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Das fortgeschrittene Nebennierenkarzinom stellt Mediziner:innen im klinischen Alltag mit seinem aggressiven Verhalten vor eine große therapeutische Herausforderung. Bisher nimmt Mitotane die zentrale Rolle der medikamentösen Tumortherapie ein. Obwohl es seit über 60 Jahren im Einsatz ist, wurde die Frage der Effektivität einer Monotherapie im fortgeschrittenen Stadium in der Literatur bisher nur wenig untersucht. Daher wurden in dieser retrospektiven Studie Daten von 127 Patient:innen aus dem deutschen Nebennierenkarzinomregister untersucht, welche eine Mitotanemonotherapie bei Erst/- Rezidivdiagnose eines fortgeschrittenen ACC erhielten. Anhand dieses Datensatzes wurde die Ansprechrate, das progressionsfreie und Gesamtüberleben mithilfe der Kaplan- Meier- Methode ermittelt. Darüber hinaus wurde der Versuch einer Definition potenzieller Prädiktoren für ein verbessertes Ansprechen mittels Cox- Regressionsanalyse unternommen. Insgesamt wurde bei 26 Patient:innen (20,5%) ein objektives Ansprechen erzielt, von denen 3 Patient:innen eine komplette und 23 Patient:innen eine partielle Remission erreichten. Bei 32 weiteren Patient:innen (25,2%) wurde eine Stabilisierung der Erkrankung verzeichnet. Das progressionsfreie Überleben lag im Median bei 4,1 Monaten, das mediane Gesamtüberleben betrug 18,5 Monate. In der multivariaten Cox- Regressionsanalyse konnten zwei wesentliche, unabhängige Faktoren identifiziert werden: Patient:innen mit einer niedrigen Tumorlast (definiert als <10 Läsionen) scheinen im Vergleich zu Patient:innen mit einer höheren Tumorlast von der Therapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (HR:0,51; 95%-CI:0,33-0,79; p=0,02) und Gesamtüberlebens (HR:0,59; 95%-CI: 0,30-0,91; p=0,017) besser zu profitieren. Interessanterweise zeigen Patient:innen, die Mitotane erst zum Zeitpunkt eines Spätrezidivs (>360 Tage nach Erstdiagnose) erhalten haben, ein deutlich besseres Ansprechen im Vergleich zu Patient:innen, welche Mitotane unmittelbar nach Erstdiagnose erhielten: Es zeigte sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben (HR: 0,35; 95%-CI: 0,23-0,55; p=0,001) und Gesamtüberleben (HR: 0,34; 95%-CI: 0,22-0,52; p=0,001). In der weiteren Analyse zeigte sich, dass sich ein Mitotanespiegel von >14mg/l günstig auf ein verbessertes Gesamtüberleben auswirkt. Zusammenfassend zeigt unsere bisher weltweit größte zu diesem Thema durchgeführte Studie, dass eine Mitotanemonotherapie unter bestimmten Voraussetzungen zu sehr guten Ergebnissen führen kann: Dabei scheinen Patient:innen mit einer niedrigen Tumorlast und dem späten Beginn einer Mitotanetherapie besonders geeignet für diese Therapiemodalität zu sein, während man Patient:innen mit Metastasen bei Erstdiagnose bzw. einer hohen Tumorlast zum Zeitpunkts des Rezidivs besser direkt mit einer Kombination aus Mitotane plus zytotoxischer Chemotherapie behandelt.
Das Nebennierenkarzinom ist ein sehr selten auftretender Tumor. Mitotane ist derzeit das einzige zugelassene Medikament zur adjuvanten und palliativen Behandlung von betroffenen Patienten. Eine häufig beobachtete Nebenwirkung ist die Veränderung des Schilddrüsenstoffwechsels. Mithilfe des Nebennierenkarzinomregisters ENSAT konnten in die vorliegende Arbeit 129 Patienten eingeschlossen und deren Patientendaten retrospektiv ausgewertet werden. Somit konnte insbesondere die Frage des veränderten Schilddrüsenstoffwechsels in den Patientengruppen ohne Schilddrüsenmedikation und mit Medikation untersucht und ein möglicher Einfluss der Einnahme von Levothyroxin beantwortet werden. Bei der Auswertung der Patientendaten zeigte sich, dass eine isolierte fT4-Erniedrigung in beiden Patientengruppen sehr häufig auftritt (Gruppe ohne Schilddrüsen-Medikamente 60 %; Gruppe mit Schilddrüsenmedikamenten 57 %). Bei Auswertung der fT4-Werte war auffällig, dass Patienten mit einer erniedrigten fT4-Stoffwechsellage unter Mitotanetherapie, schon vor Therapiebeginn signifikant niedrigere Ausgangswerte aufwiesen (Patientengruppe mit Schilddrüsenmedikation 18,3 pmol/l vs. 15,65 pmol/l; Patientengruppe ohne Schilddrüsenmedikation 17,3 pmol/l vs. 14,75 pmol/l). Unter Mitotanetherapie konnte sowohl in den Gruppen mit erniedrigter fT4-Stoffwechsellage, als auch ohne isoliert erniedrigtes fT4 ein Absinken des fT4-Wertes beobachtet werden. Jedoch kam es nicht in jedem Fall zu einer Änderung des Schilddrüsenstoffwechsels mit der Stoffwechsellage „erniedrigtes fT4“. TSH und fT3 zeigten keine signifikante Veränderung in beiden Patientenkollektiven unter Mitotanetherapie. Da der Mitotanespiegel nur mit geringer, bzw. keiner Effektstärke mit dem fT4-Wert korrelierte, kann mithilfe der Höhe der Mitotaneplasmakonzentration keine definitive Vorhersage zur Entwicklung des fT4-Wertes gemacht werden. Mithilfe eines In-vitro-Experimentes konnte widerlegt werden, dass isoliert erniedrigtes fT4 aufgrund eines messtechnischen Fehlers im Labor entsteht. Eine durchgeführte, kontrollierte Levothyroxin-Gabe bei Patienten mit erniedrigter fT4-Stoffwechsellage zeigte, dass bei regelmäßiger Kontrolle der Schilddrüsenparameter und individueller Levothyroxin-Dosisanpassung eine Normalisierung des Schilddrüsenfunktionsstoffwechsels in 71 % erreicht werden konnte. Ein allgemeiner Behandlungsstandard konnte nicht erkannt werden, da der Bedarf an Levothyroxin sehr unterschiedlich war. Eine Anfangsdosis von 50 µg scheint empfehlenswert und sollte anschließend abhängig von den Laborwerten in den Verlaufskontrollen angepasst werden. Nach wie vor ist der Pathomechanismus, welcher zur isolierten fT4-Erniedrigung führt, nicht vollständig geklärt. Am wahrscheinlichsten erscheint eine Induktion von TBG durch Mitotane. Insgesamt zeigt diese Arbeit erstmals in einer großen Kohorte, wenn auch mit eingeschränkter Aussagekraft aufgrund der retrospektiven Erhebung, die Häufigkeit und Art und Weise der Veränderungen von Schilddrüsenfunktionstests unter einer Mitotanetherapie und ermöglicht so bei behandelnden Ärzten eine genauere Einschätzung der Relevanz dieser Nebenwirkung.
Adrenocortical carcinoma (ACC) is a malignant tumor originating from the adrenal gland cortex with a heterogeneous but overall dismal prognosis in advanced stages. For more than 50 years, mitotane has remained a cornerstone for the treatment of ACC as adjuvant and palliative therapy. It has a very poor aqueous solubility of 0.1 mg/l and high partition coefficient in octanol/water (log P) value of 6. The commercially available dosage form is 500 mg tablets (Lysodren®). Even at doses up to 6 g/day (12 tablets in divided doses) for several months, > 50% patients do not achieve therapeutic plasma concentration > 14 mg/l due to poor water solubility, large volume of distribution and inter/intra-individual variability in bioavailability. This article aims to give a concise update of the clinical challenges associated with the administration of high-dose mitotane oral therapy which encompass the issues of poor bioavailability, difficult-to-predict pharmacokinetics and associated adverse events. Moreover, we present recent efforts to improve mitotane formulations. Their success has been limited, and we therefore propose an injectable mitotane formulation instead of oral administration, which could bypass many of the main issues associated with high-dose oral mitotane therapy. A parenteral administration of mitotane could not only help to alleviate the adverse effects but also circumvent the variable oral absorption, give better control over therapeutic plasma mitotane concentration and potentially shorten the time to achieve therapeutic drug plasma concentrations considerably.
Mitotane as tablet form is currently the standard treatment for adrenocortical carcinoma. It has been used for 5 decades but suffers from highly variable responses in patients, subsequent adverse effects and overall lower response rate. This can be fundamentally linked to the exceedingly poor water solubility of mitotane itself. In terms of enhancing water solubility, a few research groups have attempted to develop better formulations of mitotane to overcome the issues associated with tablet dosage form. However, the success rate was limited, and these formulations did not make it into the clinics. In this article, we have comprehensively reviewed the properties of these formulations and discuss the reasons for their limited utility. Furthermore, we discuss a recently developed mitotane nanoformulation that led us to propose a novel approach to mitotane therapy, where intravenous delivery supplements the standard oral administration. With this article, we combine the current state of knowledge as a single piece of information about the various problems associated with the use of mitotane tablets, and herein we postulate the development of a new injectable mitotane formulation, which can potentially circumvent the major problems associated to mitotane's poor water solubility.
Mitotane führt zur vermehrten Expression des CHOP-Proteins. Da es ebenfalls gelang weitere Expressionsveränderungen von am ER-Stress-beteiligten Proteinen nachzuweisen, kann von einer ER-Stress-Induktion durch Mitotane ausgegangen werden. Des Weiteren ließ sich zeigen, dass die gesteigerte CHOP-Expression nicht zelltypspezifisch ist, da sie sich ebenfalls in weiteren Zelllinien nachweisen ließ. Hierzu gehörten IMR32-, HeLaz91wt-, HepG2- und HEK293T-Zellen. Zudem kam es durch die Inkubation der NCI H295R-Zellen mit Mitotane zu einer Abnahme der Expression von SREBP 1 sowohl der Vorläuferstufe als auch der aktiven Form. Dies weist auf eine Herunterregulation des Lipidstoffwechsels durch Mitotane hin.
Neben Mitotane gab es mit ATR 101 und AZD 3988 weitere Substanzen, die zu einer Zunahme der CHOP-Expression geführt haben.