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Dehydroepiandrosteron (DHEA) und sein Sulfatester Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) gehören zur Gruppe der adrenalen Androgene und sind wichtige Vorläufersubstanzen der Androgen- und Östrogensynthese beim Menschen. Die adrenale Androgensynthese beim Menschen weist einen Rückgang mit zunehmendem Alter auf. Damit stellt sich die Frage, ob niedrigere Serumspiegel von DHEA/S im Alter lediglich eine physiologische Veränderung darstellen oder Zusammenhänge zu pathologischen altersassoziierten Prozessen und Krankheiten bestehen. Um mögliche positive und protektive Eigenschaften von DHEA/S bei älteren Männern systematisch zu untersuchen, wurden für die vorliegende prospektive, doppelblinde und Placebo-kontrollierte Studie 22 gesunde, 50-69-jährige Männer mit erniedrigten DHEA/S-Serumspiegeln (1500 ng/ml) ausgewählt. Durch Einnahme von 50 mg DHEA pro Tag über vier Monate wurden die DHEA/S-Serumwerte auf "jugendliche" Werte angehoben und auf Wirksamkeit und Verträglichkeit geprüft. In einem randomisierten cross-over Design wurden neben Veränderungen der Steroidhormonkonzentrationen mit Hilfe validierter psychometrischer Instrumente auch Parameter der körperlichen und seelischen Befindlichkeit sowie der Sexualität untersucht. Obwohl die DHEA-Einnahme keinen Einfluß auf die Serumspiegel der zirku-lierenden Androgene Testosteron- und Dihydrotestosteron hatte, weist ein signifikanter Anstieg von Androstandiol-Glucuronid (ADG) auf eine erhöhte periphere Androgensynthese hin. Die unter DHEA-Einnahme erhöhten Östron- und 17ß-Östradiol-Serumspiegel unterstützen die Hypothese eines geschlechts-spezifischen DHEA-Metabolismus, der bei Frauen zu androgenen, bei Männern zu östrogenen Effekten führt. Im Vergleich zu Placebo kam es unter der DHEA-Einnahme zu keinen signifikanten Veränderungen bei den Serumlipiden oder der Parameter der somatotropen Achse (IGF-1, IGF-BP3) und des Knochenstoffwechsels. In den Bereichen Befindlichkeit und Sexualität bewegten sich die Ausgangs-werte des Studienkollektivs innerhalb der Referenzwerte altersgleicher Gesunder. Durch die Einnahme von DHEA kam es zu keinen signifikanten Verbesserungen im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse weisen darauf hin, daß eine DHEA-Substitution bei normalen, physiologischen Bedingungen im Gegensatz zu krankheitsbedingten DHEA-defizitären Zuständen, wie zum Beispiel bei Nebennierenrindeninsuffizienz, keinen weiteren Nutzen bringt. Die Empfehlung einer ungezielten, längerfristigen DHEA-Einnahme bei gesunden älteren Männern kann aus den vorliegenden Ergebnissen somit nicht abgeleitet werden.
Bei Patientinnen mit chronischer Nebennierenrindeninsuffizienz liegt - neben dem Mangel an Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden - ein Defizit an adrenalen Androgenen, nämlich Dehydroepiandrosteron (DHEA) und seinem Sulfatester DHEA-S vor. Obwohl DHEA und DHEA-S mengenmäßig die bedeutendsten Hormone der menschlichen Nebennierenrinde sind, gehören sie noch nicht zur standardisierten Substitutionstherapie bei Ausfall der Nebennierenrinde. In Untersuchungen der letzten Jahre konnte jedoch wiederholt gezeigt werden, dass Frauen mit Nebennierenrindeninsuffizienz offensichtlich definitiv von einer Hormonersatztherapie mit DHEA profitieren. Damit DHEA künftig als Medikament für die Behandlung von Nebennierenrindeninsuffizienz zugelassen werden kann, wurden verschiedene patentierbare galenische Zubereitungen von DHEA – DHEA-Clathrate – entwickelt, die in „in vitro“-Studien eine verbesserte galenische Verfügbarkeit (Desintegration und Dissolution) gegenüber nativem DHEA zeigten. In unsere Studie wurde nun an 16 Frauen (Durchschnittsalter bei 41.7 ± 6.4 Jahre) mit primärer oder sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz die „in vivo“- Bioverfügbarkeit der verschiedenen Clathrate gegenüber nativem DHEA untersucht. Hierfür wurden an insgesamt fünf Untersuchungstagen jeweils über 24 Stunden Blutentnahmen durchgeführt, nachdem jeweils Placebo, 25 mg DHEA-nativ (Kapsel), 25 mg DHEA-clathrat (Kapsel), 25 mg DHEA-clathrat-25% (Tablette) oder 25 mg DHEA-clathrat-50% (Tablette) oral verabreicht worden waren. Die Serumkonzentrationen der Zielparameter DHEA und DHEA-S wurden durch kommerziell erhältliche etablierte Radioimmunoassays (RIAs) gemessen. Die „area under the curve“ (AUC), die Maximalkonzentration (cmax) und der Zeitpunkt, an dem die Maximalkonzentration erreicht wurde (tmax) wurden ermittelt. Nach Einnahme von Placebo wurden erwartungsgemäß DHEA- und DHEA-S-Konzentrationen unterhalb des Normbereiches ohne tageszeitliche Schwankungen gemessen. Die Bioverfügbarkeit der DHEA-Clathrate war gegenüber dem nativen DHEA deutlich höher, wobei nach Einnahme von 25 mg DHEA-clathrat-50% die höchste Bioverfügbarkeit erzielt wurde. Nach Einnahme der Clathrate in Tablettenform kam es gegenüber dem nativen DHEA und der Clathrate in Kapselform zu einer schnelleren Resorption von DHEA, was für eine bessere galenische Verfügbarkeit von den in Tablettenform gegebenen DHEA-Clathraten spricht. Die DHEA-Serumkonzentrationen lagen nach Einnahme von clathriertem DHEA als Tabletten fast über den ganzen Untersuchungstag hinweg im physiologischen Referenzbereich, wobei kurzfristig supraphysiologische Werte erreicht wurden. Folglich könnte man durch Gabe einer geringeren Dosis von DHEA-Clathrat in Tablettenform, z.B. 15-20 mg, die DHEA-Serumkonzentrationen ohne Überschreitung des Normbereiches immer noch lang genug im physiologischen Referenzbereich halten. Diese Dosiseinsparung hätte eine niedrigere Leberbelastung durch DHEA zur Folge. Ob DHEA-Clathrate auch zu einer Steigerung der klinischen Wirkung führen, muss in künftigen Wirksamkeitsstudien überprüft werden.
Diese Arbeit hatte zum Ziel, die Interkonversion der adrenalen Prekursor-Hormone DHEA und seines Sulfatesters DHEAS in Leberzellen zu untersuchen. Zunächst konnte mit Hilfe semiquantitativer RT-PCR gezeigt werden, dass die Expression der an der Interkonversion von DHEA und DHEAS beteiligten Schlüsselenzyme (STS, SULT2A1, SULT2B1a und SULT2B1b) in der Leberzelllinie HepG2 der von normalen Lebergewebe entspricht und sich die HepG2-Zellen somit als Modell für die physiologischen Abläufe in der menschlichen Leber eignen. Es zeigte sich weiterhin, dass sowohl in der Leber als auch in den HepG2-Zellen die Sulfotransferase SULT2A1 im Vergleich zu den beiden SULT2B1-Isoformen deutlich stärker exprimiert wird und daher eine prädominante Rolle für die Sulfonierung von DHEA spielen dürfte. Weiterhin zeigte sich, dass in den HepG2 Zellen keine Konversion von DHEAS zu DHEA zu beobachten war. Umgekehrt konnte jedoch eine deutliche Konversion von DHEA zu DHEAS gezeigt werden. Entgegen der bisherigen Vorstellung, scheint daher die Leber kein Ort der DHEA-Regenerierung aus DHEAS zu sein. Ausserdem wurde der Einfluss der proinflammatorischen Zytokinen (IL-6, Il-1beta; und TNF-alpha;) auf die Interkonversion von DHEA und DHEAS untersucht, wobei sich kein Einfluss auf die Enzymaktivität von STS oder SULT beobachten ließ. Im Gegensatz dazu fand sich jedoch eine konzentrationsabhängige Aktivierung der Sulfotransferase-Aktivität nach Inkubation mit Dexamethason, das ein potentes antiinflammatorisches Therapeutikum darstellt.