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In der vorliegenden Dissertation wurde die funktionelle Kapazität bei 61 Patienten mit CTEPH mit Hilfe der Spiroergometrie im zeitlichen Verlauf vor und nach pulmonaler Thrombendarteriektomie evaluiert. Hierbei konnte frühzeitig postoperativ eine signifikante Verbesserung der Atemeffizienz und der Gasaustauschstörung nachgewiesen werden. Im späteren postoperativen Verlauf konnte eine weitere Verbesserung der Sauerstoffaufnahme und der Atemeffizienz bei Belastung aufgrund eines Trainingseffektes gezeigt werden. Die hier vorgelegte Arbeit hat im Vergleich zu vorausgehend publizierten Untersuchungen wesentlich mehr spiroergometrische Parameter untersucht und damit einen weitergehenden Beitrag zum Verständnis kardiopulmonaler Effekte der pulmonalen Thrombendarteriektomie geliefert. Letztlich ist unserer Auffassung nach unter Hinzunahme der aktuellen Datenlage die Spiroergometrie ein sensibles, nichtinvasives Instrument sowohl zur frühzeitigen als auch späteren Beurteilung eines Therapieerfolges nach pulmonaler Thrombendarteriektomie bei CTEPH und sollte somit eine breitere Anwendung im klinischen Alltag finden.
Darüber hinaus wurden im gleichen Setting Parameter der Hämodynamik (mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung), der Echokardiographie, des 6-Minuten-Gehtests sowie der Borg-Dyspnoe-Score, der Borg-Erschöpfungs-Score und die WHO-Funktionsklasse untersucht.
Die chronisch thromboembolische Erkrankung (CTED) ist ein Erkrankungsbild, welches erst in den letzten Jahren neu definiert wurde und bisher unzureichend charakterisiert ist. In der vorliegenden Arbeit wurden die Ergebnisse der prospektiven PHNLE-Studie mit 400 eingeschlossenen Patienten mit dem Hauptaugenmerk auf CTEPH- und CTED-Erkrankungen ausgewertet. Dabei handelt es sich um die erste Auswertung einer Studie, welche die Häufigkeit von CTED analysiert. Im Studienkollektiv fand sich eine CTEPH Inzidenz von 4,25 % und eine CTED-Inzidenz von 6,75 % nach zwei Jahren. Die CTEPH-Diagnosen wurden fast ausschließlich zum Nachbeobachtungszeitpunkt drei Monate nach dem Lungenembolie-Ereignis gestellt, sodass angenommen werden kann, dass durch die Nachsorge CTEPH-Patienten in einem Frühstadium entdeckt wurden. Dafür spricht auch ein geringer PH-Schweregrad der CTEPH Gruppe. Ein alternativer Erklärungsansatz für die frühe Diagnosestellung ist, dass viele Fälle vorlagen, bei denen die akute Lungenembolie sich auf eine bereits bestehende, noch nicht erkannte CTEPH aufgesetzt haben könnte. CTED-Patienten wurden dagegen auch zwei Jahre nach Studieneinschluss noch detektiert. Für die funktionelle Charakterisierung wurden die CTEPH- und CTED-Gruppe untereinander und mit einer Non-PH-Gruppe, bei der eine PH sowie thromboembolische Residuen invasiv ausgeschlossen wurden, verglichen. Es zeigte sich, dass CTED-Patienten sowohl hinsichtlich ihrer WHO-Funktionsklasse als auch in der objektiven Beurteilung ihrer Leistungsfähigkeit mittels Spiroergometrie ähnlich funktionell eingeschränkt sind wie CTEPH-Patienten mit spiroergometrischen Zeichen einer Perfusionsstörung, Gasaustauschstörung und ineffektiven Ventilation. Bei ca. 30 % der CTEPH- und 50 % der CTED-Patienten war bei unauffälliger Echokardiographie allein der Spiroergometriebefund Anlass für eine invasive Diagnostik, sodass die Spiroergometrie als sinnvolle nichtinvasive Untersuchungsmethode in der CTEPH- und CTED-Abklärung angesehen werden kann. Durch die kürzlich von der PH-Weltkonferenz vorgeschlagene PH-Definition durch einen mPAP > 20 mmHg stiegen zwar die CTEPH- und sanken die CTED-Zahlen um vier Patienten, in der funktionellen Analyse ergaben sich allerdings keine relevanten Änderungen.
Unklare Dyspnoe ist einer der Hauptvorstellungsgründe in den zentralen Notaufnahmen und pneumologischen Facharztpraxen [4]. Viele dieser Patienten hyperventilieren. Die Hyperventilation ist jedoch ein sehr unspezifisches Merkmal und kommt sowohl bei Pa- tienten mit Lungenerkrankungen, aber auch bei denen ohne Vorerkrankungen an der Lunge, sogar bei Patienten mit psychischen Störungen vor.
Die PH ist weit verbreitet [1], wird spät erkannt [130, 160], geht ebenfalls mit einer Hy- perventilation einher und die Inzidenz der CTEPH scheint höher als bisher angenommen [1]. Goldstandard für die Diagnosestellung der PH ist der Rechtsherzkatheter [12]. Aller- dings wurde bereits vor 20 Jahren propagiert, dass mittels einer Spiroergometrie bei PH wegweisende Daten erhoben werden können und dies die Anzahl der notwendigen Rechtsherzkatheter reduzieren und im Gegenzug die Durchführung von Spiroergomet- rien steigern könnte [242, 243], um möglichst früh Patienten mit pulmonal-vaskulärer Hyperventilation von denen mit „Nicht pulmonal-vaskulärer Hyperventilation“ zu unter- scheiden.
In dieser Arbeit wurden die Daten von Pateinten mit Hyperventilation analysiert (64 PAH, 46 CTEPH, 64 „Nicht pulmonal-vaskuläre Hyperventilation“) und bezüglich BGA und Spi- roergometrie ausgewertet.
Anhand der BGA in Ruhe konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Grup- pen festgestellt werden. Während sich auch der kapillär gemessene pCO2Spiegel unter submaximaler Belastung bei vaskulär-assoziierter Bedarfshyperventilation und „Nicht pulmonal-vaskulärer Hyperventilation“ nicht signifikant unterschieden, zeigten die spiro- ergometrischen Parameter alle einen signifikanten Unterschied. Die höchste Sensitivität (83,6 %) und den besten negativ prädiktiven Wert (70,5 %) bei Betrachtung des Gesamt- kollektivs erreichte der Parameter VE/VCO2-slope, die beste Spezifität (82,8 %) und den höchsten positiven Vorhersagewert (88,5 %) war bei Aa-DO2 zu sehen.
Auch der, während der Maximalbelastung in der Spiroergometrie gemessene pO2-Spie- gel unterschied sich in den Gruppen signifikant voneinander.
Durch die Kombination mehrerer Parameter (VE/VCO2-slope, PETCO2 AT, Aa-DO2, P(a- ET)CO2 sowie pO2-Spiegel bei Maximalbelastung) kann eine Sensitivität von 82,7 % und
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5 Zusammenfassung
ein positiver Vorhersagewert von 89,2 % zur Erkennung der Patienten mit „Hyperventi- lation bei PAH/CTEPH“ erreicht werden. Die Spezifität liegt bei 82,3 % und der negativ prädiktive Wert bei 72,9 %.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Spiroergometrie mit kombinierter BGA eine geeignete Methode ist, Patienten mit vaskulär-assoziierter Hyperventilation zu er- kennen bzw. nicht-invasiv die Prätest-Wahrscheinlichkeit für weitere Untersuchungen zu erhöhen.
Charakterisierung persistierend symptomatischer Patienten im Langzeitverlauf nach Lungenembolie
(2018)
Im Rahmen eines symptom-orientierten Interviews fand sich eine große Anzahl an noch subjektiv belastungsintoleranten Patienten nach einer akuten Lungenembolie. Ein Hauptaugenmerk der Arbeit lag auf der weiteren Differenzierung des funktionellen Outcomes dieser Patienten anhand der objektivierbaren Leistungseinschränkung in der Spiroergometrie und den differentialdiagnostischen Ursachen dieser anhaltenden Beschwerden. So gaben im Follow-Up nach akuter Lungenembolie nach drei Monaten 40% der Patienten, nach sechs, zwölf und 24 Monaten jeweils über 20% der Patienten subjektive Belastungsintoleranz an. Neben einer chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie und einer chronisch- thromboembolischen Erkrankung leiden diese Patienten bedingt durch entsprechende Komorbiditäten auch an anderen präkapillären und postkapillären Non-CTEPH-PH-Entitäten sowie kardialer und ventilatorischer Limitierung, was Ausdruck anderer kardiopulmonaler Begleiterkrankungen sein kann. Danach sollte ebenso im Rahmen einer Lungenembolienachsorge gefahndet werden, um nach Diagnosestellung schnellstmöglich eine adäquate, zielgerichtete Therapie einzuleiten.
Ein symptom-basiertes Follow-Up Programm basierend auf einem Telefonmonitoring mit Fragebogen gefolgt von weiterführender klinischer Diagnostik kann helfen Patienten mit einer chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie zu detektieren. Diese Studie hat die Spiroergometrie als wichtige komplementäre diagnostische Methode für eine frühzeitige CTEPH-Diagnose weiter etabliert. Sowohl das Telefonmonitoring als auch die Spiroergometrie zeigten sich effektiv und führten so zu einer CTEPH-Inzidenz von 5,4%. Ein solches Follow-Up Programm nach einer Lungenembolie sollte umgesetzt werden, um eine CTEPH frühzeitig zu diagnostizieren.
Neben der oben genannten Auswertung des funktionellen Outcomes der noch symptomatischen Patienten liegen weitere Schwerpunkte dieser Arbeit auf der Analyse des zwölf- und 24 Monats-Follow-Up, auf der Risikostratifizierung anhand der Baseline- Parameter aus Echokardiografie und Spiroergometrie sowie dem Mortalitäts-Outcome. So konnten Prädiktoren für eine CTEPH aus den Baseline-Untersuchungen zum Zeitpunkt der akuten Lungenembolie ermittelt werden und die Erhebung der Komorbiditäten bei Einschluss die Risikostratifizierung von CTEPH-Patienten verdeutlichen. Eine Auswertung der oralen Antikoagulationstherapie konnte Hinweise auf das Blutungs- bzw. Rezidivrisiko geben sowie einen Vergleich der herkömmlichen Vitamin-K-Antagonisten mit den neuen oralen Antikoagulantien leisten.
Über eine inkomplette Thrombusresolution nach akuter Lungenembolie ohne Symptome zu verursachen wurde berichtet. Natürlich wäre es interessant anhand von quantitativen und qualitativen Daten zu sehen wie viele solch asymptomatischer Patienten mit pathologischem Lungenperfusionsscan eine CTEPH entwickeln. Jedoch ist solch eine umfassende Follow-Up Untersuchung inklusive aller technischer Modalitäten wie Echokardiografie, CT und Ventilations-/Perfusionsscans von allen Patienten mit akuter Lungenembolie zu kostenintensiv und aus strahlenhygienischer Sicht nicht vertretbar. Daher stellt ein auf symptomatische Patienten fokussiertes strukturiertes Nachsorgeprogramm eine ethisch vertretbare und effektive Herangehensweise dar und ein wirksames Konzept um relevante CTEPH-Erkrankungen zu detektieren.
Spiroergometrische Dauerbelastung von Probanden mit Morbus Addison, Diabetes mellitus Typ 1, Polyglandulärem Autoimmunsyndrom Typ 2 (erkrankt sowohl an Mb. Addison als auch an Diabetes mellitus Typ1) und gesunden Kontrollen. Blutzuckerverlauf, hormonelle Gegenregulation und kognitive Leistungsfähigkeit vor und nach Belastung wurden gemessen.
Während einer spiroergometrischen Dauerbelastung von 23 Minuten zeigte sich bei keinem der 10 Probanden mit ausschließlich Morbus Addison eine Neigung zur Hypoglykämie trotz fehlender Einnahme der mittäglichen Glukokortikoiddosis. Die Blutzucker blieben bei sämtlichen Probanden stabil und es zeigte sich sogar ein leichter Anstieg in der der Ergometrie anschließenden Nachbeobachtungsphase, eventuell als Hinweis auf eine mögliche Entwicklung einer Inulin-Resistenz.
Auf die erwartungsgemäße Mindersekretion von Adrenalin zeigte sich eine ame ehesten kompensatorisch leicht höhere Sekretion von Noradrenalin als bei den nebennierengesunden Gruppen. Die übrige Sekretion gegenregulatorischer Hormone entsprach den Vergleichsgruppen.
Die geleistete Arbeit am Fahrradergometer war bei den Probandengruppen mit Morbus Addison und APS 2 nahezu identisch, die Morbus Addison – Probanden traten sogar minimal weniger Ergometerwiderstand über die 15 Minuten Dauerbelastung. Dennoch zeigten die Probanden mit ausschließlich M. Addison einen adäquaten Anstieg der gegenregulatorischen Hormone ohne starke Schwankungen der Plasmaglukose, wohingegen es bei den Probanden mit APS 2, zu einem deutlichen Abfall der Plasmaglukose kam trotz deutlich niedrigerer Insulinkonzentrationen im Vergleich zur Probandengruppe mit ausschließlich Diabetes mellitus Typ 1. Die unzureichende Sekretion von Adrenalin, sowie der geringste Konzentrationsanstieg von Noradrenalin und dieser Untersuchung auch Wachstumshormon aller Probandengruppen verhinderte einen adäquaten Wiederanstieg des Blutzuckers.
Die Probanden mit Nebennierenrindeninsuffizienz verzeichneten teils signifikant schlechtere Ergebnisse bei einem Konzentrations- und einem Kurzzeitgedächtnistest im direkten Anschluss an die Ergometrie im Vergleich mit den anderen Probandengruppen.
Es gab keine relevanten Unterschiede der Testergebnisse in Ruhe. Die nebenniereninsuffizienten Probanden verbesserten sich jedoch signifikant weniger nach der Ergometrie bzw. zeigten nach dem Dauertest teils sogar schlechtere Leistungen. Die Probandengruppen mit Diabetes mellitus Typ 1 und die Kontrollgruppe zeigten eine erwartungsgemäße Verbesserung ihrer Leistung als Reaktion auf die vorherige körperliche Aktivität. Die Unterschiede in der kognitiven Performance sind am ehesten mit der unzureichenden Adrenalinsekretion und einem fehlenden akuten Cortisolanstieg der nebenniereninsuffizienten Probanden zu erklären.
Die Probanden mit Nebennierenrindeninsuffizienz wurden mit signifikant niedrigeren Widerständen am Fahrradergometer belastet als die nebennierengesunden Probanden. Ein möglicher Erklärungsansatz hierfür könnte eine gewisse cortisonbedingte Myopathie sein. Dies verdeutlicht nochmals die Notwendigkeit der Optimierung der Glukokortikoidsubstitutionstherapie. Neue Substitutionsregime sollten möglichst die physiologische circadiane Sekretionsrhythmik besser imitieren und im Optimalfall die Tagesdosis an Hydrocortison reduzieren, um glukokortikoidbedingte Nebenwirkungen wie Myopathie und Insulin-Resistenz zu reduzieren.
Die Probanden mit polyglandulärem Autoimmunsyndrom Typ 2, welche sowohl an Morbus Addison als auch an Diabetes mellitus Typ 1 leiden, müssen im Rahmen von Patientenschulungen besonders auf das Risiko von Hypoglykämien bei vermehrter körperlicher Aktivität hingewiesen werden. Patienten mit Insulinpumpe sollten das Ausschalten währenddessen erwägen und darüber hinaus besondere Aufmerksamkeit auf die Einnahme einer zusätzlichen Kohlenhydrateinheit für den Sport walten lassen. Eine zusätzliche Einnahme des Glukokortikoids ist in diesem Zusammenhang nicht sinnvoll. [31]
Ein vor dem Sport beispielsweise inhalativ appliziertes Epinephrinpräparat wäre eine mögliche Strategie zur Verbesserung des Plasmaglukose-Outcomes nach sportlicher Betätigung auf moderatem bzw. hohem Anstrengungslevel bei Patienten mit Morbus Addison und Diabetes mellitus Typ 1 und sollte Gegenstand weiterführender Studien sein.
Mukoviszidose als häufigste der seltenen Erkrankungen ist trotz intensiver For-schung und Behandlungsmöglichkeiten nach wie vor mit einer deutlich verkürzten Lebenserwartung assoziiert. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass körperliche Aktivität einen wichtigen Beitrag nicht nur zur Lebensqualität von Mukoviszidosepatienten leisten kann, sondern auch einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf als solches hat. Die genauen Mechanismen des positiven Effekts von Sport auf den Krankheitsverlauf sind jedoch noch nicht hinreichend geklärt. Neben vielen anderen Mechanismen wie verbesserter Sekretelimination aus den Atemwegen, Training des Herz-Kreislaufsystems und Regulierung der überaktiven epithelialen Natriumkanäle wird zunehmend auch ein Anstoßen von Reparaturmechanismen durch Sport diskutiert. Dabei scheinen CD34+-Progenitorzellen und MSCs eine Rolle spielen zu können.
In der hier vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwiefern eine maximale Aus-dauerbelastung die Anzahl zirkulierender CD34+-Progenitorzellen und mesen-chymaler Progenitorzellen im peripheren Blut verändert, was sekundär mit Repa-raturvorgängen im Lungengewebe assoziiert sein könnte. Hierfür wurde bei 7 Patienten mit Mukoviszidose sowie 9 gesunden Probanden eine Spiroergometrie bis zur subjektiven Erschöpfung und vor sowie zehn Minuten nach Beendigung der Aktivität eine Blutentnahme durchgeführt. Neben einer Analyse des Blutbildes inklusive Differenzierung und Bestimmung von Entzündungsparametern erfolgte mittels Durchflusszytometrie die Quantifizierung von CD34+ und mesenchymalen Progenitorzellen. Es zeigte sich ein signifikanter Anstieg der CD34+ Progenitorzellen in beiden Studiengruppen nach Belastung, während die mesenchymalen Stammzellen keine signifikante Änderung der Anzahl zeigten.
Der Anstieg der CD34+-Progenitorzellen nach körperlicher Belastung ist in der Literatur mehrfach beschrieben und wird als eine Erklärung für die Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen durch Sport genannt. Auch bei akuten wie chronischen Lungenerkrankungen scheinen hämatopoetische und endotheliale Progenitorzellen eine Rolle bei Reparaturvorgängen zu spielen. Die Rolle der mesenchymalen Stammzellen ist dagegen noch nicht hinreichend geklärt. Insgesamt erschwert die Heterogenität der Gruppe der mesenchymalen Stammzellen eine genaue Quantifizierung, ihr geringes Vorkommen im peripheren Blut stellt eine weitere Schwierigkeit bei der Charakterisierung und Quantifizierung dar. Nachdem zumindest der Nachweis von ansteigenden endothelialen Progenitorzellen auch bei Patienten mit Mukoviszidose gelingt, sollte in weiteren Studien die Rolle der mesenchymalen Stammzellen weiter untersucht werden. Insbesondere die Charakterisierung der Zellen in der Zellkultur sowie eine Untersuchung von Zytokinen, die für ein Homing von mesenchymalen Stammzellen verantwortlich sein könnten, scheint wesentlich, um den Mechanismus der Reparaturvorgänge besser zu verstehen und so mög-licherweise die Therapie der Mukoviszidose zu erweitern.
Patienten mit Mukoviszidose weisen regelhaft eine eingeschränkte körperliche Leis-tungsfähigkeit auf. Die Gründe hierfür werden in der Literatur kontrovers diskutiert. Neben den bekannten pulmonalen Einschränkungen gibt es auch Hinweise für muskulä-re Besonderheiten. Bisher konnte gezeigt werden, dass der im gesunden menschlichen Muskel exprimierte CFTR-Kanal bei Mukoviszidose fehlt, der Nachweis daraus resul-tierender Stoffwechselanomalitäten steht jedoch aus. Ein Ansatz, sich eventuellen muskulären Abnormitäten bei CF zu nähern, besteht im leistungsphysiologischen Vergleich mit der Muskulatur gesunder Probanden mit beson-derem Augenmerk auf den mechanischen Wirkungsgrad. Wir untersuchten hierfür 31 CF-Patienten und 15 gesunde Probanden, wobei sich die Kollektive nicht signifikant in ihrer Zusammensetzung unterschieden. Wir führten mit allen Teilnehmern einen zweistufigen Submaximaltest auf dem Fahr-radergometer durch, der es ermöglichte, Veränderungen gemessener Parameter auf die Leistungsänderung zu beziehen. Sechs CF-Patienten wurden aufgrund zu hoher Belas-tung und damit Nichterreichen eines Steady-States nachträglich von der Auswertung ausgeschlossen. Weiterhin unterzogen wir die Teilnehmer einem Stufen-Maximaltest nach dem Godf-rey-Protokoll zur Bestimmung der ventilatorischen anaeroben Schwelle (VAT) und der maximalen Sauerstoffaufnahme. Für den Submaximaltest wurde dabei besonderes Augenmerk auf optimale Rahmenbe-dingungen gelegt, wie Belastung im aeroben Dauerleistungsbereich. Die Belastungsin-tensitäten lagen bei Patienten wie gesunden Probanden im gleichen Anteilsbereich der VAT bezogen auf das Körpergewicht. Weiterhin sollten valide Stoffwechselplateaus auf den Belastungsstufen durch ausrei-chend lange Belastungszeiträume garantiert werden – neu dabei war eine Beweisfüh-rung der erreichten Steady-States. Eine wissenschaftliche Methode zur Ermittlung von Stoffwechselplateaus ist bisher im Zusammenhang mit Trainingsstudien nicht beschrie-ben worden. Das im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Verfahren basiert auf dem Nachweis von Regressionsgeraden mit vernachlässigbarer Steigung und geringer Va-rianz. Erwartungsgemäß zeigten sich die Parameter der Lungenfunktion bei CF-Patienten niedrigen als bei den gesunden Probanden. Die Atemäquivalente für Sauerstoff und Kohlendioxid waren bei den Patienten im Mittel höher, was für einen ineffizienteren pulmonalen Gasaustausch sprach. Aufgrund des geringeren Anstieges des Bruttowirkungsgrades der CF-Patienten in Stufe zwei muss bei den Patienten ein erhöhter Ruheumsatz angenommen werden. Der reine Wirkungsgrad für Fahrradfahren zeigte sich bei den CF-Patienten signifikant reduziert im Vergleich zu den gesunden Probanden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten darauf hin, dass nicht pulmonale Verän-derungen alleine als Ursache für die reduzierte Leistungsfähigkeit bei Mukoviszidose in Frage kommen. Ob tatsächlich eine muskuläre Pathophysiologie vorliegt, kann jedoch mit unseren Daten nicht weiter differenziert werden.