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Die vorliegende Studie untersucht den Einsatz von Kurz-Screening-Instrumenten (bestehend aus dem PHQ-4, mit seinen beiden Untereinheiten dem GAD-2 und dem PHQ-2) hinsichtlich der Tauglichkeit für einen Routineeinsatz in Hausarztpraxen. Gescreent wurde auf das mögliche Vorliegen einer Angst- und/oder depressive Störungen mit anschließender Validitätsprüfung einer kleineren Stichprobe. Hinsichtlich der Validitätsprüfung konnte zwischen den CIDI- und den Screening-Ergebnissen eine gute Übereinstimmung ermittelt werden (prozentuale Über-einstimmung von 80,8% bei einem Cohen-Kappa von 0,62). Insgesamt betrachtet lässt sich mit einem vertretbaren Mehrbedarf an Zeit für nicht-ärztliche Mitarbeiter ein PHQ-4-Screening in einer Hausarztpraxis durchführen. Durch diese Maßnahme können - bei gleichzeitiger Entlastung des Arztes - wichtige Informationen für eine Krankheitserkennung und für eine ggf. notwendige Therapie gewonnen werden. Über einen Routineeinsatz von Kurz-Screenern in der primär-ärztlichen Versorgung sollte nachgedacht werden.
Universelles Neugeborenen Hörscreening ist die beste Methode frühestmöglich Kinder mit angeborenen Hörstörungen zu identifizieren. Es wird in der vorliegenden Arbeit das BERAphon® mit dem Echo-Screen TDA verglichen. Beide Geräte nutzen für das universelle Neugeborenen-Hörscreening die Hirnstammaudiometrie. Bei 5 von 226 Untersuchungsgängen war mit dem BERAphon® kein Screening möglich, bei 10 von 226 Untersuchungsgängen war mit dem Echo-Screen TDA kein Screening möglich. Der Unterschied ist bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von alpha < 0,05 statistisch nicht signifikant. Die Anzahl der auffälligen Untersuchungen zur Nachuntersuchung war mit 12 von 213 Untersuchungen bei beiden Geräten gleich. Die Gesamtscreeningdauer bei 85 gemessenen Untersuchungen lag als Median mit dem BERAphon® bei 2 Minuten 40 Sekunden, mit dem Echo-Screen TDA bei 6 Minuten 18 Sekunden. Bei 68 Untersuchungen lieferte das BERAphon® schneller ein Ergebnis als der Echo-Schreen TDA. Bei 17 Untersuchungen lieferte der Echo-Screen TDA schneller ein Ergebnis als das BERAphon®. Der Unterschied ist bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von alpha < 0,05 statistisch signifikant. Wesentliche Unterschiede gibt es in der Bedienungsfreundlichkeit der Geräte und beim Untersuchungskomfort für die Neugeborenen vor, während und nach dem Screening.
Um Patienten mit Palliativbedarf proaktiv zu identifizieren wurde am Universitätsklinikum Würzburg am 01.03.2019 ein Palliativscreening auf Basis der Pflegeanamnese etabliert. Dessen Prädiktivität auf das 6-Monats Überleben wurde in der vorliegenden Arbeit in einer uro-onkologischen Patientenkohorte untersucht. Für die Patientenkohorte wurden aus dem klinischen Informationssystem aufenthalts-, personen- und tumorspezifische Daten sowie das Palliativscreening aus der Pflegeanamnese ausgelesen. Ergänzend zur Auswertung des automatisiert generierten Palliativscreenings wurden die Einzelitems rechnerisch in einem berechneten Palliativscreening zusammengeführt um eine Zuverlässigkeitsprüfung des automatisiert generierten Palliativscreenings zu ermöglichen. In einer zweiten Auswertung wurde geprüft, ob der Patient im 6-Monats Nachbeobachtungszeitraum nach Aufnahme verstorben ist.
Unsere Studie belegt die Prädiktivität des Palliativscreenings in einer uro-onkologischen Kohorte für das 6-Monats Überleben. Ein automatisiert generiertes Screening, ist in unserer Studie vergleichbar prädiktiv auf das 6-Monats Überleben als eine manuelle rechnerische Rekonstruktion.
Bei Patienten mit Prostatakarzinom weist das Palliativscreening eine niedrigere Korrelation mit dem 6-Monats Überleben auf als bei Patienten mit anderen urologischen Entitäten.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Inhibitoren der Acetylcholinesterase (AChE) untersucht, die als potentielle Substanzen zur Behandlung von Morbus Alzheimer eingesetzt werden können. Die Hemmwirkung der einzelnen Substanzen wurde mittels Ellman-Test überprüft. Gemeinsames Strukturmerkmal der Substanzklasse, von der im ersten Teil der Arbeit ausgegangen wurde, war das Grundgerüst des AChE-Reaktivators TMB4 [1,1´-Trimethylen-bis(4-Formyl-Pyridiniumbromid)-Dioxim]. Anhand der biologischen Daten konnte beobachtet werden, dass die Art der Substitution die inhibitorische Aktivität der Verbindungen wesentlich beeinflusst. Am wirksamsten von allen Bispyridinium-Derivaten zeigte sich das 2,6-chlorierte Derivat DUO3 (IC50 = 0.34 μM), gefolgt von monobenzyl-substituiertem UNO3, bismethylsubstituiertem TBM und unsubstituiertem TMB4. Weiterhin wurde der Bindungsmodus der DUO-Substanzen im aktiven Zentrum der AChE untersucht. Die Docking-Studien an Substanzen der DUO-Klasse zeigten ein einheitliches Bindungsmodel, welches folgende Wechselwirkungen be-inhaltet: π-π-„stacking“ zwischen dem Benzylring einer DUO-Substanz und dem Trp84 am Grunde der Bindetasche des Enzyms, face-to-face Wechselwirkung (π-π und Kation-π) zwischen dem Pyridiniumring und Trp334 oder Phe331 der aromatischen Furche. Bei 60% der gedockten Strukturen wurde eine face-to-face-Wechselwirkung an der anionischen peripheren Seite (PAS) der AChE-Tasche festgestellt. Weiterhin wurden neue optimierte Inhibitoren entwickelt. Die Bispyridinium-Struktur der DUO-Derivate wurde um den aus der Furche herausragenden Benzylring gekürzt. Als Leitstrukturen dienten die AChE-aktivsten Substanzen DUO3 (2,6-Cl-Derivat) und DUO12 (2-Cl-Derivat) sowie ein bisphthalimidomethyl-substituiertes TMB4-Derivat (WDUO). Die aktivste Verbindung der Pyridinium-Klasse war die Phthalimid-Phenyl-substituierte Substanz 3c (IC50 = 0.073 μM). Ihre inhibitorische Aktivität gegenüber AChE befand sich im Bereich der des Tacrins (IC50 = 0.044 μM). Sie zeigte eine sehr gute AChE-Selektivität; die BChE hemmte sie um den Faktor 34 schwächer. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde nicht nur das rationale Design angewandt, um zu viel versprechenden Kandidaten bezüglich klinischen Einsatzes zu gelangen. Auch das Verfahren der „Random Chemistry“ kam zum Einsatz, um neue und interessante Strukturen zu erzeugen, die eventuell bessere Eigenschaften als die Ausgangssubstanz besitzen. Der Grundgedanke dieses Verfahrens liegt in der Ausnutzung der durch gamma-Strahlen (60Co-Quelle) induzierten Radiolyse des Lösungsmittels, welches seine primären Produkte zur chemischen Reaktion mit dem in ihm gelösten Stoff zur Verfügung stellt. Aus den entstandenen Produkten wurden durch spezifische biologische Testung (Inhibition der AChE) positiv reagierende Komponenten herausselektiert. Die Proben wurden zuerst im Ganzen auf ihre Fähigkeit, die AChE zu hemmen, geprüft. Nach der bioaktivitätsgeleiteten Fraktionierung und Subfraktionierung mittels HPLC erwies sich die Tacrin/MeOH-Probe als die, mit dem interessantesten Aktivitätsprofil. Die Charakterisierung der entstandenen Verbindungen bezüglich ihrer Vielfältigkeit erfolgte mittels ESI-Massenspektrometrie und UV-Spektroskopie. Die Substanz mit höchster Hemmwirkung gegenüber AChE (Peak E der Tacrin/MeOH-Probe) wurde nach der Isolierung der Reinheitsprüfung und Strukturaufklärung mittels NMR-, FTIR- und (Tandem)-ESI-Massenspektrometrie zugeführt und auf ihre biologische Wirkung hin untersucht.
Hintergrund: Die Schlafbezogene Atmungsstörung (SBAS) ist eine häufige Komorbidität der systolischen Herzinsuffizienz und mit einer kürzeren Lebenserwartung assoziiert. Es steht derzeit eine Vielzahl einfacher ambulanter SBAS-Screening-Geräte zur Verfügung. Keines davon wurde jedoch bisher für Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz validiert.
Fragestellung: Die vorliegende Untersuchung diente der Prüfung eines einfachen ambulanten SBAS-Screenings hinsichtlich diagnostischer Trennschärfe und prognostischer Relevanz für Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz.
Methoden: Bei Patienten mit symptomatischer systolischer Herzinsuffizienz (linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45%, NYHA ≥ II) wurden nächtlicher Atemfluss, Pulsfrequenz und Sauerstoffsättigung mit dem ApneaLinkTM (Fa. ResMed) ambulant aufgezeichnet. Hieraus werden der Apnoe-/Hypopnoe-Index (AHI) sowie der Entsättigungsindex (ODI) berechnet. Die Ergebnisse wurden der Diagnose des Schlafmediziners anhand einer PSG als gültigem Goldstandard der SBAS-Diagnostik gegenübergestellt. Der Überlebensstatus wurde bei allen Patienten durch ambulante bzw. telefonische Nachuntersuchungen erfasst. Mittels ROC-Analysen wurden diagnostische und durch Cox-Regressionen prognostische Schwellenwerte des SBAS-Screenings ermittelt.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 131 Patienten eingeschlossen: das mittlere Alter lag bei 68±13 Jahren, 110 Patienten (84%) waren männlich, 53 Patienten (41%) hatten ein NYHA-Stadium ≥3, die mittlere LVEF lag bei 34%. Bei 69 Patienten (53%) konnte eine PSG durchgeführt werden, welche bei 55 Patienten (80%) eine SBAS diagnostizierte. Bei 38 Patienten (55%) lag eine mind. mittelgradige, therapiepflichtige SBAS vor. In ROC-Analysen für ein mind. mittelgradige SBAS ergaben sich AUCs von 0.77; 0.82; 0.81; 0,79 und 0,82 für AHI; ODI; (AHI+ODI)/2; (2xAHI+ODI)/3 und (AHI+2xODI)/3. Die größtmögliche Spezifität (0,90) und Sensitivität (0,66) für die Diagnose einer Therapiepflichtigen SBAS lab bei einem cut-off von (AHI+2xODI)/3 ≥ 21/h. Die mediane Follow-up Zeit der Studie lag bei 23 (18; 27) Monaten; es starben 21 Patienten (16%). Es fand sich eine positive Korrelation zwischen (AHI+2xODI)/3 und Mortalitätsrate. Bereits für den (AHI+2xODI)/3 ≥9/h war die Mortalität signifikant erhöht (3,55 (95%CI: 1.04-12.13) p=0,04).
Schlussfolgerung: Eine therapiepflichtige SBAS lässt durch ein ambulantes Screening zuverlässig diagnostizieren. Dabei ist der ODI dem AHI überlegen. Für die bestmögliche diagnostische Trennschärfe empfehlen wir einen (AHI+2xODI)/3 von 21/h heranzuziehen, wobei bereits ein Wert von 9/h prognostisch relevant ist, so dass bei Patienten mit einem (AHI+2xODI)/3 von 9-20/h zwar auf eine schlafmedizinische Untersuchung verzichtet werden kann, eine engmaschige kardiologische Kontrolle inklusive wiederholten Screenings jedoch unabdingbar bleibt.
Enterokokken gehören zu den bedeutendsten nosokomialen Keimen. Die Verbreitung von Multiresistenzen bei diesen Keimen stellt das deutsche Gesundheitssystem aufgrund von wenigen verbleibenden Therapieoptionen von Infektionen vor große Probleme. Die KRINKO des Robert-Koch-Instituts empfiehlt als mögliche Präventionsmaßnahme ein regelmäßiges Screening auf Enterokokken mit Vancomycin- bzw. Linezolid-Resistenzen. Ziel dieser Arbeit war es, ein kulturelles Screeningverfahren für Linezolid-resistente Enterokokken (LRE) zu entwickeln und dieses anschließend im Routinescreening des Universitätsklinikums Würzburg zu etablieren. Es wurde ein Verfahren entwickelt, welches sich aus einem Anreicherungsschritt mit 3 mg/l Linezolid versetzter selektiver Enterococcosel-Bouillon und einer anschließenden Subkultivierung auf Linezolid-Enterococcosel-Agar mit 4 mg/l Linezolid zusammensetzt. In einer Simulation von klinischen Bedingungen zeigte sich eine gute Sensitivität und Spezifität. Das entwickelte Screeningverfahren wurde mit einem geringen Sensitivitätsverlust und ohne zusätzliche Belastung für die Patienten in das bestehende Routinescreening für Vancomycin-resistente Enterokokken des Universitätsklinikums Würzburg eingegliedert. Die nachgewiesen LRE zeigten unterschiedliche Resistenzmechanismen, wobei bei dem Großteil der Isolate Resistenzgene nachgewiesen werden konnten. Des Weiteren zeigte sich ein breit gestreuter genetischer Hintergrund. Viele der Isolate gehörten genetischen Gruppen an, welche bisher kaum in hospitalisierten Patienten nachgewiesen wurden. Durch die labortechnische Weiterentwicklung von Screeningverfahren für LRE können diese möglicherweise bald routinemäßig in vielen Kliniken etabliert werden.
Als einer der ersten gegen HIV gerichteten Restriktionsfaktoren konnte die Cytidindeaminase APOBEC3G isoliert werden. Dieses zelluläre Enzym hemmt äußerst effizient die Replikation von HIV. Weiterführende Untersuchungen konnten demonstrieren, dass die Hemmung der Virusreplikation hauptsächlich auf einer Deaminase-katalysierten G zu A-Hypermutation des viralen Genoms während der Reversen Transkription beruht. Als Gegenstrategie zur antiretroviralen Wirkung von A3G kodiert HIV-1 das Protein Vif (virion infectivity factor), welches durch eine direkte Wechselwirkung den Ubiquitin-abhängigen proteasomalen Abbau von A3G bewirkt. Vor diesem Hintergrund wird der Inhibition des Vif induzierten A3G- Abbaus großes Potential als neuartiges Wirkstoffziel bei der Behandlung von HIV Infektionen vorhergesagt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand deshalb in der Etablierung von zellulären Screening-Assays für die Identifizierung von Inhibitoren des Vif induzierten A3G-Abbaus. Im Rahmen dieser Arbeit konnten insgesamt vier fluoreszenzbasierte zelluläre Assays erfolgreich entwickelt und als Screeningsysteme für die Wirkstoffsuche etabliert werden. Drei dieser Assays basieren auf stabilen Zelllinien, von denen eine Vif und ein mit EYFP markiertes A3G ko-exprimiert. Dieser sogenannte A3G-Abbauassay stellt den primären Assay für die Identifizierung von Inhibitoren des Vif induzierten A3G-Abbaus dar und wird durch zwei weitere Zelllinien-basierte Assays ergänzt. Diese sekundäre Assays erlauben die Detektion von Substanzen, die falsch-positive oder falsch-negative Signale im A3G-Abbauassays generieren. Zusammengenommen ermöglichen die drei Assays die präzise Identifizierung von Inhibitoren, die spezifisch auf den A3G-Abbau wirken und stellen damit eine wesentliche Verbesserung bereits existierender Screeningsysteme dar. Weiterhin wurde ein auf dem Prinzip der bimolekularen Fluoreszenzkomplementation (BiFC) basierendes Testsystem entwickelt. Besagtes System misst die direkte Interaktion zwischen Vif und ElonginC in lebenden Zellen und repräsentiert damit ein weiteres Testsystem für die Identifizierung von Inhibitoren der Vif induzierten A3G-Degradation. Den zweiten Teil dieser Arbeit umfasste die Analyse von Derivaten des Vif Antagonisten RN-18 und neu entwickelten niedermolekularen Inhibitoren der Vif-ElonginC- Interaktion. Als ein wichtiges Ergebnis der Derivat-Analyse ergab sich, dass RN-18 zytotoxisch wirkt und im hier etablierten A3G-Abbauassay ein falsch-positives Signal generiert. Unter den analysierten Vif-ElonginC-Interaktionsinhibitoren fand sich eine Verbindung, die in einem initialen Screening, unter Verwendung des A3G-Abbauassays, eine deutliche Inhibition der Vif induzierten A3G-Degradation bewirkte. Zusammenfassend konnten im Rahmen dieses Promotionsprojektes erfolgreich mehrere Screeningsysteme für die Identifizierung von spezifischen Inhibitoren des A3G-Abbaus etabliert werden. Diese Systeme werden zukünftig dazu beitragen, dass Auffinden von neuartigen Therapeutika für die Behandlung von HIV-Infektionen zu beschleunigen.
Hintergrund.
Die Entwicklung und das Wohl von Kindern aus Familien mit schweren psychosozialen Belastungen können schon in der Schwangerschaft und im Säuglingsalter gefährdet sein. In der Geburtsmedizin in Deutschland fehlen einfache, valide Frühwarnsysteme, um Risikofamilien rechtzeitig zu identifizieren.
Zielsetzung. Unser Ziel war es, die diagnostische Genauigkeit eines perinatal eingesetzten, einfachen Screeningbogens zur Identifizierung psychosozial belasteter Familien zu evaluieren.
Methoden.
Für alle Geburten der Berliner Charité im Zeitraum 1.1.–31.8.2013 füllte medizinisches Personal im Rahmen des
Projekts Babylotse-Plus einen 5-minütigen Screeningbogen mit 27 Items aus. Ein daraus resultierender Summenscore ≥3 wurde als „auffällig“ definiert. Anschließend erfolgte zur
genauen Erfassung der familiären Ressourcen undmöglicher psychosozialer Belastungen ein einstündiges, standardisiertes Elterninterview, welches als Referenzstandard für die Evaluation des Screeningbogens verwendet wurde.
Ergebnisse.
In die vorliegende Analyse konnten 279 Familien eingeschlossen werden. Beim Vergleich der 215 Familien mit
„auffälligem“ Score mit einer Zufallsauswahl von 64 Familien mit „unauffälligem“ Score <3, zeigte sich für den Screeningbogen eine hervorragende Sensitivität (98,9%; 95%-
Konfidenzintervall 93,4–99,9%), jedoch nur eine geringe Spezifität (33,0%; 95%- Konfidenzintervall 30,5–33,5%). Die daraus resultierende positive Likelihood Ratio fiel mit 1,5 schwach, die negative Likelihood Ratio dagegen mit 0,03 sehr gut aus.
Schlussfolgerungen.
Mithilfe des Screeningbogens konnten psychosoziale Risikofamilien sehr gut identifiziert werden, jedoch wurden
auch viele Familien ohne oder mit nur einem geringen Risiko fälschlicherweise als unterstützungsbedürftig eingestuft.
Weitere Studien sollten in anderen Settings und zur Verbesserung der Spezifität bei möglichst gleichbleibender Sensitivität des Screeningbogens durchgeführt werden.
Bei 2170 Patienten mit Glaukom oder Okulärer Hypertension wurden die Häufigkeit eines Glaukoms in der Familienanamnese, das genetische Risikoprofil, sowie okuläre und allgemeine Risikofaktoren untersucht, um aus der Korrelation dieser Faktoren mit dem Schweregrad des Gesichtsfeldausfalls und dem Alter bei Diagnosesstellung Rückschlüsse auf die Bedeutung dieser Faktoren für die Pathogenese und Prognose der Glaukome ziehen zu können. Um zu untersuchen, bei welchen Verwandten die höchste Findungswahrscheinlichkeit einer Glaukomerkrankung besteht, haben z. B. 1335 Patienten mit GCS 5312 Verwandte mit einem standardisierten Fragebogen befragt. Die 10 wichtigsten neuen Erkenntnisse aus dieser Untersuchung sind: 1. Es besteht verglichen zum GCS, bei dem 40 % aller Patienten ein Glaukom in der Familienanamnese haben, kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit eines Glaukoms in der Familienanamnese bei Patienten mit NTG, OH, GCS mit engem KW und PG. Alle Glaukomformen haben somit eine genetische Disposition. 2. Patienten mit Glaukom in der Familienanamnese sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung signifikant jünger als Patienten ohne Glaukom in der Familienanamnese. Kenntnisse über die genetische Disposition der Glaukome führten somit früher zu Screeninguntersuchungen. 3. Patienten mit Glaukom in der Familienanamnese haben keine schlechtere Prognose für den Erhalt des Gesichtsfeldes als Patienten ohne Glaukom in der Familienanamnese. 4. Bei allen Glaukomformen besteht bei Untersuchung von Geschwistern und Müttern von Glaukompatienten die höchste Findungswahrscheinlichkeit einer Glaukomerkrankung. 5. Verglichen zum GCS besteht ein signifikanter Unterschied im Alter bei Diagnosestellung und damit im Erkrankungsbeginn bei unterschiedlichen Glaukomformen, was für die Wahl des ersten Untersuchungszeitpunkts bedeutend ist. 6. Eine rein altersabhängige Wahl des Screeningzeitpunkts bei GCS zwischen 51. und 60. Lebensjahr führte nicht zur Frühdiagnostik, da in diesem Diagnosezeitraum gleich häufig Patienten mit beginnendem, fortgeschrittenem und schwerem Gesichtsfeldausfall diagnostiziert wurden. 7. Die zeitliche Dynamik des Gesichtsfeldverfalls ist bei unterschiedlichen Glaukomformen unterschiedlich und abhängig von der Höhe des unbehandelten IOD max. Bei 20% der GCS und 40% der NTG Patienten liegen so schwere beidseitige Gesichtsfeldausfälle vor, dass sie kein Fahrzeug steuern können. 8. Die Untersuchung des Alters bei Diagnosestellung in Korrelation zum Stadium der Erkrankung ergibt, dass das NTG verglichen zum GCS nicht wie bisher angenommen eine Erkrankung des älteren Menschen ist, sondern eine Erkrankung ist, die häufiger als das GCS erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird. 9. Patienten mit NTG haben entgegen der bisherigen Annahme nicht häufiger Herzerkrankungen als Patienten mit GCS oder Patienten mit anderen Glaukomformen. Die Häufigkeit von Herzerkrankungen ist sowohl bei GCS als auch bei NTG rein altersabhängig. 10. Patienten mit NTG haben alterskorrigiert verglichen zu Patienten mit GCS eine um 63,5% höhere Wahrscheinlichkeit an Migräne zu leiden, wobei Frauen häufiger an Migräne erkrankt sind als Männer. Dies kann erklären, warum bei NTG Frauen häufiger erkrankt sind. Eine vaskuläre Dysregulation ist ein Risikofaktor für NTG. Durch humangenetische Untersuchungen könnte die Risikogruppe der Patienten mit Glaukom in der Familienanamnese möglicherweise auf eine Hochrisikogruppe von Personen mit Mutationen in Glaukomgenen eingegrenzt werden. Da Mutationen in den drei bisher bekannten Glaukomgenen jedoch nur bei 10% aller Glaukompatienten gefunden werden, ein GL in der FA hingegen bei 40% der Patienten vorliegt, definiert das Vorliegen eines Glaukoms in der Familienanamnese die Zielgruppe für ein effektives Glaukomscreening. Eine bessere Information der Bevölkerung, dass bei Vorliegen eines Glaukoms in der Familienanamnese Screeninguntersuchungen, besonders bei den Geschwistern der Patienten, erforderlich sind, kann zur Verbesserung der Frühdiagnose und damit der Prognose der Glaukomerkrankung beitragen.
Die Inzidenz und Prävalenz von Krebserkrankungen präsentiert sich in den vergangenen Jahren ungebrochen hoch. Durch die stetige Optimierung der Versorgung werden Betroffenen neuartige Optionen offeriert. Moderne Onkotherapie zeichnet sich durch sektorenübergreifende Kooperation aus. Diese komplexen Versorgungskonzepte können durch innovative Technologien simplifiziert werden.
Vorliegende Arbeit erörtert die Frage nach der Umsetzbarkeit Tablet-gestützter Screenings in der Routine der Strahlenmedizin. Die Erfassung der ESAS-Items und des Unterstützungsbedarfs ermöglichte nach dem Vorbild kanadischer Versorgungskonzepte definierte Aussagen zur Qualität der medizinischen Versorgung.
Im Rahmen der Studie erhielten Tumorpatienten vor der perkutanen Radiotherapie (T1) ein Tablet-gestütztes Symptom-Screening. Das Tablet-Screening wurde von den Teilnehmern bezüglich Bedienung und Nutzerfreundlichkeit evaluiert. Nach Abschluss der Radiotherapie erfolgte eine telefonische Nachbefragung der Teilnehmer (T2).
Insgesamt partizipierten 332 Krebspatienten am Tablet-Screening. 79 potentielle Studienprobanden nahmen nicht teil. Als Hauptursachen zeigten sich fehlende Zeit (21,5%), die Teilnahme an sonstigen Studien (20,3%) und zu hohe psychische Belastungen (17,7%). Der Anteil der Screening-Teilnehmer mit fundierten Vorkenntnissen im Umgang mit Tablet-PCs (15,7%) war gering. Probanden mit Tablet-Vorerfahrungen waren signifikant jünger als Unerfahrene. Anwendung und Nutzerfreundlichkeit erlangte hohe Zustimmung. Die wenigen (21,7%) Befürworter konventioneller Stift-Papier-Fragebögen waren signifikant älter.
219 Screening-Teilnehmer stellten ihre ausgewerteten Symptom-Fragebögen weiteren Auswertungen zur Verfügung. Der Performance-Status wurde von Patient und Mediziner eher divergent bewertet (ĸ=0,254). Von T1 zu T2 nahm der Anteil positiv gescreenter Probanden ab. Kurativpatienten markierten bei den ESAS-Items Müdigkeit, Kurzatmigkeit und Sonstiges signifikante Symptomverbesserungen. Bei Palliativpatienten zeigte Kurzatmigkeit signifikante Verbesserung, Depressionen hingegen signifikante Verschlechterung. Der schwächste Unterstützungsbedarf (23,3%) wurde beim ,,Bedarf an Informationen beim Erstellen von Patientenverfügungen‘‘ registriert.
Die BUKA-Studie konnte die Chancen Tablet-gestützter Befragungen in der Routine der Radioonkologie darstellen. Das Screening markierte durchgängig positive Bewertungen sowie große Akzeptanz. Die positiven Ergebnisse deckten sich mit denen anderer Studien bezüglich EDV-gestützter Datenerhebung. Die oftmals nicht ausreichendende Zeit zur Studienteilnahme war jedoch nicht auf eine zu zeitintensive Bedienung von Tablet-PCs zurückzuführen. Die Anzahl der Screening-Items sollte der kurzen Wartezeit der Strahlenambulanz angepasst werden. EDV-Screenings sollten darüber hinaus zukünftig bereits von zuhause absolviert werden. Die zunehmende Technisierung des Alltags lässt den Anteil PC-erfahrener Patienten weiter ansteigen. Die Einführung EDV-gestützter Versionen bietet eine effektive Möglichkeit des Patienten-Monitoring als Grundlage multidisziplinärer onkologischer Versorgung. Infolge der zunehmenden PC-gestützten Verarbeitung hochsensibler Patientendaten ist die Gewährleistung vollkommener Datensicherheit dringend notwendig.
Im Gegensatz zu anderen Arbeiten präsentierte das Studienkollektiv überwiegend Kurativpatienten mit gutem Allgemeinzustand. Trotz geringerer Symptombelastung konnten auch hier die positiven Effekte der Radiotherapie dargestellt werden. Der hohe Unterstützungsbedarf erschien oftmals dem mangelnden medizinischen Verständnis der Betroffenen geschuldet. Kurativpatienten äußerten deutlich mehr Interesse aktiv an der Therapie teilzuhaben. Palliativpatienten erschienen durch das Übermaß an Therapien entkräftet.
In Würzburg wird seit 1997 ein Hörscreening unter Verwendung akustisch evozierter Potentiale durchgeführt. Der zu Anfang verwendete Click-Reiz wurde im März 2006 durch den auf dem Cochlea-Modell beruhenden Chirp-Reiz ersetzt. Für diesen Reiz werden auf Grund der Kompensation der Wanderwellenverzögerung der Cochlea größere Potentialamplituden beschrieben. Für diese Arbeit wurden die akustisch evozierten Potentiale von 96 Neugeborenen mit dem Maico-MB11-BERAphon aufgezeichnet. Ausgewertet und verglichen wurden die bei 40 dB HL und 60 dB HL mittels Click und Chirp generierten Potentiale I, III und V hinsichtlich ihrer Auswertbarkeit sowie ihrer Latenzzeiten und Amplitudenwerte. Besonderes Interesse galt den Latenzzeiten des Chirp und dabei der Fragestellung, in wie weit sich die Reizstruktur des Chirps in einer Verkürzung der Latenzzeiten auswirken würde. Die Ergebnisse zeigen, dass der Chirp im Vergleich zum Click zu einer deutlichen Verkürzung der Latenzen der akustisch evozierten Potentiale führt. Bei allen untersuchten Potentialen ergaben sich beim Chirp kürzere mittlere Latenzen als beim Click. Die Unterschiede erwiesen sich als statistisch signifikant. Der Chirp bewirkt eine Vergrößerung der Antwort-Amplituden. Die Mittelwerte aller Amplituden waren bei Verwendung des Chirp-Reizes größer. Eine Verbesserung der Auswertbarkeit wurde für alle untersuchten Potentiale I, III und V nachgewiesen. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass nach Chirp-Reizung die einzelnen Wellen der akustisch evozierten Potentiale also deutlicher, mit größerer Amplitude und mit kürzerer Latenz zur Darstellung kommen als nach Click-Reizung. Die in dieser Untersuchung im Standard-BERA-Verfahren ermittelten Unterschiede zwischen den Reizen Click und Chirp unterstreichen die Vorteile des Chirp auch für den Einsatz beim Hörscreening und der Hörschwellenbestimmung. Die durch diesen Reiz evozierte Potentialantwort führt bei kürzeren Messzeiten zu deutlich zuverlässigeren Ergebnissen, was eine Verbesserung der Qualität der Hörschwellenbestimmung und der Hörscreening-Untersuchung darstellt.
Die vorliegende Arbeit untersuchte die Bedeutung von Mikrosatelliteninstabilitäten (MSI) als Ausdruck einer Defizienz des MMR Systems im Prostatakarzinom. Neben der Bestimmung der Prävalenz von MSI lag das Hauptaugenmerk auf der Analyse von Korrelationen zwischen dem Auftreten von Mikrosatelliteninstabilitäten in Prostatakarzinomen und klinisch prognostischen Parametern. Von den insgesamt 153 untersuchten Prostatakarzinomen konnte in 24 Fällen (15,7%) Mikrosatelliteninstabilität nachgewiesen werden. 9 davon (5,9%) waren mit zwei oder mehr nachgewiesenen Instabilitäten definitionsgemäß hochinstabil (MSI H). Diese Prävalenz hochinstabiler Prostatakarzinome ist im Vergleich zu anderen MSI Studien niedrig, steht aber im Einklang mit konzeptionell vergleichbaren und validen Studienergebnissen. Eine statistisch signifikante Korrelation zwischen dem MSI Status und dem Alter der Patienten bei Diagnosestellung wurde beobachtet. Im untersuchten Patientenkollektiv traten hochinstabile Prostatakarzinome im Vergleich zu mikrosatellitenstabilen Karzinomen erst in einem deutlich höheren Lebensalter auf. Bezüglich der übrigen untersuchten Parameter zeigten die Analysen, dass hochinstabile Adenokarzinome der Prostata mit guter Differenzierung, niedrigeren Tumorstadien und fehlender Lymphknotenmetastasierung einhergehen. Den zweiten Schwerpunkt der Arbeit bildet die Detektion aberranter Expressionslevel der Spindelcheckpoint-Gene Bub1b und MAD2 und deren mögliche prognostische Bedeutung in Hinblick auf den klinischen Verlauf der Tumorerkrankung. Mittels quantitativer Expressionsanalysen wurden sowohl relative Über- als auch Unterexpressionen der Spindelcheckpoint-Gene Bub1b und MAD2 im Prostatakarzinom nachgewiesen. Im untersuchten Patientenkollektiv sind Überexpressionen dieser Gene vergleichsweise selten und scheinen somit für die Karzinomprogression keine bedeutende Rolle zu spielen. Hingegen weist eine Gruppe von Tumorproben insbesondere für Bub1b (19,1%), in geringerem Ausmaß auch für MAD2 (7,1%), vergleichsweise geringe Expressionslevel der untersuchten Spindelcheckpoint-Gene auf. Diese Prostatakarzinome mit reduzierten Expressionsleveln zeigen eine enge Assoziation mit verschiedenen biopathologischen Parametern. Prostatakarzinome mit reduzierter Bub1b Expression sind dabei in statistisch signifikantem Maße mit hohen Gleason-Scores, lokal fortgeschrittenen Tumorstadien und vermehrt lymphogener Metastasierung assoziiert. In Hinblick auf MAD2 sind mit der bislang untersuchten Patientenanzahl keine statistisch signifikanten Aussagen möglich. Jedoch fällt auch hier auf, dass untersuchte Prostatakarzinome mit reduzierter MAD2-Expression vergleichsweise schlecht differenzierte Karzinome in zum Großteil fortgeschritteneren Tumorstadien mit oftmals bereits nodaler Metastasierung sind. Die gezeigten Ergebnisse legen dem Spindelcheckpoint Gen Bub1b somit die Funktion eines Tumorsuppressors nahe.
In der vorliegenden Arbeit wurden aus den Testzentren Würzburg und Wien DNA-Proben von Patienten, die im Laufe einer Anästhesie eine maligne Hyperthermie (MH) entwickelt hatten, und deren Angehörigen auf MH-verursachende Mutationen im Gen für den Ryanodinrezeptor 1 (RYR 1) untersucht. Es wurde dabei eine Hotspotregion des RYR 1 ausgewählt, für die bereits im Vorfeld mehrere Mutationen bekannt waren. Das Screening wurde mit Hilfe der Methode single-stranded conformation polymorphism (SSCP) durchgeführt. Eine dem abweichenden Laufverhalten eventuell zugrunde-liegende Mutation wurde anschließend durch die automatische Sequenzierung identifiziert. Unter 190 Patienten aus 126 Familien konnte in 18 Fällen eine Mutation gefunden werden. Das entspricht einer Detektionsrate von 14,29%. Insgesamt traten 10 verschiedene Mutationen auf, von denen eine (G6377A) vorher noch nicht beschrieben war. Die Mutationshäufigkeiten unterschieden sich zum Teil erheblich innerhalb der beiden untersuchten Populationen und im Vergleich zu Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen. Alle Indexpatienten und viele Angehörige hatten sich bereits einem in-vitro-Kontrakturtest (IVCT) zur Diagnostik der MH unterzogen. So konnten die Ergebnisse des IVCT mit denen der genetischen Untersuchung verglichen werden. Es fand sich eine gute Übereinstimmung, die die Zuverlässigkeit des IVCT stützt. Begleitend zur Screeninguntersuchung wurden die Methoden SSCP und automatische Sequenzierung hinsichtlich ihrer Anwendbarkeit im Screening großer Patientenkollektive bewertet. Bei vergleichbarer Sicherheit ist mit dem SSCP in kürzerer Zeit bei geringerem Kostenaufwand eine größere Anzahl an Patientenproben auswertbar. Der Stellenwert der genetischen Diagnostik bei der MH wurde als ideale Methode zur Identifikation betroffener Familienmitglieder in MH-Familien mit bekannter Mutation bestätigt.
Ziel der Dissertation „Oktapeptide als neue Organokatalysatoren zur Hydrolyse von Phosphaten und Estern“ war es neue Oktapeptide zu finden, die die Fähigkeit besitzen Phosphate und Ester zu Hydrolysieren. In der Natur ist bei den Katalysereaktionen die Sekundärstruktur von entscheidender Bedeutung. Aus diesem Grunde wurde im Rahmen dieser Arbeit zunächst ein Modellsystem entwickelt, mit dem gezeigt werden konnte, dass es möglich ist mit einfachen Bausteinen wie Diaminobutan und dem in der Gruppe von Schmuck entwickelten Guanidiniocarbonylpyrrol ein Molekül zu entwickeln, welches eine stabile intramolekulare Schleife in polaren Lösungsmitteln ausbildet. Aufgrund der geringen Größe des Moleküls, konnte kein β-Faltblatt gebildet werden. Dennoch konnte mit Hilfe der NMR-Spektroskopie gezeigt werden, dass in dem polaren Lösungsmittel Methanol eine stabile Schleifenbildung mit einer intramolekularen Komplexierung stattfindet. Nach erfolgreicher Synthese des oben beschriebenen Testsystems wurde als nächster Schritt eine kombinatorische Organokatalysatorbibliothek mit 625 Mitgliedern aufgebaut. Die Struktur der Peptide kann man in drei Teile untergliedern. Der erste Teil ist die feste Phase, das Amino-TentaGel, an das nacheinander die einzelnen Aminosäuren gekuppelt wurden. An Stelle der Butylgruppe als Schleifenelement wurde Aib-D-Pro als β-Turn Element eingesetzt. Den dritten Teil bilden die bei der Synthese der Oktapeptide eingesetzten Aminosäuren AA1, AA3, AA6, AA8, die ein β-Faltblatt ausbilden sollten. Die kombinatorische Synthese der Bibliothek erfolgte nach der „Split and Mix“ Methode. Zum Unterscheiden der einzelnen Mitglieder untereinander, wurde die feste Phase zusammen mit einem Radiofrequenzchip in IRORI MikroKans gegeben. Durch die unterschiedlichen Aminosäuren ist die Bibliothek für die Katalyse in polaren Lösungsmitteln wie Wasser konzipiert worden. Als exemplarische Katalysereaktionen wurden dabei zwei Hydrolysereaktionen (Phosphatspaltung und Esterspaltung) ausgesucht. Zunächst wurde für beide Reaktionen ein Screening mit unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt. Dabei hat sich gezeigt, dass bei der Phosphatspaltung nur dann die Reaktion katalysiert wurde, wenn das künstliche Argininanalogon, welches in unserer Arbeitsgruppe synthetisiert wurde, vorhanden war. Der beste Katalysator hat die Reaktion 175-mal schneller katalysiert als die unkatalysierte Reaktion. Bei dem Screening der Esterspaltung hat sich herausgestellt, dass die Aminosäure Histidin essentiell für die katalytische Aktivität ist. Der beste Katalysator bei der Esterspaltung hat die Hydrolyse des Esters 345-mal schneller katalysiert als die unkatalysierte Reaktion. Bei beiden Reaktionen hat sich gezeigt, dass die Sequenz der Katalysatoren sehr wichtig für die Katalyse ist. So verringert z.B. bei der Esterhydrolyse der Austausch zweier Aminosäuren eine Verringerung der Aktivität von dem Faktor 294 auf den Beschleunigungsfaktor 35. Auch konnten beide Katalysereaktionen in wässrigem gepufferten Lösung durchgeführt werden. Damit ist es möglich gewesen neue Oktapeptide für die Katalyse von Phosphat- und Esterspaltung zu finden und diese erfolgreich im Screening als auch in Lösung zu untersuchen.
CQ und HCQ werden häufig zur Behandlung von Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis wie z.B. SLE oder RA eingesetzt. Die lange Anwendung birgt das Risiko der Entwicklung einer CQ/HCQ-assoziierten Makulopathie. Diese ist charakterisiert durch den irreversiblen Verlust von Photorezeptoren und RPE und im Verlauf progredienten Visusverlust.
Die QAF-Bildgebung ist eine nicht-invasive, innovative Methode zur Diagnostik krankhafter Netzhautveränderungen. Durch entsprechende technische Modifikationen eines cSLO sind inzwischen quantitative Aussagen bei Verlaufskontrollen der FAF derselben Patienten und Patientinnen sowie interpersonelle Vergleiche möglich.
In der vorliegenden Studie wurden 32 CQ/HCQ Patienten und Patientinnen über den Zeitraum von einem Jahr mittels multimodaler Bildgebung (IR-, FAF bei 488 nm und 787 nm, QAF bei 488 nm, rotfreie Aufnahmen sowie SD-OCT Bilder) auf BEM-typische Veränderungen am Augenhintergrund gescreent bzw. Verlaufskontrollen bei bekannter BEM durchgeführt.
Die QAF Entwicklung innerhalb eines Jahres wurde quantitativ und räumlich analysiert. Hierbei zeigte sich eine den erwarteten Alterseffekt übersteigende Erhöhung der QAF. Dies könnte durch eine erhöhte Lipofuzingenese oder metabolische Aktivität der Netzhaut erklärt werden.
Die vorgestellten Methoden könnten zukünftig eine nützliche Erweiterung zu den bereits bestehenden Diagnostik-Tools für Screening auf BEM sein. Bei CQ/HCQ Patienten und Patientinnen zeigt sich eine grundsätzlich erhöhte QAF gegenüber der Kontrollgruppe ohne das Medikament. Im Ein-Jahres-Verlauf gab es einige Patienten und Patientinnen, die einen überdurchschnittlich starken Anstieg der QAF zeigen. Es bleibt zu klären, ob diese Ausreißer Hinweise auf die spätere Entwicklung einer BEM liefern. So könnte die QAF im klinischen Alltag Anwendung finden und vor allem bei Verlaufskontrollen zusätzliche Informationen bieten.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Suche nach neuen Leitstrukturen im Bereich der 4-Chinolone mit dem Verfahren der Random Chemistry. Die zugrunde liegende Idee hinter diesem Verfahren besteht darin, neue, potentiell wirksamere Strukturen durch die zufällige Erzeugung einer Substanzbibliothek zu erhalten. Die Substanzbibliothek entsteht dabei durch die Kombination bzw. Reaktion einer mäßig aktiven Ausgangsverbindung mit einem Initiator, der eine Zufallsreaktion in Gang setzt. Vorangegangene Untersuchungen dazu belegten, dass bei der Nutzung von γ-Strahlen als auslösende Spezies vornehmlich durch Radiolyse des Lösungsmittels erzeugte Radikale für die Bildung neuartiger Substanzen verantwortlich waren. Diese als Initiator dienenden Radikale können auch mit herkömmlichen Radikalstartern wie dem Fentons Reagenz erzeugt werden. Fentons Reagenz erweist sich dabei als deutlich kostengünstigere und einfacher zu handhabende Alternative, die ohne jeglichen technischen Aufwand genutzt werden kann. Durch die Reaktion von Wasserstoffperoxid und Eisen(II)-Ionen entstehen Hydroxylradikale, die als hochreaktive Spezies durch die Addition an Doppelbindungen oder durch die Abstraktion von Wasserstoffradikalen und die dadurch ausgelösten Sekundärreaktionen eine Vielzahl neuer Verbindungen erzeugen. Zur Leitstruktursuche wurden als Ausgangssubstanzen zum einen ein Vertreter der 6-Fluor-7-(piperazin-1-yl)-chinolone (1) und zum anderen das 4-Chinolon-Grundgerüst (2) gewählt, um sowohl den Einfluss möglicher Strukturvariationen am Chinolongrundkörper als auch an möglichen Substituenten zu ermitteln. Aus den nach der Umsetzung mit Fentons Reagenz entstandenen Substanzbibliotheken konnten zunächst Fraktionen erhalten werden, die bei der Testung gegen Trypanosoma brucei brucei Aktivitäten mit geringeren IC50-Werten als die Ausgangschinolone zeigten. Die Strukturen der mittels HPLC isolierten Reinsubstanzen wurden aufgeklärt und ihre biologische Wirkung ermittelt. Auf diese Weise konnten ein Chinolonderivat mit N-(2-Aminoethyl)formamid-Rest in Position 7 (Frk1-2c) sowie ein Derivat mit (2-((Methyl-amino)methoxy)ethyl)amino-Rest in Position 7 und einer Hydroxylgruppe in Position 6 (Frk1-1c) identifiziert werden, die eine antitrypanosomale Aktivität mit einem IC50-Wert von 20.69 μM bzw. 17.29 μM aufweisen. Neusynthetisierte Chinolone mit einem amidofunktionalisiertem Piperazinring in Position 7 zeigten eine noch bessere Aktivität gegen Trypanosoma brucei brucei, welche durch Amidierung der Carbonsäure in 3-Stellung noch weiter gesteigert werden konnte. Die Suche nach neuen Leitstrukturen mit Hilfe von Fentons Reagenz offenbarte, dass ein Großteil der in den Substanzbibliotheken gebildeten neuen Strukturen literaturbekannten Metaboliten der Fluorchinolone ähnelt. Da annähernd 50% der möglichen Wirkstoffkandidaten an einer zu geringen Bioverfügbarkeit oder aufgrund ihrer toxischen Metabolite scheitern, ist es sinnvoll bereits in einem möglichst frühen Forschungsstadium auch Parameter wie Resorption, Distribution, Metabolismus, Elimination und Toxikologie (ADMET-Parameter) einer Substanz zu berücksichtigen bzw. zu ermitteln. Deshalb wurde in einem weiteren Teil dieser Arbeit untersucht, ob Fentons Reagenz zur Erzeugung des metabolischen Profils neuer biologisch aktiver Substanzen dienen kann, um damit frühzeitig auch auf mögliche Toxizitäten der Metabolite einer Substanz schließen zu können. Dazu wurden die drei bekannten Antiinfektiva, Cinoxacin, Ciprofloxacin und Linezolid mit Fentons Reagenz umgesetzt und die entstandenen Substanzbibliotheken nach literaturbekannten Metaboliten der jeweiligen Ausgangssubstanz gescreent. Bei einer ausreichenden Löslichkeit der Ausgangssubstanz konnten so vor allem die Metabolite erzeugt werden, die durch Hydroxylierung, Oxidation oder Hydrolyse auch bei der Verstoffwechslung durch Cytochrom-P450 erhalten werden. Da der Nachweis der Bildung literaturbekannter Metabolite durch Fentons Reagenz gelang, ist es nun möglich, einen Teil der potenziellen Metabolite neuer biologisch aktiver Substanzen bereits im Vorfeld, ohne die Nutzung von humanem Lebergewebe zu identifizieren.
Hintergrund: Geflüchtete haben ein hohes Risiko, Multiresistente Erreger (MRE) zu tragen. Infektionen mit MRE (Multiresistente Gram-negative Bakterien [MRGN] und Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus [MRSA]) sind mit einer erhöhten Mortalität, Krankenhausaufenthaltsdauer und Krankenhauskosten assoziiert. Der Einfluss von prädisponierenden Faktoren für eine Besiedlung mit MRE ist für Geflüchtete noch unzureichend erforscht. Kenntnisse über prädisponierende Faktoren können helfen, Infektionsschutzmaßnahmen für Geflüchtete in Krankenhäusern anzupassen.
Methodik: Von November 2015 bis April 2016 wurden 134 Geflüchtete am Universitätsklinikum Würzburg auf MRE im Nasen-/Rachen- (MRSA), Rektal- (MDRGN-Enterobacteriaceae, MDRGN-Pseudomonas aeruginosa) und Haut-/Rachenabstrich (MDRGN-Acinetobacter baumannii) gescreent.
Ergebnisse: 62,7% von 134 gescreenten Flüchtlingen waren männlichen Geschlechts und das Durchschnittsalter lag bei 19 Jahren [IQR: 7–31]. 23,9% (n=32) zeigten einen positiven MRE-Befund (MRSA: 3,4 % von 118, 2MDRGN-Neopäd: 19,3 % von 57, 3MDRGN: 13,6 % von 125, 4MDRGN: 0 % von 125). Es wurden 25 Escherichia coli (98,3%), 3 Klebsiella pneumoniae (10,7%) und keine positiven Befunde auf Pseudomonas aeruginosa oder Acinetobacter baumannii gefunden. 3 Geflüchtete (9,6%) zeigten eine Mehrfachbesiedlung und 2 Geflüchtete (6,2%) wiesen eine durch MRE bedingte Infektionserkrankung auf (submandibulärer Abszess, Pyelonephritis). Bei 94 Geflüchteten mit vollständigem Screening waren Geflüchtete mit positivem MRE-Befund im Vergleich zu Geflüchteten mit negativem MRE-Befund jüngeren Alters (Medianalter: 8 Jahre [IQR: 3–36] vs. 24 Jahre [IQR: 14–33]) und vermehrt weiblichen Geschlechts (61,1%). Geflüchtete mit positivem MRE-Befund wiesen zudem im Vergleich vermehrt prädisponierende Faktoren auf, bspw. einen vorherigen Krankenhausaufenthalt (61,1 % vs. 35,5%), chronische Pflegebedürftigkeit (16,7 % vs. 1,3 %) oder eine Fluchtanamnese ≤ 3 Monate (80,0 % vs. 29,4 %).
Schlussfolgerung: Prädisponierende Faktoren spielen eine große Rolle für eine Besiedlung mit MRE. Prospektive Studien sollten folgen, um prädisponierende Faktoren für eine Besiedlung mit MRE bei Geflüchteten besser charakterisieren zu können.
Obwohl viele Methoden zur Diagnostik von schlafabhängigen Atemgeräuschen bestehen, gibt es bisher kein geeignetes Verfahren, das eine exakte Aussage über die Topodiagnostik der Schnarchursache treffen kann. In dieser Studie sollte durch eine Frequenzanalyse von schlafabhängigen Atemgeräuschen herausgefunden werden, ob Frequenzen von simulierten Schnarchgeräuschen mit nächtlichen Schnarchgeräuschen vergleichbar sind. Um den Ort der Schnarchentstehung festzustellen, wurden zusätzlich die Ergebnisse einer Polysomnographie-Nacht und einer klinischen Untersuchung, die durch eine nasale fiberoptische Endoskopie ergänzt wurde, mit den Ergebnissen der beiden Frequenzanalysen verglichen. Es nahmen 40 Patienten an der Studie teil, die sich den oben genannten diagnostischen Methoden unterzogen. Schnarchgeräusche wurden im Wachzustand und im Schlaf während einer Polysomnographie digital aufgezeichnet und durch eine Frequenzanalyse ausgewertet. Während der Endoskopie wurden die anatomischen Veränderungen während simulierten Schnarchens dokumentiert. Es zeigte sich in den Intensitätsmaxima 4 und 5 im Sitzen, Liegen und der 45°-Position, sowie zusätzlich in der 45°-Position beim Intensitätsmaximum 3 bei oralem Schnarchen eine Übereinstimmung mit den nächtlichen Frequenzen. Bei diesen Intensitätsmaxima wurden Frequenzen um 1000 Hz erreicht, was einem Zungengrundschnarchen bzw. einem nächtlichen Pharynxkollaps entspricht. Dadurch ist es möglich, bereits im Wachzustand Hinweise auf ein nächtliches OSAS zu erhalten. Der Vergleich zwischen dem RDI und den Intensitätsmaxima zeigte weiterhin mit Zunahme des Intensitätsmaximums - und damit der Frequenz - eine Zunahme des RDI, womit es möglich ist, Apnoiker bereits im Wachzustand von primären Schnarchern zu unterscheiden. Ein direkter Zusammenhang zwischen den Endoskopieergebnissen und den Frequenzen konnte aufgrund des erhöhten Muskeltonus, der im Wachzustand herrscht, nicht nachgewiesen werden. Es konnte jedoch eine positive Korrelation zwischen den Endoskopieergebnissen während simulierten Schnarchens und dem RDI festgestellt werden. Dabei zeigte sich eine Zunahme des RDI, je ausgeprägter die Dorsalverlagerung des Zungengrundes und der Pharynxkollaps auf Zungengrund- bzw. auf Velumniveau waren. Dies verdeutlicht die Möglichkeit, schon im Wachzustand durch eine Frequenzanalyse und eine flexible nasale Endoskopie ein OSAS von einem primären Schnarchen zu unterscheiden und die Frequenzanalyse als Screening-Methode zu nutzen.
Die Zahl der Tuberkuloseerkrankungen ist in den letzten Jahrzehnten weltweit gestiegen. Da es an innovativen Antituberkulotika mangelt, werden nach wie vor Medikamente der ersten Generation eingesetzt. Das wachsende Problem sind multi-resistente und extrem-resistente Bakterienstämme, die kaum oder gar nicht auf die medikamentöse Therapie ansprechen. Charakteristisch für M. tuberculosis ist eine dicke Zellwand. Der Aufbau der Zellwand ermöglicht es dem Bakterium in den Makrophagen zu persistieren und sich dort zu vermehren. Die Zellwand ist reich an Mykolsäuren und so wenig durchlässig für Fremdstoffe. Das mykobakterielle Zellwandskelett kann man in zwei Teile unterteilen, den Zellwandkern und die äußere Lipidhülle. Die freien Lipide der äußeren Lipidhülle dienen als Signalmoleküle im Krankheitsverlauf und interkalieren mit den Mykolsäuren des Zellwandkerns. M. tuberculosis besitzt für die Fettsäurebiosynthese zwei Enzymkomplexe: Die Typ-I-Fettsäuresynthase, die auch in Säugetieren zu finden ist, produziert Fettsäuren von C16- bis C26-Kettenlänge, die dann in der Typ-II-Fettsäuresynthase (FAS-II) zu Meromykolsäuren verlängert werden. Im Synthesezyklus des FAS-II sind mehrere monofunktionale Enzyme hintereinander geschaltet. Wird eines dieser Enzyme in seiner Funktion gestört, kumulieren Zwischenprodukte und benötigte Zellwandlipide können nicht synthetisiert werden. In der Folge wird die Zellwand instabil und das Bakterium stirbt. Die mykobakterielle Lipidbiosynthese ist somit ein ideales Target für die Entwicklung neuer Antituberkulotika. Ziel dieser Arbeit war es, eine neue Inhibitorklasse des FAS-II Enzyms InhA des M. tuberculosis mittels virtuellem Screening zu finden. Für das virtuelle Screening wurden drei aufeinander aufbauende Pharmakophorhypothesen entwickelt und mit diesen zwei unabhängige Datenbanken durchsucht. Als Grundlage für die Berechnungen des virtuellen Screenings diente die PDB Röntgenkristallstruktur 2h7m mit dem Liganden 1-Cyclohexyl-N-(3,5-dichlorophenyl)-5-oxopyrrolidin-3-carboxamid. Für die Erstellung der Pharmakophorhypothesen wurden zuerst die Strukturen des Enzyms mit und ohne Ligand bezüglich ihrer Konformationsunterschiede vor allem im Bereich der Bindetasche analysiert. Als nächstes wurden die Wechselwirkungen des Liganden mit den Aminosäuren der Bindetasche und dem Cofaktor näher analysiert und die verschiedenen Wechselwirkungsarten hinsichtlich ihrer Relevanz für eine inhibitorische Aktivität beurteilt. Schließlich wurde eine Bindetaschenanalyse durchgeführt und Hotspots für unterschiedliche chemische Funktionalitäten berechnet. Für das Datenbankenscreening wurden das ZINC 'drug-like' Subset (2005) und CCGs MOE 2006 Vendor Compound 3D Collection verwendet, beides Datenbanken exklusiv kommerziell erhältlicher Verbindungen. Das ZINC 'drug-like' Subset wurde über einen für InhA individuell angepassten hierarchischen Filter numerisch reduziert. Von den verbleibenden Verbindungen wurde eine Konformerendatenbank berechnet. Die MOE 2006 Vendor Compound 3D Collection lag bereits als Konformerendatenbank vor und wurde für das Screening 'as-is' verwendet. Mit den Pharmakophorhypothesen I und II wurde das reduzierte ZINC 'drug-like' Subset gescreent. Für die Treffer wurden Fingerprints berechnet, sie danach mithilfe des Tanimotokoeffizienten nach ihrer Ähnlichkeit in Cluster eingeteilt und visuell analysiert; 149 Verbindungen wurden für die Dockingsimulationen ausgewählt. Die MOE Konformerendatenbank wurde ebenso über einen für InhA individuell angepassten hierarchischen Filter numerisch reduziert und mit der Pharmakophorhypothese III gescreent, 28 Verbindungen wurden für die Dockingsimulationen ausgewählt. Die Dockingsimulationen wurden mit den Programmen MOE Dock und Autodock durchgeführt. Die Ergebnisse wurden numerisch ausgewertet und innerhalb der Bindetasche relativ zur jeweiligen zugrunde liegenden Pharmakophorhypothese visuell analysiert; 27 Substanzen wurden schließlich für die Testungen ausgewählt. Die Testungen erfolgten mit einem enzymatischen Assay und einem Assay an attenuierten M. tuberculosis Für die Etablierung des enzymatischen Assays wurde das Enzym InhA mittels Vektortransformation in E. coli überexprimiert und säulenchromatographisch aufgereinigt. Das Substrat 2-trans-Octenoyl-Coenzym A wurde synthetisiert. Von den 27 ausgewählten Substanzen waren 9 im Handel erhältlich und wurden schließlich auf ihre inhibitorische Aktivität getestet. Es wurden ein Thiazolidin-2,4-dion, ein 2-Thioxoimidazolidin-4-on und ein Sulfonamid als aktive Substanzen gefunden.
Bekannte Methoden zur Optimierung von FAEP-basierenden Hörscreeningmethoden beruhen darauf, bessere Signal-Rausch-Verhältnisse durch möglichst große Amplituden der evozeirten Potentiale zu schaffen. Große Potentiale können schnell und sicher im Mittelungsverfahren detektiert werden. Sie führen so zu einer Steigerung der Sensitivität und Spezifität und zu einer Verringerung der benötigten Messzeit bei den AEP-basierenden Screeningverfahren. Zu den Ansätzen zur Optimierung der Reizmethodik zählz die hohe Reizratentechnik, die den Nachweis der Antworten über die Bildung von Überlappungspotentialen erlaubt. Die Zeitgang-BERA ermöglicht unter Bildung solcher auditorischer steady-state Potentiale (ASSR) die Überprüfung mehrerer Pegelstufen.Für ein FAEP-basierendes Hörscreening werden Reize mit breitem Frequenzspektrum verwendet, die große Antwortamplituden hervorrufen und große Teile der Kochlea, den Hörnerv und REgionen des Hirnstammes überprüfen. Der WüChirp2005-Reiz ist ein breitbandiger Reiz, bei dem im Gegensatz zum üblich verwendeten Klick die Laufzeitverzögerung der Wanderwellen, die zu einer nicht-synchronen Summenantwort führt, ausgeglichen wurde. Vorliegende Arbeit befasst sich mit dem Einsatz solcher optimierter Reize in Stufenreizen für die Zeitgang-BERA. ZUm direkten Vergleich erfolgen Messdurchgänge mit Klick-Stufenreizen. Untersucht wurden gesunde Neugeborene im Rahmen des universellen Neugeborenen-Hörscreenings der Universitäts-HNO-Klinik Würzburg unter Verwendung des Screeninggerätes MB 11 (MAICO Diagnostic GmbH, Berlin).Einer ersten Untersuchungsgruppe wurden Stufenreize bestehend aus vier aufeinanderfolgenden Reizen ansteigender Pegelwerte (30,40,50,60 dBnHL; Stufenreize I). Die Stufenreize der zweiten Gruppe entsprechen in ihrem Aufbau dem klassischen Zeitgangreiz nach Finkenzeller mit sechs Reizen (10,20,30,40,50,60dBnHL; Stufenreize II).Daraus resultieren unterschiedliche zeitliche Abstände zwischen der Einzelreizen (Stufenreize I: 10,81ms; Stufenreize II: 5ms). Bei den Einzelreizen handelt es sich in einer ersten Messungun normale Klicks (Klick-Stufenreize I bzw.II), in einer Zweiten werden WüChirp2005-Reize (WüChirp2005-Stufenreize I bzw. II) verwendet. Die Laufzeitkorrektur erfolgte nach dem linearen Kochlea-Modell von de Boer und der Frequenz-Transformation nach Greenwood. Der Spektralgehalt beider Einzelreizformen ist identisch (135 Hz bis 8kHz). Bei den Stufenreizen I führte der Einsatz von WüChirp2005-Reizen zu signifikant größeren Wellen V gegenüber Klick-Reizen. Bei der im Neugeborenen-Hörscreening relevanten Pegelstufe 40 dBnHL waren bei 20 der 76 durchgeführten Messungen ausschließlich unter Darbietung der neuen Reize evozierte Potentiale nachzuweisen. Es konnte so u.a. gezeigt werden, dass WÜChirp2005-Reize die Spezifität der Screeningmethode erhöhen kann. Nach der Auswertung und Diskussion der Amplituden der evozierten Potentiale werden die Latenzen der evozierten Wellen V untersucht.