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Aufgrund einer Bitte der Klinik und Poliklink für Anästhesiologie der Universität Würzburg zielte diese Arbeit darauf ab, eine neue Darreichungsform für Midazolam zu entwickeln. In der Anästhesie wird Midazolam häufig als Beruhigungsmittel vor operativen Eingriffen und zur Narkoseeinleitung eingesetzt Lyophilisate zum Einnehmen stellen eine Möglichkeit dar, die Nachteile der konventionellen Tabletten und der Parenteralia zu umgehen. Sie zerfallen schnell im Mund ohne zusätzliche Wassergabe. Die wasserlöslichen Wirkstoffe gelangen über die Mundschleimhaut sofort ins Blut. Dadurch kann ein First-Pass-Effekt vermieden werden. Im Rahmen der Rezepturentwicklung wurde der Einfluss der Zusammensetzung der Formulierung auf die Eigenschaften der Lyophilisate eruiert. Zuerst zeigte die Formulierung mit höheren Mannitolanteilen und niedrigen Gelatineanteilen die bessere Auflösungsgeschwindigkeit. Zusätzlich zeigten die gefriergetrockneten Formulierungen mit der niedrigbloomigen Gelatine eine höhere Auflösungsgeschwindigkeit gegenüber den mit mittelbloomiger Gelatine hergestellten Formulierungen. Der letzte Teil dieser Arbeit befasste sich mit der Untersuchung der Lyophilisatstabilität unter verschiedenen Lagerbedingungen. Die Stabilitätsuntersuchungen zeigten, dass die Lyophilisate nicht bei Temperaturen oberhalb 25 °C aufbewahrt werden dürfen und vor Feuchtigkeit geschützt werden müssen.
Wirkung des Benzodiazepins Midazolam auf die Dünndarmperistaltik des Meerschweinchens in vitro
(2002)
H. Wenderoth, M.K. Herbert, N. Roewer Klinik für Anaesthesiologie, Universität Würzburg, D-97080 Würzburg, Deutschland Ziel der Untersuchung: Benzodiazepine, wie z. B. das Midazolam, werden sehr oft zur Sedierung von Patienten auf Intensivstationen genutzt. Die Hemmung der gastrointestinalen Motilität ist eine beachtliche Nebenwirkung anderer Medikamente (z.B. Opioide), die der Analgosedierung dienen. Bisher ist über die Wirkung des Benzodiazepins Midazolam auf die intestinale Motilität nur wenig bekannt, insbesondere ob auch Midazolam zu einer Hemmung des Peristaltikreflexes führt. Methode: Dünndarmsegmente erwachsener Meerschweinchen wurden in Organbädern eingebracht und mit vorgewärmter Tyrode-Lösung kontinuierlich perfundiert (0.5 ml min-1). Die intraluminale Flüssigkeit, welche die Dünndarmsegmente passierte, konnte über ein Abflußröhrchen, dessen Niveau 4 cm über dem des Dünndarmsegments lag, abfließen. Sobald der intraluminale Druck einen bestimmten Schwellendruck erreicht hatte, wurde eine peristaltische Welle induziert, und die intraluminale Flüssigkeit aus dem Segment entleert. Eine Stimulation der Peristaltik zeigte sich in einer Senkung, eine Inhibition in einem Anstieg des Schwellendrucks. Eine komplette Hemmung zeigte sich in einem Fehlen peristaltischer Aktivität trotz eines intraluminalen Drucks von 400 Pa. Der zur Auslösung der peristaltischen Wellen nötige Schwellendruck wurde als Auswertungsparameter für die Effekte des Midazolams auf die peristaltische Aktivität herangezogen. Die Applikation des Midazolams in den verschiedenen Konzentrationen (1-100 µM) und der Trägersubstanz Tyrode wurden extraserosal die Organbäder gegeben, jeweils jedes an jedem Segment. Zur Aufklärung der Wirkmechanismen wurden selektive Antagonisten und Agonisten der vermuteten Substanzen in Kombination mit dem Midazolam appliziert. Ergebnis: Midazolam (1 µM) und Tyrode-Lösung (Trägersubstanz) hatten keinen Einfluss auf die Dünndarmperistaltik, wohingegen es zu einer signifikanten Erhöhung des Schwellendrucks nach Zugabe von 10 µM Midazolam kam. 100 µM Midazolam führte bei allen Segmenten zu einer kompletten Hemmung der Peristaltik. Die komplette Hemmung überdauerte die Untersuchungszeit von 60 Minuten, sie konnte jedoch durch Austausch der Tyrode-Lösung aufgehoben werden. Apamin (500 nM) und Naloxon (500 nM) antagonisierten die inhibitorischen Effekte des Midazolams auf die Peristaltik. Zusammenfassung: Unsere Ergebnisse zeigen, dass das kurzwirksame Benzodiazepin Midazolam die Dünndarmperistaltik dosisabhängig in vitro inhibiert und in hoher Dosierung eine komplette Hemmung der Peristaltik induziert. Unsere Untersuchung demonstrieren, dass die inhibitorischen Effekte des Midazolams auf die Peristaltik über Agonismus an kalzium-abhängigen Kaliumkanälen und endogenen opioidergen Mechanismen vermittelt werden. Auf diese Weise beeinträchtigt das Midazolam die propulsive Dünndarmmotilität vermutlich auch unter klinischen Bedingungen während der Anästhesie und Sedierung, wie z. B. bei Intensivpatienten.