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Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a highly heritable childhood-onset neuropsychiatric condition, often persisting into adulthood. The genetic architecture of ADHD, particularly in adults, is largely unknown. We performed an exome-wide scan of adult ADHD using the Illumina Human Exome Bead Chip, which interrogates over 250 000 common and rare variants. Participants were recruited by the International Multicenter persistent ADHD CollaboraTion (IMpACT). Statistical analyses were divided into 3 steps: (1) gene-level analysis of rare variants (minor allele frequency (MAF)<1%); (2) single marker association tests of common variants (MAF⩾1%), with replication of the top signals; and (3) pathway analyses. In total, 9365 individuals (1846 cases and 7519 controls) were examined. Replication of the most associated common variants was attempted in 9847 individuals (2077 cases and 7770 controls) using fixed-effects inverse variance meta-analysis. With a Bonferroni-corrected significance level of 1.82E−06, our analyses of rare coding variants revealed four study-wide significant loci: 6q22.1 locus (P=4.46E−08), where NT5DC1 and COL10A1 reside; the SEC23IP locus (P=6.47E−07); the PSD locus (P=7.58E−08) and ZCCHC4 locus (P=1.79E−06). No genome-wide significant association was observed among the common variants. The strongest signal was noted at rs9325032 in PPP2R2B (odds ratio=0.81, P=1.61E−05). Taken together, our data add to the growing evidence of general signal transduction molecules (NT5DC1, PSD, SEC23IP and ZCCHC4) having an important role in the etiology of ADHD. Although the biological implications of these findings need to be further explored, they highlight the possible role of cellular communication as a potential core component in the development of both adult and childhood forms of ADHD.
Die vorliegende Studie hatte das Ziel prädiktive Faktoren einer Persistenz von ADHS in das Erwachsenenalter ausfindig zu machen und den Einfluss von kindbezogenen, familiären und behandlungsbezogenen Eigenschaften auf den Verlauf und das Fortbestehen der ADHS-Symptomatik zu untersuchen. Das Untersuchungsgut bestand aus Patienten der Klinik und Poliklinik der Kinder- und Jugendpsychiatrie der Universität Würzburg. Das Gesamtkollektiv bestand aus 146 Patienten, deren Akten wir auswerteten. 67 Patienten (46%) konnten wir mittels WURS, DSM-IV-Kriterien, Anamnesebogen, SKID-I und SKID-II im Erwachsenenalter nachexplorieren. Der Katamnesezeitraum betrug ein Jahr, vom 04.11.2002 bis zum 03.11.2003. Die ehemaligen Patienten waren zum Katamnesezeitpunkt durchschnittlich 28 Jahre alt. Bei der Suche nach prädiktiven Faktoren für eine Persistenz der ADHS-Symptomatik in das Erwachsenenalter konnten wir trotz der Studien, welche die Wichtigkeit ungünstiger psychosozialer Faktoren für den Verlauf des ADHS belegen (Biederman et al 1996, Hart et al 1995, 1991c, Fischer et al 1993, Taylor et al 1991, Weiss und Hechtman 1986, Gittelman et al 1985, Hechtman et al 1984, Loney et al 1981), keine Prädiktoren einer Persistenz der ADHS-Symptomatik finden. Unsere Ergebnisse lassen sich dahingehend erklären, dass es sich beim ADHS um eine primär genetisch determinierte Störung handelt, welche in ihrem Verlauf von verschiedensten intervenierenden Faktoren beeinflusst wird. Es handelt sich um ein komplexes Zusammenspiel von zu Grunde liegenden biologischen Faktoren mit verschiedenen Gen-Umwelt-Interaktionen, ein Zusammenspiel von Individuum mit seiner Persönlichkeit und eigenen Coping-Strategien, sowie der Art des Umfeldes und deren Reaktion auf das Verhalten des Betroffenen. Daher besteht keine Möglichkeit den Verlauf von ADHS anhand von Eigenschaften, welche zu einem einzigen Zeitpunkt (bei Erstvorstellung) erfasst wurden vorherzusagen. In unserer Stichprobe wurde eine Achse-I-Diagnose bei der Hälfte der mit dem SKID-I-Interview nachuntersuchten Probanden gestellt. Entsprechend unserer Annahme, dass Erwachsene mit vielen Symptomen des ADHS einen ungünstigeren Verlauf mit mehr Achse-I-Störungen nehmen, fanden sich diese Störungen zu etwa zwei Dritteln bei den Erwachsenen mit mehr als 6 fortbestehenden Symptomen des ADHS, während kein Erwachsener ohne Symptome des ADHS eine Achse-I-Diagnose hatte. Bei 61% (n=36) der mit dem SKID-II-Interview nachexplorierten Patienten wurde die Diagnose einer Persönlichkeitsstörung gestellt. Am häufigsten fanden sich die Diagnosen einer dissozialen (21%), einer selbstunsicher-vermeidenden (21%), einer negativistischen (18%), einer narzisstischen (14%) und einer emotional–instabilen Persönlichkeitsstörung (9%). Bemerkenswert ist, dass sich keiner der Erwachsenen unserer Studie aktuell in psychiatrischer Behandlung befand. Dies steht im Kontrast zu der meist fortbestehenden Restsymptomatik des ADHS und der hohen Rate komorbider Achse-I- und Achse-II-Störungen, welche mit psychosozialen Beeinträchtigungen einhergehen. Eine kontinuierliche, über das Kindesalter hinausreichende Betreuung von Patienten mit ADHS, sowie eine ausführliche Aufklärung könnten einem solchen ungünstigen Verlauf entgegenwirken. Eine adäquate Behandlung Erwachsener mit ADHS ist nur möglich, wenn Komorbiditäten berücksichtigt und gleichzeitig mitbehandelt werden. Weitere epidemiologische und neurobiologische Studien mit einem größeren Kollektiv sind notwendig zum Auffinden von Einflussfaktoren auf den Verlauf des ADHS und zur Klärung der Komorbiditätsbeziehungen des ADHS.
Chronic administration of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), which up-regulates central serotonin (5-HT) system function, enhances adult hippocampal neurogenesis. However, the relationship between central 5-HT system and adult neurogenesis has not fully been understood. Here, we report that lowering 5-HT level in adulthood is also able to enhance adult hippocampal neurogenesis. We used tamoxifen (TM)-induced Cre in Pet1-CreER\(^{T2}\) mice to either deplete central serotonergic (5-HTergic) neurons or inactivate 5-HT synthesis in adulthood and explore the role of central 5-HT in adult hippocampal neurogenesis. A dramatic increase in hippocampal neurogenesis is present in these two central 5-HT-deficient mice and it is largely prevented by administration of agonist for 5-HTR2c receptor. In addition, the survival of new-born neurons in the hippocampus is enhanced. Furthermore, the adult 5-HT-deficient mice showed reduced depression-like behaviors but enhanced contextual fear memory. These findings demonstrate that lowering central 5-HT function in adulthood can also enhance adult hippocampal neurogenesis, thus revealing a new aspect of central 5-HT in regulating adult neurogenesis.
Bisherige Studien zur Prognose ehemaliger sehr kleiner Frühgeborener (Geburtsgewicht < 1500 g, Gestationsalter < 32 SSW) in Deutschland haben sich überwiegend mit der Entwicklung bis in das Pubertätsalter befasst. Bekannt ist die signifikante Häufung von kognitiven Defiziten, Zerebralparesen und Sinnesbehinderungen in Korrelation mit dem Gestationsalter im Vergleich zu ehemalig reifen Neugeborenen. Nach einem Pilotprojekt an der Univ.-Kinderklinik Würzburg wurden Daten von 291 Probanden, die zwischen 1979 und 1986 geboren und in zehn verschiedenen Kinderkliniken primär behandelt worden sind, gesammelt. Dabei konnte eine deutliche Zunahme der Zahl der Probanden in den Geburtsjahrgängen nach 1982 festgestellt werden. 50 (17 % ) des Kollektivs hatten ein Geburtsgewicht unter 1000 g. 27 % haben die Schule mit dem Abitur abgeschlossen, 37 % mit der mittleren Reife, 22 % mit einem Hauptschulabschluss, die meisten befanden sich aktuell noch in der Berufsausbildung. 22 % berichteten über Hinweise für eine chronische Bronchitis, 19 % hatten regelmäßig Physiotherapie. 54 % sind Brillenträger. Mit Hilfe des Fragebogens zur Lebensqualität KIDDO-KINDL konnten in den Bereichen körperliches und psychisches Wohlbefinden sowie Alltagsfunktionen keine signifikante Abweichung von Daten eines Normalkollektivs festgestellt werden. Auch ein Vergleich der gleich großen Gruppen aus den west- und ostdeutschen Bundesländern ergab in Bezug auf die Lebensqualität keinen signifikanten Unterschied. Weitere Auswertungen dieser Ergebnisse sind notwendig. Zusammenfassend ist trotz erhöhter Morbidität die subjektive Einschätzung der Lebensqualität der ehemalig sehr kleinen Frühgeborenen im Erwachsenenalter, die an unserer Erhebung teilgenommen haben, in Deutschland nicht signifikant schlechter als in einem Normalkollektiv und entspricht den Angaben der internationalen Literatur. Zur genaueren Analyse der vielfältigen Einflussfaktoren auf die Langzeitprognose sind konsequente multizentrische Langzeitstudien, besonders von den Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht unter 1000 g, unbedingt erforderlich.