eine schnelle Proliferation von CPT-resistenten Zellen die Apoptose- und Zellabbaurate der CPT-sensitiven Subpopulation kompensiert oder sogar übertroffen werden kann, was für eine Chemoradioresistenz der jeweiligen Zelllinien sprechen würde. Die weitere Erforschung des radiosensibilisierenden Effekts von Chemotherapeutika sollte auch weiterhin einen wichtigen Bestandteil zukünftiger Forschungsarbeiten darstellen, da sowohl in der vorliegenden als auch in einer Reihe von anderen Arbeiten Ansätze dieses Effekts bereits belegt werden konnten. Die Entwicklung von neuen TopoI-Inhibitoren, wie das Homocamptothecin und dessen Derivate, die sich durch eine verbesserte chemische Stabilität auszeichnen [Teicher, 2008], sollte weiter vorangetrieben werden, um eines Tages die mittleren Überlebensraten bei Glioblastoma multiforme weit über ein Jahr hinaus verlängern zu können. Die Resultate dieser Studie unterstützen das Konzept einer chemotherapeutischen Behandlung kurz vor Bestrahlung und sehen ein derartiges Verfahren als effiziente Methode an, um möglichst schnell das Ansprechen von intrakraniellen Tumoren auf chemotherapeutische Wirkstoffe in vitro zu untersuchen. Außerdem sollte versucht werden diese Erkenntnisse auf die klinische Ebene auszuweiten und man sollte zusätzlich herausfinden, ob weitere DNA-Schadensoder DNA-Reparatur-Proteine als Marker dienen könnten wie Darzynkiewicz [2008] in seinem Leitartikel zu unserer Publikation vorschlägt.
Diese Arbeit befasst sich mit dem NO-Stoffwechsel und der Wirkung von Rosiglitazon (RGZ) im ischämischen akuten Nierenversagen (iANV). Im Rattenmodell wurde mittels 60-minütigem Clamping beider Aa. renales ein iANV induziert. Die Unterteilung erfolgte in die Gruppen mit Gefäßclamping jeweils ohne bzw. mit Gabe von RGZ (Clamp+NaCl bzw. Clamp+RGZ) sowie in die entsprechenden Gruppen mit Scheinoperation (Sham+NaCl bzw. Sham+RGZ). 24 Stunden nach dem Eingriff wurde photometrisch die Inulin- und PAH-Clearance bestimmt. Die Expression der Enzyme, Proteine und Metabolite des NO-Stoffwechsels wurde mittels Western-Blot, real time-PCR aus Nierenhomogenisaten oder Flüssig¬chromato¬graphie mit Massenspektrometrie-Kopplung (LC-MS/MS) aus Serumproben quantitativ bestimmt. In der unbehandelten Clamp-Gruppe zeigte sich ein deutlicher Abfall (90%) der Inulin- und PAH-Clearance und PAH-Nettosekretion. Die Gabe von RGZ besserte die Inulin- und PAH-Clearance sowie die PAH-Nettosekretion. Die Applikation von RGZ im iANV bewirkte keine aktivitätssteigernde Phosphorylierung der endothelialen NO-Synthase (eNOS) an Serine 1177. An eNOS Serine 633 nahm durch RGZ die Phosphorylierung ab. Auch das, an vielen Signalkaskaden beteiligte, Akt zeigte keine vermehrte Aktivierung. Die Gesamtexpression der eNOS-mRNA wurde durch RGZ im iANV signifikant geringer (auf 60% des Ausgangswertes) vermindert als in unbehandelten Tieren (20% des Ausgangswertes). Im iANV stieg die Expression der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) - mRNA um das vierfache an, dieser Anstieg wurde durch Gabe von RGZ halbiert. Der verminderte Anstieg von iNOS kann als Erklärung für den Anstieg von eNOS dienen. Der Anstieg von ED-1 als Marker der Inflammationsreaktion sowie der Anstieg der Cleaved caspase 3 als Marker der Apoptosereaktion im iANV konnte nach der Applikation von RGZ nicht mehr nachgewiesen werden. Insgesamt schienen Inflammationsreaktion und Apoptose keinen signifikanten Einfluss auf die funktionellen Parameter im iANV zu besitzen. Das L-Argininderivat „Asymmetrisches Dimethylarginin“ (ADMA), das eNOS kompetitiv hemmt, stieg im iANV in der Clamp+NaCl und in der Clamp+RGZ Gruppe um ungefähr 20% an. Das an der Synthese von ADMA beteiligte Enzym PRMT 1 (Proteinargininmethyltransferase) und das ADMA-abbauende Enzym DDAH II (Dimethylarginindiaminohydrolase) wurden im iANV nicht reguliert. DDAH I, ein funktionsgleiches Isomer von DDAH II, zeigte im iANV eine Herabregulation um 20%. Diese Herabregulation könnte den Anstieg von Serum-ADMA im iANV erklären. Die Applikation von RGZ hatte weder auf ADMA noch auf DDAH einen regulatorischen Effekt. Die Halbierung der Expression von PRMT 1 durch RGZ hatte keinen Einfluss auf den ADMA-Serumspiegel. L-Arginin (L-Arg) stieg mit 60% im iANV deutlich stärker an als ADMA und könnte den Anstieg von ADMA kompensieren. Der Anstieg von L-Arg war von RGZ unabhängig. Der Quotient aus L-Arg und ADMA stieg in unbehandelten Tieren im iANV signifikant an, unter der Gabe von RGZ jedoch nicht. Dieser fehlende Anstieg wirkte sich nicht wesentlich auf die Produktion von NO aus. Folglich stellen sowohl ADMA als auch der L-Arg/ADMA Quotient keine Erklärung für die unzureichende funktionelle Wirkung einer Expressionssteigerung von eNOS unter RGZ im iANV dar. „Symmetrisches Dimethylarginin“ (SDMA) inhibiert als Isomer von ADMA die Aufnahme von L-Arg in die Zelle kompetitiv. SDMA zeigte im iANV einen Anstieg um fast 400 % im Vergleich zu den Shamtieren. SDMA wurde durch die Gabe von RGZ nicht reguliert. Hieraus wurde die Hypothese abgeleitet, dass der erhöhte SDMA-Spiegel den transzellulären L-Arg-Transport blockiert. Dies kann den Serumanstieg von L-Arg im iANV erklären und würde zu einem intrazellulären Mangel an L-Arg führen. Die durch RGZ bewirkte Steigerung der Expression von eNOS bliebe ineffektiv, da durch den Substratmangel die Produktion von NO nicht adäquat ansteigen könnte. Das L-Arg-Paradox im iANV beschreibt die Tatsache, dass die Applikation von L-Arg im iANV zu einer Mehrproduktion von NO durch eNOS führt, obwohl der Serumspiegel von L-Arg bereits vor Applikation klar über dem Sättigungsbereich von eNOS liegt. Da der Anstieg von ADMA im iANV durch den deutlich höheren Anstieg von L-Arg überkompensiert wird, scheint ADMA als Erklärung des Paradoxes nicht hinreichend. Der deutliche Anstieg von SDMA im iANV hingegen könnte über eine Blockade des L-Arg-Transporters zu einem intrazellulären Mangel an L-Arg führen. Diese kompetitive Blockade könnte durch die Applikation von L-Arg aufgehoben werden. Somit wäre SDMA eine Erklärung für das L-Arg Paradox. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass der starke Anstieg von SDMA möglicherweise dem protektiven Effekt von RGZ im iANV entgegenwirkt. Außerdem konnte mit dem Anstieg von SDMA ein neuer Erklärungsansatz des L-Arg-Paradoxes im iANV aufgezeigt werden.
Sowohl MAPK als auch Adenosin werden mit Tumorproliferation und Angiogenese in Verbindung gebracht. MDA-MB-231 Östrogenrezeptor-negative Brustkrebszellen zeigen eine sehr starke Expression des A2BAR, der außerdem der einzige von dieser Zelllinie exprimierte Adenosinrezeptor ist. Es konnte gezeigt werden, dass MDA-MB-231-Brustkrebszellen eine hohe basale MAPK-Aktivität aufweisen, welche durch Stimulation mit FCS nicht weiter gesteigert werden kann. Diese hohe basale MAPK-Aktivität wird durch die src-Kinase und Her2 verursacht, da eine Inhibition dieser beiden Tyrosinkinasen eine Hemmung der basalen ERK-Phosphorylierung induziert. Interessanterweise führt die Stimulation des A2BAR der MDA-MB-231-Brustkrebszellen mit dem unselektiven Agonisten NECA zu einer zeitanhängigen Inhibition der ERK-1/2-Phosphorylierung. Eine Behandlung der Brustkrebszelllinie mit 10 µM CGS 21680 zeigten keinen Einfluss auf die ERK-Aktivität, weshalb davon ausgegangen werden kann, dass die zeitabhängige Inhibition der ERK-1/2-Phosphorylierung durch den A2BAR vermittelt wird. Eine Beteiligung von cAMP an der MAPK-Signaltransduktion des A2BAR scheint insofern wahrscheinlich, als sowohl eine Behandlung der Zellen mit Forskolin als auch der Kombination aus cAMP-AM und dem PDE4-Inhibitor Rolipram eine zeitabhängige Hemmung der ERK-1/2-Phosphorylierung induzieren. Jedoch scheint weder die PKA noch die PI3K an dieser Signaltransduktion des A2BAR beteiligt zu sein, da die A2BAR-vermittelte Inhibition der MAPK auch in Anwesenheit von PKA- und PI3K-Inhibitoren bestehen bleibt. Auch scheinen cAMP-GEFs wie beispielsweise Epac in diesem Zusammenhang keine Rolle zu spielen. In Gegenwart des PLC-Inhibitors U-73122 und des Ca2+-Chelators BAPTA verschwand die NECA-induzierte Hemmung der ERK-1/2-Phosphorylierung, was für eine Beteiligung der PLC und des Ca2+ an der A2BAR-vermittelten Hemmung der MAPK-Aktivität spricht. Letzten Endes konnte jedoch kein Mechanismus eruiert werden, welcher diese A2BAR-vermittelte, Ca2+-abhängige MAPK-Hemmung mediiert, da weder eine Inhibition der PKC, der CamKII oder des Calcineurins Einfluss auf die NECA-induzierte MAPK-Hemmung hatten. Was Wachstum und Proliferation der Östrogenrezeptor-negativen Brustkrebszelllinie MDA-MB-231 anbelangt, so konnte gezeigt werden, dass der unselektive Agonist NECA zu einer signifikanten Wachstumshemmung dieser Brustkrebszelllinie führt. Allerdings kommt es aufgrund einer Desensitisierung der A2BAR in MDA-MB-231-Brustkrebszellen lediglich zu einem transienten proliferationshemmenden Effekt nach Stimulation mit NECA.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden mit Molekularstrahlepitaxie GaInNAs-Strukturen für mögliche Anwendungen in der Telekommunikation als GaAs-basierende Alternative für herkömmliche Laser auf InP-Substrat hergestellt und untersucht. Zunächst wurden durch Optimierung der Substrattemperaturmessung und RF-Plasmaquelle die Voraussetzungen für gutes GaInNAs-Wachstum geschaffen. Thermisches Ausheilen ist essentiell, um eine gute optische Qualität von GaInNAs-Strukturen zu erzielen. Man beobachtet einen signifikanten Einfluss von Ausheildauer und -temperatur. Exzessives Ausheilen bei zu hohen Temperaturen bzw. zu langen Zeiten führt, neben einer ebenso unerwünschten Blauverschiebung der Emission, wiederum zu einer Degradation der optischen Qualität, die sich in einer deutlichen Reduktion der Photolumineszenz(PL)-Intensität äußert. GaInNAs-Quantenfilm(QF)-Laser mit Emission um 1240 nm mit möglicher Anwendung als Pumplaser für Ramanverstärker wurden hergestellt und charakterisiert. Durch eine Optimierung des in-situ-Ausheilens dieser Laserstrukturen konnten Laser mit sehr niedrigen Schwellenstromdichten von deutlich unter 200 A/cm^2 hergestellt werden. Für eine möglichst hohe Ausgangsleistung wurde der Wirkungsgrad der Bauteile durch eine Optimierung der internen Verluste erhöht. Eine Reduktion der internen Verluste konnte durch eine Anpassung des Dotierprofils und die Verwendung von sogenannten Large-Optical-Cavities (LOCs) erreicht werden. Mit Hilfe des LOC-Designs konnten sehr niedrige interne Verluste von nur 0,5 1/cm bei einer internen Quanteneffizienz von nahezu 80 % erreicht werden. Mit optimierten Strukturen wurde stabiler Dauerstrichbetrieb bei Ausgangsleistungen von mehreren Watt über 1000~h ohne sichtbare Degradation demonstriert. Mit auf dem LOC-Design basierenden Lasern konnte schließlich eine sehr hohe Ausgangsleistung von ca. 9 W gezeigt werden. Anschließend wurden Untersuchungen zu Quantenpunkten (QPen) im Materialsystem GaInNAs vorgestellt. Mit steigendem Stickstoffgehalt beobachtet man eine Rotverschiebung der Emission bis auf 1,43 µm, allerdings gleichzeitig eine deutliche Degradation der optischen Qualität. Eine Untersuchung der QP-Morphologie ergibt eine Reduktion der Homogenität der QP-Größenverteilung, die sich im Auftreten zweier unterschiedlich großer QP-Ensembles äußert. Um diese Degradation der QPe zu vermeiden, wurde weiterhin auf den N-Einbau in den QPen verzichtet. Wider Erwarten führt der Verzicht auf N in den QPen nicht zu einer Blauverschiebung der Emission. Dieses Resultat konnte auf die veränderte QP-Morphologie zurückgeführt werden. Durch eine Erhöhung des N-Gehaltes im die QP überwachsenden QF wurde eine weitere deutliche Rotverschiebung der Emission erreicht. So konnte PL-Emission bei Raumtemperatur mit einem Emissionsmaximum bei 1600 nm demonstriert werden. Weiterhin wurden GaInNAs-QF-Strukturen für Laser im Wellenlängenbereich um 1550 nm untersucht. Da das Wachstum hier auf Grund des deutlich höheren, notwendigen N-Gehaltes wesentlich schwieriger wird, erfolgte zunächst eine detaillierte Untersuchung der wesentlichen Wachstumsparameter. Hierbei ist es essentiell, auch das Ausheilverhalten der jeweiligen Strukturen genau zu betrachten. Bei einer Untersuchung des Einflusses der Wachstumstemperatur auf GaInNAs-Teststrukturen wurden signifikante Unterschiede auch bei nur sehr geringen Änderungen in der Substrattemperatur von nur 10 °C festgestellt. Die beobachteten Effekte wurden vor dem Hintergrund des Modells der QP-ähnlichen Emitter diskutiert. Eine Variation des Arsen-Flusses zeigte einen deutlichen Einfluss auf die PL-Emission und vor allem auf das Ausheilverhalten. Das Ausheilverhalten lässt sich durch eine Anpassung des Arsen-Flusses maßgeschneidert anpassen. Während dem Überwachsen der aktiven Schicht mit Mantel- und Kontaktschicht kann es bereits zu einem Überausheilen der Strukturen kommen. Es wurden Laser mit niedrigen Schwellenstromdichten um 1 kA/cm^2 bis zu einer Wellenlänge von 1500 nm hergestellt. Für höhere Wellenlängen steigt die Schwellenstromdichte in den Bereich von 2 bis 3 kA/cm^2. Maximal wurde Laseremission bei über 1600 nm erreicht. Bei der Untersuchung der bei 1600 nm emittierenden Laserdioden wurde eine Verbreiterung der Laseremission zur hochenergetischen Seite auf bis zu 150 nm Bandbreite bei steigendem Betriebsstrom beobachtet. Dieser Effekt kann mit Hilfe des Modells der QP-ähnlichen Emitter verstanden werden. Unter Ausnutzung dieses Effekts wurden auf dem selben epitaktischen Material monomodige Distributed-Feedback(DFB)-Laser über einen Wellenlängenbereich von ca. 1500 nm bis 1600 nm gezeigt. Auf Basis der zuvor vorgestellten langwelligen Laserstrukturen mit niedrigen Schwellenstromdichten wurde erstmals Dauerstrichbetrieb von monomodigen DFB-Lasern im Bereich um 1500 nm und von multimodigen Stegwellenleiter-Lasern über 1500 nm im Materialsystems GaInNAs gezeigt.
In den letzten Jahren ist die Zahl immunsupprimierter Patienten aufgrund des stetigen Fortschritts in der Medizin stark angestiegen. Die bei diesen Patienten wegen ihrer hohen Mortalität gefürchtete, durch A. fumigatus ausgelöste invasive Aspergillose (IA) hat trotz der Anwendung verbesserter Antimykotika zugenommen. Die beiden Medikamente Mycophenolat (MPA) und Everolimus (RAD) werden zur Immunsuppression verwendet. Sie wirken durch die Inhibition von B- und T-Zellen. Allerdings wurde auch der direkte Einfluss auf DCs beschrieben. Diese Entdeckung ist insofern von Relevanz, als DCs eine wichtige regulatorische Rolle bei der Abwehr von Erregern, so auch von Pilzen, spielen und als Bindeglied zwischen dem angeborenen und erworbenen Immunsystem fungieren. DCs sind außerdem in den vergangenen Jahren in den Fokus der Wissenschaft geraten, da sie möglicherweise als Impfstoffe gegen verschiedenste Krankheiten, darunter auch die IA, eingesetzt werden können. Da die IA vor allem Patienten mit geschwächtem Immunsystem trifft, ist es von Bedeutung, die Wirkung von Immunsuppressiva auf DCs besser zu verstehen. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von MPA und RAD auf die Entwicklung, die Reifung und die Immunantwort von aus Monozyten differenzierten DCs (moDCs) nach Kontakt mit A. fumigatus untersucht. Hierzu wurden die Medikamente zu verschiedenen Zeitpunkten der DC-Entwicklung hinzugefügt. Es konnte gezeigt werden, dass vor allem der Entwicklungsprozess der DCs beeinträchtigt wird. Neben einer verminderten Zytokinexpression von DCs nach Kontakt mit A. fumigatus wurde auch eine Veränderung der Oberflächenmarkerstruktur sowohl bei unreifen DCs (iDC) als auch bei reifen DCs (mDC) festgestellt. Des Weiteren wurde die Fähigkeit von DCs zur Phagozytose durch die Medikamente vermindert. Beide Substanzen, vor allem aber RAD, zeigten zudem eine starke Zytotoxizität gegenüber den Zellen. Es konnte in dieser Arbeit deutlich gemacht werden, dass sowohl MPA als auch RAD die Entwicklung und Reifung von moDCs beeinflussen, was zu einer Beeinträchtigung ihrer Immunantwort gegen A. fumigatus führt.
Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe 35 normalhörender Probanden im Alter von 19-27 Jahren Schwellenkurven (Speech reception threshold) zu einem neu aufgenommenen dynamischen Einsilbertest mit den Zahlen eins bis zwölf (enthält den Zweisilber sieben) und den Farben braun, blau, gelb, grün, rot, schwarz und weiß zu erstellen. Die Versuche sollten zunächst orientierende Ergebnisse der Sprachverständlichkeiten zu den verschiedenen Sprachmodi ohne Störlärm liefern. Das Besondere an diesem sprachaudiometrischen Test waren neun verschiedene Sprachmodi, kombiniert aus den Stimmen drei verschiedener, unterschiedlich gut trainierter Sprecher – Mann, Frau und Kind – mit den oben genannten Wörtern in geflüsterter, normaler und gebrüllter Sprache. Die für jeden Modus charakteristischen Sprachverständlichkeits-schwellen sind eine 50%ige Sprachverständlichkeit in den Modi Mann flüsternd bei einem Schalldruckpegel von 32,0 dB, Frau flüsternd bei 31,7 dB, Kind flüsternd bei 38,3 dB; Mann normal bei 26,7 dB; Frau normal bei 23,4 dB, Kind normal bei 25,7 dB; Mann laut bei 17,9 dB, Frau laut bei 16,6 dB und Kind laut bei 13,2 dB. Hieran kann deutlich gezeigt werden, dass stimmlose Flüstersprache schwieriger verstanden wird und höhere Schalldruckpegel zum Erreichen der Schwelle bzw. der vollständigen Sprachverständlichkeit benötigt, als leiser gedrehte normal betonte Sprache, wie es bei üblichen Sprachtests der Fall ist. Die verschiedenen Steigungen der sigmoidalen Sprachverständlich-keitskurven von Mann flüsternd 3,4%/dB, Frau flüsternd 4,3%/dB, Kind flüsternd 2,6%/dB; Mann normal 5,9%/dB; Frau normal 5,1%/dB, Kind normal 2,9%/dB; Mann laut 5,0%/dB, Frau laut 2,2%/dB und Kind laut 2,7%/dB, zusammen mit weiteren graphischen Analysen der Verständlichkeits-Pegel-Diagramme, lassen die Sprecherqualitäten der jeweiligen Sprachmodi beurteilen. Die Variabilitäten sowohl interindividuell als auch sprachmodusbezogen zeigen, dass erst verschiedene Sprecher sowie unterschiedliche Betonung der Testsprache geeignet sein könnten, um dem gesamten Sprachspektrum, dem ein Mensch in seinem sozialen Umfeld ausgesetzt ist, bei der Hörgeräte-anpassung näher zu kommen. Dieser neue Sprachtest vereint in Geschlecht und Alter verschiedene Sprecher mit geflüsterter, normaler und gerufener Sprache und wird durch sein knappes Testwörtervolumen klinisch anwendbar. Durch das größere getestete Sprachspektrum könnte bereits eine beginnende, subjektiv noch nicht wahrgenommene Schwerhörigkeit aufgedeckt werden. Die Untersuchungen des Sprachmaterials zeigen, dass ein Proband je nach Trainingslevel des Sprechers unterschiedlich gute Sprachverständlichkeiten erreicht. Ein Testergebnis ist somit nicht unerheblich von der Qualität des Sprechers abhängig. Weiterhin werden auch die Sprachverständlichkeiten auf jedes einzelne Wort hin betrachtet. Das Testmaterial erscheint außer den Wörtern „acht“ und „braun“ in seiner Verständlichkeit homogen. So ist es nicht verwunderlich, dass sich Hörgeräteträger in besonderen Alltagssituationen, zum Beispiel während eines Gesprächs mit dem Enkel, von ihrer Hörhilfe im Stich gelassen fühlen. Dies bestätigen Zahlen aus Studien über die allgemein niedrige Hörgeräteakzeptanz. Die für einen Hörverlust typischen Handicaps und die damit verbundenen Anforderungen an ein Hörgerät verlangen sensiblere Methoden zur Hörgeräteanpassung mit dem Ziel, die Hörgeräteakzeptanz zu verbessern. Die Untersuchung des Testmaterials an Menschen mit Hörverlust sowie in einer alltagsnahen Testsituation mit Störlärm soll in weiteren Studien abgeklärt werden.
Gegenstand dieser Arbeit sind Transportuntersuchungen an nanoelektronischen Bauelementen, wobei der Schwerpunkt in der Analyse von nichtlinearen Transporteigenschaften hybrider Strukturen stand. Zum Einsatz kamen auf GaAs basierende Heterostrukturen mit zum Beispiel kleinen Metallkontakten, die zu Symmetriebrechungen führen. Die Untersuchungen wurden bei tiefen Temperaturen bis hin zu Raumtemperatur durchgeführt. Es kamen zudem magnetische Felder zum Einsatz. So wurden zum einen der asymmetrische Magnetotransport in Nanostrukturen mit asymmetrischer Gateanordnung unter besonderer Berücksichtigung der Phononstreuung analysiert, zum anderen konnte ein memristiver Effekt in InAs basierenden Strukturen studiert werden. Des Weiteren konnte ein beachtlicher Magnetowiderstand in miniaturisierten CrAu-GaAs Bauelementen beobachtet werden, der das Potential besitzt, als Basis für extrem miniaturisierte Sensoren für den Betrieb bei Raumtemperatur eingesetzt zu werden.
Aus Vorarbeiten in der Arbeitsgruppe war bekannt, dass Mäuse durch Injektion von tolerogenen, TNF-gereiften und MOG-beladenen DZ vor EAE geschützt werden können. Eines der Ziele dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob das koinhibitorische Molekül B7-H1 auf der Oberfläche der DZ einen Einfluss auf das tolerogene Potential der DZ hat. Dazu wurden B7-H1-defiziente DZ generiert, mit TNF gereift, mit MOG-Peptid beladen und intravenös in Mäuse injiziert, bevor die EAE induziert wurde. Es zeigte sich, dass diese DZ die Tiere sogar noch besser vor der Krankheit schützen konnten als die WT DZ. Die Injektion der B7-H1-/- DZ bewirkte eine verstärkte Produktion von IL-10 and IL-13 nach Restimulation der Milz-Zellen in vitro und eine erhöhte Menge von protektiven Serum-Zytokinen (IL-4 und IL-13), welche von NKT-Zellen produziert wurden. Versuche mit CD1d-/- und Jα281-/- Mäusen haben ergeben, dass diese Zytokine von Typ II NKT-Zellen produziert wurden. Weitere Versuche mit Typ I und II NKT-Zell-Linien haben bestätigt, dass nur die Typ II NKT-Zellen von einem endogenen CD1d-Ligand der DZ stimuliert werden können. Außerdem wird dies über B7-H1 reguliert, da die NKT-Zell-Reaktion in Abwesenheit von B7-H1 stärker ist. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass neben den NKT-Zellen MZ B-Zellen nötig sind, um die Mäuse vor der EAE-Entwicklung zu schützen. Versuche mit CD22-/- Mäusen, welche eine Reduktion in der MZ B-Zell-Population zeigen, haben ergeben, dass in Abwesenheit von MZ B-Zellen keine EAE-Protektion mehr möglich ist. In dieser Arbeit wurde auch der Effekt von Glykolipid-Antigenen, welche einen Großteil der Myelinscheide des ZNS ausmachen, auf DZ untersucht. Ausgewählte Lipide führen zu einer Reifung der DZ, welche sich in der verstärkten MHC II- und CD86-Expression, jedoch nicht in der Produktion von Zytokinen äußert. Außerdem sind diese Lipid-gereiften DZ in der Lage T-Zellen zu stimulieren. Als letzter Punkt wurde in dieser Arbeit der Zusammenhang zwischen Masern-Virus-Infektionen und EAE untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine cerebrale Masern-Infektion zusammen mit einer EAE-Induktion einen dramatischen Effekt auf die Tiere hat. Für diese Versuche wurde ein Maus-Modell einer persistierenden Masern-Infektion im Gehirn verwendet. Diese Tiere leben nach der Virus-Behandlung ohne Symptome. Nach der EAE-Induktion starben diese Tiere jedoch bereits wenige Tage später aufgrund einer MOG-Peptid-spezifischen Reaktion.
In der Scheidungsforschung werden Kinder als ein zentraler Einflussfaktor der Ehestabilität thematisiert. Je nachdem welches Kindschaftsverhältnis oder Charakteristikum von Kindern vorliegt, ist mit der Erhöhung oder Verminderung der Ehestabilität zu rechnen. Zum Beispiel wird nach der Familienökononmie, durch das Vorhandensein von unehelichen Kindern in einer Ehe die Ehestabilität vermindert, während eheliche Kinder das Scheidungsrisiko reduzieren. In den meisten Untersuchungen der Scheidungsforschung werden die unterschiedlichen Einflüsse von Elternschaft auf das Scheidungsrisiko dennoch weniger gut beleuchtet. Weiterhin ist in Anlehnung an die Theorien davon auszugehen, dass der Einfluss von Kindern auf die Ehestabilität nur erforscht werden kann, wenn bei der Operationalisierung der Kindvariablen eindeutig nach Kindschaftsverhältnissen differenziert wird, dieses Vorgehen findet sich allerdings nur in wenigen Studien der Scheidungsforschung. Diese Dissertation versucht die Lücke zu schließen, indem sie die Einflüsse unterschiedlicher Charakteristika von Kindern und verschiedener Kindschaftsverhältnisse auf die Ehestabilität mit den Daten des Familiensurveys 2000 methodisch korrekt und in einem möglichst großem Spektrum untersucht. In dieser Arbeit werden die unterschiedlichen Kindschaftsverhältnisse und Charakteristika von Kindern so operationalisiert, dass der Einfluss anderer Effekte ausgeschlossen wird. Nur durch dieses Vorgehen können letztendlich die Einflüsse von Kindern auf die Ehestabilität eindeutig aufgezeigt werden. Die Ergebnisse der Dissertation zeigen zum einen, wie die relevanten Theorien den Einfluss von Kindern auf die Ehestabilität begründen und zum anderen bestätigen die Befunde der multivariaten Analysen, dass in Abhängigkeit von Kindschaftsverhältnis oder Charakteristika der Kinder unterschiedliche Richtungen des Scheidungsrisikos zu berichten sind. Dadurch kann die Vermutung bestätigt werden, dass die exakte Differenzierung nach Kindschaftsverhältnissen und unterschiedlichen Charakteristika von Kindern und die methodisch korrekte Operationalisierung der Kindvariablen bedeutsame Unterschiede in den Scheidungsraten aufdeckt.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein dreidimensionaler vollrelativistischer und parallelisierter Particle-in-Cell Code geschrieben, ausführlich getestet und angewandt. Der Code ACRONYM ist variabel einsetzbar und von der Genauigkeit und Stabilität her State-of-the-Art und somit konkurrenzfähig zu den sonstigen in der Astrophysik eingesetzten Codes anderer Gruppen. Die Energie bleibt bis auf einen Fehler von < 0.03% erhalten, die Divergenz des Magnetfeldes bleibt immer unter einem Wert von 10^{-12} und die Skalierung wurde mittlerweile bis zu einem Clustergröße von einigen 10000 CPUs getestet. In dieser Arbeit wurde dann, nach der Entwicklung des Codes, der Einfluss des fundamentalen Massenverhältnisses m_p/m_e auf die Teilchenbeschleunigung durch Plasmainstabilitäten untersucht. Dies ist relevant und wichtig, da in PiC-Simulationen in den allermeisten Fällen nicht mit dem realen Massenverhältnis gerechnet wird, da sonst viel zu viel Rechenleistung benötigt würde, um zu sehen, was mit den Protonen geschieht und was ihr Einfluss auf die leichten Teilchen wie Elektronen und Positronen ist. Zu diesem Zweck wurden Simulationen mit Massenverhältnissen zwischen m_p/m_e = 1.0 und 200.0 durchgeführt. Diese haben alle gemeinsam, dass periodische Randbedingungen verwendet wurden und das zur Verfügung stehende Simulationsgebiet mit jeweils zwei gegeneinander strömenden Plasmapopulationen vollständig gefüllt wurde, um jegliche Art von auftretenden Schocks auszuschließen. Die Rohdaten der einzelnen Simulationen wurden auf vielfältige Art und Weise analysiert, es wurden z.B. Schnitte durch die Teilchenverteilung erstellt, sowie ein- oder zweidimensionale Histogramme und Energieverläufe betrachtet. Dabei haben sich folgende Kernpunkte ergeben: Für Massenverhältnisse bis etwa m_p/m_e = 20 bildet sich die gesamte Zweistrom-Instabilität in nur einer Phase aus, das heißt, es bilden sich von ringförmigen Magnetfeldern umgebene Flussschläuche aus, die dann verschmelzen, bis nur noch zwei übrig sind und alle Teilchen werden über den gesamten Verlauf der Instabilität beschleunigt. Es ist damit zu folgern, dass die unterschiedlich schweren Teilchenspezies Protonen und Elektronen/Positronen durch die relativ nahe beieinander liegenden Massen noch so stark gekoppelt sind, dass sich nur eine Instabilität entwickeln kann. Bei großen Massenverhältnissen (m_p/m_e > 20) ist eine deutliche Trennung in zwei Phasen der Instabilität zu erkennen. Zuerst bilden sich wiederum Flussschläuche aus, diese verschmelzen miteinander (zu zweien oder mehr), bevor der erste Teil der Instabilität abflaut. Anschließend entstehen wieder ringförmige Magnetfelder und Flussschläuche, von denen einer meist deutlich stärker ist als all die anderen, das bedeutet, dass dieser von stärkeren Magnetfeldern umgeben ist und eine höhere Teilchendichte aufweist. Im Rahmen dieser zweigeteilten Instabilität werden die Elektronen und Positronen nur in der ersten Phase signifikant beschleunigt, die deutlich schwereren Protonen gewinnen über den gesamten Zeitraum Energie. Die höchstenergetischen Teilchen erreichen im Ruhesystem der jeweiligen Plasmapopulation Werte um gamma = 250. Man kann daraus für zukünftige Untersuchungen mit Hilfe von Particle-in-Cell Codes den Schluss ziehen, dass Rückschlüsse auf das tatsächliche Verhalten beim realen Massenverhältnis von m_p/m_e = 1836.2 nur aus den Simulationen mit m_p/m_e >> 20 gezogen werden können, da die starke Kopplung der leichten und schweren Teilchen bei kleineren Massenverhältnissen die Ergebnisse sehr stark beeinflusst. Es wurde anhand der gemessenen Zeitpunkte der Instabilitätsmaxima eine Extrapolation durchgeführt, die zeigt, dass die Instabilität beim realen Massenverhältnis etwa bei t = 1400 omega_{pe}^{-1} auftreten würde. Um dies wirklich zu simulieren müsste allerdings mehr als die 1000-fache Anzahl an CPU-Stunden aufgewandt werden. Des weiteren wurde eine Maxwell-Jüttner-Verteilung an die Teilchenverteilungen der einzelnen Simulationen auf dem Höhepunkt der Instabilität gefittet, um sowohl die neue Temperatur des Plasmas als auch die Beschleunigungseffizienz des Prozesses zu berechnen. Die Temperatur erhöht sich demnach durch die Instabilität von etwa 10^8K auf 10^{10} bis 10^{11}K, der Anteil suprathermischer Teilchen beträgt 2 bis 4%.
Trotz der angestrebten hochkalorischen Ernährung werden bei Frühgeborenen immer wieder Phasen ungenügenden Gedeihens beobachtet. Eine Ursache hierfür könnten Variationen im Energiegehalt der Muttermilch sein. Um die Bedeutung dieses Faktors abzuschätzen, wurden an einer Stichprobe zufällig ausgewählter Muttermilchproben einer Früh- und Neugeborenenstation bombenkalorimetrische Messungen des Energiegehaltes vorgenommen. Zugleich wurde untersucht, inwieweit die vermuteten Schwankungen auf dem Wassergehalt der Milch und/oder auf dem Energiegehalt der Trockenmasse beruhen. Es wurden 76 Milchproben von 34 Müttern bzw. 44 Kindern (38 Frühgeborene, 6 reife Neugeborene) gesammelt, davon 16 aus der ersten (Kolostrum), 25 aus der zweiten (Übergangsmilch) und 35 aus der dritten bis fünfzehnten postpartalen Woche (reife Frauenmilch). Durch Wiegen vor und nach der Gefriertrocknung wurde der Wassergehalt der Milch und durch anschließende Verbrennung des Lyophilisates in einem Bombenkalorimeter der Energiegehalt der Trockenmasse bestimmt. Die gewonnenen Einzelergebnisse und der daraus errechnete Gesamtenergiegehalt der Muttermilch wurden mit der aufgrund des tabellarischen Standardwertes zu erwartenden Energiezufuhr verglichen. Der Wassergehalt der Muttermilch belief sich auf 88,34±1,28%, der Energiegehalt der Trockenmasse auf 22,61±1,59 MJ/kg, daraus ergab sich ein Gesamtenergiegehalt der Muttermilch von 63,35±10,98 kcal/100g bzw. 65,25±11,31 kcal/100ml. Aufgeteilt nach Laktationsstadien betrug der Gesamtenergiegehalt des Kolostrums 59,14±9,08 kcal/100ml, der Übergangsmilch 65,67±10,82 kcal/100ml und der reifen Frauenmilch 67,81±11,79 kcal/100ml. Es zeigte sich eine negative lineare Korrelation zwischen beiden gemessenen Parametern in dem Sinne, dass mit steigendem Wassergehalt der Milch zusätzlich auch der Energiegehalt der Trockenmasse abnahm. Die Ergebnisse stimmen sowohl, was die Höhe der Absolutwerte, als auch, was den Anstieg des Energiegehaltes mit zunehmender Laktationsdauer („Reifung“ der Muttermilch) anbelangt, weitgehend mit den Literaturdaten überein. Gleichzeitig lassen sie eine nennenswerte biologische Streuung erkennen, die für den Wassergehalt der Muttermilch relativ geringer ausgeprägt ist als für den Energiegehalt der Trockenmasse. Infolge der negativen Korrelation beider Parameter, die sich aus der Physiologie der Milchsekretion erklären lässt, ergibt sich daraus eine beträchtliche Variabilität im Gesamtenergiegehalt, der im Einzelfall – besonders bei mittleren Trinkmengen zwischen 200 und 400 ml/d – um bis zu einem Drittel unter dem tabellarischen Standardwert von 68 kcal/100ml liegen kann. Dies führt dann zu einer unerwartet unterkalorischen Zufuhr, die für Phasen mangelnden Gedeihens verantwortlich sein kann und sich gerade bei Frühgeborenen wegen ihrer ohnehin hochvolumigen Ernährung auch nicht ohne weiteres durch eine noch höhere Zufuhr kompensieren lässt. Angesichts dieser Zusammenhänge kann eine individuelle Energiegehaltsbestimmung der Muttermilch wesentlich zum Verständnis von Gedeihstörungen bei Frühgeborenen beitragen.
In der Promotion wird die Entwicklung, Optimierung und Validierung einer Reversed-phase-Chromatography Methode zur Messung des Ribavirinplasmaspiegels beschrieben. Diese wurde mit einer Solid Phase Extraction zur Probenvorbereitung kombiniert. Zudem finden sich zahlreiche Auswertungen von gemessenen Patienenchromatogrammen zu ausgewählten, klinisch relevanten Fragestellungen, wie beispielsweise die Darstellung des Ribavirinplasmaspiegels im Tagesverlauf, im Verlauf der ersten sechs Therapiewochen, im Vergleich von Männern und Frauen, sowie bei einem niereninsuffizienten Patienten. Zu den erhobenen Ergebnissen wird Stellung genommen, und daraus resultierende Schlussfolgerungen bezüglich einer zukünftigen Optimierung der Hepatitis-C-Therapie kommentiert.
Photon-Exziton Wechselwirkung in Fabry-Pérot-Mikroresonatoren auf Basis von III-V Halbleitern
(2010)
Die enormen Fortschritte im Bereich der Halbleiter-Nanotechnologie haben es in den letzten Jahren erlaubt, quantenoptische Phänomene nicht nur in atomaren Systemen, sondern auch mehr und mehr in Festkörpern zu beobachten. Von besonderer Bedeutung ist hierbei die Wechselwirkung zwischen Licht und Materie im Rahmen der Kavität-Quantenelektrodynamik, kurz cQED. Das große Interesse an diesem sehr aktiven Feld der modernen Quantenoptik erklärt sich über die mögliche Anwendung von cQED-Effekten in neuartigen Lichtquellen und Elementen der Quanteninformationsverarbeitung. Halbleiterstrukturen zeichnen sich in diesem Zusammenhang durch eine potentiell hohe Skalierbarkeit sowie ein kompaktes und effzientes Design aus. Die gewünschte Wechselwirkung kann jedoch nur in qualitativ hochwertigen Halbleiterstrukturen mit quasi nulldimensionalem Licht- und Ladungsträgereinschluss realisiert werden. Daher wird weltweit mit hohem technologischen Aufwand an der Realisierung von Mikroresonatoren mit Quantenpunkten als diskrete Photonenemitter geforscht. Erste Erfolge auf diesem Gebiet haben es erlaubt, Licht-Materie-Wechselwirkung im Regime der schwachen, von dissipativen Verlusten geprägten Kopplung zu verwirklichen. Vor diesem Hintergrund beschäftigt sich die vorliegende Arbeit mit dem kohärenten Kopplungsverhalten zwischen einzelnen Quantenpunkt-Exzitonen und dem Vakuumfeld von Mikroresonatoren. Das Hauptziel dieser Arbeit ist es, den experimentellen Nachweis der starken Kopplung in III-V Fabry-Pérot Mikroresonatoren mit Quantenpunkten als aktive Schicht zu erbringen. Darüber hinaus wird aber auch die kohärente Kopplung von zwei Quantenpunkt-Exzitonen über das Vakuumfeld des Resonators experimentell untersucht. Quantenpunkt-Mikroresonatorstrukturen sind aufgrund ihrer hohen Güten und großen Purcell-Faktoren weiterhin prädestiniert für den Einsatz als Mikrolaser mit sehr geringer Laserschwelle. Neben der Herstellung und Charakterisierung von Mikrolasern mit großen Q-Faktoren befasst sich die vorliegende Arbeit mit dem Einfluß einzelner Quantenpunkt-Exzitonen auf das Lasing-Verhalten eines Mikroresonators, mit dem Fernziel einen Einzelquantenpunkt-Laser zu realisieren. Für die Verwirklichung dieser beiden Hauptziele werden Mikroresonatoren höchster Güte benötigt. Dies stellt enorme Anforderungen an die Technologie der Mikroresonatoren. Der vertikale Aufbau der hier vorgestellten GaAs/AlAs Fabry-Pérot Mikroresonatoren mit ihren InGaAs-Quantenpunkten als aktive Schicht wird mittels Molekularstrahlepitaxie realisiert....
Das ANP/GC-A-System spielt durch die Produktion des sekundären Botenstoffs cGMP eine wichtige Rolle bei der Regulation des Blutdruckes und des Blutvolumens. Bei Patienten mit Herzhypertrophie oder Herzinsuffizienz sind die ANP-Plasmakonzentrationen erhöht, aber die GC-A-vermittelten Effekte stark reduziert, was auf einen Defekt des Signalsystems hinweist. Studien an metabolisch markierten GC-A-überexprimierenden HEK 293-Zellen zeigten, dass der GC-A-Rezeptor im basalen Zustand stark phosphoryliert und die homologe bzw. heterologe Desensitisierung wahrscheinlich mit einer Dephosphorylierung verbunden ist. Die Desensitisierung stellt einen Mechanismus dar, der in vivo zu einem Funktionsverlust des Rezeptors beitragen könnte. Im Rahmen dieser Arbeit konnten mittels Massenspektrometrie sieben Phosphorylierungsstellen in der Kinasehomologen Domäne aus FLAG-GC-A exprimierenden HEK 293-Zellen detektiert werden: Ser487, Ser497, Thr500, Ser502, Ser506, Ser510 und Thr513. Die massenspektrometrische relative Quantifizierung basierend auf der Multiple-Reaction-Monitoring (MRM)-Methode zeigte bei ANP-induzierter, homologer Desensitisierung eine Dephosphorylierung der Phosphorylierungsstellen Ser497, Thr500, Ser502, Ser506, Ser510 und Thr513, was mit bereits publizierten Daten übereinstimmt, und einen starken Anstieg der Phosphorylierung an Ser487. Nach Inkubation mit Angiotensin II, welches eine heterologe Desensitisierung hervorruft, wurde eine Reduzierung aller Phosphorylierungen verzeichnet, die zudem stärker ausgeprägt war als bei der ANP-abhängigen Desensitisierung. Die Funktion der neu identifizierten Phosphorylierung an Ser487 wurde mittels Mutagenese analysiert. Die Substitution des Serins durch Alanin, welche den unphosphorylierten Zustand nachstellt, resultierte in einer Rezeptoraktivität und desensitisierung vergleichbar zum GC-A Wildtyp-Rezeptor. Wurde hingegen Serin gegen Glutamat getauscht, um den phosphorylierten Zustand zu imitieren, konnte der Rezeptor weder aktiviert noch desensitisiert werden. Diese Ergebnisse bestätigen vorherige Studien, dass die GC-A-Rezeptorantwort auf ANP durch die Phosphorylierungen reguliert wird. Allerdings scheint bei der homologen Desensitisierung die Phosphorylierung an der Position Ser487 eine Rolle zu spielen, da sie die Aktivität des Rezeptors inhibiert. Die Identifizierung und Charakterisierung dieser Phosphorylierungsstelle trägt zum Verständnis des Mechanismus der homologen Desensitierung bei. Zusätzlich konnten einige der beschriebenen Phosphorylierungen in Zellsystemen detektiert werden, die die GC-A endogen exprimieren. Dadurch sind unter physiologischen Bedingungen Analysen der Mechanismen möglich, die bei der Aktivierung und Deaktivierung der GC-A involviert sind und somit wichtige pathophysiologische Konsequenzen haben können.
Wie im Rahmen von groß angelegten, klinischen Studien gezeigt wurde, führt die Anwendung der intravenösen Glykoprotein IIb/IIIa – Rezeptorantagonisten wie Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban sowohl nach Anwendung in akuten als auch in elektiven perkutanen Koronarinterventionen zu einer deutlichen Reduktion der postinterventionellen Komplikationsrate. Bezüglich der periinterventionellen Gabe von Tirofiban bei Patienten, welche sich auf Grund einer stabilen Angina pectoris-Symptomatik einer elektiven PCI unterziehen, existieren bisher keine Daten über einen möglichen Langzeiteffekt. Die 2000/01 durchgeführte TOPSTAR-Studie war eine monozentrische, doppelblind-randomisierte, prospektive Studie, in deren Rahmen bei 96 Patienten mit stabiler Angina pectoris eine elektive perkutane Koronarintervention durchgeführt wurde. Nach Vorbehandlung mit Aspirin und Clopidogrel erfolgte die Gabe eines Bolus und einer sich darauf anschließenden 18-stündigen Infusion von Tirofiban bzw. einem Placebo (0,9%ige NaCl-Lösung). Über einen Zeitraum von neun Monaten nach stattgehabter Intervention zeigte sich eine statistisch signifikante Senkung der Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisierung des Zielgefäßes in der Tirofiban-Gruppe (2,0%) gegenüber der Placebo-Gruppe (13,04%; p<0,05). Ziel des vorliegenden 4-Jahres-Follow-up der TOPSTAR-Studie war es, den möglichen Langzeiteffekt einer periinterventionellen Tirofiban-Gabe in elektiven perkutanen Koronarinterventionen über einen Zeitraum von mehreren Jahren hinweg zu untersuchen. Von den in die TOPSTAR-Studie eingeschlossenen Patienten wurde daher frühestens 4,0 Jahre und spätestens 4,67 Jahre nach Randomisierung (Median 4,33 Jahre) der Follow-up-Status erhoben. Als primärer Endpunkt der Follow-up-Studie wurde die Gesamtmortalität definiert, bei dem sekundären, kombinierten Endpunkt handelte es sich um das Auftreten von Tod, Myokardinfarkt oder der Notwendigkeit zu einer operativen Revaskularisierung des Zielgefäßes. In 98,96% der Fälle (95/96 Patienten) wurden die benötigten Informationen über die Studienteilnehmer erhalten. Während in Hinblick auf Kriterien wie die regelmäßige Medikamenteneinnahme, die NYHA- oder CCS-Stadien, das Auftreten von Thrombosen oder Herzrhythmusstörungen, erneute Rehospitalisierungen auf Grund kardialer Ursachen, oder hinsichtlich notwendiger nicht-operativer Revaskularisierungen des Zielgefäßes keine Unterschiede zwischen der Tirofiban- und der Placebo-Gruppe nachgewiesen werden konnten, so zeigte sich jedoch im 4-Jahres-Follow-up eine eindeutige Reduktion des primären und des sekundären, kombinierten Endpunktes in der Studiengruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Über den gewählten Beobachtungszeitraum von mindestens vier Jahren nach stattgehabter PCI betrug die Gesamtmortalität 10,87% (5/46 Patienten) in der Placebo-Gruppe gegenüber 0,0% (0/50 Patienten) in der Tirofiban-Gruppe (p = 0,0171). Der sekundäre, kombinierte Endpunkt trat in 26,08% (12/46) in der Placebo-Gruppe verglichen mit 8,0% (4/50) in der Studiengruppe auf (Hazard ratio [HR] = 3,626; 95% confidence interval [Cl]: 1,246 to 8,983; p = 0,016). Wie die Analyse der Mortalität und des kombinierten Endpunktes mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode ergab, war die Wirksamkeit von Tirofiban über den gesamten Follow-up-Zeitraum hinweg ohne Abschwächung nachzuweisen. In der 4-Jahres-Follow-up-Erhebung wurde somit gezeigt, dass die Gabe des GP IIb/IIIa – Rezeptorantagonisten Tirofiban während elektiver perkutaner Koronarinterventionen die postinterventionelle Mortalitätsrate sowie den sekundären kombinierten Endpunkt aus Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisierung des Zielgefäßes über einen Zeitraum von vier Jahren signifikant senkt.
Pluripotente embryonale Stammzellen (ES Zellen) sind aufgrund ihrer Selbsterneuerung- und ihrer Multiliniendifferenzierungs-Fähigkeiten interessante Zelltypen sowohl für die Grundlagenforschung als auch für die regenerative Medizin. Uniparentale Zygoten mit zwei väterlichen (androgenetisch: AG) oder zwei mütterlichen (gynogenetisch: GG; parthenogenetisch: PG) Genomen sind nicht in der Lage, lebensfähige Nachkommen zu entwickeln. Sie entwickeln sich jedoch erfolgreich bis zu Blastozysten, aus denen pluripotente ES Zellen abgeleitet werden können. Mit uniparentalen ES Zellen können zum Einen parent-of-origin-spezifische Einflüsse auf die Gewebeentwicklung untersucht und zum Anderen histokompatible und somit therapeutisch relevante Zellpopulationen generiert werden. Obwohl viele Aspekte des in vitro und in vivo Differenzierungspotenzials von PG ES Zellen aus mehreren Spezies in den zurückliegenden Jahren untersucht worden sind, ist das volle Differenzierungspotenzial von AG ES Zellen bisher nicht erschöpfend analysiert worden. Zellen der Inneren Zellmasse (ICM) von PG und AG Embryonen zeigten nach Blastozysteninjektion ortsspezifische Kontribution zur Gehirnentwicklung, wobei PG Zellen bevorzugt im Cortex und im Striatum lokalisierten, während sich AG Zellen verstärkt im Hypothalamus nachzuweisen waren. Aus AG und GG ES Zellen konnten zudem in vitro hämatopoetische Stammzellen differenziert werden, die nach Transplantation im Mausmodell tumorfrei das gesamte hämatopoetische System repopulierten. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass AG ES Zellen ein mit N ES Zellen vergleichbares in vitro und in vivo Differenzierungspotential in der frühen neuralen Entwicklung besitzen. Das Ziel meiner Arbeit war es zu untersuchen, ob murine AG ES Zellen sich zu verschiedenen neuronalen Subtypen entwickeln können und ob sie tumorfrei neurale Zelltypen nach Transplantation bilden können. In dieser Studie wurden AG ES Zellen im Vergleich zu biparentalen (N) ES Zellen in vitro über Embryoid Bodies (EBs) zunächst zu pan-neuronalen Vorläuferzellen (pNPCs) und weiter zu Neuron- und Glialzell-Marker (ß-III Tubulin (Tuj-1), NeuN, TH und GFAP) positiven Zellen differenziert.. Weiterhin wurde das dopaminerge (DA) Differenzierungspotential von AG ES Zellen näher untersucht, indem sie in einem Ko-Kultursystem mit Stromazellen gerichtet differenziert wurden. Diese DA Neurone wurden durch semiquantitative RT-PCR Analysen und immunhistochemische Färbungen für DA Neuronen-spezifische Marker (TH, PITX3, Nurr1) charakterisiert. Darüber hinaus wurde der Imprinting-Status von neun ausgesuchten Loci in AG und N ES, pNPC und DA Zellkulturen durch real-time RT-PCR Analysen untersucht. Die hier analysierten Gene, die im Gehirn allelspezifisch exprimiert werden, zeigten in pNPCs eine parent-of-origin-spezifische Genexpression mit Ausnahme von Ube3a. Nach Blastozysteninjektion wurde die Bildung von DA Neuronen in AG und N fötalen chimären Gehirnen untersucht. Hier zeigte sich, dass TH- and PITX3-positive AG DA Neurone abgeleitet aus ES Zellen im Mittelhirn von E12.5 und E16.5 Chimären detektiert werden konnten. Diese fötalen chimären Gehirne zeigten eine verbreitete und gleichmäßige Verteilung der AG Donorzellen in den Arealen Cortex, Striatum und Hypothalamus. Stereotaktische Transplantationen von AG und N pNPCs in ein „Traumatic Brain Injury (TBI) Model“ zeigten zudem, dass frühe Differenzierungsstufen von AG und N pNPC-Kulturen häufig Teratome generierten. Durch die Transplantation von langzeitdifferenzierten AG oder N pNPC-Kulturen konnte jedoch ein tumorfreies Anwachsen neuronaler und glialer Zellen erreicht werden. Die immunhistochemische Auswertung von Transplantaten bezüglich der Donorzellkontribution im Gehirn erfolgten bis zu drei Monaten nach der Injektion. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass AG ES Zellen neurales Differenzierungspotential, speziell zur Bildung von DA Neuronen, besitzen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass langzeitdifferenzierte AG und N pNPCs nach Transplantation im traumatisierte Mausgehirnmodell tumorfrei anwachsen und anschließend zu neuralen Zellen differenzieren können. Trotz unbalancierter Genexpression von imprinted Genen lässt sich feststellen, dass AG ES Zellen therapeutisch relevant für zukünftige zelluläre Ersatzstrategien von Nervengewebe sein können.
Analyse der Expression und möglicher signalinduzierender Eigenschaften des CD1d-Moleküls der Ratte
(2010)
Wie MHC Klasse I und II-Moleküle präsentieren CD1d-Moleküle dem TCR Antigene, allerdings Lipide und Glykolipide und nicht Proteinfragmente. Die Entdeckung der massiven TH1- und TH2-Zytokinproduktion von Typ I-NKT-Zellen nach CD1d-vermittelter Erkennung von α-Galactosylceramid, einem aus dem Meeresschwamm gewonnenen Glykosphingolipid, weckte großes Interesse an ihrem immunregulatorischen Potential und ihrem möglichen Nutzen für neue Immun- und Tumortherapien. Um die Funktion und die Bedeutung von CD1d besser zu verstehen, wurden in dieser Arbeit die Expressionslevel der lymphatischen Gewebe der Ratte und der Maus untersucht. Hierfür wurden die neu generierten monoklonalen Antikörper 232 und 58/4 verwendet, die die CD1d-Moleküle von Ratte und Maus binden und so den direkten Vergleich beider Spezies ermöglichen. Sowohl die isolierten Zellen des Thymus und der Milz als auch des Lymphknotens waren in der LEW- und F344-Ratte sowie in der BALB/c-Maus schwach bis stark CD1d positiv. In der LEW-Ratte und in der F344-Ratte wiesen jeweils ca. 18% der Milzzellen eine vergleichsweise erhöhte CD1d-Expression auf. Dabei handelte es sich in erster Linie um Marginalzonen-B-Zellen. Bestimmte Subpopulationen der Dendritischen Zellen und vermutlich Makrophagen stellten die restlichen CD1d stark positiven Populationen dar. Nur ca. 2% der isolierten Zellen der Lymphknoten der LEW-Ratte waren stark CD1d positiv, wohingegen der LEW-Thymus gemäß dem noch geringeren Anteil an APC kaum Zellen mit erhöhter CD1d-Expression enthielt. In der BALB/c-Maus war der Anteil CD1d stark positiver Milzzellen mit 4% deutlich geringer als in der LEW- oder F344-Milz. Abgesehen von MZ-B-Zellen konnten in der Maus kaum Populationen mit starker CD1d-Expression in den verschiedenen Färbungen festgestellt werden. Demnach stellt CD1d sowohl in der Ratte als auch in der Maus einen guten Marker für MZ-B-Zellen dar. Demgegenüber zeigten vereinzelt kleine Populationen der Milz, des Lymphknotens und des Thymus beider Spezies eine verminderte oder gar keine CD1d-Expression. Zur Analyse möglicher signalinduzierender Eigenschaften der verschiedenen Anti- CD1d-Antikörper wurden ihre Effekte auf rCD1d+ Transduktanten und primäre Zellen untersucht. 58/4 konnte im Gegensatz zu 232 spezifisch über Bindung an Ratten- CD1d Zelltod und Aggregatbildung in Tumor-B-Zellen des Menschen und der Maus, aber nicht in Tumor-T-Zellen, induzieren. Der zytoplasmatische Schwanz der CD1d-Moleküle scheint an der Aggregatbildung beteiligt zu sein. Die Bindung von 58/4 oder 232 führte in überlebenden rCD1d+ Raji-Zellen zu einer ähnlich starken Internalisierung der CD1d-Moleküle. Während nach 5-stündiger Inkubation mit 232 und erneuter CD1d-Färbung wieder die vorherige CD1d- Expression festgestellt wurde, konnte nach Inkubation mit 58/4 eine bleibende Herunterregulierung beobachtet werden. Folglich bewirkte 58/4 ein anderes bzw. stärkeres Signal in den Zellen als 232. Diese Beobachtungen stützen die Signaltransduktion als mögliche weitere Funktion der CD1d-Moleküle neben der Antigenpräsentation und definieren die monoklonalen Antikörper 232 und 58/4 als nützliche Werkzeuge für weitere Studien zur Analyse der molekularen Mechanismen der CD1d-vermittelten Signaltransduktion. Das Verständnis solcher Mechanismen bildet wiederum die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapien z. B. zur Eliminierung CD1d exprimierender Tumore.
Fragestellung: Der HNO-Chirurg ist zum ausführlichen präoperativen Aufklärungsgespräch gesetzlich verpflichtet. Es ist unklar, wie gut sich ein regelrecht aufgeklärter Patient nach einem typischen HNO-chirurgischen Eingriff an Einzelheiten aus dem Aufklärungsgespräch erinnert. Methode: In der prospektiven Studie wurden bei Patienten, die entweder eine Tympanoplastik (n=105) oder eine NNH-Operation (n=89) erhalten hatten, 6 Wochen, 6 Monate oder ein Jahr postoperativ das Erinnerungsvermögen an Risiken aus dem jeweiligen Aufklärungsgespräch mit einer standardisierten und telefonischen Befragung untersucht. Ergebnisse: Durchschnittlich erinnerten sich die Patienten an 18,9% der genannten Risiken aktiv und an 65,3% passiv, d. h. nach Vorgabe von Lösungen. Jedes fünfte passiv erinnerte Risiko war falsch. Die Erinnerung nahm mit zunehmendem zeitlichen Abstand zur Aufklärung und mit abnehmender Schulbildung der Patienten ab. Signifikante Unterschiede zwischen den Operationsarten, Ersteingriffen vs. Revisionen, dem Alter bzw. Geschlecht der Patienten ergaben sich nicht. Fazit: Das aktive und passive Erinnerungsvermögen an die im präoperativen Aufklärungsgespräch genannten Risiken ist gering. Eine Wiederholung der Aufklärung über Operationsrisiken bei Revisionseingriffen scheint damit wichtig.
Ziele der textlinguistisch-pragmatisch angelegten Arbeit sind einerseits die inhaltliche Darstellung der Stereotype, die Briten und Deutsche im Spiegel der überregionalen Printmedien voneinander haben, andererseits die Analyse der sprachlichen Mittel, mit deren Hilfe diese Stereotype ausgedrückt werden. Damit soll eine Stilistik stereotyper Ausdrucksformen erstellt werden, wobei Stereotype hier als versprachlichte Vorurteile gegenüber Mitgliedern einer Personengruppe aufgefasst werden. Da die Behauptung des Eigenen und die Abwehr des Fremden zwei untrennbare Aspekte der Gruppenidentität sind, werden Auto- und Heterostereotype in ihrem Bezug zueinander thematisiert, wodurch die Spiegelfunktion nationaler Stereotype sehr deutlich wird: Die Ergebnisse der Inhaltsanalyse und der thematischen Längs- und Querschnitte zeigen, dass die Nationenbilder weitgehend asymmetrisch strukturiert, ja über weite Strecken komplementär zueinander angelegt sind. Untersucht wird zudem, inwieweit sich die unterschiedlichen Zeitungstypen in ihrer Verwendung stereotyper Äußerungen unterscheiden. Anhand der Verteilung der Stereotype auf die Ressorts und Textsorten lassen sich schließlich Rückschlüsse auf die Funktionen dieser Strukturen in der Presse ziehen.
In der vorliegenden Studie wurde ein Präventionskonzept zur Verhinderung von Osteonekrosen bei Patienten, die zur adjuvanten Therapie Bisphosphonate erhalten, entwickelt. Untersucht wurden 8 Patienten männlichen und weiblichen Geschlechts, die alle an einem Plasmozytom erkrankt waren (100%). Ein Patient (12,5%) von 8 entwickelte im Verlauf der Studie eine BRONJ. Vor Beginn der Bisphosphonattherapie sollten alle 8 Studienteilnehmer eine zahnärztliche Untersuchung erhalten. Anschließend wurde ein halbjährliches Recall durchgeführt, welches im Zeitraum von zwei Jahren insgesamt vier Mal erfolgte. Alle anamnestischen Daten und der Befund wurden dabei kontinuierlich aktualisiert. Im Rahmen der vorliegenden Studie konnte ein Prophylaxeprogramm etabliert werden, das nun in Form einer Bisphosphonatsprechstunde an der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie des Universitätsklinikums Würzburg Anwendung findet. Die innerhalb des Prophylaxeprotokolls verwendeten Untersuchungs- und Präventionsmaßnahmen schenken den Risikofaktoren für eine Osteonekrose, insbesondere zahnärztlichen Interventionen wie Extraktionen, besondere Aufmerksamkeit.
Malaria ist eine schwerwiegende Krankheit, die jährlich über eine Million Menschen tötet. Die zunehmende Resistenzbildung gegenüber den verwendeten Medikamenten macht die Entwicklung neuer Antimalariamittel dringend notwendig. Daher sind die Vitamin B6 Synthese und der Shikimatweg von besonderem Interesse, da diese beiden Synthesewege nur im Parasiten und nicht im Menschen vorkommen. Unter der Voraussetzung, dass diese essentiell für den Parasiten sind, böten sie ideale Ansatzpunkte zur Entwicklung neuer Antimalariamittel. Voraus gegangene Studien haben gezeigt, dass Plasmodium falciparum in der Lage ist, PLP de novo mittels eines bifunktionalen Enzymkomplex, bestehend aus den Proteinen Pdx1 und Pdx2, zu synthetisieren. Pdx1 stellt dabei die eigentliche Synthase dar, während Pdx2 als Glutaminase-Partner das benötigte Ammoniumion für den heterocyclen Ring bereitstellt. Zusätzlich dazu verfügt der Parasit auch über einen salvage pathway um PLP zu „recyclen“, in dem der Pyridoxalkinase PdxK eine Schlüsselfunktion zufällt. Knockout Studien der pdx1 im Mausmalariasystem P. berghei haben gezeigt, dass PbPdx1 für eine optimale Entwicklung der Blutstadien benötigt wird, nicht jedoch für deren Überleben. Im Rahmen dieser Arbeit habe ich die Effekte eines pbpdxK(-) Knockouts in demselben System untersucht. Es konnte eine monoklonale Knockoutlinie generiert werden, was zeigte, dass PbPdxK nicht essentiell für das Überleben des Parasiten in den Blutstadien ist. Die Entwicklung während des Blutstadiums war von dem pbpdxK(-) Knockout nicht betroffen. Allerdings zeigte sich im Moskitostadium eine drastische Reduktion der Sporozoitenzahl sowohl in den Mitteldärmen als auch in den Speicheldrüsen. Dieses Ergebnis legt nahe, dass PbPdxK essentiell für das Überleben der Sporozoiten ist. Daneben wurde versucht, die Gene pfpdx1, pfpdx2 sowie pfpdxK in P. falciparum 3D7 durch Verwendung der single cross over Strategie auszuschalten. Es konnte jedoch für keines der genannten Konstrukte eine Integration in die jeweiligen Genloci anhand von PCR-Analysen nachgewiesen werden. Ebenso scheiterte der Versuch, durch Rekombination eines komplementären Genabschnitts die Funktion des Gens zu rekonstituieren. Daher bleibt es unklar, ob pfpdx1, pfpdx2 und pfpdxK durch Knockout Strategien auszuschalten sind oder nur für Genmanipulationen nicht zugänglich sind. Die Kultivierung von P. falciparum 3D7 Parasiten in Vitamin B6 depletiertem Medium hatte keinen Effekt auf deren Wachstum. Eine anschließende Analyse der Proteinextrakte zeigte eine erhöhte Expression der PfPdxK, während sich das Expressionslevel der PfPdx1 nicht veränderte. Es scheint, dass der Parasit in der Lage ist Vitamin B6 Mangel durch vermehrte Nutzung des salvage pathways vollständig zu kompensieren. Frühere Arbeiten zeigten, dass der C-Terminus der Pdx1 in die Aktivität des PLP Synthasekomplexes involviert ist. Aus diesem Grund wurden verschiedene C-terminale Deletionsmutanten der PfPdx1 konstruiert und dabei bis zu 30 Aminosäuren entfernt. Diese Analysen ergaben, dass der C-Terminus vier verschiedene Funktionen besitzt: das Assembly der Pdx1 Untereinheiten zum Dodekamer, die Bindung des Pentosesubstrats Ribose 5-Phosphat, die Bildung des Intermediats I320 und schließlich die PLP Synthese. Diese unterschiedlichen Funktionen wurden durch verschiedene Deletionsvarianten identifiziert. Darüber hinaus waren alle Deletionsvarianten in der Lage, die Glutaminase Pdx2 zu aktivieren, was zeigt, dass das Dodekamer nicht Vorraussetzung für die Glutaminaseaktivität ist. Aufgrund der geringen PLP Syntheseaktivität in vitro wurde vermutet, dass der PfPdx1/PfPdx2 Komplex durch einen zusätzlichen Faktor aktiviert wird. Daher wurde versucht, mittels Yeast 2-Hybrid, basierend auf einer PCR-amplifizierten P. falciparum 3D7 cDNA-Bibliothek als bait und PfPdx1 als prey, einen Interaktionspartner zu identifizieren. Mehrere Klone wurden gewonnen, die alle einen Bereich des Mal13P1.540, einem putativen Hsp70 Proteins, enthielten. Jedoch scheiterten alle Versuche, die Protein-Protein-Interaktion mit rekombinant exprimierten Protein zu bestätigen. Ebenso war es nicht möglich, das vollständige Mal13P1.540 rekombinant zu exprimieren sowie dessen Lokalisation in vivo zu bestimmen. Daher bleibt die Interaktion von PfPdx1 und Mal13P1.540 ungeklärt. Neben der Vitamin B6 Biosynthese konnten auch einige Gene des Shikimatweges in Plasmodium identifiziert werden. In P. berghei konnten der C-terminale Teil der 3-Dehydroquinatsynthase (2) sowie die Shikimatkinase (5) und die 5-Enoylpyruvylshikimat 3-Phosphatsynthase (6) in einem open reading frame (ORF) identifiziert werden, der dieselbe genetische Organisation aufweisen wie der Arom-Komplex der Hefen. Mit Hilfe eines Komplementationsassay wurde die Funktionalität dieses ORFs überprüft. Dazu wurden S. cerevisiae BY4741Δaro1, ein Hefestamm ohne funktionalen Arom-Komplex, mit dem Pb2_6_5_ABC Fragment transformiert. Die so transformierten Hefen waren nicht in der Lage, auf Mangelplatten ohne aromatische Aminosäuren zu wachsen, was zeigte, dass das Pb2_6_5_ABC Konstrukt den BY4741Δaro1 Phänotyp nicht komplementieren konnte. Der Versuch, mit Hilfe des Baculovirussytems rekombiant exprimiertes Protein zu erhalten, verlief erfolglos. Ebenso war es nicht möglich, Teile des Proteins für Immunisierungen zu exprimieren. Daher bleibt die Funktionalität des Pb2_6_5_ABC Konstruktes ungeklärt.
Implementierung und Evaluation einer integrierten E-Learning-Plattform für die Nuklearmedizin
(2010)
Zum Thema „Implementierung und Evaluation einer integrierten E-Learning-Plattform für die Nuklearmedizin“ wurde zu Beginn zunächst auf die drei existierenden Lerntheorien - Behaviorismus, Kognitivismus und Konstruktivismus - näher eingegangen, diese miteinander verglichen und in der Folge eine Verbindung zu computerunterstützten Lernprogrammen hergestellt. In Ergänzung dazu wurde der Begriff „E-Learning“ als Kernpunkt des Dissertationsthemas recherchiert und aus verschiedenen Blickwinkeln erörtert. Um feststellen zu können, ob die Einführung eines E-Learning-Angebots im Fachgebiet Nuklearmedizin für die Medizinstudenten des 6. Semesters „gewinnbringend“ ist, wurden für den Kurs „Grundlagen radiologischer Verfahren“ an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg 20 Patientenfälle aus der hiesigen Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin erstellt und diese mittels Fallplayer CaseTrain für das Internet generiert. Im Anschluss wurden zur Qualitätskontrolle des Projekts drei ausgewählte Fälle bearbeitet und evaluiert. Es wurden insgesamt 128 Beurteilungen ausgewertet, diese zeigten als wichtigstes Ergebnis, dass sich nach Einschätzung der Evaluierenden ihr Interesse und Wissen am bzw. im Fach Nuklearmedizin nach der Bearbeitung des E-Learning-Kurses signifikant erhöht haben. Aussagekräftig ist auch die Erkenntnis, dass nahezu 100% der Studierenden den Einsatz von computerunterstützten Lernmedien für das Humanmedizinstudium generell für sinnvoll erachten, nur 3% der Befragten eine künftige Benutzung des Programms ablehnten und die Benotung in Bezug auf Fallinhalt und Softwarebedienung überdurchschnittlich gut ausfiel. Aus diesem Grund erscheint es nach Ansicht der Verfasserin sinnvoll, elektronisches Lernen mit der Präsenzlehre im Sinne des „Blended Learning“ zu kombinieren. Zu diesem Zweck wird der Kurs „NUKlearn“ über die Plattform der Virtuellen Hochschule Bayern künftig öffentlich angeboten.
In dieser Studie wurde die vorsprachliche Entwicklung von Säuglingen mit orofazialen Spaltbildungen während des Zeitraumes der 13. bis zur 25. Lebenswoche untersucht. Gegenstand der Analysen waren die Melodie- und Rhythmusstruktur der vorsprachlichen Lautäußerungen. Diesbezüglich wurden Lautaufnahmen einer Untersuchungsgruppe aus 17 Säuglingen mit orofazialen Spaltbildungen ausgewertet und den jeweiligen Daten einer altersentsprechenden, sich unauffällig entwickelnden Kontrollgruppe gegenübergestellt. Melodie und Rhythmus sind wesentliche Bestandteile der Prosodie einer Sprache. Die ungestörte Entwicklung von melodisch-rhythmischen Strukturen in den vorsprachlichen Lauten ist notwendig, um wichtige Bausteine für den späteren Sprech- und Spracherwerb zur Verfügung zu stellen. Die Melodie entwickelt sich nach einem universellen Programm, nach dem angeborene einfache Melodiemuster eingeübt und modifiziert werden und diese dann als Module zu komplexeren melodisch-rhythmischen Strukturen kombiniert werden können. Es erfolgt in der vorsprachlichen Trainingsphase der Lautproduktion also eine Komplexitätszunahme der Melodiestruktur (Wermke & Mende, 1994; Wermke, 2002; Wermke & Mende, 2009). Der Untersuchungszeitraum fällt in den Beginn der „Expansionsphase“ nach Oller (2000), in der die Säuglinge nicht mehr nur Schreilaute sondern auch Übergangslaute bilden, die durch beginnende prä-artikulatorische Aktivität typische Resonanzfrequenzen aufweisen und nicht mehr den Schreilauten zugeordnet werden können. Auch weiter fortgeschrittene Lautäußerungen, so genannte Babbellaute, die aus einer Konsonant-Vokal-Kombination bestehen, treten auf. Die Analyse der vorsprachlichen Lautäußerungen bezog sich auf ihre Melodie und damit auf den Verlauf ihrer Grundfrequenz sowie auf ihren Rhythmus, der durch Segmentierungen, also phonatorische Stopps innerhalb einer Vokalisation ohne darauf folgende erneute Inspiration, gebildet wird. Die Säuglingslaute wurden damit in drei Strukturkategorien eingeteilt: (1) „Einfachbögen“, die alle Laute aus einer ansteigenden und nachfolgend wieder abfallenden Melodie umfassen; (2) „Mehrfachbögen“, die alle Laute beinhalten, die sich aus mindestens zwei aufeinander folgenden Einfachbögen zusammensetzen; und (3) „Segmentierte Laute“, die innerhalb einer Vokalisation mindestens eine Segmentierungspause enthalten. Da sich „Mehrfachbögen“ und „Segmentierte Laute“ aus mehreren Modulen zusammensetzen, wurden sie zu komplexen Strukturen zusammengefasst, während „Einfachbögen“, bestehend aus nur einem Modul, als einfache Strukturen gelten. Nach der Definition von Wermke et al. (2007) wurde der MCI bestimmt, der den Anteil an komplexen Strukturen ermittelt. Des Weiteren wurden die Laute nach ihren unterschiedlichen Vokalisationstypen differenziert und entweder den Schreilauten oder den Übergangs- und Babbellauten zugeordnet. Mit Beginn der Expansionsphase, in der erstmals Übergangs- und Babbellaute auftreten, ist die Melodieentwicklung in den Schreilauten weitgehend abgeschlossen. Der MCI der Schreilaute bleibt daher ab der 13. Lebenswoche (0,57; Medianwert) bis zum zweiten Lebenshalbjahr (0,63; Medianwert, entnommen aus der Arbeit von Steck-Walter, 2007) in der Kontrollgruppe im Wesentlichen konstant. In der Gruppe der Säuglinge mit orofazialen Spaltbildungen dagegen erfolgt hier noch während der Expansionsphase eine Komplexitätsentwicklung (0,46; Medianwert des MCI für den Zeitraum der 5.-8. Lebenswoche, entnommen aus der Arbeit von Birr, 2009/ 0,74; Medianwert des MCI für den Zeitraum der 17.-20. Lebenswoche). Die in den Schreilauten eingeübten melodisch-rhythmischen Strukturen werden auf die im Untersuchungszeitraum neu einsetzenden Übergangs- und Babbellaute übertragen. Die Koordination der melodisch-rhythmischen Strukturen mit den hier stattfindenden prä-artikulatorischen Bewegungen wird eingeübt. So erfolgt hier in der Kontrollgruppe eine Komplexitätszunahme (0,68; 0,83; 0,73; Medianwerte des MCI für die jeweiligen Zeitabschnitte) analog zur Komplexitätszunahme bei den Schreilauten in den ersten drei Lebensmonaten (Birr, 2009). Für die Gruppe der orofazialen Spaltträger dagegen wurde hier keine Komplexitätszunahme festgestellt (0,61; 0,59; 0,59; Medianwerte des MCI für die jeweiligen Zeitabschnitte); diese erfolgt nach den Untersuchungen von Steck-Walter (2007) erst im zweiten Lebenshalbjahr mit deutlicher Verzögerung (0,74; Medianwert des MCI für den Zeitraum der 26. bis zur 61. Lebenswoche). Neben dem Komplexitätsgrad wurde auch der Anteil an rhythmischen Komponenten in den Vokalisationen beider Gruppen untersucht. Dazu wurden die relativen Anteile der Strukturkategorien „Einfachbögen“, „Mehrfachbögen“ (MB) und „Segmentierte Laute“ (SL) bestimmt. Es wurde ersichtlich, dass in der Gruppe der Säuglinge mit orofazialen Spaltbildungen im Vergleich zur Kontrollgruppe der Strukturtyp der „Mehrfachbögen“ deutlich seltener gebildet wird. Besonders auffällig ist dies bei den Übergangs- und Babbellauten, da diese als neue Entwicklungsstufe im Untersuchungszeitraum auftreten und sich hier Entwicklungsbesonderheiten deutlich manifestieren. Die Säuglinge mit orofazialen Spaltbildungen produzieren bei diesem Vokalisationstyp zunächst deutlich weniger „Mehrfachbögen“ als die Kontrollgruppe und holen diese Entwicklung erst im zweiten Lebenshalbjahr, aber dafür überproportional intensiv auf (nach Werten von Steck-Walter, 2007; MB/SL: 3,2). Die Verspätung in der Melodieentwicklung schränkt die Säuglinge mit orofazialen Spaltbildungen in der Entwicklung der Artikulation ein.
Das serotonerge System des Gehirns mit seinen Projektionen ins limbische System ist an der Pathogenese der Depression und anderer neuropsychiatrischer Erkrankungen beteiligt. Bei der serotonergen Neurotransmission spielt der Serotonintransporter (5-HTT) eine wichtige Rolle und ist auch therapeutischer Angriffspunkt verschiedener Antidepressiva. Das Tiermodell der 5-HTT-Knockout(KO)-Maus dient der Untersuchung des serotonergen Systems. Diese Tiere besitzen neben einem verstärkten Angst-ähnlichen Verhalten auch erhöhte 5-HT-Konzentrationen im synaptischen Spalt. Lange Zeit war man der Meinung, dass nahezu alle Nervenzellen während der Embryogenese bis kurz nach der Geburt gebildet werden. Neuere Untersuchungen konnten Neurogenese jedoch auch im Gehirn adulter Tiere und auch des Menschen nachweisen. Eine wichtige Gehirnregion mit adulter Neurogenese (aN) bis ins hohe Alter ist der Gyrus dentatus (GD) des Hippocampus. Der Hippocampus ist zentraler Teil des limbischen Systems und hat Schlüsselfunktionen bei Lernprozessen und der Gedächtnisbildung und unterliegt durch seine serotonerge Innervation auch dem Einfluss von 5-HT. Die Zusammenfassung dieser Beobachtungen führte zu folgender Arbeitshypothese: Eine erniedrigte Zahl von 5-HTT führt zu chronisch erhöhten 5-HT-Spiegeln im synaptischen Spalt. Die damit verbundene Stimulation des serotonergen Systems führt zu einer veränderten aN. Ziel der vorliegenden Arbeit war die quantitative Bestimmung von Proliferation, Überleben und Migration neu entstandener Zellen in der KZS des GD von heterozygoten (HET) und homozygoten 5-HTT-Mäusen (KO), die mit Wildtyptieren (WT) verglichen wurden. Dabei wurden ältere Mäusen mit einem Durchschnittsalter von 13,8 Monaten verwendet. In der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation wurden die Versuchstiere (n=18) 24 h nach Injektionen mit BrdU getötet und histologische Schnitte des Hippocampus post mortem untersucht. In der Gruppe zur Untersuchung der Überlebensrate und Migration wurden die Mäuse (n=18) 4 Wochen nach den BrdU-Injektionen getötet. Im Proliferationsversuch wurde ein signifikanter Unterschied bei der Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ zwischen KO-Mäusen im Vergleich zu WT-Tieren gefunden, wobei HET-Mäuse ebenfalls eine signifikant höhere Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ gegenüber WT-Mäusen zeigten. In diesem Experiment ist somit ein positiver Einfluss des heterozygoten und homozygoten 5-HTT-KO auf die Entstehungsrate neuer Zellen im GD des Hippocampus im Vergleich zu den WT-Tieren feststellbar. Im Versuch zur Feststellung der Überlebensrate neu gebildeter Zellen im Hippocampus nach vier Wochen zeigten KO-Mäuse gegenüber WT- und HET-Mäusen keine signifikant höhere Zahl BrdU-markierter Zellkerne. Auch bei der Untersuchung der Migration war beinahe die Hälfte der BrdU-markierten Zellen von der SGZ in die KZS eingewandert. Ein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen 5-HTT-Genotypen zeigte sich nicht. Offenbar hat der heterozygote oder homozygote 5-HTT-KO keinen Einfluss auf die Überlebensrate und das Migrationsverhalten neu entstandener Zellen. Bei den in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen zur aN in 5-HTT-KO-Mäusen konnte weder bei der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen noch bei der Untersuchung der Überlebensrate oder Migration eine Abhängigkeit der ermittelten Konzentration BrdU-positiver Zellen vom Geschlecht oder Alter gefunden werden. Es zeigte sich jedoch eine signifikante negative Korrelation zwischen dem Gewicht der Tiere und dem Anteil gewanderter Zellen im Migrationsversuch, d.h. leichtere Tiere hatten tendenziell einen höheren Anteil von in die KZS eingewanderten Zellen. Zusammengefasst zeigt die vorliegende Arbeit zum einen, dass ältere KO- oder HET-Mäuse im Vergleich zu WT-Tieren eine erhöhte Proliferationsrate von neuronalen Vorläuferzellen aufweisen. Zum anderen konnte ein indirekter Zusammenhang zwischen dem Gewicht der Versuchstiere und der Anzahl von in die KZS eingewanderten Zellen nachgewiesen werden. Bei einer Vergleichsuntersuchung in unserem Hause mit zwei Gruppen jüngerer adulter 5-HTT-KO Mäuse mit einem Durchschnittalter von 7 Wochen und 3 Monaten konnte die Beobachtung einer erhöhten Proliferation nicht gemacht werden. Wir gehen deshalb davon aus, dass in diesem 5-HTT-KO Modell nur in höherem Alter eine veränderte 5-HT-Homöostase zu einer verstärkten Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen führt.
GDF-15 ist ein atypisches Mitglied der TGF-b-Superfamilie. Unter physiologischen Bedingungen kommt es nur in der Plazenta in größeren Mengen vor, während es in zahlreichen Tumoren überexprimiert gefunden wurde. Die genaue Funktion von GDF-15 im Tumorkontext ist nicht genau geklärt. Aufgrund der häufigen und hohen Expression in Tumoren scheint GDF-15 eine wesentliche Funktion im Tumorprogress auszuüben. Das Ovarialkarzinom (OvCA) nimmt die Stellung als tödlichste gynäkologische Erkrankung ein. Da der Tumor meist erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wird, sind bis heute die Heilungschancen schlecht. Häufig kommt es zum Rezidiv nach zunächst erfolgreicher Chemotherapie und mit 30% ist die 5-Jahres-Überlebenschance gering. Für die chemoresistenten Fälle gibt es bis zum heutigen Zeitpunkt keine effektive Therapie. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit, neue innovative Therapiestrategien zu entwickeln. Günstige immunologische Parameter korrelieren mit der Überlebensdauer von OvCA-Patientinnen, was die Immuntherapie beim OvCA in den Fokus der experimentellen klinischen Therapie rückt. Doch um neue immuntherapeutische Strategien entwickeln zu können, müssen zunächst immunologisch relevante Angriffspunkte identifiziert werden. Das in vielen Tumoren exprimierte GDF-15 ist mit einem der stärksten immunsuppressiven Faktoren verwandt, was die Vermutung nahe legt, dass auch GDF-15 eine immunologisch relevante Funktion im Tumorkontext ausüben könnte. Daher wurden die Expression und die mögliche Funktion von GDF-15 als Immunmodulator im Ovarialkarzinom untersucht. Expressionsanalysen von OvCA-Gewebe und primären OvCA-Zellen zeigten, dass GDF-15 das am stärksten überexprimierte Gen der untersuchten TGF-b-Familienmitglieder im OvCA ist. Auch als sezerniertes Protein wird GDF-15 in vivo und in vitro im OvCA detektiert, was auf eine funktionale Rolle von GDF-15 im OvCA hindeutet. Normalerweise eliminiert das Immunsystem entartete körpereigene Zellen. Manchmal gelingt es Tumorzellen jedoch, sich dieser Immunüberwachung zu entziehen und dem Immunsystem zu „entwischen“. Inwieweit GDF-15 bei der Koordination des „immune escape“ des OvCA eine Rolle spielt, sollte im Fokus dieser Arbeit stehen. Das Hauptaugenmerk lag dabei auf der Wirkung von GDF-15 auf NK-Zellen, da diese als frühe Effektoren und wichtige Mediatoren zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem nicht nur eine Schlüsselrolle bei der immunologische Überwachung spielen, sondern sich dadurch auch als ideale Werkzeuge für die Tumorimmuntherapie auszeichnen. Exogenes GDF-15 hemmt in vitro die Lyseaktivität von NK-Zellen gegenüber OvCA-Zellen. Endogene GDF-15-Defizienz der OvCA-Zellen sensitiviert diese für NK-Zell-Lyse und endogene GDF-15-Überexpression mindert die NK-Lyseaktivität. Die Hemmung der NK-Lyseaktivität kann durch verschiedene synergistisch wirkende Mechanismen erfolgen: durch Rezeptormodulation, durch direkte Modulation des Lysemechanismus und durch Apoptoseregulation. Wie TGF-b1 reguliert GDF-15 die Expression des aktivierenden NK-Rezeptors NKG2D von der Zelloberfläche herunter und induziert zusätzlich die Expression des inhibierenden Rezeptors CD305 und die des mit NKG2A- und NKG2C-assoziierten Rezeptors CD94. Daneben greift GDF-15 direkt in den Lysemechanismus der NK-Zellen ein, indem es die Granzym B-Expression beeinflusst. Darüber hinaus sensitiviert GDF-15 Immunzellen für die Apoptose durch die Induktion von Fas/CD95. Signaltransduktionsanalysen zeigen, dass GDF-15 in Immunzellen die SMAD-Proteine zeitverzögert zu TGF-b aktiviert, was auf eine indirekte Wirkung schließen lässt. Zusätzlich kann GDF-15 auch die die p38/MAPK in Immunzellen aktivieren. Die Genregulation von GDF-15 und TGF-b1 in NK-Zellen ist sehr verschieden. Beide Zytokine regulieren überwiegend Gene aus gleichen Funktionalitätsclustern, allerdings sind die einzelnen von TGF-b1 und GDF-15 regulierten Gene verschieden. Nur drei Gene (CD55, Caspase-8 und Apolipoprotein 6) sind durch GDF-15 und TGF-b1 gleich reguliert. Zusammengefasst zeigt sich eine funktionale Analogie von GDF-15 und TGF-b1 in NK-Zellen. TGF-b1 scheint eine stärkere Wirkung zu induzieren, dafür zeigt GDF-15 hier ein breiteres Funktionalitätsspektrum. Durch die Charakterisierung der funktionalen Rolle von GDF-15 als Immunmodulator in Tumoren ist hier ein neuer potentieller Angriffspunkt identifiziert worden, welcher Grundlage für neue Tumortherapiestrategien, nicht nur für das OvCA, sondern auch für andere GDF-15-exprimierende Tumore sein kann.
Ziel: Im Mittelpunkt dieser prospektiven Studie steht die Neubestimmung eines geschlechtspezifischen Referenzbereiches für Calcitonin-Konzentrationen, sowohl basal als auch nach Stimulation mit Pentagastrin bzw. Calcium unter Verwendung eines vollautomatischen Assays (Analyseautomat IMMULITE®2000). Aufgrund des gewählten Studiendesigns ist es möglich, die Wertigkeit des etablierten Pentagastrin-Stimulationstests im Vergleich zu einem alternativen Calcium-Stimulationstest zu beurteilen. Methodik: Insgesamt wurden 50 schilddrüsengesunde, nichtrauchende Versuchspersonen (davon 25 weiblich) im Alter von 20 bis 60 Jahren (Mittelwert: 33 Jahre) in die Studie eingeschlossen. Im Vorfeld wurde bei jedem Probanden mittels sonographischer und labortechnischer Untersuchungen (fT3, FT4, TSH, TPO-Antikörper, TG-Antikörper) das Vorliegen krankhafter Veränderungen der Schilddrüse ausgeschlossen. Um einen intraindividuellen Vergleich der intravenösen Stimulationsverfahren zu ermöglichen, erfolgten die Stimulationsversuche unter gleichen Bedingungen (Nahrungskarenz >4h) in einem zeitlichen Abstand von mehreren Wochen. Die Anzahl der Probanden, die an beiden Versuchen teilnahmen, lag bei 42 (davon 18 Frauen). Die Durchführung des Pentagastrin-Tests erfolgte nach dem in unserer Klinik etablierten Protokoll: 0,5 μg Pentagastrin/ kg Körpergewicht Injektion innerhalb von 10 sec.. Die Dosierung des Stimulans Calcium richtete sich nach Angaben der Literatur. Die Stimulation mit Calcium wurde mit Calciumgluconatlösung durchgeführt (2,5 mg Calcium/kg Körpergewicht, mit einer Injektionsgeschwindigkeit von etwa 10ml/min). Vor der Stimulation wurde jeweils der basale Calcitoninspiegel bestimmt. Weitere Blutabnahmen erfolgten direkt im Anschluss an die Injektion sowie 2, 5 und 15 Minuten nach Injektionsende. Sämtliche Calcitoninkonzentrationen wurden mit Hilfe eines Festphasen, Enzym-markierten, Sandwich, immunometrischen Chemilunineszenz Assay (IMMULITE®2000 Calcitonin) bestimmt. Ergebnisse Bei der Betrachtung der 95. Perzentile des basalen Calcitoninspiegels zeigte sich kein deutlicher geschlechtspezifischer Unterschied (95. Perzentile: Männer: 5,0 pg/ml vs. Frauen: 5,7 pg/ml; Mittelwert: Männer: 2,6±1,3 pg/ml vs. Frauen 1,6±1,3 pg/ml). Bei den Stimulationsverfahren hingegen lagen die Calcitoninkonzentrationen in der Gruppe der Männer im Vergleich zur Gruppe der Frauen jeweils signifikant höher (Pentagastrin-Test: p=0,001; Calcium-Test: p=0,004; Mann-Whitney Test). In beiden Testverfahren wurde der Calcitonin Peak nach 2 bis 5 Minuten erreicht. Bei der Gegenüberstellung des Pentagastrin-Tests und des Calcium-Tests bewirkte letzterer den größeren Calcitoninanstieg (Männer: p<0,001, Frauen: p<0,001). Im Einzelnen lag der Wert der 95. Perzentile – zum Zeitpunkt der 2-Minuten-Messung - für Männer im Pentagastrin-Test bei 37,8 pg/ml (Frauen: 26,2 pg/ml) und im Calcium Test bei 95,4 pg/ml (Frauen: 90,2 pg/ml). Die Daten zeigten keinen Anhalt für einen Einfluss von Alter oder Gewicht. Schlussfolgerung Die mit Hilfe eines verbreiteten Analyseautomaten ermittelten geschlechtsspezifischen Referenzbereiche für Calcitonin liegen unterhalb der bisherigen für andere Messverfahren erarbeiteten Angaben. Bei einem schilddrüsengesunden Kollektiv bewirkte die Stimulation mit Calcium im Vergleich zu Pentagastrin einen stärkeren Calcitoninanstieg.
Eine klassische HIV-Primärtherapie setzt sich aus einer Kombination von zwei Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) mit Protease-Inhibitoren (PI) oder Nicht-Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) zusammen. Vor allem aufgrund NRTI-assoziierter Nebenwirkungen durch mitochondriale Toxizität wird die Option eines Verzichts auf NRTI (NRTI-Sparing) untersucht. In der vorliegenden Langzeituntersuchung wurden drei therapienaive Patientenkollektive - (1) NRTI+PI [n=23], (2) NRTI+NNRTI [n=18] und (3) NNRTI+PI [n=19] - über 96 Wochen teilweise retrospektiv, teilweise prospektiv beobachtet. Die drei Kollektive wurden bezüglich Effektivität, Veränderungen von metabolischen und hämatologischen Laborparametern und kontinuierlichem Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) anhand statistischer Auswertung verglichen. Dabei zeigten sich unter den NNRTI Efavirenz (EFV) und Nevirapin (NVP) geringere Plasmaspiegelschwankungen als unter PI. Im Vergleich der Therapiegruppen wurden für absolute und relative Plasmaspiegel keine signifikanten Unterschiede zwischen EFV, NVP und LPV (Lopinavir) beobachtet. Unabhängig des Krankheitsstadiums (CDC-Klassifikation) konnte in allen Gruppen eine maximale Suppression der Viruslast unter die Nachweisgrenze von <50 HIV-RNA-Kopien/ml und ein Anstieg der CD4-Zellzahlen beobachtet werden. Bezüglich virologischem und immunologischem Therapieerfolg gab es im Verlauf über 96 Wochen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Therapiekollektiven. Im Vergleich der Laborparameter von Fett- und Leberstoffwechsel kam es zwischen den Gruppen zu signifikanten Unterschieden, wobei deutliche Anstiege und höchste Werte im NRTI-freien Kollektiv gemessen wurden. Für Hämoglobin wurde dies nicht beobachtet. NRTI-Sparing kann bei HIV-therapienaiven Patienten eine Option für eine effektive Langzeittherapie mit maximaler Virussuppression und ansteigender CD4-Zellzahl darstellen, scheint aber mit einem erhöhten Risiko für ansteigende Fettstoff- und Leberparameter assoziiert zu sein.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden neuartige Distanna-ansa-Halbsandwichkomplexe mit Molybdän und Wolfram als Zentralmetallatome hergestellt und charakterisiert. Die chemischen Eigenschaften der Verbindungen wurden bestimmt, und ihr Verhalten bei Erwärmung und ihre Reaktivität gegenüber Gruppe 10-Komplexen und elementaren Chalkogenen untersucht. Als eine weitere Ausgangsverbindung wurde die dilithiierte Molybdänspezies Li[(η5-C5H4Li)(CO)3Mo] ∙ 4 THF in guten Ausbeuten dargestellt. Diese beiden hochreaktiven Verbindungen wurden durch Umsetzung mit (Me2NBBr)2 erfolgreich zur Darstellung der Diboranyl-Oxycarbin-Komplexe [M{κ1-CO-B(NMe2)-B(NMe2)-(η5-C5H4)}(CO)2] (M = W, Mo) verwendet, die jedoch nur eine geringe thermische Stabilität zeigten. Durch Reaktion mit [(Ph3P)2Pt(η2-C2H4)] konnte durch Komplexierung der W≡C-Dreifachbindung die Spannung des Moleküls signifikant reduziert und damit die µ-Diboranyl-Oxycarbin-verbrückte Platin-Komplexe [M{η1,μ-CO-B(NMe2)-B(NMe2)-(η5-C5H4)}(CO)2{Pt(PPh3)2}] (M = W, Mo) isoliert werden. Die Synthese von Distanna-ansa-Halbsandwichkomplexen mit tert-Butyl-Gruppen am Zinn führte über eine zweistufige Syntheseroute nicht zum Erfolg, obwohl mit der Synthese der Komplexe [(η5-C5H5)W{SnR2(CH2I)}(CO)3] geeignete Ausgangsverbindungen dargestellt werden konnten. Diese wurden jedoch durch die Reaktion der beiden dilithiierten Spezies mit tBu4Sn2Cl2 in guten Ausbeuten dargestellt. Beide Verbindungen wurden vollständig charakterisiert und kristallografisch untersucht. Die Verbindungen [{κ1-SntBu2-SntBu2(η5-C5H4)}M(CO)3] (M = W, Mo) zeichnen sich trotz enger Winkel innerhalb des Henkels als unter Schutzatmosphäre bemerkenswert stabile Verbindungen aus. Die an beiden Komplexen durchgeführten Polymerisationsversuche führten nicht zur erwünschten ringöffnenden Polymerisation (ROP), sondern zur Zersetzung der Verbindungen unter Spaltung der ansa-Brücke, was durch DSC- und thermogravimetrische Analyse bewiesen werden konnte. Die Reaktion mit vierfach homoleptisch koordinierten Nickel(0)-Komplexen führte selektiv zum Austausch des zur Stannylgruppe trans-ständigen Carbonylliganden durch einen Liganden der Nickelverbindung. Durch Umsetzungen mit elementaren Chalkogenen wurde jedoch gezeigt, dass der Austausch eines Carbonylliganden durch ein tert-Butylisonitril die Reaktivität im Hinblick auf eine Insertion in die Sn–Sn-Bindung entscheidend erhöht. Im Falle von drei Carbonylliganden am Zentralmetallatom war die Insertion nur für den Wolframkomplex möglich. Auf diese Weise konnten zahlreiche Insertionsprodukte dargestellt und vollständig charakterisiert werden. Die NMR-spektroskopischen Daten sowie die Strukturen im Festkörper beweisen den nahezu vollständigen Abbau der Ringspannung durch die dreiatomige Brücke. Bei Zugabe von [Pd(CNtBu)2] erfolgte spontan die Insertion in die SnSn-Bindung, wodurch die neuartigen 1,3-Distanna-2-Pallada-ansa-Halbsandwichkomplexe [{κ1-SntBu2-{Pd(CNtBu)2}-SntBu2(η5-C5H4)}M(R)(CO)2] synthetisiert wurden. Diese Reaktion ist die erste oxidative Addition einer Halbsandwichkomplex-ansa-Brücke an ein Gruppe 10-Übergangsmetall. Die Molekülstrukturen im Festkörper zeigen ein nahezu perfekt quadratisch-planares Palladiumzentrum, wodurch die Winkel innerhalb der ansa-Brücke an den Stannylgruppen bis auf fast 120° geweitet werden. Es wurde ebenfalls versucht, die Darstellung von ansa-Halbsandwichkomplexen durch die Kopplung bzw. die Verbrückung von Bis(stannyl)-Halbsandwichverbindungen zu erreichen.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Behandlungsabläufe von Patienten mit chronischer Hepatitis C unter Therapie mit Standard-Interferon (Kollektiv 1) bzw. mit pegyliertem Interferon (Kollektiv 2) ausgewertet. Die meisten Patienten erhielten eine Kombinationstherapie mit Ribavirin. Es bestand Strukturgleichheit für die Kollektive hinsichtlich Alter, Geschlecht, BMI vor Therapie, Übertragungsweg der Hepatitis, Hepatitis B-Infektion, HAI-Grading-Score und HAI-Staging-Score. Ein signifikanter Unterschied bestand für das Merkmal HIV-Koinfektion. Nach Therapiebeginn zeigte sich ein schnell einsetzendes serologisches und virologisches Ansprechen. Patienten unter Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin hatten die besten Chancen auf ein anhaltendes Therapieansprechen. Eine early virological Response war ein guter Prädiktor für das Erreichen einer sustained virological Response. Die meisten Patienten berichteten über Nebenwirkungen unter Therapie. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit und Schmerzen, v.a. in Form von Kopfschmerzen. Diese kamen jeweils bei ca. 70% der Patienten vor. Eine Anämie trat bei ca. 9% der Patienten auf. Hämatokrit, Hämoglobin und Erythrozyten sanken im Kollektiv 2 stärker ab als im Kollektiv 1. Unter Kombinationstherapie mit Ribavirin sank das Hämoglobin zudem mehr ab als unter Interferon- Monotherapie, was auf den hämolytischen Effekt des Ribavirins zurückzuführen ist. Thrombozyten fielen unter Kombinationstherapie im Kollektiv 1 deutlich geringer ab als im Kollektiv 2, was durch einen stärkeren myelosuppressiven Effekt des pegylierten Interferons bedingt sein könnte. Im Kollektiv 1 sanken die Thrombozyten unter Monotherapie stärker ab als unter Kombinationstherapie. Leukopenien traten häufiger unter Therapie mit pegyliertem Interferon auf. Insgesamt zeigte sich im hier analysierten Kollektiv ein geringes Risiko für eine Neutropenie oder Lymphopenie. Vor allem ältere Patienten mit niedrigen neutrophilen Granulozyten bzw. Lymphozyten vor Therapie schienen ein erhöhtes Risiko für eine Neutropenie bzw. Lymphopenie zu haben. Das Therapieansprechen und die Therapiedauer waren für Patienten mit bzw. ohne Leukopenie, Neutropenie oder Lymphopenie ähnlich. Für Infektionen fand sich ebenfalls kein signifikant erhöhtes Risiko bei Patienten mit Leukopenie, Neutropenie oder Lymphopenie. 16% der Patienten im Gesamtkollektiv hatten eine Infektion unter Therapie. Es zeigte sich kein Unterschied zwischen Kollektiv 1 und 2 für Infektionen unter Therapie. Patienten mit bzw. ohne Infektion wurden hinsichtlich der Merkmale Alter, Geschlecht, BMI, Hepatitis B-Infektion, Hepatitis G/GB-Infektion und HIV-Infektion verglichen. Zudem wurden die prätherapeutischen Laborwerte Ferritin, Viruslast, Eisen, TSH, GPT, GOT, Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozyten, neutrophile Granulozyten, Lymphozyten, Thrombozyten und Erythrozyten gegenübergestellt und Therapiedauer und Therapieansprechen für Patienten mit bzw. ohne Infektion erhoben. Für keines dieser Kriterien lag ein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit Infektion und Patienten ohne Infektion vor. Die meisten Infektionen waren unkomplizierte, respiratorische Infektionen. Diese traten für Patienten mit Neutropenie und Patienten ohne Neutropenie gleich häufig auf. HIV-Patienten hatten ein höheres Infektionsrisiko. Jedoch war der Unterschied nicht signifikant. Beim Vergleich des prozentualen Absinkens der Lymphozyten vom Ausgangswert zeigte sich ein schwach signifikanter Unterschied zwischen den Werten zu Infektionszeitpunkten und den Werte für Patienten ohne Infektion. Für die absoluten Werte war der Unterschied nicht signifikant. Für neutrophile Granulozyten und Leukozyten fanden sich keine Unterschiede zwischen den Werten für Infekt-Patienten zum Infektionszeitpunkt, den Werten zu infektfreien Zeitpunkten und den Werten für Patienten ohne Infektion. Insgesamt fand sich im hier untersuchten Kollektiv keine Assoziation von Infektionen unter Interferontherapie mit Leukopenien oder Neutropenien. Ein Absinken der neutrophilen Granulozyten scheint daher in größerem Maße ohne Dosisreduktion tolerierbar zu sein als bisher empfohlen. Ein relativer Lymphozytenmangel könnte mit dem Auftreten von Infektionen assoziiert sein. Für den absoluten Lymphozytenmangel fand sich diese Assoziation jedoch nicht.
Myokardhypertrophie stellt einen Adaptationsmechanismus des Herzens an erhöhte Belastungen wie chronische arterielle Hypertonie, Myokardinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokarditis und Kardiomyopathien dar. Sowohl biomechanische als auch neurohumorale Stimuli führen auf einer Reihe von Signalwegen zur Myokardhypertrophie, die als Größenzunahme postmitotischer Kardiomyozyten definiert ist. Zyklisches 3´5´-Guanosinmonophosphat ist ein ubiquitärer intrazellulärer Signalträger, der im kardiovaskulären System auf mindestens drei bekannten Wegen aus Guanosintriphosphat durch Abspaltung von Pyrophosphat synthetisiert wird. Die Synthese erfolgt unter anderem durch Aktivierung der partikulären, membranständigen Guanylylzyklase A durch Atriales Natriuretisches Peptid oder „B-Typ“ Natriuretisches Peptid und der Guanylyzyklase B, durch „C-Typ“ Natriuretisches Peptid. Des Weiteren wird über neuronale, endotheliale, oder induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase Stickstoffmonoxid synthetisiert, welches die lösliche, vorwiegend zytosolisch lokalisierte Guanylyzyklase aktiviert, die wiederum aus Guanosintriphosphat zyklisches 3´5´-Guanosinmonophosphat synthetisiert. Das intrazelluläre zyklische 3´5´-Guanosinmonophosphat lässt sich durch Behandlung mit Sildenafilcitrat, einem unter dem Markennamen Viagra® zur Therapie der Erektilen Dysfunktion und Revatio® zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassenem Pharmakon, erhöhen. Sildenafil hemmt die Phosphodiesterase 5A, ein unter anderem in Lunge, Kardiomyozyten, Kleinhirn und glatter Muskulatur vorkommendes Isoenzym. In der vorliegenden Dissertation wurden die kardialen Effekte des Phosphodiesterase 5-Inhibitors Sildenafil an zwei Mausmodellen mit funktionell gut kompensierter Herzhypertrophie getestet. Die mittlere Tagesdosis betrug 150 (Studie 1) bzw. 240 (Studie 2) mg/kg Körpergewicht Sildenafil, in Anlehnung an publizierte Studien mit Nagern (Takimoto et al., 2005b). Diese Dosis wurde oral über vier (Studie 1) bzw. neun Wochen (Studie 2) zugeführt. Die mittlere Plasmakonzentration von Sildenafil lag mit 60 nM weit über dessen IC 50 (3,5 nM) zur Hemmung der PDE 5 in vitro. Studie 1 In der ersten Studie wurde die Nachlast des Herzens mittels operativer transverser Aortenkonstriktion um ca. 25 - 35 mmHg über vier Wochen erhöht. Vergleichbare Anstiege des systolischen Blutdrucks werden in Patienten mit ausgeprägter essenzieller arterieller Hypertonie gemessen. Nekropsie, echokardiographische, histologische und morphometrische Untersuchungen zeigten übereinstimmend die Entwicklung einer konzentrischen Herzhypertrophie ohne interstitielle Fibrose. Echokardiographische Bestimmungen der linksventrikulären Funktion zeigten einen leichten Anstieg der Ejektionsfraktion bei unveränderter fraktioneller Verkürzung der Wand des linken Ventrikels. Proteinchemische Analysen an linksventrikulären Gewebeproben zeigen die Aktivierung von Signalwegen der Herzypertrophie, insbesondere der Mitogen-Aktivierten Protein Kinase ERK 1 / 2. Zusammengenommen belegen diese morphologischen, funktionellen und biochemischen Analysen, dass durch die moderate operative Aortenstenose die Entwicklung einer ausgeprägten, aber funktionell gut kompensierten Linksherzhypertrophie induziert wurde. Die Entwicklung dieser Herzhypertrophie wurde durch Sildenafil nicht verhindert. Im Gegenteil, es zeigte sich unter der Gabe des Pharmakons sogar eine leichte Tendenz zur funktionellen Verschlechterung des linken Ventrikels, mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion und gesteigertem Lungenfeuchtgewicht. Auch die kardiale Aktivierung des Hypertrophiesignalweges MAPK / ERK wurde durch Sildenafil nicht beeinflusst. Studie 2 In der zweiten Studie wurden die Effekte von Sildenafil an einem monogenetischen Mausmodell mit globaler Deletion der Guanylylzyklase-A (GC-A -/-), dem Rezeptor für Atriales natriuretisches Peptid, getestet. Wie zuvor in publizierten Studien gezeigt wurde, haben GC-A -/- Mäuse eine chronische arterielle Hypertonie, mit Anstiegen des systolischen Blutdrucks um 20 - 25 mmHg. Nekropsie, Echokardiographie, Histologie und Morphometrie ergaben übereinstimmend, dass diese arterielle Hypertonie von einer ausgeprägten globalen, funktionell gut kompensierten Herzhypertrophie mit leichter interstitieller Fibrose begleitet wurde. Unter der neunwöchigen Behandlung mit Sildenafil kam es zu einem signifikanten aber inkomplettem Rückgang der systemischen arteriellen Hypertonie (um ca 8 - 10 mmHg). Trotz dieser hypotensiven Effekte wurden die Rechts- und Linksherzhypertrophie und die kardiale Fibrose der GC-A -/- Tiere durch Sildenafil nicht beeinflusst. Dagegen zeigte sich auch hier mittels Echokardiographie eine leichte Verschlechterung der linksventrikulären Funktion unter Sildenafil, mit Abnahmen der Ejektionsfraktion und der fraktionellen Verkürzung des linken Ventrikels sowie einer Zunahme des endsystolischen Kammerdurchmessers. Zusammenfassend wurden die in der Literatur beschriebenen protektiven, kardialen antihypertrophen Effekte von Sildenafil in der vorliegenden experimentellen Dissertation nicht bestätigt.
In der hier präsentierten retrospektiven Studie wurden Daten zur prä- und posttherapeutischen Anamnese von 141 Patienten mit der Diagnose „Lärm-trauma nach Disco- bzw. Rockkonzertbesuch― analysiert und bezüglich des Alters und Geschlechts mit einem Gesamtkollektiv von 4265 Patienten, die aufgrund einer Innenohrerkrankung im Zeitraum vom 20.02.1993 bis 06.12.2003 an der Universitäts-HNO-Klinik in Würzburg stationär behandelt wurden, verglichen. Hinsichtlich des Geschlechts zeigte sich kein Unterschied in beiden Gruppen. Das Verhältnis war fast ausgeglichen (51% männlich, 49% weiblich). Da überwiegend jüngere Menschen Diskotheken oder Rockkonzerte besuchen, lag das Durchschnittsalter mit im Mittel 22,3 Jahren deutlich unter dem des Vergleichskollektivs dieser Studie (44,6 Jahre). Von den 141 Lärmtraumapatienten nach Disco- bzw. Rockkonzertbesuch erlitten 56,7% ein beidseitiges Lärmtrauma. Bis auf ein Patient litten alle unter einseitigem (42,5%) oder beidseitigem (56,7%) Tinnitus. Eine subjektive Hör-minderung lag bei 45,4% der Patienten vor, ein Druck- oder Taubheitsgefühl wurde dagegen seltener, bei ungefähr 6% der Patienten, angegeben. Schwin-delsymptome traten immerhin bei 4% der Patienten auf. Die Auswertung der Audiogramme ergab, dass der Hörverlust im Frequenzbe-reich zwischen 3-6 kHz am größten war. Er betrug im Durchschnitt 21,2 dB bei 4 kHz. Einen Unterschied zwischen den Geschlechtern konnte bezüglich des Hörverlustes nicht festgestellt werden, jedoch fiel dieser bei älteren Patienten höher aus. Als Therapie der ersten Wahl kam ein Schema zum Einsatz, das an das von Prof. Dr. Stennert ursprünglich für die Behandlung der akuten idiopathischen Fazialisparese entwickelte antiphlogistisch-rheologische Infusionsschema angelehnt war. Bei 19 Patienten (13%) sprach diese Therapie nicht an und wurde deshalb modifiziert. Anstelle des Pentoxifyllins und Prednisolons rückte die intravenöse Gabe des Lokalanästhetikums Procain (Novocain). Zum Zeitpunkt der Entlassung konnte bei 32,6% der Patienten subjektive Beschwerdefreiheit und bei 55,4% eine Besserung erreicht werden. Nur knapp 12% empfanden zu diesem Zeitpunkt keine Besserung. Es zeigte sich, dass 4 0 Patienten mit frühem Therapiebeginn signifikant häufiger Beschwerdefreiheit zum Zeitpunkt der Klinikentlassung angaben. Bei 45 von 141 Patienten (31,9%) erfolgte im Mittel 5,64 Monate nach Klinikent-lassung eine Nachkontrolle. Zu diesem Zeitpunkt gaben 71% der Patienten einen persistierenden Tinnitus und 3% eine bestehende subjektive Hörminde-rung an. Die Ergebnisse dieser Studie verdeutlichen, dass es zwar zu keiner manifesten Schwerhörigkeit, jedoch zu relevanten Schädigungen der Ohren junger Men-schen kam, die mit einer Erhöhung der Empfindlichkeit für zukünftige Hörschä-den einhergeht. Bei vier Patienten lag auch zum Zeitpunkt der Nachkontrolle noch eine messbare Hörminderung vor. Immerhin 32 Patienten klagten zu diesem Zeitpunkt über einen persistierenden Tinnitus. Frühzeitig sollte daher mit der Aufklärung über mögliche Folgen dieser irreversiblen Vorschädigung begonnen werden. Es gilt dabei, den Einfluss der Dauer, Häufigkeit und Stärke des einwirkenden Schalls auf das Gehörschadenpotential sowie die notwendi-gen Erholungsphasen für das Gehör im Rahmen der Prävention zu verdeutli-chen. Die Adressaten solcher Kampagnen sollten neben den Jugendlichen auch die Betreiber von Diskotheken oder Veranstalter von Konzerten sein. Eine staatlich geregelte Schallpegelbegrenzung, wie sie in anderen Ländern üblich ist, wäre ein erster wichtiger Schritt in die richtige Richtung.
In dieser Arbeit wurde die Etablierung und Charakterisierung einer großen Daten-, Gewebe- und DNA-Bank an einem Kollektiv von 311 Patienten mit Prostatakarzinom und bekanntem klinischem Follow-up mit einem Beobachtungszeitraum von im Durchschnitt 5 Jahren beschrieben. Sämtliche Fälle wurden von einem Beobachter einheitlich nach einem standardisierten Katalog re-klassifiziert. Die erhobenen Daten konnten durch Korrelation mit den klinischen Verläufen auf Plausibilität überprüft und dadurch validiert werden. Die untersuchten Fälle entsprachen bezüglich Häufigkeitsverteilung in Tumorstadium und Gleason-Grading den aus Literaturangaben zu erwartenden Häufigkeiten. Statistisch signifikante Risikofaktoren bezüglich eines Tumorrezidivs, das hier als postoperativer Wiederanstieg des PSA im Serum definiert wurde, waren ein hohes Tumorstadium, hoher Gleason-Score, extraprostatische Perineuralscheideninfiltrate und unvollständige Resektion, während der Nachweis von Lymphknotenmetastasen zum Zeitpunkt der Operation innerhalb des hier verfügbaren Nachbeobachtungszeitraums zwar einen Trend, jedoch keine statistische Signifikanz aufwies. In einer multivariaten Analyse war die unvollständige Tumorresektion der histologische Parameter mit der höchsten prädiktiven Aussagekraft bezüglich eines Rezidivs. Patienten mit fraglich knapp im Gesunden entfernten oder fraglich durchtrennten Karzinomen wiesen eine signifikant erhöhte Rezidivrate auf und sollten klinisch als Risikopatienten betrachtet werden. Die beschriebene Daten- und Gewebebank legt eine wichtige und wertvolle Grundlage für zukünftige wissenschaftliche Untersuchungen mittels Immunhistochemie, Immunfluoresezenz, Molekulargenetik und andere DNA-basierte Methoden. Die in diesen Untersuchungen erhobenen Befunde können mit den in der Datenbank abgelegten histopathologischen Parametern korreliert und anhand der klinischen Verläufe auf prognostische Relevanz überprüft werden.
Die Senkung des Augeninnendrucks ist die effektivste Möglichkeit die Progression des Glaukoms zu verhindern. Wird die filtrierende Glaukomchirurgie zur Augeninnendrucksenkung eingesetzt, stellt die Sickerkissenvernarbung die häufigste Komplikation dar und ist damit auch der limitierende Faktor für einen dauerhaften Operationserfolg. Es gilt die Gefahr der Sickerkissenvernarbung und damit einer unzureichenden Drucksenkung nach filtrierenden Glaukomoperation zu minimieren. Ziel dieser retrospektiven Studie war die Evaluation der prognostischen Bedeutung der Würzburger Sickerkissenklassifikation für den langfristigen Operationserfolg nach Trabekulektomie in der frühen postoperativen Phase. Retrospektiv wurden 113 Patienten (68 Männer, 45 Frauen) über durchschnittlich 444 Tage untersucht. Wir konnten eine höhere Prävalenz des Glaukoms mit zunehmendem Alter feststellen. Unsere Patienten waren im Mittel 62.6 ± 11.3 Jahre, wobei mehr Männer betroffen waren (60.18%). Das primäre Offenwinkelglaukom als häufigste Entität konnten wir bestätigen (69.91%). Ausgehend vom präoperativen IOD von 23.88 mmHg fielen die Werte unserer Patienten auf 12.4 mmHg nach einem Jahr (51,92% Senkung) und 13.6 mmHg (43% Senkung) am Tag der letzten Nachuntersuchung. Der Operationserfolg wurde durch 3 Parameter definiert. Der IOD sollte < 21 mmHg sein, mindestens 20% niedriger als der Ausgangswert (IOD präoperativ) sein und ohne drucksenkende Medikamente erreicht werden. Daraus ergibt sich ein Operationserfolg unserer Patienten von 77% nach einem Monat, 86% nach 6 Monaten, 74% nach 1 Jahr und 74% zum letzten Nachuntersuchungstermin. War der präoperative IOD hoch (25.071 mmHg), konnte man mit einer höheren Erfolgsquote rechnen als bei einem niedrigeren IOD (20.414 mmHg), (p=0.00053***). Wir konnten ebenfalls zeigen, dass ein niedriger postoperativer IOD eine höhere Erfolgsquote erwarten lässt. In Bezug auf das Alter konnten wir keinen Zusammenhang zum Verlauf des Augeninnendrucks feststellen, konnten aber eine Woche nach der Operation vermehrte Vernarbungstendenzen des Sickerkissens bei jüngeren Patienten erkennen, woraus eine signifikant erhöhte Gabe von Antimetaboliten resultierte (p=0.0072**). Die präoperative drucksenkende Medikation hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Augeninnendruckentwicklung im Verlauf (p=0.28). Im postoperativen Einjahresverlauf konnten wir eine verringerte Vaskularisation, eine Zunahme der Mikrozysten und eine Abnahme der Korkenziehergefäße verzeichnen, was für eine erfolgreiche Therapie unserer Patienten trotz leicht ansteigender Abkapselung des Sickerkissens spricht. Allgemein gesehen spricht der Einjahresverlauf der Sickerkissenparameter der jüngeren Patienten für eine geringere Vernarbung des Sickerkissens, wobei dies nur mit einer erhöhten Antimetabolittherapie erreicht werden konnte. Wir konnten keinen Zusammenhang zwischen der Art des Glaukoms, dem maximal gemessenen präoperativem IOD und dem Verlauf des Sickerkissenscores feststellen. Nur zu Beginn war der Sickerkissenscore bei den Patienten mit hohem präoperativem IOD höher (1. Tag: p = 0.023*, 1 Woche: p = 0.66, 2 Wochen: p = 0.18). Am Tag der letzten Nachuntersuchung wurden unsere Patienten nach den oben genannten Kriterien in Erfolgs und Misserfolgsgruppe eingeteilt. Der Sickerkissenscore der Erfolgsgruppe lag zu allen sieben Untersuchungsterminen über dem der Misserfolgsgruppe. Statistisch signifikante Unterschiede konnten aber zu keinem Zeitpunkt verzeichnet werden. Der Sickerkissenscore der Gruppe mit niedrigem IOD zum letzten Nachuntersuchungstermin (2-12 mmHg) war im postoperativen Verlauf insgesamt signifikant höher (Gruppenunterschied p = 0.013*, Interaktion p = 0.011*), als der der Gruppe mit hohem IOD (13-26 mmHg). Einige Verlaufsunterschiede in Bezug auf die Einzelparameter konnten wir ausmachen. Wir konnten zwar Verlaufsunterschiede der Einzelparameter abhängig von der präoperativen Medikation feststellen, der Verlaufsunterschied des Gesamtscores war aber nicht signifikant unterschiedlich. Ebenso lassen die Sickerkissenmorphologie und postoperative Medikation unserer Patienten einen negativen Effekt vorausgegangener Operationen auf den Operationserfolg erkennen. Der frühe Würzburger Sickerkissenscore scheint nach dieser Arbeit keine prognostische Bedeutung für den langfristigen Erfolg der Trabekulektomie zu haben. Wobei Patienten mit höherem Gesamtsickerkissenscore in den ersten 2 Wochen postoperativ einen günstigeren IOD-Bereich nach 12 Monaten aufzeigen. Die wesentliche Einschränkung dieser Studie stellt ihr retrospektiver Ansatz dar. Die Ergebnisse sollten in einer prospektiven Studie überprüft werden.
Zielsetzung: In einer Population im Westen der nigerianischen Stadt Kaduna wurden seit 20-30 Jahren vermehrt Kinder mit einer deformierenden Knochenerkrankung registriert. Ziel der Studie war, eine Diagnose zu stellen und Risikofaktoren für die Erkrankung zu identifizieren. Studiendesign: 26 Familien aus 20 Dörfern wurden in die Studie einbezogen. In einer nicht-randomisierten Fall-Kontroll-Studie wurden 53 erkrankte Kinder mit 48 gesunden sowie 16 fraglich erkrankten Geschwistern anhand ihrer Ergebnisse aus Anamnese, klinischer Untersuchung und Laborchemie miteinander verglichen. Ebenfalls wurden Daten von 24 Vätern und 36 Müttern ausgewertet. Weitere Untersuchungen umfassten Ernährung, Anthropometrie, Umweltfaktoren und Genetik der teilnehmenden Familien. Ergebnisse: Die betroffenen Kinder wiesen deutliche Rachitissymptome auf, bei allen lag eine Kalzium-defiziente Rachitis vor. Zwischen den Laborergebnissen von Fall- und Kontrollgruppe bestanden signifikante Unterschiede, nicht jedoch zwischen der Gruppe der fraglichen Fälle und der Kontrollgruppe. In der Fallgruppe waren die Serumspiegel von Kalzium und 25-Vit. D signifikant niedriger, die Serumspiegel von 1,25-Vit. D, ALP und PTH signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Bei den Eltern zeigten die Mütter insbesondere in der Stillzeit signifikant niedrigere Kalzium- und signifikant höhere 1,25- Vit. D- und PTH-Serumspiegel als die Väter. Als Ursache für den Kalziummangel der Studienteilnehmer konnte eine kalziumarme und phytatreiche Diät der Familien identifiziert werden. Hinweise auf einen gesunkenen Lebensstandard und eine Abnahme der Bodenqualität erklären die in den letzten Jahrzehnten stark gestiegene Prävalenz der Erkrankung. Bei weitgehend gleichen Ernährungs- und Umweltfaktoren innerhalb einer Familie konnten keine individuellen Faktoren identifiziert werden, die bei einzelnen Familienmitgliedern zum Ausbruch der Erkrankung führten. Trotz einzelner Hinweise auf eine mögliche genetische Prädisposition war kein einheitliches Vererbungsmuster in den Stammbäumen der Familien erkennbar. Schlussfolgerung: Neben dem Hauptfaktor einer kalziumarmen Ernährung müssen weitere Faktoren für eine Kalzium-defiziente Rachitis vorliegen. Mehrere Hinweise deuten auf eine multifaktorielle Genese der Erkrankung hin. Die noch offenstehenden Fragen sollten durch weitere Studien geklärt werden, um die richtigen Maßnahmen für Prävention und Therapie zu treffen.
Bekanntermaßen führt die H.pylori Infektion des Magens über eine komplexe Modulation des Chemokinsystems zur Ausbildung der H.pylori Gastritis. Die Chemokinrezeptorexpression in der H.pylori Gastritis ist jedoch bisher noch fast nicht untersucht. Das Ziel der Arbeit war die Charakterisierung der Chemokinrezeptorexpression im Magen und die Testung eines Einfluss von H.pylori auf die Expression von Chemokinrezeptoren. In vitro führt die Inkubation von neutrophilen Granulozyten mit H. pylori zu einer schnellen Herunterregulation von CXCR1 und CXCR2 auf Proteinebene durch Rezeptorinternalisation und intrazellulären Abbau. Der Effekt ist unabhängig vom cag Status von H. pylori, sowie von TNF-α- oder IL-8. Als möglicher Signaltransduktionsmechanismus für diesen Effekt wäre die direkte Interaktion von H. pylori mit „toll-like receptors“ (TLRs) denkbar. Auf mRNA Ebene kommt es in vitro bei der Inkubation von neutrophilen Granulozyten mit H. pylori zu einer Herunterregulation von CXCR1 und CXCR2 mRNA nach 3 Stunden. Dieser Effekt tritt bei Inkubation mit einem cag positiven H. pylori Stamm verstärkt auf und könnte bedingt sein durch autokrine Herunterregulation der Expression von CXCR1 und CXCR2 durch IL-8. In vivo exprimieren neutrophile Granulozyten in der H. pylori Gastritis in den Krypten ebenfalls vermindert CXCR1 und CXCR2. Sowohl die Expression der Chemokine als auch der korrespondierenden Chemokinrezeptoren wird somit durch H.pylori beeinflusst. Es lässt sich somit der folgende Pathomechanismus postulieren: Nach dem Eintritt der neutrophilen Granulozyten in die Schleimhaut, kommt es über den direkten Kontakt mit H.pylori zum Verlust der Chemokinrezeptoren. Die neutrophilen Granulozyten können somit nicht mehr auf Chemokinsignale reagieren und werden in der Magenschleimhaut immobilisiert. Dort setzen sie reaktive Sauerstoffradikale, proinflammatorische Zytokine und Chemokine frei, die zur Schleimhautschädigung führen. Magenkarzinome exprimieren die Chemokinrezeptoren CXCR4 und CCR7. Die Expression wird mit der Neigung zur Metastasierung und einer schlechten klinischen Prognose assoziiert. In unseren Untersuchungen wird CXCR4 in vivo während des Prozess der Karzinogenese im Magen ab dem Stadium der intestinalen Metaplasie exprimiert. Bei Inkubation der Zelllinien mit cagA positiven und cagA negativen H. pylori – Stämmen, kommt es zu keiner Änderung der Expression von CXCR4. Die Infektion mit H. pylori ist zwar die Voraussetzung für die Genese der intestinalen Metaplasie, scheint jedoch nicht ursächlich an der Expression von CXCR4 beteiligt zu sein. CCR7 tritt in vivo auf den Magenepithelien der H. pylori Gastritis, der intestinalen Metaplasie, Dysplasie und Magenkarzinomen auf. In vitro führt die Koinkubation von CCR7 tragenden Magenzelllinien mit H. pylori zur Hochregulation von CCR7 kommt. Die Expression von CCR7 auf Karzinomzellen wird ebenfalls möglicherweise durch eine begleitende Infektion mit H. pylori begünstigt. Der Effekt der CCR7 Induktion durch H. pylori in vitro ist unabhängig vom cag Status des für die Infektion verwendeten H. pylori Stammes. Die Hochregulation von CCR7 ist möglicherweise bedingt durch die intrazelluläre Aktivierung von NFκB infolge der H. pylori Infektion. Denkbar wäre auch eine Induktion der Expression von CCR7 in den Magenepithelzellen in TLR abhängiger Weise, äquivalent zu Mechanismen, die in dendritischen Zellen beschrieben wurden. Es lässt sich abschließend feststellen, dass die H.pylori Infektion nicht nur die Freisetzung von Chemokinen, sondern auch die Expression von Chemokinrezeptoren wesentlich beeinflusst. Neutrophile Granulozyten verlieren in direktem Kontakt zu H.pylori die Chemokinrezeptoren CXCR1 und CXCR2. Auf Epithelzellen führt der direkte Kontakt zu H.pylori zur vermehrten Expression von CCR7. Die direkte Regulation von Chemokinrezeptoren durch H.pylori scheint also sowohl bei der H.pylori Gastritis, als auch bei der Entstehung und Progression von Magenkarzinomen eine Rolle zu spielen.
Die in dieser Arbeit untersuchten Solarzellen auf Basis des Verbindungshalbleiters Cu(In,Ga)(S,Se)2 sind zur Zeit das vielversprechendste Materialsystem im Bereich der Dünnschichtfotovoltaik. Um damit möglichst hohe Wirkungsgrade zu erreichen, ist eine CdS–Pufferschicht notwendig, welche aufgrund ihrer Toxizität und des schlecht integrierbaren, nasschemischen Abscheideprozesses durch alternative Pufferschichten ersetzt werden soll. Im Rahmen dieser Arbeit wurden solche Cd–freien Pufferschichten in Chalkopyrit–Dünnschichtsolarzellen untersucht. Dabei wurde insbesondere deren Grenzfläche zum Absorber charakterisiert, da diese eine wesentliche Rolle beim Ladungsträgertransport spielt. Die hier untersuchten (Zn,Mg)O–Schichten stellen ein vielversprechendes Materialsystem für solche Cd–freien Pufferschichten dar. Durch den Einbau von Magnesium können die elektronischen Eigenschaften der eigentlichen ZnO–Schicht an den Absorber angepasst werden, was zu deutlich höheren Wirkungsgraden führt. Als Hauptgrund geht man dabei von einer besseren Leitungsbandanpassung an der Grenzfläche aus, welche allerdings bisher nur grob anhand der Position des Valenzbandmaximums an der Oberfläche und der optischen Volumenbandlücke abgeschätzt werden konnte. In dieser Arbeit wurde diese Grenzfläche daher mittels Photoelektronenspektroskopie und Inverser Photoelektronenspektroskopie untersucht, wobei durch die Kombination beider Methoden die Valenz– und Leitungsbandpositionen direkt bestimmt werden konnten. Es wurde gezeigt, dass der Bandverlauf an der Grenzfläche tatsächlich durch die Änderung des Mg–Gehalts der (Zn,Mg)O–Schichten optimiert werden kann, was eine wichtige Voraussetzung für einen möglichst verlustarmen Ladungstransport ist. Im Fall von reinem ZnO wurde ein „cliff“ (Stufe nach unten) beobachtet, welches mit steigendem Mg–Gehalt abnimmt schließlich ganz verschwindet. Die weitere Erhöhung des Mg–Gehalts führt zur Bildung eines „spike“ (Stufe nach oben). Dass es sich bei einer solchen Stufe nicht um die abrupte Änderung des Bandverlaufs an einer „idealen“, scharf definierten Grenzfläche handelt, haben die vorliegenden Untersuchungen der chemischen Struktur gezeigt. Infolge der dabei beobachteten Durchmischungseffekte bildet sich eine sehr komplexe Grenzfläche mit endlicher Breite aus. So wurde bei der Deposition der (Zn,Mg)O–Schichten die Bildung von In–O–Verbindungen an der Grenzfläche beobachtet. Im Fall von Zn konnte die Diffusion in den Absorber nachgewiesen werden, wodurch es dort zur Bildung von ZnS kommt. Im weiteren Verlauf dieser Arbeit wurde die Grenzfläche zwischen der (Zn,Mg)O–Pufferschicht und CuInS2–Absorbern untersucht. Durch ihre höhere Bandlücke im Vergleich zu den oben untersuchten Cu(In,Ga)(S,Se)2–Absorbern erhofft man sich eine höhere Leerlaufspannung und dadurch bessere Wirkungsgrade. Bisher liegt dieser Leistungsanstieg allerdings unter den zu erwartenden Werten, wofür eine schlechte Anpassung des Leitungsbandverlaufs an die herkömmliche CdS–Pufferschicht verantwortlich gemacht wird. Gerade für dieses Materialsystem scheint sich daher (Zn,Mg)O als Pufferschicht anzubieten, um die Bandanpassung an der Grenzfläche zu optimieren. Bei den in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen an dieser Grenzfläche konnten ebenfalls Durchmischungsprozesse beobachtet werden. Zusätzlich wurde gezeigt, dass auch bei diesem Materialsystem der Bandverlauf an der Grenzfläche durch die Variation des Mg–Gehalts angepasst werden kann. Insgesamt konnte so für beide Absorbertypen ein detailliertes Bild der (Zn,Mg)O/Puffer–Grenzfläche gezeichnet werden. Für hinreichend gute Wirkungsgrade von Zellen mit „trocken“ abgeschiedenen Pufferschichten ist in den meisten Fällen eine zusätzliche, nasschemische Vorbehandlung des Absorbers notwendig, deren Einfluss auf die Absorberoberfläche ebenfalls in dieser Arbeit untersucht wurde. Dabei hat sich gezeigt, dass durch eine solche Behandlung das auf der Oberfläche angereicherte Natrium vollständig entfernt wird, was eine deutliche Steigerung desWirkungsgrades zur Folge hat.Weitere Untersuchungen führten zu dem Ergebnis, dass eine solche Reinigung der Absorberoberfläche auch durch den Prozess der Sputterdeposition selbst hervorgerufen werden kann. So kommt es neben der Ablagerung des Schichtmaterials zu deutlichem Materialabtrag von der Absorberoberfläche, wodurch diese von Adsorbaten und von auf der Oberfläche sitzenden Oxidverbindungen gereinigt wird. Untersuchungen an Absorbern, welche in einem Cd2+–haltigen Bad vorbehandelt wurden, haben gezeigt, dass der dabei abgeschiedene CdS/Cd(OH)2–Film ebenfalls fast vollständig während der Sputterdeposition entfernt wird. Abschließend wurden auf In2S3–basierende Pufferschichten charakterisiert, welche aufgrund ihrer bisher erreichten hohen Wirkungsgrade eine weitere Alternative zu CdS–Puffern darstellen. Hier wurde an der Grenzfläche zum Absorber eine starke Diffusion der Cu–Atome in die Pufferschicht hinein beobachtet, wodurch es zur Bildung von CuInS2–Phasen kommt. Messungen an bei verschiedenen Temperaturen abgeschiedenen Schichten haben gezeigt, dass diese Diffusion durch hohe Temperaturen zusätzlich verstärkt wird. Gleichzeitig konnte auch die Diffusion von Ga–Atomen nachgewiesen werden, welche allerdings wesentlich schwächer ausfällt. Analog zu den vorangegangenen Ergebnissen konnte somit auch bei diesem Materialsystem die Ausbildung einer sehr komplexen Grenzflächenstruktur beobachtet werden.
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine schwere, momentan noch unheilbare Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems, die weltweit ca. 1 Mio. Menschen betrifft. Da die zur Zeit verfügbaren, anti-inflammatorischen und immunsuppressiven Therapieformen lediglich krankheitsverzögernd wirken, ist es Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen, Möglichkeiten zur spezifischen Interferenz mit bei der MS ablaufenden Pathomechanismen zu ergründen und im Tiermodell zu testen. Das von uns für diese Arbeit verwendete Mausmodell einer CD8+ T-Zell vermittelten Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) trägt dabei neuen Erkenntnissen Rechnung, die zeigen, dass zytotoxische T-Lymphozyten bei der Pathogenese der humanen MS von entscheidender Bedeutung sind. Es handelt sich um doppelt transgene Nachkommen von Mäusen, die das Modell-Antigen Ovalbumin (OVA) unter der Kontrolle eines Oligodendrozyten (ODC-)-spezifischen MBP-Promotors im ZNS exprimieren, und Mäusen, die Ovalbumin-spezifische CD8+ T-Zellen besitzen (OT-I Zellen). Es kommt in diesem Modell zur Autoantigenerkennung durch die CD8+ T-Zellen mit konsekutiver Ausbildung einer fulminanten, letal verlaufenden EAE. Ziel der vorliegenden Arbeit war es nun, die therapeutische Potenz des monoklonalen Antikörpers 25-D1.16 zu evaluieren, der gegen das Autoantigen Ovalbumin in Kombination mit einem MHC-I-Molekül gerichtet ist. Mit Hilfe von FACS-Analysen und Fluoreszenz-Mikroskopie konnten wir zunächst bestätigen, dass 25-D1.16 spezifisch den Komplex aus dem Peptid SIINFEKL (antigenes Epitop von Ovalbumin) gebunden an ein MHC-I-Molekül (H-2Kb) erkennt. In nachfolgenden in vitro Versuchen wurde der Einfluss des Antikörpers auf Aktivierung und Proliferation von durch SIINFEKL:MHC-I-Komplex stimulierten OT-I Zellen untersucht. Es wurden hierfür Zellproliferation (Proliferations-Assays), Expression des Oberflächenmoleküls CD69 (FACS-Analysen) sowie IFN-γ-Sekretion (ELISA) gemessen. In Gegenwart von 25-D1.16 zeigte sich durchweg eine hochsignifikante Reduktion der jeweiligen Proliferations-/Aktivierungsmarker. Wir konnten somit in vitro zeigen, dass der gegen das Autoantigen Ovalbumin/H-2Kb gerichtete, monoklonale Antikörper 25-D1.16 kompetitiv die Aktivierung und Proliferation entsprechender T-Lymphozyten inhibieren kann. Um diese Daten in vivo zu validieren und die pathogenetische Relevanz zu überprüfen, haben wir ODC-OVA/OT-I doppelt transgenen Mäusen verschiedene Dosen von 25-D1.16 vor Auftreten erster EAE-Symptome einmalig intraperitoneal verabreicht. Anschließend wurde der Krankheitsverlauf klinisch beurteilt. Im EAE-Stadium 4 ohne Besserungstendenz oder bei Versuchsende wurden außerdem histologische Schnitte des Zentralnervensystems angefertigt, gefärbt (H.E., CD3, Mac-3, Luxol Fast Blue/PAS) und mit unbehandelten Tieren verglichen. Ein Teil der ODC-OVA/OT-I doppelt transgenen Tiere blieb nach Applikation des Antikörpers völlig gesund, während bei einem anderen Teil der Ausbruch der EAE zwar nicht vollständig verhindert, ihr Schweregrad aber deutlich gemildert wurde. Der Effekt der Antikörpertherapie war jedoch nicht nur klinisch, sondern auch histopathologisch überzeugend. So zeigte das Zentralnervensystem erfolgreich therapierter Mäuse eine weitgehend bis vollständig intakte Gewebsarchitektur (H.E.-Färbung) mit im Vergleich zu unbehandelten Mäusen drastisch reduzierter OT-I Zell- und Makrophagen/Mikroglia-Infiltration (Immunhistochemie CD3 und Mac-3). In der Luxol Fast Blue/PAS-Färbung fanden sich keinerlei Entmarkungsherde sondern durchgängig myelinisierte Axone. Es gelang uns somit durch hohe Antikörperdosen (500 μg pro ODC-OVA/OT-I doppelt transgener Maus) bei 83 % der behandelten Versuchstiere den Ausbruch der EAE ganz zu verhindern bzw. deren Verlauf deutlich abzumildern. Zusammenfassend beschreiben wir hier erstmals die antigen-spezifische Therapie einer CD8+ T-Zell mediierten EAE mittels eines gegen Peptid:MHC-I-Komplex gerichteten, monoklonalen Antikörpers. Durch Interferenz mit der Erkennung des Autoantigens durch die CD8+ T-Zellen waren wir in vivo in der Lage, den Pathomechanismus der EAE zu inhibieren. Hieraus ergibt sich ein vielversprechendes Behandlungskonzept für die Therapie der Multiplen Sklerose am Menschen.
Die vorliegende Arbeit berichtet über die klinischen und radiologischen Ergebnisse von 75 Knieendoprothesenwechseloperationen, welche zwischen 1985 und 1996 am König-Ludwig-Haus Würzburg durchgeführt wurden. Der durchschnittliche Follow-up betrug 32,6 Monate (6 bis 120 Monate). Als Bewertungsmaßstab diente der Knee Society Score und der Roentgenographic Evaluation Score nach Ewald. Zur gezielten Auswertung wurde das Patientengut anhand der intraoperativ vorliegenden Knochendefekte nach der modifizierten AORI-Klassifikation in 4 Subgruppen unterteilt. Die hochgradigen Grad 4 Knochendefekte wurden aufgrund der Schwere der Erkrankung als Subgruppe besonders beachtet. Die Revision der Grad-1 bis Grad-3 Defekte erfolgte überwiegend auf modulare Standardimplantate oder Standard-revisionssysteme. Die Gruppe der Grad 4 Defekte wurde unter Verwendung von individuell gefertigten Rotationsendoprothesen der Firma Link revidiert. Die Gesamtkomplikationsrate lag bei 19 %. Die Komplikationsrate der Individual- prothesen war nicht höher als die bei der Versorgung mit Standardimplantaten. Die Zufriedenheit der Patienten mit dem OP Erfolg betrug 84%. In der Gruppe der Grad-4 KD fand sich kein unzufriedener Patient. Die Ergebnisse der Revisionsoperationen bezogen auf den postoperativen Function Score (67 vs. 84) liegen jedoch deutlich unter den Ergebnissen der Primär OP. Im Gesamtkollektiv war eine hohe Rate (17%) an Problemen mit dem Streck-apparat zu verzeichnen,. Die Komplikationen zeigten keine Häufung bezogen auf einen bestimmten Prothesentyp und waren auch weitgehend unabhängig vom Ausmaß des Knochendefekts. Radiologisch konnte in fast allen Fällen ein knöcherner Wiederaufbau beobachtet werden. Zusammenfassend bleibt festzustellen, dass neben der Wiederherstellung des periprothetischen Knochenlagers unter Anlagerung von homologem gemahlenen Knochen und der präzisen Ausrichtung der Implantate die Auswahl des für die individuelle Situation des Patienten optimalen Revisionsimplantates einen großen Einfluss auf das Ergebnis der Revision hat. Es zeigte sich, dass auch Grad 4 Knochendefekte operativ noch sehr erfolgreich zu versorgen sind. In Fällen schwerer ossärer ligamentärer und muskulärer Defekte können Arthrodesen-implantate oder Tumorspezialendoprothesen eine Rückzugsmöglichkeit darstellen.
Der erste Teil der vorliegenden Arbeit beschreibt neuartige Synthesen siliciumhaltiger Aminosäuren, ausgehend von Malonsäurediethylester. Weitere Teilschritte dieser Synthesen sind eine biokatalytische enantioselektive Esterspaltung von Malonsäurediethylester-Derivaten mittels Schweineleberesterase und ein Curtius-Abbau. Es wurde in allen Schritten darauf geachtet, kostengünstige und leicht handhabbare Chemikalien zu verwenden, um eine etwaige Produktion der Aminosäuren in einem größeren Maßstab zu ermöglichen. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit widmet sich Versuchen, aus den im vorangehenden Abschnitt beschriebenen Aminosäuren potentielle dipeptidische, siliciumorganische Süßstoffe herzustellen. Diese werden am besten als Aspartam-Analoga beschrieben. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgte durch NMR-Spektroskopie (1H, 13C, 15N, 29Si), Elementaranalysen und gegebenenfalls durch Kristallstrukturnalysen.
22 alkoholabhängige Probanden und 24 gesunde Kontrollpersonen wurden im Rahmen von Expositionssitzungen, sowohl mit neutralen als auch mit alkoholassoziierten Reizen unterschiedlicher Modalitäten (in vivo, visuell, taktil, imaginär) konfrontiert. Ziel der Studie war, die neuralen hämodynamischen Reaktionen der Versuchsteilnehmer während den Expositionssitzungen anhand der NIRS (Nah-Infrarot Spektroskopie) in bestimmten Kortexregionen zu messen und unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Suchtreizmodalitäten, der zeitlichen Persistenz, des Cravings und der Gruppenunterschiede in Bezug auf mögliche Suchtreiz-Reaktivitätsphänomene zu prüfen und zu vergleichen. Das Craving vor und nach den Expositionssitzungen wurde anhand der deutschen Version des ACQ (Alcohol Craving Questionnaire) erhoben. Zusammenfassend ist zu bestätigen, dass alkoholabhängige Patienten eine sich von gesunden Normen unterscheidende neurale Reaktion auf suchtbezogene Reize aufweisen – im Sinne einer ROI-bezogenen Cue-Reaktivität. Diese lässt sich jedoch anhand der vorliegenden Ergebnisse nur schwer präzisieren oder quantifizieren. Die bestehende Divergenz der erzielten Ergebnisse deutet auf mögliche reiz- bzw. sinnesspezifische Suchtreiz-Reaktivitätsmechanismen, welche in einem agonisierenden-antagonisierenden Zusammenspiel eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Cue-Clustering-Phänomenen und der Entwicklung von Craving spielen könnten. Es gibt auch Hinweise für eine abnehmende ACR über die Zeit unter abstinenten Bedingungen. Dieses wird durch die Feststellung über die progrediente Reduktion von subjektivem Craving gestützt.
In der vorliegenden Arbeit wird das Problem der Kalibrierung Agenten-basierter Simulationen (ABS) behandelt, also das Problem, die Parameterwerte eines Agenten-basierten Simulationsmodells so einzustellen, dass valides Simulationsverhalten erreicht wird. Das Kalibrierungsproblem für Simulationen an sich ist nicht neu und ist im Rahmen klassischer Simulationsparadigmen, wie z.B. der Makro-Simulation, fester Bestandteil der Forschung. Im Vergleich zu den dort betrachteten Kalibrierungsproblemen zeichnet sich das Kalibrierungsproblem für ABS jedoch durch eine Reihe zusätzlicher Herausforderungen aus, welche die direkte Anwendung existierender Kalibrierungsverfahren in begrenzter Zeit erschweren, bzw. nicht mehr sinnvoll zulassen. Die Lösung dieser Probleme steht im Zentrum dieser Dissertation: Das Ziel besteht darin, den Nutzer bei der Kalibrierung von ABS auf der Basis von unzureichenden, potentiell fehlerhaften Daten und Wissen zu unterstützen. Dabei sollen drei Hauptprobleme gelöst werden: 1)Vereinfachung der Kalibrierung großer Agenten-Parametermengen auf der Mikro- Ebene in Agenten-basierten Simulationen durch Ausnutzung der spezifischen Struktur von ABS (nämlich dem Aufbau aus einer Menge von Agentenmodellen). 2)Kalibrierung Agenten-basierter Simulationen, so dass auf allen relevanten Beobachtungsebenen valides Simulationsverhalten erzeugt wird (mindestens Mikro und Makro-Ebene). Als erschwerende Randbedingung muss die Kalibrierung unter der Voraussetzung einer Makro-Mikro-Wissenslücke durchgeführt werden. 3)Kalibrierung Agenten-basierter Simulationen auf der Mikro-Ebene unter der Voraussetzung, dass zur Kalibrierung einzelner Agentenmodelle nicht ausreichend und potentiell verfälschte Daten zur Verhaltensvalidierung zur Verfügung stehen. Hierzu wird in dieser Arbeit das sogenannte Makro-Mikro-Verfahren zur Kalibrierung von Agenten-basierten Simulationen entwickelt. Das Verfahren besteht aus einem Basisverfahren, das im Verlauf der Arbeit um verschiedene Zusatzverfahren erweitert wird. Das Makro-Mikro-Verfahren und seine Erweiterungen sollen dazu dienen, die Modellkalibrierung trotz stark verrauschter Daten und eingeschränktem Wissen über die Wirkungszusammenhänge im Originalsystem geeignet zu ermöglichen und dabei den Kalibrierungsprozess zu beschleunigen: 1) Makro-Mikro-Kalibrierungsverfahren: Das in dieser Arbeit entwickelte Makro- Mikro-Verfahren unterstützt den Nutzer durch eine kombinierte Kalibrierung auf der Mikro- und der Makro-Beobachtungsebene, die gegebenenfalls durch Zwischenebenen erweitert werden kann. Der Grundgedanke des Verfahrens besteht darin, das Kalibrierungsproblem in eines auf aggregierter Verhaltensebene und eines auf der Ebene des Mikro-Agentenverhaltens aufzuteilen. Auf der Makro-Ebene wird nach validen idealen aggregierten Verhaltensmodellen (IVM) der Agenten gesucht. Auf der Mikro-Ebene wird versucht die individuellen Modelle der Agenten auf Basis des erwünschten Gesamtverhaltens und der ermittelten IVM so zu kalibrieren, das insgesamt Simulationsverhalten entsteht, das sowohl auf Mikro- als auch auf Makro-Ebene valide ist. 2) Erweiterung 1: Robuste Kalibrierung: Um den Umgang mit potentiell verrauschten Validierungskriterien (d.h. mit verrauschten Daten über ein Originalsystem, auf denen die Validierungskriterien der Simulation beruhen) und Modellteilen während der Kalibrierung von ABS zu ermöglichen, wird eine robuste Kalibrierungstechnik zur Anwendung im Makro-Mikro-Verfahren entwickelt. 3) Erweiterung 2: Kalibrierung mit Heterogenitätssuche: Als zweite Erweiterung des Makro-Mikro-Verfahrens wird ein Verfahren entwickelt, das das Problem des unklaren Detaillierungsgrades von ABS auf der Ebene der Parameterwerte adressiert. Prinzipiell kann zwar jeder Agent unterschiedliche Parameterwerte verwenden, obwohl eine geringere Heterogenität zur Erzeugung validen Verhaltens ausreichend wäre. Die entwickelte Erweiterung versucht, während der Kalibrierung, eine geeignete Heterogenitätsausprägung für die Parameterwerte der Agenten zu ermitteln. Unter einer Heterogenitätsausprägung wird dabei eine Einteilung der simulierten Agenten in Gruppen mit jeweils gleichen Parameterwerten verstanden. Die Heterogenitätssuche dient dazu, einen Kompromiss zu finden zwischen der Notwendigkeit, sehr große Parametersuchräume durchsuchen zu müssen und gleichzeitig den Suchraum so klein wie möglich halten zu wollen.
Die Dissertation beschäftigt sich mit dem Verfahren der Zillmerung bei der Kapitallebensversicherung. Sie legt dabei die Wirkungen der Zillmerung auf verschiedene Rechtsbereiche dar und überprüft deren Vereinbarkeit mit geltendem Recht, insbesondere den §§ 307 ff. BGB. Der Einfluss der Zillmerung auf den Rückkaufswert der Kapitallebensversicherung steht im Zentrum der Arbeit.
Das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCO-Syndrom) gehört zu den häufigsten endokrinen Erkrankungen junger erwachsener Frauen. Es ist in erster Linie durch eine Hyperandrogenämie charakterisiert. Eine der wichtigsten Quellen für die weibliche Androgenproduktion ist das Nebennierenrindensteroid Dehydroepiandrosteron (DHEA). DHEA kann durch das Enzym Hydroxysteroid-Sulfotransferase (SULT2A1) insbesondere in der Leber rasch zu Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) inaktiviert werden, jedoch findet die Rückaktivierung von DHEAS zu biologisch aktivem DHEA in den meisten Geweben nur in einem vernachlässigbaren Umfang statt. Somit spielt das Enzym SULT2A1 die entscheidende Rolle in der Regulation des Verhältnisses von biologisch aktivem DHEA und inaktivem DHEAS. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob das Verhältnis von DHEA zu DHEAS bei Patientinnen mit PCO-Syndrom gestört ist. Hierzu wurden Patientinnen mit PCO-Syndrom (n=89) und ein korrespondierendes gesundes Kollektiv untersucht. Die Serumkonzentrationen von DHEA, DHEAS und der periphere Androgenmetabolit Androstandiolglukuronid (ADG) wurden untersucht. Die mittleren Serumkonzentrationen von DHEAS und ADG unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Patientinnen mit PCO-Syndrom und dem Kontrollkollektiv. Dagegen war die mittlere Serumkonzentration des aktiven DHEA und somit auch der DHEA/DHEAS-Quotient bei PCOS-Patientinnen gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant erhöht. Es konnte eine Subkohorte an PCOS-Patientinnen identifiziert werden, die knapp ein Drittel des PCOS-Gesamtkollektives ausmachte, bei denen der DHEA/DHEAS-Quotient über der 90. Perzentile des Kontrollkollektivs lag. Auch die mittlere ADG Serumkonzentration war in dieser Subkohorte gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant erhöht. Klinisch (BMI, Taillenumfang, Serumlipide, Blutzucker) unterschieden sich die Patientinnen der neu identifizierten Kohorte nicht von den übrigen Patientinnen. Aus den Analysen kann geschlussfolgert werden, dass eine reduzierte Aktivität des Enzyms SULT2A1 ein bedeutsamer Mechanismus in der Pathogenese des Androgenexzesses bei einem Teil der PCOS-Patientinnen sein könnte. Es bleibt zu klären, worauf die verminderte Aktivität der SULT2A1 zurückzuführen ist.
Hintergrund Sowohl die Anzahl der Patienten, die an Diabetes mellitus Typ II erkrankten als auch die Zahl der Patienten, die sich einer Dialysetherapie unterziehen mussten, stiegen in den letzten Jahren stetig an. Im Vergleich zur Normalbe-völkerung ist die Mortalität bei Dialysepatienten um ein Vielfaches erhöht. Da mit dem Verlust der Nierenfunktion nicht nur die exkretorischen sondern auch die inkretorischen Aufgaben der Nieren, wie beispielsweise die Ausschüttung des Hormons Erythropoie-tin, nicht mehr geleistet werden können, sind diese Patienten auf eine Substitution angewiesen. Einige Dialyse-Patienten benötigen allerdings überdurchschnittlich viel Erythropoietin um den Ziel Hb-Wert zu erreichen und zu halten. Man spricht hier von EPO-Resistenz. Zwei kleine observationelle Studien haben im letzten Jahr suggeriert, dass die Gabe von Atorvastatin eine Verbesserung der EPO Resistenz bewirken könnte. Auch ein Zusam-menhang des erreichten Hämoglobinwertes und Inflammation mit einer EPO Resistenz wurde diskutiert10,11 Diese Studien waren allerdings weder verblindet noch an einem ausreichend großen Patienten-Klientel getestet. Das Ziel der vorliegenden Untersuchung lag daher darin, den Einfluss von Statinen auf die EPO-Resistenz in einer großen ran-domisierten Studie zu untersuchen. Des Weiteren wurden Zusammenhänge von EPO-Resistenz mit klinischen Parametern und Endpunkten evaluiert. Methoden Den Untersuchungen lagen die Daten der 4D-Studie („Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie“), einer multizentrischen, randomisierten, prospektiven Doppelblind-Studie mit 1255 an Diabetes mellitus erkrankten Dialysepatienten zu Grunde. Die Patienten wur-den in dieser Studie randomisiert, entweder 20 mg Atorvastatin pro Tag oder das ent-sprechende Placebo über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 4 Jahren zu erhalten. 10 Alle Patienten wurden weniger als 2 Jahre dialysiert und waren im Alter zwischen 18 und 80 Jahren alt. Nach einer Anlaufperiode von 4 Wochen erfolgte die Randomisierung: 619 Studienteilnehmer wurden auf Atorvastatin- und 636 auf Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt der 4D-Studie bestand aus Tod aufgrund kardialer Ursa-chen, tödlichem oder nicht tödlichem Schlaganfall und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Die sekundären Endpunkte waren definiert als Tod durch spezifische kardiale und zerebrovaskuläre Ereignisse, sowie Tod infolge anderer Ursachen. In regelmäßigen Abständen wurden die Teilnehmer unter Anderem auf Komedikation, Körpergewicht, Blutdruck, Puls und diverse hämatologische und biochemische Laborparameter untersucht. Im Speziellen wurde getestet, ob eine Wirkung von Atorvastatin 20 mg auf die EPO Resistenz bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus besteht. Dafür wurden die durch-schnittlichen Hämoglobinwerte, die mittlere EPO-Dosis und der mittlere EPO Resistenz Index für beide Patienten Gruppen über den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie dokumentiert und miteinander verglichen. Weiterhin waren die Zusammenhänge zwischen EPO Dosis in Kombination mit Hb-Wert bezogen auf die Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Ereignisse, plötzlichem Herztod, Schlaganfall und Myokardinfarkt ein Hauptpunkt der Analyse. Des Weiteren wurde die Assoziation von Hb-Variabilität zu den klinischen Endpunkten und die Beziehung zwischen Inflammation und EPO- Resis-tenz in der 4D-Studie evaluiert. Ergebnisse Obwohl eine deutliche Senkung der Lipidparameter durch Atorvastatin auch in dieser Studie nachgewiesen werden konnte (Atorvastatin-Gruppe von 121 mg/dl auf 72 mg/dl in vier Wochen, Placebo-Gruppe weitgehend unverändert), zeigte sich in der Primärstu-die keine signifikante Reduktion des primären Endpunktes. In den speziellen Analysen zur EPO Resistenz in der vorliegenden Arbeit konnte im Rahmen einer Post-hoc Auswertung der 4D Studiendaten gezeigt werden, dass Statine die EPO Resistenz, sowie EPO-Dosis und Hb-Wert von Dialysepatienten nicht signifikant beeinflussen. In der Atorvastatin-Behandlungsgruppe war gegenüber der Placebo-Gruppe keine Verbesserung dieser 3 Parameter während der 4 jährigen Beobachtungszeit zu verzeichnen. Hohe EPO Dosierungen, insbesondere in Zusammenhang mit nied-rigem Hb waren mit erhöhter Mortalität, kardiovaskulären Endpunkten und plötzlichem Herztod assoziiert. Die EPO-Resistenz, repräsentiert durch den EPO-Resistenz-Index ging mit erhöhten Inflammationswerten einher. Die Hämoglobin-Variabilität über ein Jahr zeigte in unserer Studie allerdings keinen Einfluss auf klinische Endpunkte. Schlussfolgerung Es gilt wissenschaftliche Arbeiten mit kleinen Fallzahlen und observationellem Charak-ter durch randomisierte große Studien kritisch zu beurteilen. Die erhöhte Mortalität und die gesteigerte Rate kardialer Ereignisse und Schlaganfälle bei EPO resistenten Patienten geben Anlass zu erhöhter Vorsicht bei der Gabe hoher EPO-Dosen an Dialysepatienten. Statine üben keinen beweisbaren klinisch bedeutsa-men günstigen Effekt auf die EPO-Resistenz bei diesen Patienten aus. Angesichts des Zusammenhanges zwischen EPO-Resistenz und Inflammation ist der antiinflammatorische Beitrag von Statinen -gemessen an anderen EPO-Resistenz bedingenden Faktoren- möglicherweise relativ zu klein, um sich klinisch bemerkbar zu machen. Weitere Studien zur Erforschung von Risikofaktoren für eine EPO-Resistenz sind daher zwingend notwendig, um weitere Zusammenhänge beleuchten und neue Therapiestrategien etablieren zu können.
In dieser Arbeit sollte die Funktion der Ribosomalen S6 Kinase 2 (RSK2) auf neuronaler Ebene untersucht werden. Dahingehend gab es, z.B. auf Grund der Phänotypen von Fliegen und Mäusen mit Mutationen im entsprechenden Gen oder von Patienten mit Coffin-Lowry-Syndrom (CLS) nur Vermutungen. Es bestand letztlich die Hoffnung, einen Beitrag zur Aufklärung der Pathophysiologie des CLS zu leisten. Es stellte sich auf Grund von Experimenten sowohl in vivo als auch in vitro in verschiedenen Modellsystemen in dieser Arbeit heraus, daß RSK2 einen negativen Einfluß auf das Neuriten- und Synapsenwachstum hat. In kultivierten Motoneuronen führte der KO von RSK2 zu längeren Axonen und die Überexpression eines konstitutiv aktiven RSK2-Konstrukts zu kürzeren Axonen. In PC12-Zellen führte die Expression von konstitutiv aktiven RSK2 Konstrukten zur Verkürzung der Neuriten und die Expression eines Kinase-inaktiven RSK2 Konstrukts zu längeren Neuriten. In vivo war die neuromuskuläre Synapse bei RSK2-KO Mäusen vergrößert und hatte bei Drosophila rsk Mutanten mehr Boutons. Das RSK2-Protein ist in Motoneuronen der Maus und in überexprimierter Form in den Boutons der neuromuskulären Synapse bei Drosophila nachweisbar. Damit wurde zum ersten Mal die Funktion von RSK2 auf neuronaler Ebene beschrieben. Bezüglich des Mechanismus, wie RSK2 das Nervenwachstum beeinflußt gab es deutliche Hinweise, die dafür sprechen, daß RSK2 dies über eine in der Literatur schon häufiger beschriebene Hemmung der MAPK ERK1/2 erreicht. Für diese Hypothese spricht die Tatsache, daß die ERK-Phosphorylierung in murinen Motoneuronen und im Rückenmark embryonaler Mäuse der RSK2-Mutante erhöht ist und der Axonwachstumsdefekt durch eine Hemmung von MEK/ERK behoben werden kann. Auch ist die ERK-Phosphorylierung an der murinen Muskel-Endplatte in der Mutante erhöht. Zudem zeigen genetische Epistasis-Experimente in Drosophila, daß RSK die Bouton-Zahl über ERK/RL hemmt. RSK scheint also in Drosophila von der Funktion her der RSK2-Isoform in Wirbeltieren sehr ähnlich zu sein. Ein weiteres wichtiges Ergebnis ist die Beobachtung, daß RSK2 bei Motoneuronen keinen wesentlichen Einfluß auf das Überleben der Zellen in Gegenwart neurotropher Faktoren hat. Möglicherweise spielen hier redundante Funktionen der RSK Familienmitglieder eine Rolle. Ein bislang unerklärter Befund ist die reduzierte Frequenz spontaner Depolarisationen bzw. damit einhergehender Ca2+ Einströme bei RSK2-KO Motoneuronen in Zellkultur. Die Häufigkeit und Dichte von Ca2+-Kanälen und aktive Zonen Proteinen war in Motoneuronen nicht von der Anwesenheit des RSK2-Proteins abhängig. Im Hippocampus konnte außerdem das RSK2-Protein präsynaptisch in den Moosfaser-Boutons der CA3 Region nachgewiesen werden. Es befindet sich auch in den Pyramidenzellen, aber nicht in den Pyramidenzell-Dendriten in CA3. Bezüglich der Bedeutung dieser Befunde für die Aufklärung der Pathologie des CLS ist zu folgern, daß der neuro-psychologische Phänotyp bei CLS Patienten wahrscheinlich nicht durch reduziertes Überleben von Neuronen, sondern eher durch disinhibiertes Axonwachstum oder Synapsenwachstum bedingt ist. Dies kann grob sowohl für die peripheren als auch die zentralen Defekte gelten, denn die Synapsen im ZNS und am Muskel sind in ihrer molekularen Ausstattung z.B. im Bereich der Vesikel, der aktiven Zonen oder der Transmitterausschüttung sehr ähnlich. Weiterhin könnte eine veränderte synaptische Plastizität u.a. an der Moosfaser-Pyramidenzell-Synapse in der CA3 Region des Hippocampus eine Rolle bei den kognitiven und mnestischen Einschränkungen der Patienten spielen. Die Entdeckung, daß aktiviertes ERK bei den beobachteten Effekten eine Rolle spielt kann für die Entwicklung von Therapiestrategien eine wertvolle Erkenntnis sein.
MicroRNAs sind kleine, nicht kodierende RNA-Moleküle, die posttranskriptionell die Genexpression regulieren. Sie binden hierfür spezifisch an 3’-UTRs von messenger-RNAs und führen entweder direkt zu deren Abbau oder inhibieren deren Translation. Über die Mechanismen, die die Expression von microRNAs regulieren, ist jedoch noch wenig bekannt. Die Tatsache, dass sie als lange Vorläufermoleküle (pri-microRNAs) durch die RNA-Polymerase-II transkribiert werden, legt die Existenz eines Promotorbereiches nahe, der dem proteinkodierender Gene ähnelt. Mit Hilfe von microRNA-Arrays konnten wir im linksventrikulären Myokard mehrere bei Herzinsuffizienz deutlich verändert exprimierte microRNAs identifizieren. Die microRNA-21 ist dabei bereits im Frühstadium der Herzinsuffizienz verstärkt exprimiert (Northern Blot). Auch in primären, kardialen Zellen (Fibroblasten, Kardiomyozyten) wird die microRNA-21 nach Induktion einer Hypertrophie verstärkt exprimiert. Weiterführendes Ziel dieser Arbeit war es nun, diejenigen Mechanismen aufzuklären, die der starken Induktion der microRNA-21 im erkrankten Myokard zu Grunde liegen. Durch bioinformatische Analyse des zugehörigen Promotorbereiches (Trans-Spezies-Konservierung) und Klonierung danach ausgerichteter Fragmente in Luciferase-basierte Reporter-Plasmide konnte ein 118 Basen langer Bereich identifiziert werden, der maßgeblich die Expression der microRNA-21 im Herzen bedingt. Durch Deaktivierung einzelner cis-Elemente konnte die kardiale Expression auf zwei essentielle Transkriptionsfaktorbindungsstellen zurückgeführt werden. Es handelt sich dabei um Erkennungssequenzen für die im Herz bedeutsamen Transkriptionsfaktoren CREB und SRF. Sie liegen in enger räumlicher Nachbarschaft ungefähr 1150 bp vor der Transkriptionsstartstelle. Die Suppression der Expression dieser beiden Transkriptionsfaktoren mittels geeigneter siRNAs führte jeweils zu einer signifikanten Aktivitätsminderung des microRNA-21-Promotors und konnte somit die vorangehenden Ergebnisse validieren. Durch Generierung einer transgenen Tierlinie, die lacZ unter der Kontrolle des microRNA-21-Promotors exprimiert, werden in naher Zukunft nähere Aufschlüsse über die gewebsspezifische Verteilung der microRNA-21-Expresssion in vivo möglich sein. Zusammenfassend beschreiben wir hier erstmals den Mechanismus der transkriptionellen Regulation der microRNA-21 im Herzen. Dieser Mechanismus bedingt wahrscheinlich die starke Induktion dieser microRNA bei kardialer Hypertrophie und Herzinsuffizienz.
An 24 Probanden mit einem Metabolischen Syndrom wurden die Auswirkungen einer dreimonatigen Ernährungs- und Bewegungstherapie sowie deren selbstständiges Fortsetzen über einen Zeitraum von weiteren sechs Monaten auf anthropometrische Parameter, kardiovaskuläre Risikofaktoren sowie auf die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit untersucht. Die Teilnehmer durchliefen jeweils drei Untersuchungseinheiten, nämlich zu Beginn der Studie (T0), nach Abschluss des Interventionsprogrammes (T1) sowie nach einem Nachbeobachtungszeitraum (T2). Es wurden dabei stets eine körperliche Untersuchung, eine Blutabnahme mit Bestimmung verschiedener Laborparameter, eine Bodyplethysmographie sowie eine Ergospirometrie durchgeführt. Es zeigte sich dabei eine signifikante Reduktion des Körpergewichts, des BMIs, des Bauchumfanges, der WHR, der Fett- und Magermasse, des systolischen Blutdruckes sowie des Gesamtcholesterins der Probanden. Von allen erhobenen Parametern der Bodyplethysmographie wies nur das exspiratorische Reservevolumen eine signifikante Erhöhung im Verlauf auf. Die Ergebnisse der Ergospirometrie zeigten, dass das körperliche Training der Probanden vor allem zu einer Verbesserung der Leistungsparameter im unteren und mittleren Trainingsbereich und weniger zu einer Steigerung der Maximalwerte führte.
Tumore entstehen in einem mehrstufigen Prozess, der die Tumorinitiation, Promotion und Progression beinhaltet. Dabei spielen exogene Faktoren, wie Fremdstoffe, Umwelteinflüsse, Lebensgewohnheiten, Ernährungsverhalten oder Tabakkonsum eine wichtige Rolle. Für viele Fremdstoffe aus unserer Umwelt, die als Aerosole eingeatmet werden, stellen die Zellen des oberen und unteren Aerodigestivtrakts das primäre Kontaktorgan dar. Der Aerodigestivtrakt ist somit eine der wichtigsten Lokalisationen für Tabak assoziierten Karzinome. Dabei ist Nikotin nicht nur suchterzeugend, sondern spielt eine direkte Rolle bei der Entstehung und dem Wachstum von Tumoren. Um einen Beitrag zur Tumorprävention zu leisten, sollten in vitro Testsysteme etabliert werden, welche die Charakterisierung von Nikotin in seiner tumorinitiierenden und promovierenden Potenz ermöglichen. In dieser Arbeit wurden genotoxische Effekte von Nikotin an frisch isolierten Zellen, primären adhärenten Zellen und Miniorgankulturen der Glandula parotidea untersucht. Die Vitalität und Morphologie der Miniorgankulturen wurden mit histologischen Schnitten überprüft. Zur Charakterisierung der primären adhärenten Zellen wurden immunhistochemische Färbungen mit anti-α-Amylase durchgeführt. Die Erfassung nikotininduzierter DNA-Schäden erfolgte mit Hilfe des Comet Assays, des Mikrokerntests und des Chromosomenaberrationstests. Zur Untersuchung der Apoptoseinduktion durch Nikotin kam der Sandwich-ELISA-Test zum Einsatz. Methylmethansulfonat wurde dabei als Positivkontrolle verwendet. Während des ganzen Kultivierungszeitraums der Miniorgankulturen der Glandula parotidea konnten keine Anzeichen von Apoptosen oder Nekrosen festgestellt werden. Die Morphologie der Miniorgankulturen blieb während der Kultivierung intakt. Bei der Färbung der histologischen Schnitte gegen α-Amylase zeigte sich während der Kultivierung der Miniorgankulturen die typische α-Amylase im Zytoplasma der Zellen. Die immunhistochemische Färbung der primären adhärenten Zelllinie der Glandula parotidea zeigte die typische α-Amylase im Zytoplasma der Zellen. Im Comet Assay zeigte sich bei den frisch isolierten und den primären adhärenten Zellen der Glandula parotidea eine dosisabhängige DNA-Schädigung im einstündigen Inkubationsversuch durch Nikotin. Diese Schädigung war ab einer Konzentration von 0,25 mM Nikotin bei den frisch isolierten und ab 0,1 mM Nikotin bei den primären adhärenten Zellen signifikant. Im Mikrokerntest und im Chromosomenaberrationstest zeigten sich ein dosisabhängiger Anstieg der Mikrokerne, der sich ab 0,1 mM Nikotin als signifikant erwies, bzw. ein signifikanter Anstieg der Chromosomenaberrationen ab 0,001 mM Nikotin. Eine abfallende Apoptoserate war bei steigender Nikotinkonzentration im Sandwich-ELISA-Test zu beobachten. Ein signifikanter DNA-Schaden konnte nach ein- und dreistündiger Exposition mit Nikotin bei den Miniorgankulturen der Glandula parotidea nachgewiesen werden. Es zeigte sich weder ein signifikanter DNA-Schaden über die dreimalige Exposition mit Nikotin bei den Miniorgankulturen, noch konnte eine Reparatur der nikotininduzierten DNA-Schäden nachgewiesen werden. Bei der repetitiven Exposition mit der Positivkontrolle Methylmethansulfonat bei den Miniorgankulturen zeigte sich ein signifikanter Anstieg der OTM-Werte. Diese erhöhte Migration konnte nach einer 24-stündigen Regenerationsphase nicht nachgewiesen werden. Das Modell der Miniorgankulturen der Glandula parotidea erweist sich für genotoxikologische Untersuchungen als gut geeignet. Durch die Möglichkeit der mehrfachen Exposition mit anschließenden Regenerationsphasen ist eine Annäherung an reale Lebensbedingungen möglich. Ebenfalls konnten mit der Etablierung der primären adhärenten Zelllinie weitere Testsysteme, wie beispielsweise der Mikrokerntest, der Chromosomenaberrationstest und der Sandwich-ELISA-Test, zur Analyse der Genotoxizität von Nikotin angewendet werden. In der Zusammenschau dieser Testsysteme konnte ein Überblick der Genotoxizität von Nikotin gewonnen werden. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass Nikotin eine entscheidende Rolle bei der Initiation von tabakassoziierten Tumoren im Aerodigestivtrakt spielen kann. Zum Verständnis der intrazellulären Schädigungswege von Nikotin, insbesondere im Hinblick auf eine direkte DNA-Schädigung, sind weitere Untersuchungen notwendig. Dabei werden spezifische nikotinerge Acetylcholinrezeptor Ago-nisten wie Epibatidin oder Mecamylamin verwendet.
In der vorliegenden Arbeit ging es darum, die inhibierende Wirkung von extrazellulär zugefügten GMP-Derivaten auf die Thrombozytenaktivierung nachzuweisen. Anhand verschiedener thrombozytärer Aktivierungsmarker wie ERK, der Expression von P-Selektin und intrazellulärem Kalziumeinstrom zeigte sich eine signifikante Inhibition der Thrombozytenaktivierung durch zyklische GMP-Analoga. Neu ist, dass auch nicht-zyklische GMP-Derivate eindeutig einen hemmenden Effekt aufweisen. Guanosin-Derivate alleine führen dagegen weder zu einer Hemmung noch zu einer vermehrten Stimulation der Plättchenaktivierung. Die Wirkung der GMP-Analoga scheint von der negativen Phosphatgruppe abhängig zu sein. Der frühe Zeitpunkt der Inhibition und die Tatsache, dass auch Hemmer der PKG einen inhibierenden Effekt auf die Thrombozytenaktierung aufweisen, führen zu der Hypothese, dass es sich um PGK-unabhängige Effekte handelt. Der Thrombinrezeptor als Wirkort der GMP-Analoga konnte in Biacore-Messungen ausgeschlossen werden. Es gilt nun, speziell den Thromboxanrezeptor auf mögliche Interaktionen mit GMP-Derivaten hin zu untersuchen.
Die 31P-MRS ermöglicht die nicht-invasive Untersuchung des kardialen Energiestoffwechsels sowie die Absolutquantifizierung der Metaboliten des kardialen Energiestoffwechsels. Mit dem schnellen Siegeszug der MR-Bildgebung in der klinischen Routine im Bereich kardiologischer Fragestellungen konnte die MRS bis in die heutige Zeit hinein jedoch nicht Schritt halten. Bedingt durch technische Limitationen konnte der Einsatz der MR-Spektroskopie des menschlichen Herzens hier bisher noch nicht Fuß fassen. Eine Weiterentwicklung mit dem Ziel der Etablierung der MRS in der klinischen Routine würde der Medizin neue Wege in Diagnostik und Patientenmonitoring ermöglichen. So wäre die Entwicklung eines kombinierten MRI/MRS-Protokolles für ein kardiales Langzeitmonitoring bei Kindern/Jugendlichen sowie bei erwachsenen Patienten mit unterschiedlichen Herzerkrankungen eine lohnende Aufgabe. Nur sehr wenige Arbeiten konnten bisher Ergebnisse zum Energiestoffwechsel und den Verhältnissen und Konzentration im rechten Ventrikel liefern. Durch die Entwicklung eines verbesserten Auswertealgorithmus (CORRECT-SLIM) am Institut für Röntgendiagnostik der Universität Würzburg könnten nun erstmals neue Aussagen hierzu möglich werden. Mit CORRECT-SLIM stellen wir erstmals ein Verfahren zur Absolutquantifizierung vor, das die Kontamination des Myokards des linken und rechten Ventrikel aus Brustwandarealen reduziert. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das neue Auswerteverfahren CORRECT-SLIM (Contamination Reduction in the Reconstruction with Spectral Localization by Imaging) systematisch sowohl am linken als auch am rechten Ventrikel des Herzens anzuwenden um hierdurch neue Aussagen zum Energiestoffwechsel des gesamten Herzens zu erhalten bzw. die Entwicklung und Verbesserung der bisherigen Auswerteverfahren (SLOOP) im Bereich der 31P-MRS Untersuchungen voranzutreiben. Hierzu wurden spektroskopische Untersuchungen am Myokard gesunder und kardial erkrankter Probanden durchgeführt. Die kardial erkrankten Patienten wiesen alle eine Hypertrophie des linken und/oder rechten Ventrikels auf, womit ein für die spektroskopische Auswertung erhöhtes Volumen zur Verfügung stand, was gerade im Hinblick auf die geringe physiologische Wandstärke des rechten Ventrikels erwünscht war und die Festlegung der Segmentationsgrenzen erleichterte.
Die progressiven Muskeldystrophien Duchenne (DMD) und Becker (BMD) entstehen durch verschiedene Mutationstypen (Deletionen, Duplikationen, Punktmutationen) im Dystrophin-Gen, welches als größtes Gen des Menschen 79 Exons aufweist und sich auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms befindet. Es wurden Daten von 1365 Personen bezüglich der Häufigkeit der Mutationstypen sowie der Verteilung der einzelnen Mutationen auf die Exons des Dystrophin-Gens ausgewertet. Hieraus konnte ermittelt werden, dass sich bei 780 männlichen Patienten mit gesicherter Diagnose zu 65 Prozent Deletionen, 9 Prozent Duplikationen und 26 Prozent Punktmutationen nachweisen ließen. Desweiteren wurde gezeigt, dass sich bei der Verteilung der Deletionen auf das Dystrophin-Gen zwei hot spot Regionen finden, eine größere im Bereich der Exons 45 - 54 und eine kleinere im Bereich 11 - 20. Die Duplikationen weisen eine Häufung der betroffenen Exons am Anfang des Gens auf, wobei Exon 2 am häufigsten das erste betroffene Exon darstellt. Die Punktmutationen dagegen verteilen sich zufällig über das Gen. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass hinsichtlich der Verteilung der gleichen Mutationen auf das Dystrophin-Gen zwischen einer Gruppe von männlichen Patienten und der Gesamtheit aller Probanden einschließlich Konduktorinnen keine Unterschiede bestehen. Dagegen unterschieden sich die verschiedenen Mutationstypen im Vergleich miteinander hinsichtlich ihrer Verteilung auf das Dystrophin-Gen. Bei der Untersuchung der geographischen Verteilung der DMD und BMD konnte lediglich bei den Duplikationen eine Gleichverteilung in Deutschland bestätigt werden.
Primäre Mikrozephalie (MCPH) ist eine heterogene, autosomal rezessive Störung des Menschen, die durch eine enorme Reduzierung des Hirnvolumens und variable geistige Behinderung ohne zusätzliche neurologische Defizite charakterisiert ist. Fünf einzeln ursächliche Gene sind bislang identifiziert. Zelluläres Merkmal von Patienten mit biallelischen Mutationen im MCPH1-Gen ist die vorzeitige Chromosomenkondensation in der G2-Phase des Zellzyklus sowie die verzögerte Chromosomendekondensation in der darauf folgenden G1-Phase (PCC-Syndrom). In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass MCPH1 für zwei Haupttranskripte kodiert: Full-length-MCPH1 und ein Transkript ohne die Sequenz der letzten fünf Exons (MCPH1De9-14). Das vom Full-length-Transkript kodierte Polypeptid enthält eine N-terminale und zwei C-terminale BRCT-Domänen, während der MCPH1De9-14-Isoform die beiden C-terminalen BRCT-Domänen fehlen. Beide Varianten zeigen eine ähnliche Höhe der Gewebe-spezifischen Expression und sind in bestimmten fötalen Organen stärker vertreten als in adulten. Beide Isoformen werden während des Zellzyklus antagonistisch reguliert. Beide sind Zellkern-spezifische Proteine. Drei Kernlokalisierungssequenzen wurden in silico identifiziert. Die funktionelle Untersuchung dieser Signale ergab, dass zwei von ihnen unabhängig voneinander den Kerntransport des Proteins bewerkstelligen können. Die alleinige Expression der jeweiligen Variante ist ausreichend, um die defekte Chromosomenkondensation in MCPH1-defizienten Zellen zu komplementieren. Fehlende Komplementation mit der Deletionsvariante MCPH1De1-7 weist die N-terminale Region von MCPH1 als unentbehrlich zur Verhinderung von PCC aus. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten auf eine redundante Funktion der beiden Isoformen in der Regulierung der Chromosomenkondensation hin. Im Gegensatz dazu verhalten sie sich unterschiedlich im Bezug auf die DNA-Schadensantwort. Während Full-length-MCPH1 in strahlungsinduzierten Reparaturfoci lokalisiert werden kann, wird für MCPH1De9-14 keine Kolokalisierung mit phosphoryliertem H2AX nach DNA-Schadensinduktion beobachtet. Zusammenfassend kann man feststellen, dass das MCPH1-Gen für unterschiedliche Isoformen mit differenzieller Regulation auf RNA-Ebene und verschiedenen Funktionen auf Protein-Ebene kodiert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erleichtern das Verständnis der diversen Funktionen von MCPH1 in der Zelle.
1 Einleitung .1 1.1 Plattenosteosynthese.1 1.1.1 Frakturheilung .1 1.1.2 Geschichte der Plattenosteosynthese .4 1.2 Winkelstabilität .8 1.2.1 Prinzipien winkelstabiler Verbindungen .10 1.3 Anatomie und Biomechanik der Mittelhand .14 1.4 Frakturen der Mittelhand und Finger .17 1.4.1 Epidemiologie .17 1.4.2 Klassifikation der Mittelhandfrakturen .18 1.4.3 Therapie der Mittelhandfrakturen .20 1.4.3.1 Konservative Therapie .21 1.4.3.2 Operative Therapie .23 1.4.3.3 Funktionelle Nachbehandlung .26 1.4.4 Komplikationen .27 1.5 Ziel der Arbeit .29 2 Material und Methoden .31 2.1 Prüfkörper.31 2.2 Geprüfte Implantate .32 2.3 Versuchsvorbereitung .33 2.4 Versuchsaufbau .34 2.5 Ablauf der Testung .36 2.6 Erhobene Daten und Datenverarbeitung .39 2.7 Statistische Methoden .40 2.8 Materialliste .41 3 Ergebnisse .43 3.1 Monocorticale versus bicorticale Verschraubung von 4- Loch-Reihenplatten .43 I 3.2 4-Loch-Reihenplatte versus 6-Loch-Gitterplatte .44 3.3 6-Loch-Gitterplatte versus 8-Loch-Gitterplatte .45 3.4 8-Loch-Gitterplatte mit 4 Schrauben versus 8-Loch- Gitterplatte mit 8 Schrauben .46 3.5 Auswertung der normalisierten Werte .47 3.6 Zusammenfassung der Ergebnisse .48 4 Diskussion .50 4.1 Auswahl geeigneter Prüfkörper .50 4.2 Frakturmodell .51 4.2.1 Statistische Vorteile des Frakturmodells durch die Verwendung von normalisierten Werten .52 4.3 Versuchsaufbau .53 4.4 Statistik .53 4.5 Aufgetretene Versagensmechanismen .54 4.6 Diskussion der Ergebnisse .57 4.6.1 Monocorticale vs. bicorticale Verschraubung winkelstabiler Reihenplatten .57 4.6.2 Vergleich von 2D-Reihenplatten und 3DGitterplatten .58 4.6.3 Vergleich von 8-Loch-Gitterplatten in Verschraubung mit 4 bzw. mit 8 Schrauben .60 4.7 Ausblick .61 4.8 Limitierungen dieser Arbeit .63 5 Zusammenfassung .64 6 Literaturverzeichnis .66 7 Anhang .70
Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die thermische Charakterisierung des Einflusses von ausfrierenden Füllgasen auf die Wärmeleitfähigkeit von Wärmedämmstoffen für kryogene Anwendungen am Beispiel von Kohlenstoffdioxid. Im Allgemeinen wird mit dem Wärmedämmmaterial der Wärmeverlust eines Gegenstandes herabgesetzt, der eine Temperaturdifferenz im Vergleich zur Umgebung aufweist. Um die Gesamtwärmeleitfähigkeit eines Dämmstoffes bei kryogenen Temperaturen, d.h. < 200 K, zu minimieren, wird das meist poröse Dämmmaterial in der Regel hinreichend evakuiert, um die Gaswärmeleitfähigkeit zu unterdrücken. Zur Evakuierung gibt es mehrere Möglichkeiten. Meist wird der Gasdruck durch Abpumpen der Füllgase abgesenkt. In dieser Arbeit wird jedoch das Evakuieren durch „Ausfrieren“ des Füllgases bei tiefen Temperaturen (Desublimations-Evakuierung) realisiert und untersucht. Die Problemstellung der vorliegenden Arbeit bestand zum einen in der experimentellen Untersuchung des Wärmetransportes unter Berücksichtigung desublimierter Gase in porösen Dämmmaterialien mit verschiedensten Bulk-Strukturen und zum anderen in deren theoretischen Beschreibung. Aus technischen Gründen wurde mit LN2 als Kryogen und mit CO2 als Füllgas gearbeitet. Die erreichbaren Temperaturen erlauben die Verwendung von CO2 als Füllgas, da hier der Restgasdruck ausreichend niedrig ist, um bei den untersuchten Proben die Gaswärmeleitfähigkeit zu unterdrücken. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine neue Messmethode zur Charakterisierung des Einflusses von desublimierten Füllgasen auf die Festkörperwärmeleitfähigkeit entwickelt, da die genaue Kenntnis der effektiven Wärmeleitfähigkeit für viele technische Anwendungen unerlässlich ist. Hierzu wurde einer bestehenden Platten-Apparatur zur Wärmeleitfähigkeitsbestimmung ein spezieller Probenbehälter implementiert, welcher die Untersuchung verschiedenster Probenmaterialien erlaubt. Dieser Probenbehälter ermöglicht die Injektion eines Gases in einen porösen Prüfkörper, welchem eine Temperatur von 77 K auf der kalten Seite und 293 K auf der warmen Seite aufgeprägt wurde. Dieses weiterentwickelte stationäre Messverfahren erlaubt neben der Bestimmung der Gesamtwärmeleitfähigkeit der gesamten Probe durch die Einbringung zusätzlicher Temperatursensoren in verschieden Positionen des porösen Materials auch die Bestimmung der effektiven Gesamtwärmeleitfähigkeit einzelner Schichten. Um ein breites Spektrum an porösen Materialien in dieser Arbeit abzudecken und die im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Theorien zu validieren, wurden verschiedene Materialklassen untersucht. Neben einem Melaminharz-Schaum mit Zellgrößen um 100 µm und einem Polyimid-Vlies mit einem effektiven Faserdurchmesser um 7 µm wurden zwei Pulverproben untersucht, zum einen eine Schüttung aus Vollglaskugeln mit Partikeldurchmessern zwischen 1 und 10 µm und eine Schüttung aus getrübter Kieselsäure mit wesentlich kleineren Primär-Partikeln (<10 nm). Die erarbeiteten theoretischen Modelle zur Berechnung der Festkörperwärmeleitfähigkeit lassen erwarten, dass die Empfindlichkeit der Festkörperwärmeleitfähigkeit gegenüber abgeschiedenen Gasen je nach Materialklasse unterschiedlich groß ausfällt. Als Hauptmerkmal wurde das Vorhandensein von Punktkontakten zwischen den einzelnen Partikeln bzw. Elementen des porösen Materials identifiziert, sowie die spezifische Wechselwirkung (CO2-phil/phob). Die Punktkontakte sind mit ihren großen thermischen Widerständen maßgeblich für die Wärmeleitfähigkeit der Festkörperstruktur verantwortlich. Durch Ausfrieren der Füllgase an diesen Punktkontakten werden die thermischen Kontaktwiderstände stark herabgesetzt, so dass ein Anstieg der Festkörperwärmeleitfähigkeit erfolgt. Dieser fällt abhängig vom jeweiligen Material unterschiedlich hoch aus. Die bestehenden Festkörperwärmeleitfähigkeitsmodelle wurden um den Einfluß von desublimierten Füllgasen erweitert, um diese mit den Wärmeleitfähigkeitsmessungen zu vergleichen und eine Aussage über den Abscheidemechanismus treffen zu können. Das erweiterte Festkörperwärmeleitfähigkeitsmodell für die Vollglaskugel-Schüttung hat z.B. eine sehr starke Abhängigkeit von der geometrischen Verteilung des abgeschiedenen Gases gezeigt. Eine Konzentration der im Mittel abgeschiedenen Füllgase am Kontaktpunkt zwischen zwei Partikeln einer einfachen kubischen Anordnung erhöht die Wärmeleitfähigkeit um mehr als 800%, wohingegen die homogene Abscheidung auf der Oberfläche nur zu einer moderaten Erhöhung um ca. 30% führt. Die experimentellen Versuche konnten die theoretisch erwarteten großen Anstiege der Festkörperwärmeleitfähigkeit für die Schüttungen mit einer großen Punktkontaktdichte bestätigen. Diesen folgt die Polyimid-Faser-Probe mit einer geringen Punktkontaktdichte. Der Melaminharz-Schaum hingegen besitzt keine Punktkontakte und ist CO2-phob. Erwartungsgemäß zeigt dieser eine sehr geringe Abhängigkeit in der Festkörperwärmeleitfähigkeit von der injizierten Gasmenge. Absolute Zahlenwerte der mittleren Gesamtwärmeleitfähigkeiten der untersuchten porösen Materialien lagen für die Randtemperaturen 77 K und 293 K für die Vollglaskugel-Schüttung bei ca. 12∙10^-3 W/(mK), für die getrübte Kieselsäure bei ca. 1.7∙10^-3 W/(mK), für die Polyimid-Fasern bei ca. 0.8∙10^-3 W/(mK) und für den Melaminharz-Schaum bei ca. 4.5∙10^-3 W/(mK). Im Rahmen der injizierten CO2-Menge wurden die mittleren Gesamtwärmeleitfähigkeiten bei der Vollglaskugel-Schüttung und der getrübten Kieselsäure um ca. 15% im Vergleich zum evakuierten Zustand (ohne desublimiertes Füllgas) erhöht. Die Polyimid-Fasern und der Melaminharz-Schaum wiesen eine Erhöhung um ca. 7% bzw. 2% auf. Die relative Vergrößerung der Gesamtwärmeleitfähigkeit im kältesten Viertel der Probe fiel prozentual wesentlich stärker aus: ca. 300% für die getrübte Kieselsäure, ca. 75% für die Vollglaskugel-Schüttung, ca. 40% für die Polyimid-Fasern und ca. 5% für den Melaninharz-Schaum. Die Korrelation der erarbeiteten Festkörperwärmeleitfähigkeitsmodelle mit den gemessenen Wärmeleitfähigkeiten bedurfte jedoch weiterer Eingangsparameter, um eine eindeutige Schlussfolgerung über den Anlagerungsmechanismus (Punktkontaktanlagerung oder homogene Oberflächenanlagerung oder eine Kombination aus beiden) treffen zu können. Die Bestimmung der zwingend benötigten absoluten CO2-Verteilung innerhalb der Probe wurde dazu exemplarisch mittels Neutronen-Radiographie an der Vollglaskugelprobe in einem speziellen Probenbehälter am Helmholtz-Zentrum Berlin (HZB) durchgeführt. Die so ermittelte CO2-Verteilung innerhalb der Vollglaskugelprobe war in sehr gutem Einklang mit den durchgeführten Monte-Carlo-Simulationen zum Desublimationsverhalten. Das erarbeitete Simulations-Programm beschreibt den molekularen Stofftransport innerhalb eines porösen Dämmmaterials mit ebenfalls 77 K auf der kalten Seite und 300 K auf der warmen Seite. Der Programm-Algorithmus berücksichtigt dabei die spezifischen Adsorptionsenergien, sowie die temperaturabhängige Frequenz mit der ein adsorbiertes Gasmolekül an der Oberfläche schwingt, welche umgekehrt proportional zur Haftzeit an einem Ort ist. Die Simulation liefert als Ergebnis die durchschnittliche Haftdauer eines Teilchens an einem Ort, welche wiederum proportional zur Verteilung vieler Gasmoleküle, in diesem Fall der injizierten und anschließend desublimierten Gasmenge, ist. Die Ergebnisse zeigen sehr deutlich die Abhängigkeit der durchschnittlichen Haftzeit von der Temperatur und der Adsorptionsenergie. Weitere Informationen zur Wechselwirkung der CO2-Moleküle mit den untersuchten Proben lieferten die Adsorptionsmessungen an den Proben mit CO2 als Adsorptiv bzw. Adsorbens nach den Methoden von Brunauer, Emmett und Teller (BET) und der Methode nach Dubinin-Radushkevich (DR). Durch Kombination bzw. Korrelation der verschiedenen Untersuchungsmethoden und den theoretischen Modellen konnte bestimmt werden, dass das CO2 fast ausschließlich als homogene Schicht auf der Oberfläche der Vollglaskugeln desublimiert, welche eine entsprechend geringe Temperatur aufweisen. Weiterhin stellte sich heraus, dass eine starke Konzentration an der kalten Seite stattfindet, die zur warmen Seite exponentiell abnimmt. Die Auswertung der Korrelation zeigt Tendenzen einer leicht bevorzugten Abscheidung am Kontaktpunkt bei weiteren injizierten CO2-Mengen in die bereits mit CO2 beladene Probe. Die Betrachtung und Diskussion der Messergebnisse und Festkörperwärmeleitfähigkeitsmodelle der Polyimid-Fasern und der getrübten Kieselsäure lässt auf ein ähnliches Verhalten bei Desublimation der Füllgase innerhalb des porösen Probenkörpers schließen. Die Empfindlichkeit des Wärmeleitfähigkeitsanstiegs gegenüber weiteren Mengen an desublimiertem CO2 nahm tendenziell zu. Eine Ausnahme stellte jedoch der Melaminharz-Schaum dar, welcher eine abnehmende Empfindlichkeit des Wärmeleitfähigkeitsanstiegs gegenüber weiteren Mengen an desublimiertem CO2 aufwies. Dafür verantwortlich sind das abstoßende Verhalten von CO2 gegenüber Melaminharz und die Festkörperstruktur des Schaums.
Basierend auf die vorangegangene Studie der Abteilung für Neuropathologie des Pathologischen Instituts der Universität Würzburg, in der genetische Aberrationen auf dem Chromosom 9 in Ependymome beschrieben wurden, sollte eine Screeninguntersuchung des gesamten Chromosoms sowie eine verfeinerte Analyse der zuvor auffälligen Regionen erfolgen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mögliche Tumorsuppressorgene oder Onkogene, die mit der Entstehung oder Progression von Ependymome verbunden sind, zu definieren. Weiterhin sollte eine Korrelation zu den klinischen Daten erfolgen. Dabei konnte bei erwachsenen Patienten gezeigt werden, dass Aberrationen auf Chromosom 9 die Prognose verbessern. Speziell der Marker D9S1872 bei DCR1 (DBCCR1) zeigte einen Trend zu einem Überlebensvorteil bei Erwachsenen. Deshalb könnte er in Zukunft zur prognostischen Einteilung von Ependymompatienten in der Klinik beitragen. Des Weiteren konnten bei Kindern in supratentoriellen Tumoren signifikant mehr Aberrationen gefunden wurden als in infratentoriellen. Dies deutet darauf hin, dass Ependymome zumindest bei Kindern abhängig von der Lokalisation unterschiedliche Entstehungswege haben. Es konnten zwei Regionen identifiziert werden, in denen sich häufig Aberrationen fanden: 9p21.1-22.3 und 9q31.3-33.3. Weiterhin konnten Lokalisation und Resektionsausmaß als unabhängige Prognosefaktoren bestätigt werden.
Die Voraussetzung für die genomische Integrität einer Zelle ist eine funktionierende DNA-Reparatur. Bei deren Zusammenbruch kommt es zur Tumorgenese. In dieser Arbeit wurde literarisch untersucht, welchen Einfluss DNA-Reparaturgene auf das Risiko für die Entwicklung von familiärem Brustkrebs nehmen. Basis für die Brusttumorgenese ist eine defekte Rekombinations-Reparatur. Zunehmend treten auch andere, teilweise weniger erforschte, Reparaturwege in den Vordergrund. Diese könnten miteinander sogar ein komplexes DNA-Reparatur-Netzwerk bilden. Sind deren Komponenten defekt, kommt es zur Brusttumorgenese. Heterozygote Träger einer Mutation in den zentralen Genen haben dabei ein erhöhtes Risiko für familiäre Mammakarzinome. Biallele Träger entwickeln teilweise sehr spezifische hereditäre Brustkrebssyndrome oder Brustkrebs-assoziierte hereditäre Krebssyndrome. Trägerinnen von Mutationen in den DNA-Reparaturgenen mit hoher Penetranz, BRCA1, BRCA2 und TP53, haben ein zwischen 3- und 22-fach erhöhtes Brustkrebsrisiko. Mutationsträgerinnen von Genen mit niedriger Penetranz wie CHEK2, ATM, NBS1 und die FA-Gene BRIP1 und PALB2 haben ein etwa 2- bis 5-faches Risiko. Normvarianten der DNA-Reparaturgene können sogar für ein noch höheres Risiko prädisponieren. Die Polymorphismen üben einen additiven oder dominant negativen Effekt aus und modifizieren so das familiäre Brustkrebsrisiko kumulativ. Weiterhin wird dieses polygene Modell durch Umweltfaktoren moduliert, die das Risiko zusätzlich erhöhen können. Die modulierenden Einflüsse aller bislang detektierten Risikofaktoren müssen jedoch immer wieder durch neue genetische Modelle evaluiert werden. Die DNA-Reparaturgene sind für etwa 30% aller familiären Brustkrebsfälle verantwortlich, der große Rest ist weiterhin unerforscht. Viele, bislang noch wenig beachtete oder unbekannte DNA-Reparaturgene und Gene, die nicht als solche klassifiziert sind, haben das Potential zum Risikogen für Brustkrebs. Nach heutigem Kenntnisstand handelt es sich bei der Entstehung von familiärem Brustkrebs um ein multifaktorielles Geschehen auf der Basis polygenetischer Veränderungen in den DNA-Reparaturgenen.
GaInAs/AlGaAs-Quantenpunktlaser für Telekommunikationsanwendungen mit einer Wellenlänge von 1,3 μm
(2010)
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit verschiedenen, neuartigen Quantenpunkthalbleiterlasern für Telekommunikationsanwendungen im Wellenlängenbereich um 1,3 μm. Dabei stellen diese Bauteile jeweils die besten in der Literatur zu findenden Quantenpunktlaser bei dieser Wellenlänge dar. Die hervorragende Eignung dieser Laser für Telekommunikationsanwendungen mit signifikant verbesserten Eigenschaften gegenüber Quantenfilmlasern wird im Verlauf der Arbeit mehrfach demonstriert. Bei der Darstellung der unterschiedlichen Arten von Quantenpunktlasern und ihrer Eigenschaften wird zuerst auf deren Herstellung eingegangen, die sich teilweise in wesentlichen Punkten unterscheidet. Bei der Charakterisierung der Lasereigenschaften wird zwischen den statischen und den dynamischen Eigenschaften unterschieden. Besonderheiten werden jeweils anhand theoretischer Modelle erläutert und herausgearbeitet. Außerdem zeigt sich, dass alle Laser – entweder im Hinblick auf ihre statischen oder dynamischen Eigenschaften – Bestwerte für Quantenpunktlaser erzielen. Speziell gelingt es, eine bisher unerreichte Temperaturstabilität zu erreichen. So kann erstmals an einem Rippenwellenleiterlaser ohne Rückkopplungsgitter eine negative charakteristische Temperatur bei Raumtemperatur demonstriert werden: Zwischen 25°C und 45° liegt der T0-Wert bei -190 K, der Schwellenstrom reduziert sich von 14 mA auf 13 mA. Oberhalb von 45°C zeigt der Laser mit T0=2530 K ebenfalls ein ausgezeichnetes Temperaturverhalten, das bisher an keinem anderen Laser – weder Quantenpunkt- noch Quantenfilmlaser – demonstriert werden konnte. In diesem Temperaturbereich (45°C - 85°C) ist die Laserschwelle nahezu konstant bei 13 mA. Hinzu kommt die hohe Ausgangsleistung von über 20 mW für Ströme kleiner als 40 mA bei allen Messtemperaturen. Darüber hinaus erreichen die FP-Laser bei der Kleinsignalmodulation mit 8,6 GHz bei 25°C neue Rekordwerte. Diese Ergebnisse werden erst durch eine hochwertige p- Modulationsdotierung ermöglicht, deren Einfluss und Wirkung ebenfalls erläutert werden. Das Material für diese Laser wurde in vielen Schritten aufwändig optimiert. Die DFB-Laser stellen die ersten longitudinal monomodigen Bauteile dieser Arbeit dar. Auch diese Laser verfügen über ausgezeichnete Temperatureigenschaften und erreichen bei der Kleinsignalmodulation mit 7,8 GHz bei 25°C einen neuen Bestwert für Quantenpunkt-DFB-Laser. Noch bedeutender sind allerdings die Ergebnisse der Großsignalmodulation: So kann erstmals temperaturunabhängige 10 Gbit/s-Direktmodulation im Temperaturbereich von 25°C bis 85°C über 20 km bei konstantem Betriebspunkt erreicht werden. Dies demonstriert das große Potential dieser Bauteile für einen Einsatz in Lasermodulen ohne thermoelektrischen Kühler, was durch die damit verbundene Reduzierung der Kosten in der Praxis große Bedeutung hat. Um die Bandweite auf Quantenpunktmaterial noch weiter zu erhöhen, werden Complex- Coupled-Injection-Grating-Laser untersucht. Diese Laser bestehen aus drei Segmenten und nutzen ein neuartiges Konzept zur Erhöhung der Bandweite: Durch die Wechselwirkung verschiedener Longitudinalmoden kann eine höhere Resonanz im Laser, die Photon-Photon-Resonanz, ausgenutzt werden, um die Bandweite des Bauteils auf etwa das zweieinhalbfache der vorgestellten FP-Lasers auszuweiten. Zum ersten Mal wird so eine Modulationsweite von 20 GHz an einem direkt modulierten Laser auf Quantenpunktbasis gezeigt. Durch getrenntes Ansteuern der drei Lasersegmente ist es möglich, die Lage und die Form der PPR gezielt einzustellen. Die drei Segmente übernehmen dabei unterschiedliche Funktionen: Während das Verstärkungssegment nur dazu dient, die Ausgangsleistung zu kontrollieren, kann über das Gittersegment die Position der zweiten Resonanz gesteuert werden. Strominjektionen in das Phasensegment schließlich erlauben eine Feinabstimmung der Phasenlage der Moden im Laser und somit die Steuerung der Form der Photon-Photon-Resonanz. Bei der Präsentation der Großsignaldaten zeigt sich, dass der CCIGLaser sowohl bei 25°C als auch bei 85°C eine Modulationsgeschwindigkeit von 10 GBit/s erreicht und zur Transmission über ein Glasfaserkabel von 20 km Länge geeignet ist. Wie schon der DFBLaser benötigt auch das CCIG-Bauteil aufgrund seiner hervorragenden Temperaturstabilität keinen thermoelektrischen Kühler. Wegen des äußerst sensiblen Verhaltens der Phasenlage auf Stromänderungen ist jedoch eine Anpassung der Betriebsparameter an die jeweilige Temperatur notwendig. Schließlich werden weit abstimmbare Quantenpunktlaser vorgestellt, die auf eigens hierfür optimiertem Material mit spektral breiter Verstärkungscharakteristik prozessiert wurden. Diese Laser emittieren monomodig bei 1315 nm, 1335 nm, 1355 nm, 1375 nm und 1395 nm. Die Wellenlänge lässt sich durch einen einfachen Abstimmmechanismus diskret einstellen, eine kontinuierliche Feinabstimmung ist zusätzlich möglich. Mit diesen Eigenschaften eignen die Laser sich hervorragend für den Einsatz in CWDM-Systemen, deren Kanalabstand jeweils 20 nm beträgt. Durch den breiten Abstimmbereich von 80 nm sind sie zudem als einzige bisher realisierte Laser in der Lage, fünf unterschiedliche Kanäle anzusprechen. Darüber hinaus sind auch diese Bauteile für den kosteneffizienten Einsatz unter Direktmodulation ausgelegt. Obwohl auch diese Laser auf Quantenpunkten bei 1,3 μm basieren, sind die Anforderungen an das Material für einen abstimmbaren Laser andere als bei den bereits präsentierten Lasern. Besonders wichtig ist hier die Breite der Verstärkungskurve, so dass ein möglichst großer Spektralbereich abgedeckt werden kann. Hierzu konnte anhand eines Modells der Verstärkungsbereich theoretisch bestimmt werden. Rechnerisch zeigt sich, dass Laseremission über einen Bereich von mehr als 60 nm möglich ist. In der Praxis wird dieser Wert sogar noch um 20 nm übertroffen, da die Rechnung die Rotverschiebung der Verstärkungskurve mit der Temperatur nicht berücksichtigt. Mit den in dieser Arbeit vorgestellten Daten und Ergebnissen wird die hervorragende Eignung von Quantenpunklasern für verschiedenste Anwendungen im Telekommunikationsbereich gezeigt. Darüber hinaus zeigt sich in vielen wesentlichen Punkten die Überlegenheit dieser Laser über konventionelle Quantenfilmlaser. Somit konnte erfolgreich die Grundlage für zukünftige kommerzielle Anwendungen der Quantenpunkttechnologie gelegt werden.
Maligne Weichgewebstumoren des Erwachsenenalters sind mit 1% aller Malignome sehr selten und können grundsätzlich in allen Körperregionen entstehen. Trotz aller Fortschritte in Diagnostik und Therapie besteht unverändert eine schlechte Prognose. Diese ist einerseits in der zum Teil aggressiven Biologie und andererseits durch das Fehlen früher Symptome begründet. In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden die Krankenakten von insgesamt 82 Patienten analysiert, die im Zeitraum von 1989 bis 2003 aufgrund eines malignen Weichteilsarkoms in der Chirurgischen Klinik und Poliklinik der Universität Würzburg primär behandelt wurden. Aufgrund der doch deutlich schlechteren Prognose von Patienten mit retroperitonealen Sarkomen im Vergleich zu Patienten mit Sarkomen der Extremität, erfolgte getrennt in diese beiden Hauptgruppen die Analyse der relevanten klinisch-epidemiologischen Parameter sowie die Darstellung der onkologisch relevanten Ergebnisse in Bezug auf Rezidivrate und Überleben nach multimodaler Therapie. Die Gegenüberstellung von Extremitätensarkomen und Sarkomen des Retroperitoneums zeigt deren unterschiedlichen Krankheitsverlauf. Patienten mit Extremitätensarkomen können von einer kombinierten Therapie aus chirurgischer Resektion und Strahlentherapie im Hinblick auf die Lokalrezidivrate profitieren. Ihre Prognose wird bestimmt durch das Auftreten von pulmonalen Metastasen. Patienten mit retroperitonealen Sarkomen können weit weniger häufig strahlentherapeutisch behandelt werden. Zudem führt eine anatomisch bedingte eingeschränkte Resektionsfähigkeit häufiger zum Lokalrezidiv, das dann prognoseentscheidend ist. Die in 2002 neu überarbeitete TNM-Stadieneinteilung der UICC bietet für die retroperitonealen Sarkome keine Verbesserung. Nur Malignitätsgrad und An- bzw. Abwesenheit von Fernmetastasen stehen hier als Kriterien zur Verfügung. Van Dalen formulierte ein Klassifikationssystem, welches die Resektionsradikalität als zusätzliches Kriterium berücksichtigt. Die von ihm definierten Gruppen unterscheiden sich in unserem Patientengut signifikant in ihrem Langzeitüberleben. Wie bereits bei den GIST in exemplarischer Weise verwirklicht, könnten Fortschritte in der Molekularbiologie und Zytogenetik neue Therapieoptionen aufzeigen, welche die nach wie vor schlechte Prognose für Patienten mit Weichteilsarkomen verbessern helfen.
Die Veränderung der terrestrischen Ökosysteme, ist ein grundlegendes Element des Globalen Wandels. In diesem Kontext unterliegt auch eines der größten Biome der Erde, die tropische und subtropische Savanne, immer stärkeren Veränderungen. Dieses Biom in sozioökonomischer und ökologischer Hinsicht von besonderer Bedeutung. Für einen rasch wachsenden Teil der Weltbevölkerung bildet es die Grundlage für das Betreiben von Weidewirtschaft, Ackerbau und Tourismus. In nationalen und internationalen Forschungsprogrammen zum Globalen Wandel hat die Analyse von Landnutzungs- und Landbedeckungsänderungen in den vergangenen Jahrzehnten zunehmend an Bedeutung gewonnen. Die Landbedeckungsdynamik von Savannenökosystemen ist jedoch noch nicht hinreichend verstanden, so dass diese Ökosysteme in globalen Studien nur ansatzweise berücksichtigt werden können. Besondere Herausforderungen bei der Erfassung der Landbedeckung und ihrer Dynamik liegen im Falle der Savannen in der heterogenen räumlichen Verteilung der Wuchsformen, in den graduellen Übergängen zwischen Landbedeckungsklassen und in der hohen inner- und interannuellen Variabilität der Vegetationsdecke. Vor diesem Hintergrund beschäftigt sich diese Dissertation mit der fernerkundungsbasierten Erfassung und Interpretation der Vegetationsstruktur und der Vegetationsdynamik von Savannen am Beispiel ausgewählter afrikanischer Untersuchungsregionen. Die Vegetationsstruktur wird in dieser Dissertation in Form von Bedeckungsgraden holziger Vegetation, krautiger Vegetation und vegetationsloser Fläche erfasst. Es kommt ein mehrskaliges Verfahren zum Einsatz, in dem höchstaufgelöste IKONOS- und QuickBird-Daten, Landsat-Daten und annuelle MODIS-Zeitreihen ausgewertet werden. Der Ansatz basiert auf der Methodik der Ensemble-Regeressionbäume und stellt eine Erweiterung und Optimierung der Herangehensweise des MODIS-Standardproduktes Vegetation Continuous Fields (VCF) nach Hansen et al. (2002) dar. Beim Vergleich mit unabhängigen Validierungsdaten der nächst höheren Auflösungsebene zeigt sich das Potenzial der vorgestellten Methodik. Die räumliche Übertragbarkeit der Regressionsbäume wird am Beispiel von zwei Vegetationstypen innerhalb der Zentralnamibischen Savanne dargestellt. In diesem Zusammenhang zeigt sich der hohe Stellenwert einer optimalen Auswahl an Trainingsdaten mit einer repräsentativen Abdeckung der Wertespanne aller existierenden Bedeckungsgrade. Die erarbeiteten Resultate unterstreichen, die optimale Eignung der Subpixel-Bedeckungsgrade, gerade zur Beschreibung von Savannenlandschaften. In der Kombination von herkömmlichen, diskreten Landbedeckungs- oder Vegetationskarten mit Informationen zu Bedeckungsgraden wird ein besonderer Mehrwert für weiterführende Analysen gesehen. Die Dynamik der Savannenvegetation wird in dieser Arbeit sowohl auf biannueller als auch auf mehrjähriger Skala charakterisiert. Bei der biannuellen Analyse werden die Veränderungen der holzigen Vegetationsbedeckung zwischen den Jahren 2003/04 und 2006/07 erfasst. Hierfür findet eine zeitliche Übertragung des zuvor vorgestellten Verfahrens zur Ableitung von Bedeckungsanteilen statt. Im Rahmen der biannuellen Untersuchungen können Veränderungsflächen identifiziert werden, ohne Einschränkung auf Übergänge zwischen fest definierten Klassengrenzen. In Ergänzung der biannuellen Analysen werden aus MODIS-EVI- und Niederschlagszeitreihen Maßzahlen abgeleitet, die den Zusammenhang zwischen Niederschlag und Vegetationsentwicklung, die Variabilität und die Trends der Vegetation über einen Zeitraum von acht Jahren beschreiben. Hierbei kommen beispielsweise Korrelationsanalysen zwischen Vegetationsindex- und Niederschlagszeitreihen zum Einsatz. Zudem werden Trendanalysen der Vegetationsindex-Zeitreihen durchgeführt. Die Trends werden einerseits allein aus den Zeitreihen der Vegetationsindizes ermittelt, andererseits wird bei der Berechnung von Restrends (Residual Trends) der Einfluss des Niederschlags berücksichtigt. Neben den Korrelations- und Trendanalysen werden unterschiedliche Variabilitätsmaße der Vegetationsindex-Zeitreihen genutzt, um die mehrjährige Vegetationsdynamik zu beschreiben. Durch die Kombination von Fernerkundungsdaten unterschiedlicher räumlicher und zeitlicher Auflösungen wird in dieser Dissertation die heterogene Vegetationsstruktur und die komplexe Vegetationsdynamik ausgewählter afrikanischer Savannenökosysteme beschreiben.
Primäre versus sekundäre Tracheotomie bei Rekonstruktionseingriffen im Kiefer- und Gesichtsbereich
(2010)
In der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Universität Würzburg (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. med. dent. A. Kübler) wurden in den Jahren 1996 bis 2005 insgesamt 341 Patienten wegen eines Mundhöhlenkarzinoms ablativ und anschließend rekonstruktiv therapiert. Das hier untersuchte Patientengut beinhaltet alle Patienten, die an einem oralen Karzinom erkrankten und sich in dem genannten Zeitraum einer Tumoroperation unterzogen haben. Die Auswertung der Krankenakten erfolgte retrospektiv und beinhaltet die Anzahl der Patienten, das Patientenalter und das Geschlecht. Als weitere Untersuchungs-kriterien wurden die Begleiterkrankungen der Patienten, die Diagnose, die Lokalisation des Tumors unter Berücksichtigung der TNM-Klassifikation, die Therapie, die Operations- und Respirationsdauer herangezogen. Des Weiteren wurden die Dauer der postoperativen Intensivpflege und die Dauer des stationären Aufenthaltes der Patienten erfasst. Die Dauer der Tracheotomie bzw. Intubation, als auch der postoperative Verlauf mit besonderem Augenmerk auf Komplikationen und Infektionen wurden ausgewertet. Abschließend wurden anhand einer Modellrechnung die durchschnittlichen Behandlungskosten der einzelnen Patientengruppen für den intensivstationären Bereich ermittelt. Anhand der Dauer der Tracheotomie bzw. der Intubation stellte sich das primär tracheotomierte Patientenkollektiv mit einer durchschnittlichen Tracheotomiedauer von 31 Tagen positiv heraus im Vergleich zu dem sekundär tracheotomierten Patientenkollektiv mit einer durchschnittlichen Tracheotomiedauer von 35 Tagen. Bei dem intubierten Patientenkollektiv erfolgte die Extubation nach 4 Tagen. Die Respiratorentwöhnung lag in der Gruppe der primär tracheotomierten Patienten mit 48 Stunden deutlich unterhalb der Gruppe der sekundär tracheotomierten Patienten mit 96 Stunden, was die primäre Tracheotomie bei der Reduktion der Beatmungszeit der Patienten als vorteilig erscheinen lässt. Die Gruppe der primär tracheotomierten Patienten zeigte im Vergleich zur sekundär tracheotomierten Gruppe verkürzte Intensivstationszeiten (5 Tage vs. 16 Tage) und eine etwas kürzere Verweildauer bei der Untersuchung der Krankenhauszeiten (46 Tage vs. 50 Tage). 26% der primär tracheotomierten Patienten vs. 62% der sekundär tracheotomierten Patienten entwickelten eine beatmungsabhängige Komplikation. Bei der Untersuchung der Infektionsinzidenz zeigte die Gruppe der sekundär tracheotomierten Patienten zu 76% ein positiv getestetes Keimspektrum auf, wovon 27% MRSA Infektionen waren. Die Gruppe der primär tracheotomierten Patienten wurde in 53% der Fälle positiv getestet, wovon 12% MRSA infiziert waren. Der Kostenfaktor als weiterer Untersuchungsparameter stellte die Durchführung der primären Tracheotomie gegenüber der sekundären Tracheotomie als kostensparender dar im Hinblick auf den intensivstationären Aufenthalt. Die Patienten mit ausgedehnten Tumoroperationen im Mund- und Gesichtsbereich profitierten von der Durchführung der primären Tracheotomie durch die Reduktion der Tracheotomiedauer, der reduzierten Respiratorentwöhnung, der reduzierten Dauer des Intensivstations- und stationären Aufenthaltes, der Reduktion der beatmungsabhängigen Komplikationsrate und der Senkung der Infektionsrate im besonderen Hinblick auf MRSA-Infektionen. Die Senkung der hiermit verbundenen Kosten spielt ebenfalls eine wesentliche Rolle.
Das CCN Protein CYR61 besitzt eine Reihe außergewöhnlicher biologischer Funktionen. Als ein Molekül der EZM dient es der Regulation zellulärer Aktivitäten wie Adhäsion, Wanderung und Proliferation. Diese Funktionen stehen im Einklang mit der Wirkung von Proteinen, die Zellwachstum und Differenzierung steuern. Die gewebespezifische und zeitlich begrenzte Expression von CYR61 in Mäuseembryonen lieferte bereits erste Hinweise über eine mögliche Beteiligung an der Entwicklung des Skelettsystems. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurde das CYR61 Protein in nachfolgenden Arbeiten als ein neuer, die Chondrogenese regulierender, Faktor identifiziert. Welchen Einfluss dieses Proteins auf den Knorpelstoffwechsel unterschiedlicher humaner Chondrozytenzelllinien hat wurde Gegenstand neuer Untersuchungen. Dieses Interesse bildete die Grundlage zur Themenstellung der vorliegenden Arbeit. Die Wirkung von CYR61 auf die chondrogene Differenzierung sollte anhand zweier verschiedener Zelllinien (C-28/I2 und T/C-28a2) untersucht werden. Hierbei wurde das Expressionsverhalten von unterschiedlichen Chondrozytenmarkern unter der Wirkung von CYR61 untersucht. Die CYR61-abhängigen Effekte wurden durch RT-PCR nachgewiesen und die Ergebnisse unter serumhaltigen sowie serumreduzierten Versuchsbedingungen hierbei miteinander verglichen.
Fragestellung: Die time varying elastance, der Gold-Standart zur Bestimmung der myokardialen Kontraktilität, kann entweder mittels Druck-Volumen Kurven, die mit einem Conductance-Katheter gemessen wurden, oder über eine, mittels Ultraschalltechnik generierte, Fluß-Flächen-Beziehung bestimmt werden. Letztere könnte durch Vasomotion beeinflusst werden, da hier die Blutfluß-Beschleunigung in der Arteria carotis gemessen wird. So ist es Ziel dieser Arbeit den störenden Einfuß von Eigenschaften des Gefäßsystems auf einen myokardialen Kontraktilitätsparameter zu untersuchen. Methodik: Nach der Versuchsgenehmigung durch die Regierung von Unerfranken wurden 9 Merino- Schafe narkotisiert und es wurden hämodynamische Messsungen durchgeführt (MAD, HF, ZVD, HZV). Die time varying elastance wurde sowohl mittels Conductance-Katheter (Ees), als auch über die ultraschallgestützte Fluß-Flächen-Beziehung (E´es) bestimmt. Nach einer Trepanation wurden zwei Sonden zur Messung der zerebralen Gewebsoxygenierung (P(ti)O2) und der Stoffwechselmetabolite (Laktat, Pyruvat, L/P-Verhältnis) mittels Mikrodialyse subkortikal ins Hirngewebe eingeführt. Die zerebrale Perfusion wurde mittels Laser- Doppler überwacht. Studienprotokoll: Die hämodynamischen Messungen (inklusive Ees und E´es), P(ti)O2, Laktat, Pyruvat und L/P wurden unter Ausgangsbedingungen (baseline1), unter dem Einfluß von Nitroprussidnatrium (NPN) , nach Rückkehr zu Ausgangsbedingungen (baseline 2) und unter dem Einfluß von Esmolol (Esmolol) durchgeführt. Sowohl unter NPN, als auch unter Esmolol wurde ein MAD von 50 mmHg für 15 min aufrechterhalten. Ebenso wurde für die Messungen unter baseline ein MAD von 90 mmHg für 15 min aufrechterhalten. Ergebnisse: Neun Schafe (63 ± 4 kg) wurden der weiteren Analyse zugeführt. Die Mikrodialyse konnte in zwei Fällen nicht durchgeführt werden. Der MAD fiel, wie angestrebt, sowohl unter NPN (50±11 mmHg), als auch unter Esmolol (48±6 mmHg) verglichen mit den Ausgangsbedingungen (baseline 1 (90±21 mmHg); baseline 2 (90±16 mmHg). Die HF unter Esmolol (73±14 min-1) unterschied sich signifikant von baseline 1 (90±21 min-1), baseline 2 (81±23 min-1) und NPN (94±23 min-1). Die Ees fiel signifikant unter Esmolol (1,0±0,2 mmHg * cm-3) verglichen mit baseline 1 (3,0±0,9 mmHg * cm-3), baseline 2 (3,2±0,8 mmHg * cm-3) und NPN (3,0±0,7 mmHg * cm-3). Die Ees fiel ebenfalls signifikant ab unter Esmolol (0,36±0,21 sec-1 * cm-1), verglichen mit baseline 1 (0,88±0,26 sec-1 * cm-1), baseline 2 (0,89±0,24 sec-1 * cm-1) und NPN (0,76±0,27 sec-1 * cm-1). Das HZV sank signifikant in Folge Esmolol-Gabe verglichen mit Ausgangsbedingungen (2,4±1,0 ml * min-1 baseline 1 und baseline 2) und NPN (3,2±2,0 ml * min-1). Im Laser- Doppler zeigte sich ein Abfall der zerebralen Perfusion unter NPN und Esmolol, wobei dieser Abfall unter Esmolol signifikant größer war als unter NPN. In 7 Fällen wurde das L/P- Verhältnis mittels Mikrodialyse bestimmt. Hier konnte ein signifikanter Anstieg unter Esmolol, verglichen mit baseline 1, baseline 2 und NPN, gesehen werden. Für die P(ti)O2 konnte ein Abfall von um die 50% unter Esmolol beobachtet werden, verglichen mit baseline 1, baseline 2 und NPN. In der linearen Regressionsanalyse konnte eine gute Korrelation von Ees und E´es (Ees = 1,4 * E´es + 1,5; R= 0,90, R2= 0,81; p < 0,0001) gezeigt werden. Sowohl zur Regressionanalyse von P(ti)O2 und L/P-Verhältnis, als auch von E´es und Ees wurden die Daten von 7 Tieren verwendet. P(ti)O2 und L/P-Verhältnis korrelierten am besten in Form einer Exonentialfunktion: P(ti)O2=63,3L/P-0,5;(R=0,82, R2=0,67 und p<0,0001). P(ti)O2 und Ees korrelierten am besten in Form einer Linearfunktion: P(ti)O2=22,2 Ees*0,8; (R=0,58,R2=0,34, und p<0,001). Auch P(ti)O2 und E´es korrelierten am besten in Form einer Linearfunktion: P(ti)O2=44,0 E´es-3,8; (R=0,64,R2=0,4, und p<0,001). Die Daten von 7 Tieren wurden einer multiplen linearen Regressionanalyse zugeführt (P(ti)O2 gegen Kontraktilität (hier nur Ees, um Multikolinearität zu vermeiden), MAD, HF, HZV und ZVD). Diesem Ergebnis folgend (P(ti)O2= 13+(7*Ees)+(0,1*MAD)+(2*ZVD)-(0,04*HF)+(0,004*HZV); R=0,88, R2=0,77, und p<0,001) scheint das HZV der hämodynamische Parameter zu sein, der den größten Einfluß auf die P(ti)O2 hat. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse sprechen dagegen, dass Vasomotion einen störenden Einfluß auf die ultraschallgestützte myokardiale Kontraktilitätsbestimmung hat. Dass das HZV von allen hier gemessenen hämodynamischen Parametern den größten Einfluß auf die Sauerstoffsättigung des Hirngewebes hat, scheint nicht weiter überraschend. Im klinischen Alltag jedoch wird immer noch, gerade bei Patienten mit gestörter zerebraler Perfusion zumeist auf den MAD vertraut. Hier scheint weitere Forschung angezeigt.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Expression des putativen Onkogens HDGF (Hepatoma Derived Growth Factor) in der humanen Kolonkarzinomzelllinie HT29 mittels RNA Interferenz herunterreguliert. Zwei unterschiedliche, für das Zielgen HDGF spezifische siRNAs wurden hierzu jeweils in einen Plasmidvektor kloniert. Zellen der Kolonkarzinomzelllinie HT29 wurden zunächst transient und stabil mit den beiden resultierenden Plasmidvektoren transfiziert, die Expression von HDGF in den transfizierten Zellen mittels Realtime-PCR quantifiziert und mit der Expression in mit Lipofektamin behandelten Kontrollzellen verglichen. Durch die stabile Transfektion beider Plasmidvektoren konnte die HDGF-Expression fast komplett supprimiert werden. Im Rahmen eines cDNA-Array konnten außer einer Expressionsverminderung von HDGF noch multiple Expressionsveränderungen anderer Gene identifiziert werden. Dies ist zum einen durch unspezifische, durch den Plasmidvektor bedingte Effekte erklärbar. Zum anderen aber ist die Deregulation vieler dieser Gene ein Effekt der Inaktivierung von HDGF.
Die Bedeutung der Expression des Tumornekrosefaktor-alpha bei Patienten mit kolorektalem Karzinom
(2010)
Für Tumorprogression müssen entartete Zellen Wege finden, die immunologische Abwehr und die Apoptose zu umgehen. Tumorzellen haben dafür verschiedene, sogenannte Tumor-Escape-Mechanismen entwickelt. Gegenstand dieser Arbeit war in diesem Zusammenhang die Untersuchung des TNF-α-TNF-R1-Systems. Eine signifikante erhöhte TNF-α Protein- und Genexpression konnte in Gewebeproben kolorektaler Karzinome nachgewiesen werden, wobei eine mäßig starke Korrelation beider Analysemethoden ersichtlich war (т = 0.794). Sowohl die immunhistochemische Analyse als auch die Genexpression durch RT-PCR konnten mit Tumorprogression assoziiert werden. Mit erhöhter Expression des Apoptose-induzierenden Zytokins TNF-α durch Tumorzellen konnte darüber hinaus ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben der Patienten mit KRK beobachtet werden. In unmittelbarer Umgebung TNF-α exprimierender Tumorzellen wurden zahlreiche TNF-R1+/CD8+ Zellen analysiert, die als Hinweis auf Apoptose in TILs angesehen werden können. Dieser Weg könnte als Tumor-Escape-Mechanismus verstanden werden. Die Verwendung potentieller TNF-α Biologicals (z.B. Etanercept, Infliximab) bleibt jedoch unter dem Aspekt einer geringfügig erhöhten Lymphominzidenz gegenüber der Normalbevölkerung auch als kritisch zu bewerten. Der Einsatz von Anti-TNF-α-Therapien stellt jedoch eine vielversprechende Option bei Patienten mit metastasiertem KRK und Tumorrezidiv dar. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse dieser Arbeit zusätzlichen Einblick in die Regulationsmechanismen, die verantwortlich für die Immunsuppression durch kolorektale Karzinome sein können. Diese basiswissenschaftlichen Erkenntnisse stellen eine mögliche Grundlage neuer Behandlungsmöglichkeiten kolorektaler Karzinomen dar, die weiter erforscht werden sollten.
Das Körperselbstgefühl stellt einen elementaren, jedoch selten beachteten Bestandteil unserer Wahrnehmung dar, ohne dass wir den Alltag nicht bewältigen könnten. Umso gravierender ist es, wenn dieses Selbstverständnis für den eigenen Körper oder für einen Körperteil durch z.B. einen Schlaganfall verloren geht. Die Grundlagen der Entstehung und der Störung des Körperselbstgefühles sind bisher nur teilweise bekannt. Diese Studie hat zwei Aspekte des Körperselbstgefühles bei Schlaganfallpatienten un-tersucht: die Störung der Puppenhandillusion als eine Unfähigkeit, eine Illusion der Zu-gehörigkeit einer Puppenhand zum eigenen Körper zu empfinden und Asomatognosie als eine spontane Störung des Zugehörigkeitsgefühles zur eigenen Hand. Mit der so genannten Puppenhandillusion (PHI) kann auf einfache Weise die Basis der Selbstidentifikation untersucht werden. Innerhalb kurzer Zeit entsteht bei dem Proban-den der Eindruck, eine vor ihm liegende Puppenhand gehöre zu ihm. Die PHI entsteht, wenn die eigene, für den Probanden verdeckte Hand und eine für den Probanden sicht-bare, direkt über der eigenen Hand platzierte, lebensgroße Puppenhand zeit- und orts-synchron an den Fingern mit Pinseln berührt und bestrichen werden. Es wurden 120 gesunde Probanden und 70 Schlaganfallpatienten an beiden Händen mit der PHI untersucht und das Vorhandensein der PHI durch einen anschließend beantworteten Fragebogen festgestellt. Zusätzlich wurden 64 Schlaganfallpatienten auf das Vorhandensein einer Asomatognosie hin untersucht. Eine Analyse der ischämischen Läsionen der Schlaganfallpatienten wurde mit den dif-fusionsgewichteten MRT-Bildern und frei im Internet erhältlicher Software durchge-führt. Die Ischämien wurden manuell als regions of interest (ROI) markiert und in den Standardraum des MNI152-Gehirns transformiert. Rechtshemisphärische Läsionen wurden über die Mittellinie gespiegelt. Es wurden Subtraktionsanalysen und ein voxel-based lesion-symptom mapping (VLSM) zur Feststellung der für die PHI und eine nor-male Somatognosie essentiellen Hirnregionen angewandt. Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) als reversible Läsionstechnik wurde über dem ventralen prämotorischen Kortex bei 8 Probanden durchgeführt. Erstmals wurde eine große Gruppe gesunder Probanden mit der PHI untersucht. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Auftreten der PHI in Bezug auf Alter, Geschlecht, Körperseite und Händigkeit. Die PHI konnte bei 86% der Probanden an beiden Händen induziert werden. Bei der rTMS-Untersuchung konnte nach Stimulation des prämotorischen Kortex keine signifikante Änderung des Illusionserlebnisses beobachtet werden. Eine kontraläsional gestörte PHI fand sich bei 11 (16%), eine bilateral gestörte PHI bei zusätzlich 7 (10%) der 70 Schlaganfallpatienten. Wir fanden Läsionsvoxel innerhalb der subkortikalen weißen Substanz in direkter struk-tureller Nähe zum prämotorischen, präfrontalen und parietalen Kortex sowie zur Insel-region, welche eine signifikante Assoziation mit kontraläsionaler bzw. beidseitiger PHI-Störung aufweisen. Eine kontraläsionale Asomatognosie wurde bei 18 (28%) von 64 Schlaganfallpatienten gefunden. Asomatognosie korrelierte nicht mit einer gestörten PHI- weder in der klini-schen Untersuchung noch hinsichtlich der Läsionslokalisation. Unsere Resultate sind vereinbar mit einer Rolle des prämotorischen Kortex und dessen subkortikalen Verbindungen, sowie parietaler Hirnregionen und der Inselregion bei der Entstehung der PHI. Bei Schlaganfallpatienten korrelierte eine Störung der PHI und eine Asomatognosie nicht miteinander, folglich gehen wir von zwei unabhängig voneinander bestehenden Mechanismen aus, denen verschiedene neuronale Netzwerke zugrunde liegen.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese, Struktur und Charakterisierung neuer [2]Disilametallocenophane. Die strukturellen Parameter der paramagnetischen Komplexe [(Me2Si)2(η5-C5H4)2M] (M = Co, Ni) sowie der kationischen Verbindung [(Me2Si)2(η5-C5H4)2Co][PF6] deuten auf die Gegenwart moderater Molekülspannung hin. Die verhältnismäßig einfache Aktivierbarkeit der ansa-Brücke spiegelt sich an der Reaktion von [(Me2Si)2(η5-C5H4)2Ni] mit der Ni(0)-Spezies [(tBuNC)4Ni] wieder, die unter Si–Si-Bindungsspaltung zur Bildung des zweikernigen Komplexes [(Me2Si)(η5-C5H4)Ni(CNtBu)]2 führt. Die Niob-Verbindung [(Me2Si)2(η5-C5H4)2NbH3] erwies sich als thermisch nicht stabil, während die entsprechenden ansa-Komplexe des Molybdäns und Wolframs [(Me2Si)2(η5-C5H4)2MH2] (M = Mo, W) unter photochemischen Bedingungen reduktiv Wasserstoff eliminieren und unter oxidativer Addition der Si–Si-Bindung an das Metall zu Bis(ansa)-Komplexen reagieren. Das ungewöhnliche Strukturmotiv der isolierten [1],[1]Disilametallocenophane weist zwei Silicium-Brücken zwischen dem Metall-Atom und den Cyclopentadienyl-Ringen auf. Diese Reaktionen stellen zudem die ersten Beispiele einer intramolekularen Aktivierung einer E–E-Brücke von [2]Metallocenophanen dar. Mittels Röntgenstrukturanalyse erhaltene Festkörperstrukturen sowie quantenchemische Rechnungen weisen auf signifikante Molekülspannung in den Bis(ansa)-Komplexen hin. Aufgrund der höheren Stabilität und dem besseren Zugang der Molybdän-Spezies im Vergleich zum Wolfram-Analogon wurden ausgehend von diesem Derivat Reaktivitätsstudien gegenüber sauren und nukleophilen Reagenzien, ungesättigten organischen Substraten sowie niedervalenten Pt(0)-Verbindungen durchgeführt.
In dieser Doktorarbeit habe ich die Regulation der Expression des zuckerbelohnten Verhaltens durch den Fütterungszustand bei Drosophila melanogaster untersucht. Die Fliegen können während einer Trainingsphase mit Hilfe einer Zuckerbelohnung auf einen bestimmten Duft konditioniert werden. Nach dem Training können die Fliegen dann auf das olfaktorische Gedächtnis getestet werden. Die Bereitschaft das zuckerkonditionierte Gedächtnis im Test zu zeigen wird vom Fütterungszustand kontrolliert, wie ich in Übereinstimmung mit den Ergebnissen früherer Arbeiten demonstrierte (Tempel et al. 1983; Gruber 2006; Krashes et al. 2008). Nur nicht gefütterte Fliegen exprimieren das Gedächtnis, während Fütterungen bis kurz vor dem Test eine reversibel supprimierende Wirkung haben. Einen ähnlichen regulatorischen Einfluss übt der Futterentzug auch auf die Expression anderer futterbezogener Verhaltensweisen, wie z.B. die naive Zuckerpräferenz, aus. Nachdem ich den drastischen Einfluss des Fütterungszustands auf die Ausprägung des zuckerkonditionierten Verhaltens gezeigt bzw. bestätigt hatte, habe ich nach verhaltensregulierenden Faktoren gesucht, die bei einer Fütterung die Gedächtnisexpression unterdrücken. Als mögliche Kandidaten untersuchte ich Parameter, die zum Teil bereits bei verschiedenen futterbezogenen Verhaltensweisen unterschiedlicher Tierarten als „Sättigungssignale“ identifiziert worden waren (Marty et al. 2007; Powley and Phillips 2004; Havel 2001; Bernays and Chapman 1974; Simpson and Bernays 1983; Gelperin 1971a). Dabei stellte sich heraus, dass weder die „ernährende“ Eigenschaft des Futters, noch ein durch Futteraufnahme bedingter Anstieg der internen Glukosekonzentration für die Suppression des zuckerkonditionierten Gedächtnisses notwendig sind. Die Unterdrückung der Gedächtnisexpression kann auch nicht durch Unterschiede in den aufgenommenen Futtermengen, die als verhaltensinhibitorische Dehnungssignale des Verdauungstrakts wirken könnten, oder mit der Stärke des süßen Geschmacks erklärt werden. Die Suppression des zuckerbelohnten Verhaltens folgte den Konzentrationen der gefütterten Substanzen und war unabhängig von deren chemischen Spezifität. Deshalb wird die Osmolarität des aufgenommenen Futters als ein entscheidender Faktor für die Unterdrückung der zuckerkonditionierten Gedächtnisexpression angenommen. Weil nur inkorporierte Substanzen einen Unterdrückungseffekt hatten, wird ein osmolaritätsdetektierender Mechanismus im Körper 67 postuliert, wahrscheinlich im Verdauungstrakt und/oder der Hämolymphe. Die Hämolymphosmolarität ist als „Sättigungssignal“ bei einigen wirbellosen Tieren bereits nachgewiesen worden (Bernays and Chapman 1974; Simpson and Raubenheimer 1993; Gelperin 1971a; Phifer and Prior 1985). Deshalb habe ich mit Hilfe genetischer Methoden und ohne die Fliegen zu füttern, versucht über einen künstlich induzierten Anstieg der Trehaloseund Lipidkonzentrationen die Osmolarität der Hämolymphe in Drosophila zu erhöhen. Eine solche konzentrationserhöhende Wirkung für Lipide und die Trehalose, dem Hauptblutzucker der Insekten, ist bereits für das adipokinetische Hormon (AKH), das von Zellen der Corpora cardiaca exprimiert wird, nachgewiesen worden (Kim and Rulifson 2004; Lee and Park 2004; Isabel et al. 2005). Es stellte sich heraus, dass die künstliche Stimulierung AKH-produzierender Neurone das zuckerkonditionierten Verhalten temporär, reversible und selektiv unterdrückt. Gleiche Behandlungen hatten keinen Effekt auf ein aversiv konditioniertes olfaktorisches Gedächtnis oder ein naives Zuckerpräferenzverhalten. Wie aus dieser Arbeit hervorgeht, stellt wahrscheinlich die Osmolarität des Verdauungstrakts und der Hämolymphe oder nur der Hämolymphe ein physiologisches Korrelat zum Fütterungszustand dar und wirkt als unterdrückendes Signal. Dass Fütterungen das zuckerkonditionierte Verhalten und die Zuckerpräferenz supprimieren, die künstliche Stimulation AKH-produzierender Zellen aber selektiv nur die zuckerbelohnte Gedächtnisexpression unterdrückt, deutet auf mindestens zwei unterschiedliche „Sättigungssignalwege“ hin. Außerdem macht es deutlich wie uneinheitlich futterbezogene Verhaltensweisen, wie das zuckerbelohnte Verhalten und die naive Zuckerpräferenz, reguliert werden.
Schlagwörter: Salmonella , Salmonella enterica , Salmonella typhimurium , Salmonellose , Escherichia coli , Shigella , Infektion , Bakterielle Infektion , Zellkultur , HeLa-Zelle , Apoptosis , Metabolismus , Stoffwechsel , Glucose , Glucosetransport , Glucosestoffwechsel , Katabolismus , Kohlenstoff , Kohlenstoffbedarf , Kohlenstoffhaushalt , Kohlenstoffstoffwechsel , Kohlenstoff-13 , Kohlenstoffisotop Salmonella Typhimurium und enteroinvasive E. coli (EIEC) sind fakultativ intrazelluläre Bakterien aus der Familie der Enterobacteriaceae. Während erstere sich nach der Internalisierung durch eukaryotische Zellen normalerweise in einem spezialisierten Phagosom, der Salmonella-enthaltenden Vakuole (SCV), vermehren, replizieren EIEC im Zytoplasma der Wirtszellen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst durch Mikroinjektion die Fähigkeit von S. Typhimurium 14028s untersucht, ebenfalls im Zytoplasma von Caco-2-Zellen replizieren zu können. Dabei wurde festgestellt, daß ein früher als S. Typhimurium 14028s WT bezeichneter Stamm eine Insertion eines Desoxythymidins an Position 76 des offenen Leserasters von rfbP trägt, einem Gen, dessen Protein an der LPS-Synthese beteiligt ist. Weiterhin synthetisierte dieser Stamm ein rauhes LPS. Aufgrund von Agglutination konnte der Rauh-Stamm nur mit geringem Erfolg mikroinjiziert werden. Hingegen lag 5 h nach der Mikroinjektion einer nicht invasiven Mutante von Salmonella mit vollständigem LPS der Anteil an Caco-2-Zellen, die mehr als 32 Bakterien enthielten, bei etwa 30 %. Der Anteil war 2-3 mal höher als bei früheren Mikroinjektionen in HeLa-Zellen. Daher wurde das Verhalten von HeLa-Zellen nach einer Infektion durch S. Typhimurium ΔsifA - einer Mutante, die aus der SCV ins Zytoplasma entkommt - untersucht. Dabei wurde festgestellt, daß die sifA-Mutante 10 h nach der Infektion die Aktivität der Caspasen 9 und 3 in HeLa-Zellen, aber nicht in Caco-2-Zellen induziert. In weiteren Versuchen wurde die Bedeutung von Glukose, Glukose-6-phosphat und Mannose als Kohlenstoffquellen für die extra- und intrazelluläre Replikation zweier Isolate enteroinvasiver E. coli und eines S. Typhimurium Stammes analysiert. Zu diesem Zweck wurden zunächst definierte Mutanten in den beiden wichtigsten Phosphoenolpyruvat-abhängigen Phosphotransferasesystemen (PTS) für die Aufnahme von Glukose und Mannose, ptsG und manXYZ, sowie im Antiporter für die Aufnahme von Glukose-6-phosphat, uhpT, konstruiert. Bei Wachstum im Minimalmedium mit Glukose als einziger C-Quelle waren die Generationszeiten aller ΔptsG- und ΔptsG, manXYZ-Mutanten im Vergleich zu den Wildstämmen deutlich verlängert. Ebenso wuchsen ΔmanXYZ-Mutanten bzw. ΔuhpT-Mutanten deutlich langsamer auf Mannose bzw. Glukose-6-phosphat. Jedoch ergaben sich hierbei Stamm-spezifische Unterschiede. So erreichte EIEC 4608-58 ΔuhpT in der stationären Phase eine ähnliche Zelldichte wie der Wildstamm in Gegenwart von Glukose-6-phosphat und eine ΔptsG, manXYZ-Mutante von S. Typhimurium 14028s konnte immer noch effizient mit Glukose wachsen. Infektionsversuche mit Caco-2-Zellen zeigten weiterhin, daß die Deletion von ptsG zu einer signifikanten Erhöhung der Adhärenz und Invasivität von EIEC 4608-58 führt, während sich die intrazellulären Generationszeiten aller hier untersuchten Mutanten kaum veränderten. Selbst die ΔptsG, manXYZ, uhpT-Dreifachmutanten der drei hier verwendeten Enterobakterien und die ΔptsG, manXYZ, glk-Mutante von S. Typhimurium 14028s konnten immer noch in Caco-2-Zellen replizieren, wenn auch mit Stamm-spezifisch verringerten Geschwindigkeiten. 13C-Markierungsexperimente mit [U-13C6]-Glukose als Substrat ergaben jedoch, daß in der Tat alle hier untersuchten enterobakteriellen Wildstämme Glukose während der Replikation in Caco-2-Zellen unter Zellkulturbedingungen verwerten. Glukose-6-phosphat, Glukonat oder Fettsäuren konnten dagegen als wichtigste Kohlenstoffquellen für das intrazelluläre Wachstum ausgeschlossen werden. EIEC 4608-58 metabolisierte Glukose jedoch weniger effizient als EIEC HN280 und schien zudem noch zusätzlich C3-Substrate aus der Wirtszelle aufzunehmen. Das Markierungsmuster zeigte einen Stamm-spezifischen Kohlenstofffluß durch Glykolyse und/oder Entner-Doudoroff-Weg, Pentosephosphatzyklus, Citratzyklus und den anaplerotischen Reaktionen zwischen PEP und Oxalacetat. Mutanten mit Deletionen in ptsG und manXYZ konnten auf alternative C3-Substrate wechseln und glichen dies durch eine erhöhte Aufnahme von Aminosäuren aus den Wirtszellen aus.
Seit der Strukturaufklärung der grünen Blattpigmente Chlorophyll a und Chlorophyll b sowie des roten Blutfarbstoffes Häm durch Richard Willstätter und Hans Fischer zu Beginn des 20. Jahrhunderts stehen tetrapyrrolische Naturstoffe weltweit im Fokus unzähliger biologischer, medizinischer, physikalischer und chemischer Forschungsarbeiten. Heute spielen insbesondere Porphyrine – die prominentesten Vertreter der synthetischen Tetrapyrrol-Makrocyclen – eine bedeutende Rolle in der modernen angewandten Chemie, etwa als metallorganische Katalysatoren, als Photosensibilisatoren in der photodynamischen Krebstherapie oder auf dem Gebiet der Materialwissenschaften. Neben monomeren Porphyrinen sind dabei v.a. Multiporphyrine mit maßgeschneiderten photophysikalischen Eigenschaften und definierter dreidimensionaler Struktur höchst attraktive Syntheseziele. Im Gegensatz zum immensen Forschungsinteresse an achiralen Porphyrin-Systemen wurde der Darstellung und stereochemischen Charakterisierung chiraler Porphyrinoide bislang vergleichsweise wenig Beachtung geschenkt. Insbesondere optisch aktive Vertreter mit stereo-genen Porphyrin-Aryl-Achsen und intrinsisch axial-chirale Oligoporphyrine wurden bislang kaum untersucht. Aufgrund eines Mangels an geeignet funktionalisierten tetrapyrrolischen Vorläufern sind hierbei Strukturmotive mit β-Verknüpfung besonders unterrepräsentiert. Die generell spärliche Beschreibung axial-chiraler Porphyrin-Systeme und ihrer chiroptischen Eigenschaften liegt hauptsächlich in der oft extrem schweren Zugänglichkeit entsprechender Verbindungen – insbesondere in optisch reiner Form – begründet. Aufgrund der derzeit rapide ansteigenden Bedeutung chiraler Porphyrinoide sind die Synthese und stereochemische Analyse sowie eine Erweiterung des bis dato mehr als begrenzten methodischen Repertoires zur stereoselektiven Darstellung von chiralen Porphyrin-Derivaten von größtem Interesse. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Etablierung effizienter und vielseitig ein-setzbarer Verfahren zum Aufbau komplexer axial-chiraler Mono- und Multiporphyrine mit maßgeschneiderten chemischen, physikalischen und chiroptischen Eigenschaften sowie unter-schiedlicher räumlicher Anordnung der Chromophore. Desweiteren sollten erstmals verschiedene Konzepte zur stereoselektiven Synthese axial-chiraler Porphyrin-Systeme entwickelt und vergleichend erprobt werden. Bei allen bearbeiteten Fragestellungen standen ein tieferes Verständnis stereochemischer Aspekte sowie die eingehende Untersuchung der chiroptischen Eigenschaften (z.B. unter Anwendung moderner HPLC-Kopplungstechniken) der neuartigen synthetisierten Verbindungen im Vordergrund.
Die Arbeit beschäftigt sich zunächst mit den Entwicklungen des Lauterkeitsrechts auf europäischer Ebene. Einführend werden zunächst das lauterkeitsrechtlich relevante Primärrecht und Sekundärrecht dargestellt. Im Folgenden geht die Verfasserin anhand signifikanter Beispiele auf die zu beobachtende Liberalisierungsentwicklung im „europäischen Lauterkeitsrecht“ ein, um im Anschluss daran die zentrale Frage zu beantworten, ob und inwiefern sich durch europarechtliche Vorgaben – vor allem durch die Richtlinie über unlautere Geschäftspraktiken (RL 2005/29/EG) – Restriktionen für den Wettbewerb ergeben.
In die Kernmembran von Eukaryoten sind Kernporenkomplexe eingelagert. Diese stellen die einzige Verbindung zwischen dem Nukleo- und Zytoplasma dar und vermitteln den gerichteten Transport von Proteinen und Ribonukleoproteinpartikeln über die Kernhülle. Durch vorangehende Versuche unserer Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass es experimentell möglich ist, die Bildung einer kontinuierlichen Doppelmembran von der Insertion der Kernporenkomplexe zu trennen (Ewald et al., 1997). Dabei spielen verschiedene im Extrakt enthaltene Membranfraktionen eine Rolle. Erst kürzlich wurden in unserer Arbeitsgruppe zwei unterschiedliche Membranfraktionen aus Xenopus Extrakt isoliert, die aufgrund ihrer Dichte als 40% und 30% Membranfraktion benannt wurden. Massenspektrometrische Untersuchungen zeigten, dass sich in der 30% Membranfraktion, welche für die Kernporenkomplexbildung verantwortlich zu sein scheint, das Major Vault Protein (MVP) befindet. MVP ist Hauptbestandteil der Vault-Komplexe, großer tonnenförmiger Ribonukleoproteinpartikel, denen bislang eine Vielzahl von zellulären Funktionen zugeordnet wurden, die meisten davon jedoch noch stark debattiert. Vaults könnten womöglich eine Rolle als Transporter über die Kernporenkomplexe spielen und wurden schon mehrfach mit dem Aufbau einer multiplen Arzneimittelresistenz in Verbindung gebracht. Die Beteiligung von MVP bei der Bildung der Kernporenkomplexe ist eine neue zelluläre Funktion und sollte deshalb in dieser Arbeit näher untersucht werden. In dieser Arbeit wurden zunächst die 40% und 30% Membranfraktionen auf ihr unterschiedliches Verhalten bei der Bildung der Kernhülle separat und in Kombination genauer untersucht. Dabei zeigte sich, dass die 40% Membranfraktion an Chromatin bindet und eine kontinuierliche Doppelmembran aufbaut. Die 30% Membranfraktion konnte alleine nicht an Chromatin binden, induzierte aber in der durch die 40% Membranfraktion gebildeten Doppelmembran den Aufbau von Kernporenkomplexen. Durch Immunfluoreszenzaufnahmen und ultrastrukturelle Untersuchungen wurde belegt, dass das an der 30% Membranfraktion assoziierte MVP für die Bildung von Kernporenkomplexen verantwortlich war. Ferner konnten wir zeigen, dass sowohl MVP als auch Vault-Partikel die de novo Insertion von Kernporenkomplexen in kontinuierliche Doppelmembranen induzieren konnten. Die molekularen Mechanismen der Kernporenkomplexbildung durch MVP wurden mit Hilfe von artifiziellen Lipidmembranen analysiert. Anhand von unilamellaren Liposomen und elektronenmikroskopischen Aufnahmen konnte gezeigt werden, dass MVP die Lipidstruktur beeinflussen und perforieren kann. Zudem löste MVP die Bildung von Poren in schwarzen Lipidmembranen aus und führte zur Messung von Strömen durch Einzelkanalmessungen über die entstandenen Poren. Um die bei dem Prozess der Kernporenkomplexbildung beteiligten Bindungspartner von MVP zu identifizieren, wurden mehrere Protein-Protein-Bindungsstudien durchgeführt. Unter den ermittelten MVP-Bindungspartnern ließen sich keine Nukleoporine mit dem Sequenzmotiv FXFG identifizieren, es ist jedoch nicht auszuschließen, dass MVP bei der Bildung der Kernporenkomplexe mit anderen Nukleoporinen interagiert. Da eine frühere Arbeit die Bedeutung von Mikrotubuli bei der Bildung der Kernporenkomplexe aufzeigte (Ewald et al., 2001), wurden in dieser Arbeit die Interaktionen der isolierten 40% und 30% Membranfraktionen und von MVP mit dem Mikrotubulinetzwerk näher analysiert. Dabei zeigte sich, dass nur die 30% Membranfraktion mit Mikrotubuli interagierte und eine Inhibition der Mikrotubulipolymerisation durch Colchizin den Einbau von Kernporenkomplexen verhinderte. Im Gegensatz dazu interagierten die 40% Membranvesikel nicht mit Mikrotubuli und daher hat eine Colchizin-induzierte Inhibition der Mikrotubulipolymerisation keinen Effekt auf den Aufbau einer kontinuierlichen Doppelmembran. Durch immunfluoreszenzmikroskopische Untersuchungen konnte zudem gezeigt werden, dass die Lokalisation von MVP an der Kernhülle ebenfalls Abhängig von Mikrotubuli ist. Um zu demonstrieren, dass die MVP-induzierte Kernporenkomplexbildung im zellfreien System abhängig vom Transport von MVP zur Kernhülle ist, wurde die Zugabe von MVP zu porenlosen Kernen nach einer Colchizin-Behandlung analysiert. Hierbei konnte belegt werden, dass MVP Mikrotubuli auch benötigt, um die Bildung von Kernporenkomplexen in der Kernmembran zu initiieren. Da Mikrotubulifilamente im zellfreien System mit ihren Plus-Enden gegen die Chromatinoberfläche gerichtet sind, sollten für den gerichteten Transport zum Chromatin Motorproteine der Kinesin-Familie eine Rolle spielen. Durch die Inhibition von Mklp2, einem mitotischen Kinesin, konnte der Aufbau der Kernporenkomplexe durch MVP in porenlosen Kernen blockiert werden.
Einleitung: Eine Inguinalhernie ist ein Eingeweidebruch im Bereich des Leistenkanales, der sich im Bereich der vorderen Bauchwand als klassischer Locus minoris resistentiae darstellt. Die Inzidenz von Leistenbrüchen beträgt in der Bundesrepublik Deutschland 0,3-0,5% der Gesamtbevölkerung und stellt weltweit den am häufigsten durchgeführten allgemeinchirurgischen operativen Eingriff dar. Während im Untersuchungszeitraum (1999-2006) die laparoskopischen Operationsverfahren gerade Einzug hielten, liegt das Hauptaugenmerk auf dem Vergleich der Operationsverfahren mit anteriorem Zugang. Im Mittelpunkt der Untersuchungen standen die allgemein angenommenen Risikofaktoren für die Entstehung einer Inguinalhernie und Zusammenhänge zwischen den Operationsverfahren und der Rezidivrate bzw. den Langzeitkomplikationen innerhalb des eigenen Kollektivs. Ziel der Arbeit bestand in der selbstkritischen Analyse des Patientenkollektivs, um das innerklinische Management der Leistenhernien zu verbessern und die Patientenzufriedenheit zu evaluieren. Material und Methoden: Die Untersuchung erfasst alle in der Zeit von Januar 1999 bis April 2006 an der Universitätsklinik Würzburg operierten Patienten mit Leisten- und Femoralhernien. In dem Kollektiv aus 344 Patienten wurden patienteneigene Risikofaktoren, der intraoperative Befund samt Klassifikation der Hernie, das Operationsverfahren und der perioperative Verlauf sowohl mit den direkt postoperativen Komplikationen als auch mit den Langzeitkomplikationen evaluiert. Bei der Erhebung dieser Daten werden die Wertigkeit, Form und Größe des Bruches codiert und anhand der Unified-, Nyhus- und EHS-Klassifikation zugeteilt. Die Risikofaktoren werden einzeln und kumulativ als Summe betrachtet. Die Follow-up-Untersuchung bezüglich der Langzeitkomplikationen erfolgte mittels eines Fragebogens, der an die Patienten oder deren Hausärzte verteilt wurde. Ergebnisse: Insgesamt wurden 259 vollständige Datensätze untersucht. Als Eingangsdiagnose wurden 201 Primärleistenhernien 58 Rezidivleistenhernien gegenübergestellt. Während im Gesamtkollektiv und bei den Rezidivleistenhernien hochsignifikant häufiger eine direkte Leistenhernie vorlag, konnte bei den Primärleistenhernien hochsignifikant häufiger eine indirekte Leistenhernie dokumentiert werden. Für das Gesamtkollektiv errechnete sich eine Neurezidivrate von 10%. Anhand der Wertigkeit der Eingangsdiagnose konnte ohne Signifikanz ein häufigeres Auftreten von Neurezidiven bei Rezidivleistenhernien im Sinne eines Rerezidivs festgestellt werden. In Betrachtung der Summe der einzelnen Risikofaktoren konnte gezeigt werden, dass eine zunehmende Anzahl an Risikofaktoren nicht mit einem höheren Rezidivrisiko verbunden war. Das signifikant größte Risiko für die Entstehung eines Neurezidivs bestand in der Gruppe mit einem einzelnen Risikofaktor. In dem untersuchten Patientenkollektiv traten insgesamt 215 einzelne Komplikationen auf, die sich auf 152 Patienten mit einem Individualrisiko von 58,6% verteilten. Die häufigste postoperative Komplikation war das Auftreten von Schmerzen. Analog zum Rezidivrisiko war auch bei den postoperativen Komplikationen mit zunehmender Anzahl an Risikofaktoren kein erhöhtes Risiko verbunden. So hatten Patienten mit einer Summe von zwei Risikofaktoren hochsignifikant das niedrigste und Patienten mit einem Alter >50 Jahren oder einer bestehenden Grunderkrankung ein signifikant niedrigeres Risiko für die Entstehung postoperativer Komplikationen. Betrachtet man die Operationsverfahren, so waren die Nahtverfahren (darunter 87,8% Shouldice-Operationen) hochsignifikant mit dem größten Risiko (p<0,005) für die Entstehung postoperativer Schmerzen verknüpft. Während im Gesamtkollektiv 40% der Patienten betroffen waren, traten bei der Verwendung der Nahtverfahren bei 55% und bei der Verwendung des Lichtenstein-Verfahrens bei 33% der Patienten postoperative Schmerzen auf. Die Lichtenstein-Patienten wiesen als Langzeitkomplikationen im Vergleich zu den Shouldice-Patienten signifikant weniger chronische Leistenschmerzen und ein signifikant höheres Fremdkörpergefühl auf. Diskussion: Entgegen der meisten Literaturangaben konnte im Würzburger Patientenkollektiv ein Profil des typischen Lichtenstein-Patienten wie folgt erstellt werden: Er ist im Durchschnitt zu 84,4% männlichen Geschlechtes, ist 61,47 Jahre alt, hat in 49,9% der Fälle eine Grunderkrankung, einen BMI von 26,60kg/m2 und weist in der Summe 2,12 Risikofaktoren auf. Nach der stationären Aufnahme und der in 63,8% der Fälle sonographisch bestätigten Diagnose dauert seine Operation im Durchschnitt 77,41 Minuten. Intraoperativ zeigte sich in 68,5% der Fälle eine direkte Leistenhernie, die in 68,7% der Operationen von einem Facharzt operiert wurde. Nach einer durchschnittlichen Hospitalisationszeit von 7,6 Tagen wird er nach Hause entlassen, um in der postoperativen Phase zu Hause durch uns ca. 49,51 Monate beobachtet zu werden. Der typische Würzburger Shouldice-Patient ist im Durchschnitt zu 83,9% männlichen Geschlechts, ist 43,65 Jahre alt, hat in 30,7% der Fälle eine Grunderkrankung, einen BMI von 20,98kg/m2 und weist in der Summe 1,42 Risikofaktoren auf. Nach der stationären Aufnahme und der in 59,7% der Fälle sonographisch bestätigten Diagnose findet die Operation in 50% der Fälle durch einen Facharzt statt und dauert im Durchschnitt 76,44 Minuten. Intraoperativ zeigt sich in 58,1% der Fälle eine indirekte Leistenhernie. Nach einer durchschnittlichen Hospitalisationszeit von 6,04 Tagen wird er nach Hause entlassen. In der postoperativen Phase zu Hause wurde er ca. 58,88 Monate durch uns beobachtet.
Infektionen medizinscher Titanoberflächen stellen ein aktuelles Problem in der rekonstruktiven Medizin dar. Dabei wird oft versucht, diesem Problem mit systemischer Antibiotikaanwendung zu begegnen, die jedoch Resistenzentstehung begünstigt und am Ort der Infektion nur einen oft unzureichenden Wirkspiegel ermöglicht. Eine mögliche Verbesserung wir hierbei in lokaler Wirkstofffreisetzung gesehen. Gegenstand dieser Arbeit war die Modifikation medizinischer Titanoberflächen mittels Anodisierung in fluoridhaltigen Elektrolyten und die Abschätzung ihres Potentials hinsichtlich der Einlagerung und der Freisetzung ausgewählter antibakteriell wirksamer Substanzen. Durch die Anodisierung der Titanoberflächen konnten Titannanotubes aus Titanoxiden mit Röhrenlängen von bis zu 6,54 m und Röhrendurchmessern von bis zu 160 nm erzeugt werden. Als Modellwirkstoffe wurden das noch heute als Reserveantibiotikum gegen manche Problemkeime geltende Chemotherapeutikum Vancomycin, sowie Silber als Element mit breiter antibakterieller Wirkung, verwendet. Es konnte gezeigt werden, dass durch die Oberflächenvergrößerung, die sich aus der Entstehung von nanotubeförmigem Titanoxid ergab, im Vergleich zu nicht anodisierten Referenzproben um bis zu 447 % mehr Wirkstoff eingelagert werden konnte. In der Freisetzungskinetik von Vancomycin zeigten sich oberflächenabhängig deutliche Unterschiede. Dabei setzten Titanoberflächen, die in einem Elektrolyten auf Wasserbasis anodisiert worden waren, den adsorbierten Wirkstoff schneller frei als die Referenzproben, während das Vancomycin auf Oberflächen, die in einem Elektrolyten auf Ethylenglycolbasis modifiziert worden waren, deutlich retardiert über einen Zeitraum von circa 305 Tagen freigesetzt wurde. Des weiteren wurde Silber in Proben eingelagert, die in einem Elektrolyten auf Wasserbasis anodisiert worden waren. Auch für Silber resultierte eine deutliche Steigerung der Gesamtmenge des adsorbierten Wirkstoffs um bis zu 229 %. Dabei war seine Freisetzung, verglichen mit der Referenzprobe, deutlich verzögert. Durch die Anodisierung der Titanproben in fluoridhaltigen Elektrolyten konnten Oberflächen erzeugt werden, die entsprechend ihrer Morphologie verschiedene Wirkstoffbeladungen und Freisetzungskinetiken ermöglichen. Hinsichtlich der unterschiedlichen Anforderungen in der klinischen Medizin nach Abgabemenge und Abgabekinetik antibakteriell wirksamer Substanzen zur postoperativen Infektionsprävention offerieren diese Oberflächenmodifikationen ein hohes Potential für die Erzeugung schnell verfügbarer und kostengünstiger Drug-Release-Systeme.
In der vorliegenden Arbeit wurde das perioperative Risiko, insbesondere die Überlebenswahrscheinlichkeit von herzchirurgischen Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose untersucht. Es wurden retrospektiv die Akten von 62 Patienten ausgewertet. Die Leberzirrhose wurde mittels des Child-Pugh-Turcotte-Scores klassifiziert. Insgesamt verstarben 21 von 62 Patienten ( 38%) im Rahmen des Krankenhausaufenthaltes. Der Child-Pugh-Turcotte-Score erwies sich als hochprädiktiv, denn jeder höhere Scorepunkt erhöhte das Sterberisiko signifikant. Von den Patienten mit einem Child-Score unter 6 verstarben 12 Prozent, von den Patienten mit einem Child-Score von 6 verstarben 36 % und von den Patienten mit einem Child-Score größer 6 verstarben 56 % im Rahmen des Krankenhausaufenthaltes. Dabei konnte keine statistisch signifikante Risikoerhöhung in Abhängigkeit vom Vorliegen eines Herzklappenvitiums oder einer Hauptstammstenose nachgewiesen werden. Das zusätzliche Vorliegen einer Niereninsuffizienz erhöhte das Sterblichkeitsrisiko. Es zeigte sich ein erhöhter postoperativer Transfusionsbedarf von Blutprodukten in Abhängigkeit vom Child-Score; außerdem ein Zusammenhang zwischen perioperativ verabreichten Thrombozytenkonzentraten und Blutplasma-Einheiten und Mortalität. Operationspflichtige postoperative Nachblutungen traten häufiger bei Patienten mit erhöhtem Child-Score auf und erwiesen sich auch unabhängig vom Child-Score als hochsignifikant mortalitätsprädiktiv. Aus den Ergebnissen sollte gefolgert werden, dass eine Herzoperation bei Patienten mit einem Child-Score > 6 mit sehr hohen Komplikationsraten und einer Sterblichkeitsrate einhergeht, welche grundsätzlich zum Nachdenken über Durchführung der Herzoperation per se bzw. ohne Verwendung der Herz-Lungen-Maschine Anlass geben muss.
Ziel der Studie war es, die Lebensqualität von körperbehinderten Kindern und Jugendlichen zu erfassen. Es wurden die Eltern, Betreuer oder Physiotherapeuten von insgesamt 128 körperbehinderten Kindern und Jugendlichen zwischen 3 und 16 Jahren befragt und die Kinder im Rahmen der jeweiligen kinderorthopädischen Sprechstunden im Zentrum für Körperbehinderte Würzburg-Heuchelhof, in der Blindeninstitutsstiftung Würzburg, sowie in der Orthopädischen Klinik König-Ludwig-Haus in Würzburg untersucht. Die Befragung erfolgte mit Hilfe altersbezogener KINDL-Fragebögen in der Elternversion (4-7 Jahre bzw. 8-16 Jahre), des Childhood Health Assessment Questionaire, sowie zwei selbst konzipierten Fragebögen, basierend auf Empfehlungen des Robert-Koch-Institutes, zu motorischen Fähigkeiten und Soziodemographie. Im Schnitt waren die 74 Jungen (57,8%) und 54 Mädchen (42,2%) 11 Jahre und einen Monat alt. Die Kinder hatten unterschiedliche Erkrankungen, die mit körperlicher Behinderung einhergehen, darunter 59% mit infantiler Zerebralparese. 17 Kinder im Alter zwischen 5 und 15 Jahren wurden in der orthopädischen Klinik König-Ludwig-Haus Würzburg operiert und 3 Monate und ein Jahr postoperativ nochmals befragt und untersucht. Die Lebensqualität des gesamten Studienkollektivs ist insgesamt beeinträchtigt. Insbesondere bei den älteren Kindern ist die Lebensqualität im Bereich Freunde des KINDL-Fragebogens deutlich reduziert. Ebenfalls stark beeinträchtigt ist der Selbstwert, der unabhängig vom Alter der Kinder signifikant von der körperlichen Beeinträchtigung abhängt. Die Gesamteinschätzung der Lebensqualität und die Beurteilung des Selbstwertes korrelieren bei den Kindern von 8 – 16 Jahren mit der Funktionseinschränkung nach Arzteinschätzung. Bei den motorischen Fähigkeiten erzielen die körperbehinderten Kinder niedrigere Werte als gesunde, wobei die Gesamtbeurteilung der Lebensqualität dort stark von Schmerzen abhängig ist. Die Lebensqualität wird im Vergleich zu gesunden Kindern, ähnlich wie bei chronisch kranken Kindern, bei den Kindern dieser Studie in Bereichen des KINDL- und des CHAQ - Fragebogens schlechter eingeschätzt. Durch Operation lässt sich in fast allen Teilgebieten eine höhere Lebensqualität erreichen, wobei sich die Werte nur bei den kleinen Kindern in den Bereichen psychisches und körperliches Wohlbefinden signifikant verbessern. Mit den verwendeten Instrumenten konnte die Lebensqualität von körperbehin-derten Kindern und Jugendlichen erfasst werden. Um zu sehen, ob sich die Le-bensqualität durch operative Eingriffe signifikant verbessern lässt, bedarf es eines größeren Kollektivs.
In der vorliegenden retrospektiven Querschnittstudie wurde untersucht, ob sich zwei- und dreidimensionale Kephalometrie bei Dysgnathiepatienten unterscheidet. Zur Auswertung herangezogen wurden standardisiert aufgenommene Fernröntgenseitenbilder (FRS) und Cone-beam computed tomography (CB-CT)-Scans von 36 Patienten. Alle Patienten wurden in der Universitätsklinik und Poliklink für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie aufgrund ihrer Dysgnathie operativ versorgt. Vor dem Vergleich der konventionellen Schichtaufnahmen und der korrespondierenden Volumina des gleichen Patienten miteinander, wurde zunächst eine Prüfung der Methode für beide Verfahren vorgenommen. Die Ergebnisse wurden statistisch deskriptiv und mithilfe eines Einstichproben-T-Test sowie eines F-Tests ausgewertet und interpretiert. Als Signifikanzniveau wurde p ≤ 0,05 gewählt. In der Studie konnte gezeigt werden, dass sich Untersucher bei der Auswertung eines dreidimensionalen Bildes häufiger und deutlicher unterscheiden als bei einer vergleichbaren Analyse auf Grundlage eines zweidimensionalen Bildes. Die Standardabweichungen waren für die Auswertungen der Volumina kleiner. Insbesondere die Messung der Unterkieferlänge zeigte bei dreidimensionalen Bildern deutliche Unterschiede zwischen beiden Untersuchern. Die große Mehrzahl der anderen Messwerte zeigten hingegen keine relevanten Unterschiede zwischen den Untersuchern. Die Varianzen der Messungen waren für die 3-D-Kephalometrie in 71% bzw. 79% der Fälle kleiner als in einer vergleichbaren zweidimensionalen FRS-Messung. Es zeigte sich kein Anhalt für Zusammenhänge zwischen der Anzahl der Referenzpunkte, die einer Messung zugrunde liegen und der entsprechenden Varianz des untersuchten Parameters. Beim direkten Vergleich zwischen zwei- und dreidimensionalem Bild wurden bei 66% der paramedianen Parameter, aber nur bei 25% der medianen Variablen gemittelte Differenzen von mehr als einem Millimeter bzw. Grad festgestellt. Es kommt also bei Parametern, die außerhalb der Schädelmedian-Ebene liegen, häufiger zu klinisch relevanten Differenzen zwischen lateralem FRS und CB-CT. Die CB-CT kann zusammen mit der 3D-Kephalometrie bei Patienten mit fazialen Asymmetrien einen Zugewinn an Information gegenüber der konventionellen Schichtaufnahme bedeuten. Hier zeigen sich die Vorteile einer überlagerungsfreien und präzisen Darstellung des Gesichtsschädels klar.
Der Gesundheitszustand vieler Kinder hat sich in den letzten Jahren bedenklich verschlechtert. Als ursächliche Krankheitsfaktoren gelten Fehlernährung und Bewegungsmangel. Die Schulung eines gesunden Ernährungs- und Bewegungsverhaltens muss deshalb bereits im Kindergarten und in der Grundschule erfolgen, um dauerhaft in die Eigenverantwortung der Kinder überzugehen. Kinder, Familie und Schule müssen dabei miteinander vernetzt werden. Aufgrund dessen wurde ein sehr praxisnahes Konzept für die Grundschule entwickelt (abgestimmt auf die zweite Jahrgangstufe), mit dessen Anregungen und Materialien sich die Kinder handlungsorientiert auseinandersetzten. Im Zentrum standen dabei Ernährung, Bewegung, Bewusstseinsentwicklung für Veränderungen im Körper und Sensibilisierung für die eigene Gesundheit. Die Schüler sollten ganzheitlich angesprochen werden. Dabei müssen Körper und Geist in enger Verbindung stehen. Gesteuert wurde das Projekt im Sinne der Aktionsforschung. Ein ausführlicher Theorieblock führt in die Arbeit ein, indem er terminologische Grundlagen und wichtige Inhalte der Gesundheitsförderung darlegt. Der praktische Teil liefert dem interessierten Grundschullehrer die nötigen Sachinformationen und Hintergründe, die Zuordnung zu den Lernzielen, anschauliches, konkretes Material für die beteiligten Unterrichtsfächer (Sporterziehung, Heimat- und Sachunterricht, Deutsch), Anleitung für gesundheitsorientiertes Ausdauertraining, methodisch-didaktische Aspekte, vorbereitete Elternabende etc. Die Schüler und die Eltern wurden zu Beginn, während und am Ende des Projekts schriftlich befragt. Die Effektivität des Projekts sollte damit überprüft und Verhaltensveränderungen herausgefunden werden. Zur Datenanalyse wurden Operationen der deskriptiven und der analytischen Statistik verwendet. Die Untersuchung aus dem Bereich der empirischen Sozialforschung lässt keine allgemeingültigen Aussagen zu, da die zwei ausgewählten Klassen nur eine Stichprobe darstellen.
Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) bilden zusammen mit den Activinen, Growth and Differentiation Factors (GDFs) und Transforming Growth Factor β (TGF-β) die Transforming Growth Factor β-Superfamilie von sekretierten Signalproteinen. Sie spielen eine wichtige Rolle in der Entwicklung, Erhaltung und Regeneration von Geweben und Organen. Die Signalvermittlung dieser Proteine erfolgt durch die Bindung von zwei verschiedenen Typen von Serin-/Threonin-Kinaserezeptoren, die als Typ-I- und Typ-II-Rezeptoren bezeichnet werden. Im ersten Schritt erfolgt die Bindung an den hochaffinen Rezeptor (im Fall von BMP-2 der Typ-I-Rezeptor), im nächsten Schritt wird der niederaffine Rezeptor in den Komplex rekrutiert. Bis heute sind lediglich sieben Typ-I- und fünf Typ-II-Rezeptoren bekannt, was auf eine Promiskuität in der Liganden-Rezeptor-Interaktion schließen lässt. Die Architektur beider Rezeptorsubtypen ist dabei relativ ähnlich. Beide bestehen aus einer ligandenbindenden extrazellulären Domäne, einer Transmembrandomäne sowie einer intrazellulären Kinasedomäne. Eine nacheinander ablaufende Transphosphorylierung der intrazellulären Domänen führt zu einer Phosphorylierung von SMAD-Proteinen, die dann als nachgeschaltete Vermittler fungieren und die Transkription regulierter Gene auslösen. Im Hauptteil dieser Arbeit wurden die initialen Schritte der Rezeptorkomplexformierung sowie die Mobilität der Rezeptoren mit Hilfe von fluoreszenzmikroskopischen Methoden untersucht. Dabei konnte festgestellt werden, dass für die Bildung eines Signalkomplexes eine bestimmte Schwellenkonzentration des Liganden nötig ist und dass der Mechanismus nach einem Alles-oder-Nichts-Prinzip wie ein Schalter funktioniert. Außerdem konnten Unterschiede in der Nutzung der gleichen Rezeptoren durch verschiedene Liganden festgestellt werden. Die anderen Teile der Arbeit befassen sich mit der Funktionalität der verschiedenen Rezeptordomänen in der Signalübermittlung, der Analyse von hoch- und niederaffinen Ligandenbindestellen auf ganzen Zellen sowie dem Einfluss des SMAD- und des MAPK-Signalwegs auf die Induktion der Alkalischen Phosphatase. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Art der SMAD-Phosphorylierung allein vom Typ der Kinasedomäne abhängig ist, dass auf einer Zelle verschiedene Rezeptorpopulationen existieren, welche von unterschiedlichen Ligandenkonzentrationen angesprochen werden, und dass die Induktion der Alkalischen Phosphatase stark vom zeitlichen Verlauf der SMAD- und MAPK-Aktivierung abhängig ist.
In dieser Arbeit wurde das PVM-Mausmodell verwendet, um die Bedeutung der Typ I und Typ III Interferonantwort für die Pathogenese einer pneumoviralen Infektion zu analysieren. Hierzu wurden zunächst mit Hilfe der reversen Genetik rekombinante PVM-Mutanten hergestellt, bei denen die Gene für die NS-Proteine, welche vermutlich als Interferonantagonisten fungieren, deletiert sind. Die Charakterisierung der Replikationsfähigkeit der rPVM dNS-Mutanten erfolgte in vitro in Interferon-kompetenten und Interferon-inkompetenten Zelllinien. Ein zentraler Schritt innerhalb dieser Charakterisierung war die Untersuchung der Induktion von Interferonen in vivo und in vitro nach Infektion mit den rPVM dNSMutanten, wobei nachgewiesen wurde, dass die NS-Proteine von PVM als Interferonantagonisten fungieren. In allen Interferon-kompetenten Zellkulturen wurde eine Attenuierung von rPVM dNS1, rPVM dNS2 und rPVM dNS1dNS2 bezogen auf rPVM beobachtet. In allen Interferon-inkompetenten Zellkulturen konnte die Attenuierung der rPVM dNS-Mutanten nahezu vollständig revertiert werden. Nach Infektion mit den rPVM dNS-Mutanten wurde in verschiedenen Zelllinien eine Induktion von Typ I und Typ III Interferonen betrachtet, wobei Unterschiede in der Stärke der Interferon-Induktion nach Infektion mit den rPVM dNS-Mutanten vorhanden waren. Zusammenfassend war es möglich, die NS1- und NS2-Proteine von PVM in Analogie zu RSV eindeutig als Antagonisten der Interferonantwort zu identifizieren. Die Untersuchung der protektiven Rolle von Typ I und Typ III Interferonen für die Replikation und Pathogenität von PVM bildete den zweiten Teil dieser Arbeit. Hierzu wurde die Replikationsfähigkeit und Pathogenität der rPVM dNS-Mutanten in verschiedenen Interferon-defizienten Mausstämmen getestet. Die Untersuchungen ergaben eine protektive Rolle von Typ I und Typ III Interferonen bei einer Infektion mit PVM, wobei den Typ I Interferonen ein effektiverer Einfluss zugeordnet werden konnte. Ein Vergleich von Replikation und Virulenz zwischen den verschiedenen Typ I oder Typ III oder Typ I/Typ III Interferonrezeptor-defizienten Mausstämmen belegte eine erhöhte Suszeptibilität der Typ I/Typ III Interferonrezeptor-defizienten Mäuse gegenüber einer Infektion mit den rPVM dNS-Mutanten. Eine vollständige Aufhebung der Attenuierung wurde auch in den Typ I/Typ III Interferonrezeptor-defizienten Mäusen nicht erlangt. Eine anti-apoptotische Funktion der NS-Proteine zusätzlich zu ihrer Wirkungsweise als Interferonantagonisten wurde aufgrund der unvollständigen Revertierung der Pathogenität der rPVM dNS-Mutanten in Typ I/Typ III Interferonrezeptor-defizienten Mäusen vermutet. Der abschließende Teil dieser Dissertation befasste sich mit der Frage, welche Zellen bei einer natürlichen pulmonalen Infektion Interferone in vivo produzieren. In vitro wurde beobachtet, dass überraschenderweise nur sehr wenige virusinfizierte oder uninfizierte Zellen Typ I Interferone bilden. Der Nachweis darüber, welche Zellen während einer pulmonalen Infektion hauptsächlich Interferone in vivo produzieren, war aufgrund der fehlenden Eignung der kommerziell erhältlichen Interferon-Antikörper für intrazelluläre Gewebefärbungen nicht möglich. Dennoch gelang es abschließend durch eine neue Nachweismethode erstmals Zellen mit rezeptorgebundenen Interferon zu identifizieren, wobei es sich um ziliierte Epithelzellen, Alveolarmakrophagen und vermutlich Clarazellen sowie Typ I und Typ II Pneumozyten handelte.